CN116969881A - 一种吡仑帕奈的合成方法 - Google Patents
一种吡仑帕奈的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116969881A CN116969881A CN202210439071.6A CN202210439071A CN116969881A CN 116969881 A CN116969881 A CN 116969881A CN 202210439071 A CN202210439071 A CN 202210439071A CN 116969881 A CN116969881 A CN 116969881A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pirenzenenaphthalene
- reaction
- synthesizing
- formula
- toluene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 4
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical group [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DHSPRQBEGFHZBG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyl-2-oxo-1-phenylpyridin-3-yl)benzonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C=1C(N(C=C(C1)C(C)=O)C1=CC=CC=C1)=O DHSPRQBEGFHZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- -1 dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940024040 fycompa Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种以式Ⅰ化合物与1,3‑丙二胺进行氧化环化反应合成吡仑帕奈(式Ⅱ)的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡仑帕奈的合成方法
背景技术
吡仑帕奈(Perampanel)的化学名称为：3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮，其结构式如下：
吡仑帕奈(Perampanel)，商品名为Fycompa，是原发性癫痫的辅助治疗药物，Perampanel可以通过特异性抑制AMPA谷氨酸受体治疗癫痫，由于其有效性强、副作用少等特点在临床上广受青睐。该产品于2012年10月222日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
专利US20070142640于2007年1月27日公开了一种合成吡仑帕奈的方法，反应过程如下：
此路线的缺点是：反应过程中使用了剧毒物质有机锡试剂；最后一步使用Pd催化的Suzuki偶联反应，导致原料药中Pd残留较高。
专利CN103980188B于2016年1月27日公开了一种合成吡仑帕奈的方法，反应过程如下：
此路线的缺点是：最后一步引入5-吡啶基时使用容易变质、价格昂贵的(2E)-3-(二甲氨基丙)-2-丙烯醛，增加反应成本，不适宜工业生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种，毒性小、原料稳定、成本低、收率高适合药品开发和工业生产的吡仑帕奈的合成方法。
本发明根据现有方法的不足，提供了一种吡仑帕奈的合成新方法，以式Ⅰ化合物为原料与1,3-丙二胺进行氧化环化反应得到吡仑帕奈(式Ⅱ)：
优选的，所述反应在酸性试剂，有机溶剂的条件下进行
优选的，所述反应在对甲苯磺酸和三氟甲磺酸铜催化剂条件下进行
优选的，所述反应在氧气作为氧化剂条件下进行
优选的所述反应温度为100-120℃，反应时间为12-24h
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
将2.0g的3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮和1,3-丙二胺溶解在20mL的甲苯中，然后向反应液中加入0.12g的对甲苯磺酸和0.23g的三氟甲磺酸铜。将反应体系以氧气保护，升温至110℃反应24h。反应完全后滤去不溶物，依次加入1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再向反应液中加入20mL甲苯。有机层再用饱和食盐水洗涤后浓缩，用丙酮重结晶，得到目标化合物1.69g。(收率75.57％，纯度99.7％)
1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ8.62(d,1H),8.39–8.30(m,2H),7.87–7.73(m,3H),7.70–7.60(m,2H),7.55(d,4H),7.52–7.43(m,2H),7.24(m,1H).
实施例2
将2.0g的3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮和1,3-丙二胺溶解在20mL的甲苯中，然后向反应液中加入0.12g的对甲苯磺酸和0.09g的溴化亚铜。将反应体系以氧气保护，升温至110℃反应24h。反应完全后滤去不溶物，依次加入1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再向反应液中加入20mL甲苯。有机层再用饱和食盐水洗涤后浓缩，用丙酮重结晶，得到目标化合物1.56g。(收率70.12％，纯度98.7％)。、
1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ8.62(d,1H),8.39–8.30(m,2H),7.87–7.73(m,3H),7.70–7.60(m,2H),7.55(d,4H),7.52–7.43(m,2H),7.24(m,1H).
