CN111303172A - 一种制备依托度酸甲酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备依托度酸甲酯的方法,涉及有机合成技术领域。本发明提供的方法包括以下步骤:(1)反应原料混合后,在20~25℃条件下进行环合反应,得到反应液;所述反应原料包括7‑乙基色醇、3‑氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇,不包括浓硫酸;所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷;(2)将所述反应液冷却至10~15℃,进行过滤,得到依托度酸甲酯和母液。本发明提供的方法收率高,不使用危害极大且容易引起产品氧化的浓硫酸。进一步地,本发明通过母液连续套用进一步提高产品收率,可以得到几乎定量的产物,并减少了溶剂处理的工作量,操作简便;并且三甲基卤硅烷易于回收循环使用。

Description

一种制备依托度酸甲酯的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,特别涉及一种制备依托度酸甲酯的方法。
背景技术
依托度酸甲酯(化合物1)是依托度酸(化合物2)的关键中间体。依托度酸是一种吡喃羧酸类非甾体类抗炎药,临床用于解热镇痛。依托度酸的生产是以依托度酸甲酯为原料,经碱性水解后调酸制备而得,见式1[参考文献:1、US4585877(1986),2、中国医药工业杂志,32(2),730-731,2005]:
Figure BDA0002416120540000011
而依托度酸甲酯的工业制备一般由7-乙基色醇(化合物3)与3-氧代戊酸甲酯(化合物4)在催化下经脱水而得,见式2:
Figure BDA0002416120540000012
现有文献有:1、专利JP2009120599的实施例1以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯作为原料,在含有浓硫酸的乙腈溶剂中反应,来制备依托度酸甲酯;根据与实施例1相同的条件,实施例2~6分别改变反应溶剂的类型和数量、酸的类型和数量、反应时间和反应温度,制备了依托度酸甲酯,最高产率达到94.7%。该工艺除了采用危害极大的浓硫酸外,还使用了毒性极大的乙腈,因吸入、食入、经皮肤吸收乙腈容易导致中毒,不利于工人身体健康,不适合工业化生产。2、中国医药工业杂志,2005,32(2),730-731,以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯为原料,以浓硫酸为催化剂和脱水剂,在甲醇和甲苯混合溶剂中制备依托度酸甲酯,收率为82.7%,该工艺的收率不高,并且也采用了危害极大的浓硫酸。
上述以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯为原料,浓硫酸为脱水剂,是工业上制备依托度酸甲酯的主要方法,但该方法存在废酸污染大的问题,并且浓硫酸容易造成依托度酸甲酯这种含氮产品的氧化而产生杂质,且影响产品的外观。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种制备依托度酸甲酯的方法。本发明以7-乙基色醇(化合物3)和3-氧代戊酸甲酯(化合物4)为原料,甲醇为溶剂,三甲基卤硅烷(化合物6)为脱水剂兼催化剂来制备依托度酸甲酯(化合物1),本发明提供的制备方法不使用危害极大且容易引起产品氧化的浓硫酸,并且产品收率高。
为了实现上述发明目的,本发明提供了以下技术方案:
本发明提供了一种无浓硫酸制备依托度酸甲酯的方法,包括以下步骤:
(1)反应原料混合后,在20~25℃条件下进行环合反应,得到反应液;所述反应原料包括7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇,不包括浓硫酸;所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷(化合物6a)或三甲基溴硅烷(化合物6b);
(2)将所述反应液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯和母液。
优选地,所述步骤(1)中的混合为:在15~20℃条件下,将三甲基卤硅烷滴加到7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和甲醇的混合溶液中。
优选地,所述滴加的速度为每小时滴加三甲基卤硅烷总量的20~30%。
优选地,所述步骤(1)中7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和三甲基卤硅烷的摩尔比为1:1~1.3:1~1.3。
优选地,所述步骤(1)中环合反应的时间为15~18h。
优选地,所述步骤(2)得到母液后还包括:将母液经过后处理得到依托度酸甲酯;
或将所述母液返回至步骤(1)中进行循环套用。。
优选地,所述后处理包括以下步骤:
(a)将所述母液浓缩后,在30~45℃条件下与甲醇混合进行打浆,得到浆液;
(b)将所述浆液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯。
优选地,所述步骤(2)和步骤(b)在过滤后独立的还包括:对所得滤出固体物依次进行淋洗和干燥,得到依托度酸甲酯;所述淋洗为依次采用甲醇、碳酸氢钠水溶液和水进行淋洗。
优选地,所述步骤(2)中滤出固体物经甲醇淋洗后,所得淋洗液混入所述母液中。
优选地,所述所述三甲基卤硅烷通过以下方法进行回收:
将母液中和至中性后进行精馏分离,得到六甲基二硅氧烷;所述六甲基二硅氧烷和卤化氢混合进行卤代反应,得到三甲基卤硅烷;所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。
本发明提供了一种制备依托度酸甲酯的方法,包括以下步骤:(1)反应原料混合后,在20~25℃条件下进行环合反应,得到反应液;所述反应原料包括7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇,不包括浓硫酸;所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷;(2)将所述反应液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯和母液。本发明以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯为原料,甲醇为溶剂,三甲基卤硅烷为脱水剂兼催化剂来制备依托度酸甲酯,本发明提供的制备方法不使用危害极大且容易引起产品氧化的浓硫酸,并且产品收率高。
进一步地,本发明通过母液连续套用进一步提高产品收率,可以得到几乎定量的产物(指反应可以完成超过99.9%,可视为该反应完全进行),并减少了溶剂处理的工作量,操作简便。
进一步的,本发明提供的方法通过将母液依次进行中和、精馏分离和卤代反应回收三甲基卤硅烷,三甲基卤硅烷易于回收循环使用。
具体实施方式
本发明提供了一种制备依托度酸甲酯的方法,包括以下步骤:
(1)反应原料混合后,在20~25℃条件下进行环合反应,得到反应液;所述反应原料包括7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇,不包括浓硫酸;所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷;
(2)将所述反应液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯和母液。
本发明将反应原料混合后,在20~25℃条件下进行环合反应,得到反应液;所述反应原料包括7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇,不包括浓硫酸;所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷。在本发明中,所述混合优选为:在15~20℃条件下,将三甲基卤硅烷滴加到7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和甲醇的混合溶液中,再在20~25℃条件下进行环合反应。本发明对所述7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和甲醇混合的方法没有特别的要求,采用本领域熟知的方法即可,具体地如搅拌混合。在本发明中,所述三甲基卤硅烷滴加的速度优选为每小时滴加三甲基卤硅烷总量的20~30%。
在本发明中,所述7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和三甲基卤硅烷的摩尔比优选为1:1~1.3:1~1.3,更优选为1:1.1:1.1;本发明对所述7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和三甲基卤硅烷的来源没有特别的要求,采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。在本发明中,所述甲醇的加入量优选为7-乙基色醇的质量的3倍。
在本发明中,所述环合反应的温度为20~25℃,优选为21~24℃;所述环合反应的时间优选为15~18h,更优选为18h,具体地以反应液中7-乙基色醇的HPLC含量优选小于0.1%为止,三甲基卤硅烷经过反应生成六甲基二硅氧烷。在本发明中,所述环合反应的反应式如式3所示(式3中X为Cl或Br):
Figure BDA0002416120540000051
得到反应液后,本发明将反应冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯和母液。在所述过滤之前,本发明优选将所述反应液在10~15℃条件下保温1h,使产物充分析出。
本发明对所述过滤的方法没有特别的要求,采用本领域熟知的方法即可。在过滤后,本发明还优选对所得滤出固体物依次进行淋洗和干燥,得到依托度酸甲酯。在本发明中,所述淋洗优选为依次采用甲醇、碳酸氢钠水溶液和水进行淋洗;所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选为5%。本发明对所述淋洗的次数没有特别的要求,能够将依托度酸甲酯洗涤干净即可。在本发明中,得到的滤出固体物经甲醇淋洗后,所得淋洗液优选混入所述母液中,即所述母液优选包括反应液过滤后的滤液和甲醇淋洗后的淋洗液。本发明对所述干燥的方法没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的干燥的技术方案即可。在本发明中,所述干燥的温度优选为80~100℃,时间优选为6~8小时。在本发明实施例中,以进行淋洗和干燥后的依托度酸甲酯进行计算,依托度酸甲酯的产率为92.4~92.5%。
在本发明中,得到母液后优选还包括:将所述母液经过后处理得到依托度酸甲酯;
或将所述母液加至步骤(1)中进行循环套用。
在本发明中,当所述母液优选经过后处理得到依托度酸甲酯时,所述后处理优选包括以下步骤:
(a)将所述母液浓缩后,在30~45℃条件下与甲醇混合进行打浆,得到浆液;
(b)将所述浆液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯。
本发明将所述母液浓缩后,在30~45℃条件下与甲醇混合进行打浆,得到浆液。本发明对所述浓缩的方法没有特别的要求,采用本领域熟知的方法即可,具体地如减压蒸馏;在本发明中,所述浓缩以将母液浓缩至无流量为准。在本发明中,所述打浆的温度优选为40℃。本发明对所述打浆的具体方法没有特别的要求,采用本领域熟知的方法即可;在本发明中,所述打浆的时间优选为1h。
得到浆液后,本发明将所述浆液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯。在对所述浆液过滤之前,本发明优选在10~15℃条件下,将所述浆液保温1h,使产品充分析出。本发明对所述过滤的方法没有特别的要求,采用本领域熟知的方法即可。在过滤后,本发明还优选对所得滤出固体物依次进行淋洗和干燥,得到依托度酸甲酯。在本发明中,所述淋洗优选为依次采用甲醇、碳酸氢钠水溶液和水进行淋洗;所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选为5%。本发明对所述淋洗的次数没有特别的要求,能够将依托度酸甲酯洗涤干净即可。在本发明中,所述干燥的温度优选为80~100℃,时间优选为6~8小时。在本发明实施例中,以反应液过滤后进行淋洗和干燥后得到的依托度酸甲酯和母液经过后处理得到的依托度酸甲酯合并进行计算,依托度酸甲酯的产率为97.9~98.0%。
当所述母液优选返回至步骤(1)中进行循环套用时,优选为:在15~20℃条件下,将所述母液与7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和甲醇混合,然后向所得混合液中滴加三甲基卤硅烷,滴加完成后再在20~25℃条件下进行步骤(1)所述的反应,然后进行步骤(2)的操作,以此循环进行母液套用。在本发明具体实施例中,所述套用的次数可以为1次、2次。本发明通过母液连续套用能够进一步提高产品收率,可以得到几乎定量的产物,并减少了溶剂处理的工作量,操作简便。在本发明具体实施例中,母液套用1次,产品的产率为99.7~99.9%;母液套用2次,产品的产率为99.9~100.1%。
在本发明中,三甲基卤硅烷反应后副产所生成的六甲基二硅氧烷存在在母液中,本发明优选通过以下方法实现三甲基卤硅烷的回收:将母液中和至中性后进行精馏分离,得到六甲基二硅氧烷(Me3Si)2O;所述六甲基二硅氧烷和卤化氢混合进行卤代反应,得到三甲基卤硅烷;所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。所述三甲基卤硅烷回收的反应过程如式4所示:
Figure BDA0002416120540000071
本发明以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯为原料,甲醇为溶剂,三甲基卤硅烷为脱水剂兼催化剂来制备依托度酸甲酯,本发明提供的制备方法收率高,且不使用危害极大且容易引起产品氧化的浓硫酸,并且三甲基卤硅烷易于回收循环使用。
下面结合实施例对本发明提供的制备依托度酸甲酯的方法进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
三甲基氯硅烷为催化剂兼脱水剂
18℃,于带有温度计、机械搅拌干燥管及恒压滴液漏斗的四口烧瓶中,分别投入甲醇283.5克、7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯71.5克(0.55mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基氯硅烷59.7克(0.55mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于22℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,25克冷甲醇(10℃)淋洗,母液待处理。
滤出物分别用5%的碳酸氢钠溶液150克及50克清水淋洗,烘干,得白色固体的产品:138.9克,HPLC纯度:99.82%,产率:92.3%,熔点:130.9-131.3℃。
产品的结构确证:
氢谱(1H-NMR)(CDCl3,500MHz):δ0.83(t,3H,CH3),1.39(t,3H,CH3),2.00(q,1H,1/2CH2),2.17(q,1H,1/2CH2),2.73-3.04(m,6H,3CH2),3.72(s,3H,OCH3),3.91-4.07(m,2H,CH2),7.00-7.37(m,3H,ph-H),9.05(s,1H,NH),质谱(ESI-MS):302(M+1),元素分析(C18H23NO3,%)(实测值/计算值):C 71.70/71.73,H 7.75/7.69,N 4.58/4.65,红外光谱(IR,KBr,cm-1):3381,2966,1708,1444,1315,1236,1175,1078,1016,912,744。
母液浓缩至无流量,加甲醇40克40℃打浆1小时,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,2.5克冷甲醇、5%的碳酸氢钠溶液15克及5克水淋洗,烘干,得白色固体的产品:8.5克,HPLC纯度:99.68%,熔点:130.8-131.5℃。
合并产量为:147.4克,产率:97.9%。
实施例2
三甲基氯硅烷为催化剂兼脱水剂,母液套用
(1)首批料
18℃,于带有温度计、机械搅拌干燥管及恒压滴液漏斗的四口烧瓶中,分别投入甲醇283.5克、7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯71.5克(0.55mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基氯硅烷59.7克(0.55mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于22℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,25克冷甲醇(10℃)淋洗,母液待处理。
滤出物分别用5%的碳酸氢钠溶液150克及50克清水淋洗,烘干,得白色固体的产品:139.2克,HPLC纯度:99.75%,产率:92.5%,熔点:130.9-131.5℃。
(2)套用一次
上批母液,加7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯68.3克(0.525mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基氯硅烷57.0克(0.525mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于20℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到10℃,并保温1小时,过滤,25克冷甲醇淋洗,母液待处理。
滤出物用5%的碳酸氢钠溶液150克及50克清水淋洗,烘干,得白色固体的产品:150.3克,HPLC纯度:99.78%,产率:99.9%,熔点:130.8-131.1℃。
(2)套用两次
上批母液,加甲醇25克、7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯68.3克(0.525mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基氯硅烷57.0克(0.525mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于22℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,25克冷甲醇淋洗,母液待处理。
滤出物用5%的碳酸氢钠溶液150克及50克清水淋洗,烘干,得白色固体的产品:150.6克,HPLC纯度:99.80%,产率:100.1%,熔点:130.6-131.2℃。
实施例3
三甲基溴硅烷为催化剂兼脱水剂
18℃,于带有温度计、机械搅拌干燥管及恒压滴液漏斗的四口烧瓶中,分别投入甲醇283.5克、7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯71.5克(0.55mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基溴硅烷82.5克(0.55mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于22℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,25克冷甲醇淋洗,母液待处理。
滤出物用5%的碳酸氢钠溶液150克淋洗,烘干,得白色固体的产品:138.6克,HPLC纯度:99.59%,产率:92.1%,熔点:130.7-131.6℃。
产品的结构确证:
氢谱(1H-NMR)(CDCl3,500MHz):δ0.83(t,3H,CH3),1.39(t,3H,CH3),2.00(q,1H,1/2CH2),2.17(q,1H,1/2CH2),2.73-3.04(m,6H,3CH2),3.72(s,3H,OCH3),3.91-4.07(m,2H,CH2),7.00-7.37(m,3H,ph-H),9.05(s,1H,NH),质谱(ESI-MS):302(M+1),元素分析(C18H23NO3,%)(实测值/计算值):C 71.68/71.73,H 7.72/7.69,N 4.61/4.65,红外光谱(IR,KBr,cm-1):3380,2968,1709,1443,1316,1238,1173,1079,1018,911,745。
母液浓缩至无流量,加甲醇40克40℃打浆1小时,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,2.5克冷甲醇、5%的碳酸氢钠溶液15克及5克水淋洗,烘干得白色固体的产品:8.9克,HPLC纯度:99.86%,熔点:130.5-131.3℃。
合并产量为:147.5克,产率:98.0%。
实施例4
三甲基溴硅烷为催化剂兼脱水剂,母液套用
(1)首批料
18℃,于带有温度计、机械搅拌干燥管及恒压滴液漏斗的四口烧瓶中,分别投入甲醇283.5克、7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯71.5克(0.55mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基溴硅烷82.5克(0.55mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于22℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,母液待处理。
滤出物分别用5%的碳酸氢钠溶液150克及50克清水淋洗,烘干,得白色固体的产品:139.1克,HPLC纯度:99.82%,产率:92.4%,熔点:130.5-131.2℃。
(2)套用一次
上批母液,加7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯68.3克(0.525mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基溴硅烷80.3克(0.525mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于22℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到10℃,并保温1小时,过滤,25克冷甲醇淋洗,母液待处理。
滤出物用5%的碳酸氢钠溶液150克及50克清水淋洗,烘干,得白色固体的产品:150.1克,HPLC纯度:99.85%,产率:99.7%,熔点:130.8-131.5℃。
(3)套用两次
上批母液,加甲醇25克、7-乙基色醇96.4克(含量98.0%,折纯0.5mol)、3-氧代戊酸甲酯68.3克(0.525mol),于恒压滴液漏斗中加入三甲基溴硅烷80.3克(0.525mol),并慢慢滴加到上述反应体系中,控制温度不超过20℃,滴加时间约4小时,滴完于22℃反应过夜(约18小时)至7-乙基色醇的HPLC含量小于0.1%,冷却到12℃,并保温1小时,过滤,25克冷甲醇淋洗,母液待处理。
滤出物用5%的碳酸氢钠溶液150克淋洗及50克清水淋洗,烘干,得白色固体的产品:150.4克,HPLC纯度:99.76%,产率:99.9%,熔点:130.6-131.5℃。
由以上实施例可以看出,本发明以7-乙基色醇和3-氧代戊酸甲酯为原料,甲醇为溶剂,三甲基卤硅烷为脱水剂兼催化剂来制备依托度酸甲酯,产品收率高,通过母液连续套用可以得到几乎定量的产物,且不使用危害极大且容易引起产品氧化的浓硫酸。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备依托度酸甲酯的方法,包括以下步骤:
(1)反应原料混合后,在20~25℃条件下进行环合反应,得到反应液;所述反应原料包括7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯、三甲基卤硅烷和甲醇,不包括浓硫酸;所述三甲基卤硅烷为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷;
(2)将所述反应液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯和母液。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中的混合为:在15~20℃条件下,将三甲基卤硅烷滴加到7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和甲醇的混合溶液中。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述滴加的速度为每小时滴加三甲基卤硅烷总量的20~30%。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中7-乙基色醇、3-氧代戊酸甲酯和三甲基卤硅烷的摩尔比为1:1~1.3:1~1.3。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中环合反应的时间为15~18h。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)得到母液后还包括:将母液经过后处理得到依托度酸甲酯;
或将所述母液返回至步骤(1)中进行循环套用。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述后处理包括以下步骤:
(a)将所述母液浓缩后,在30~45℃条件下与甲醇混合进行打浆,得到浆液;
(b)将所述浆液冷却至10~15℃,然后进行过滤,得到依托度酸甲酯。
8.根据权利要求1或7所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)和步骤(b)在过滤后独立的还包括:对所得滤出固体物依次进行淋洗和干燥,得到依托度酸甲酯;所述淋洗为依次采用甲醇、碳酸氢钠水溶液和水进行淋洗。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中滤出固体物经甲醇淋洗后,所得淋洗液混入所述母液中。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述三甲基卤硅烷通过以下方法进行回收:
将母液中和至中性后进行精馏分离,得到六甲基二硅氧烷;所述六甲基二硅氧烷和卤化氢混合进行卤代反应,得到三甲基卤硅烷;所述卤化氢为氯化氢或溴化氢。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112961164A (zh) * 2020-12-28 2021-06-15 浙江手心制药有限公司 依托度酸原料药中一个微量杂质的分离制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585877A (en) * 1985-05-06 1986-04-29 American Home Products Corporation Process for preparing 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)-indole-1-acetic acid, etodolac
CN1355804A (zh) * 1999-06-11 2002-06-26 兰贝克赛实验室有限公司 在含羟基溶剂中制备1,8-二取代-1,3,4,9-四氢吡喃并(3,4-b)-吲哚-1-乙酸酯的方法
CN1740174A (zh) * 2005-08-23 2006-03-01 杭州科本化工有限公司 1,8-二取代-1,3,4,9-四氢吡喃并(3,4-b)-吲哚-1-乙酸酯的制备方法
CN101077872A (zh) * 2007-06-21 2007-11-28 山东新华制药股份有限公司 依托度酸甲酯的制备方法
JP2009120599A (ja) * 2007-10-26 2009-06-04 Nippon Shinyaku Co Ltd エトドラクエステルの製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585877A (en) * 1985-05-06 1986-04-29 American Home Products Corporation Process for preparing 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)-indole-1-acetic acid, etodolac
CN1355804A (zh) * 1999-06-11 2002-06-26 兰贝克赛实验室有限公司 在含羟基溶剂中制备1,8-二取代-1,3,4,9-四氢吡喃并(3,4-b)-吲哚-1-乙酸酯的方法
CN1740174A (zh) * 2005-08-23 2006-03-01 杭州科本化工有限公司 1,8-二取代-1,3,4,9-四氢吡喃并(3,4-b)-吲哚-1-乙酸酯的制备方法
CN101077872A (zh) * 2007-06-21 2007-11-28 山东新华制药股份有限公司 依托度酸甲酯的制备方法
JP2009120599A (ja) * 2007-10-26 2009-06-04 Nippon Shinyaku Co Ltd エトドラクエステルの製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112961164A (zh) * 2020-12-28 2021-06-15 浙江手心制药有限公司 依托度酸原料药中一个微量杂质的分离制备方法

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