实施例3
将2.0g的3-(2-氰基苯基)-1-苯基-5-乙酰基-1,2-二氢吡啶-2-酮和1,3-丙二胺溶解在20mL的甲苯中，然后向反应液中加入0.12g的对甲苯磺酸和0.23g的三氟甲磺酸铜，单过硫酸氢钾2.93g，升温至110℃反应24h。反应完全后滤去不溶物，依次加入1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再向反应液中加入20mL甲苯。有机层再用饱和食盐水洗涤后浓缩，用丙酮重结晶，得到目标化合物1.54g。(收率69.07％，纯度98.2％).
1H NMR(400MHz,chloroform-d)δ8.62(d,1H),8.39–8.30(m,2H),7.87–7.73(m,3H),7.70–7.60(m,2H),7.55(d,4H),7.52–7.43(m,2H),7.24(m,1H).
Claims (5)
1.一种合成吡仑帕奈的方法，其特征在于，该反应路线按反应式(1)进行。
2.根据权利要求1所述的吡仑帕奈合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：式Ⅰ化合物与1,3-丙二胺进行氧化环化反应合成式Ⅱ化合物。
3.根据权利要求1所述的吡仑帕奈合成方法，其特征在于，溶剂可选用甲苯、二甲基亚砜、乙腈、甲醇等，其中优选的溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的吡仑帕奈合成方法，其特征在于，催化剂可选用三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、醋酸钯，其中优选的催化剂为三氟甲磺酸铜。
5.根据权利要求1所述的吡仑帕奈合成方法，其特征在于，氧化剂可选用氧气、单过硫酸氢钾、双氧水，其中优选的氧化剂为氧气。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210439071.6A CN116969881A (zh) | 2022-04-22 | 2022-04-22 | 一种吡仑帕奈的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210439071.6A CN116969881A (zh) | 2022-04-22 | 2022-04-22 | 一种吡仑帕奈的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116969881A true CN116969881A (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=88470031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210439071.6A Pending CN116969881A (zh) | 2022-04-22 | 2022-04-22 | 一种吡仑帕奈的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116969881A (zh) |
-
2022
- 2022-04-22 CN CN202210439071.6A patent/CN116969881A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5380935A (en) | Process for preparing 5-aminolevulinic acid | |
| CN111470998B (zh) | 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途 | |
| AU2005320525B2 (en) | Method for producing L-biopterin | |
| EP2707367B1 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| JPWO2006016510A1 (ja) | ２−アミノ−５−ヨード安息香酸の製造方法 | |
| CN110105355B (zh) | 一种1,2,3-***-[1,5-a]并喹啉类化合物的制备方法 | |
| CN116969881A (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法 | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| KR100574350B1 (ko) | 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP3307717B1 (en) | A novel process for preparing enzalutamide | |
| KR20220055171A (ko) | 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법 | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| CN114163309B (zh) | 一种多拉韦林中间体的制备方法 | |
| CN100355733C (zh) | 2－氯－5－氟－烟酸的工业化制备方法 | |
| KR100359256B1 (ko) | 란소프라졸의 개선된 제조방법 | |
| CN110563641B (zh) | 一种邻位卤代苯基吡啶甲酮类化合物及其制备方法 | |
| KR102201609B1 (ko) | 날데메딘의 제조방법 | |
| KR100371087B1 (ko) | 2-아세틸니코티닉산의 제조방법 | |
| JPH0892179A (ja) | ５−アミノレブリン酸の製造方法 | |
| CN116137814A (zh) | 阿哌沙班的新型制造方法 | |
| JP5039271B2 (ja) | ４−（トリアルキルシリルエチニル）フェナントレン誘導体 | |
| CN117209411A (zh) | 一种吲哚醛及其衍生物的合成方法 | |
| JP4255247B2 (ja) | Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類及びインドールカルボン酸類の製造方法 | |
| JPH0967330A (ja) | シアノイソ酪酸メチルの製法 | |
| CN112480016A (zh) | 一种(e)-1-酰基-1-(3-喹喔啉酮)甲酮肟及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |