CN111303097B - 二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型c及其制备方法 - Google Patents

二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型c及其制备方法 Download PDF

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CN111303097B CN201811515329.6A CN201811515329A CN111303097B CN 111303097 B CN111303097 B CN 111303097B CN 201811515329 A CN201811515329 A CN 201811515329A CN 111303097 B CN111303097 B CN 111303097B
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Abstract

本发明涉及二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C及其制备方法。以X射线粉末衍射2θ表示在6.4±0.2°、7.4±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、26.2±0.2°、26.9±0.2°、27.4±0.2°、28.1±0.2°、29.3±0.2°、29.5±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°、31.5±0.2°处有特征峰，其中6.4±0.2°为起始峰，7.4±0.2°处特征峰的相对强度为100％。本发明制备工艺为恒温悬浮转晶制备，工艺方法简单易于操作，重现性好，所得产品纯度在99％以上，收率高于90％，稳定性好，堆密度高，表面光洁，具有完整的棒状晶习，适合放大生产。

Description

二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C及其制备方法
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C及其制备方法。
背景技术
肿瘤，特别是恶性肿瘤已对人类健康造成严重危害。目前，临床上应用较广的是细胞毒类抗癌药。该类药物类似一柄双刃剑，其选择性差且具有很强的毒副作用，同时还很容易产生耐药性。越来越多的科学研究发现：癌症干细胞是大多数癌症产生、发展、复发、耐药和转移的根源。目前临床使用的药物治疗与放疗手段，均只针对普通癌细胞，而不能选择性杀灭癌症干细胞。
近些年来，抗癌药物研发热点集中在从天然产物中寻找具有抗癌活性的化合物。据FDA统计，当前世界上四分之三以上的上市药物都是天然产物或其改造得到的修饰物。国际学术刊物《自然》杂志报道的一项研究指出，一种从小白菊中提取的倍半萜内酯类化合物“小白菊内酯”(Parthenolide)对癌症干细胞具有选择性杀灭作用。小白菊内酯是从小白菊中提取的倍半萜内酯类化合物，在酸性或碱性条件下性质不稳定。为了提高其稳定性，对化合物进行修饰得到含笑内酯，英文名称为Micheliolide(MCL)，属于愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，已有相关文献及专利报道含笑内酯具有治疗癌症疾病的作用，但是水溶性较差。为了提高水溶性与生物活性，在三乙胺作为催化剂条件下甲醇溶剂中，通过加热反应得到含笑内酯衍生物，即二甲胺含笑内酯，分子式为C17H27NO3，结构式如下，英文名称为Dimethylaminomicheliolide(DMAMCL),DMAMCL相比于MCL在水溶性方面有一定程度上的提高，但是长时间放置会发生降解，不稳定。为了进一步提高其水溶性与稳定性，通常将其制备成盐的形式，发明人已发现由小白菊内酯衍生制备得到的二甲胺含笑内酯富马酸盐，其分子式C21H31NO7，相对分子质量409，为白色结晶性粉末，无味无臭，溶于水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯，几乎不溶于环己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、异丙醚、甲苯。化学结构式如下：
Figure BDA0001901826690000021
专利CN103724307B公开了二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型A及其制备方法，尽管晶型A相对于二甲胺含笑内酯富马酸盐无定形具有多种优势，但晶型A堆密度小，仅达到0.270g/mL，颗粒尺寸小，主粒度为35.8μm，聚结严重，休止角为62°，流动性较差，不便于后期制作成药。此外，晶型A在溶剂环境下极易发生晶型转化，影响储存和运输，会对后期的加工和处理带来很多问题。
为了克服现有技术存在的弊端，解决当前晶型A产品易发生晶型转化、稳定性差、流动性差、颗粒尺寸小且易聚结等问题，需要通过高通量晶型样品筛选手段，考察不同结晶方式、单一溶剂及混合溶剂、不同温度及搅拌条件对最终产品晶型的影响，结合粉末衍射、单晶衍射、热失重分析及差示扫描量热分析等多种分析测试方法，开发简单可控、重现性好、安全低毒的工艺技术路线，制备和发现新的具有优良性能的晶型产品，利于后续药物开发。
发明内容
本发明提供了一种稳定性好、纯度高、收率高、具有棒状晶习、表面光洁、不易聚结且堆密度高的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C及其制备方法。
本发明提供的一种二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在6.4±0.2°、7.4±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、26.9±0.2°、27.4±0.2°处有特征峰，其中6.4±0.2°为起始峰，7.4±0.2°处特征峰的相对强度为100％。
本发明提供的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，其特征在于使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角还在19.8±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、26.2±0.2°、28.1±0.2°、29.3±0.2°、29.5±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°、31.5±0.2°处有特征峰。
本发明提供的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，其特征在于，所述晶型为单斜晶系，空间群为P2(1)，晶胞参数为
Figure BDA0001901826690000031
Figure BDA0001901826690000032
α＝90°，β＝114.15(3)°，γ＝90°，晶胞体积为
Figure BDA0001901826690000033
本发明提供的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，其特征在于，差示扫描量热分析见附图2，在155±2℃处有一个特征吸热峰，为熔化峰，所述晶型热失重分析见附图3，在熔化温度前没有失重，为无溶剂化合物，
本发明所述的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，可以通过恒温溶剂介导转晶的方法制备：在搅拌作用下，将二甲胺含笑内酯富马酸盐固体原料加入到恒定温度35℃-50℃的溶剂中，二甲胺含笑内酯富马酸盐固体原料与溶剂的质量比为0.01-0.06：1，搅拌24-48h，过滤，干燥得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C化合物。
所述的溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基异丁基甲酮中的任意一种。
所述干燥条件是温度在30-40℃，常压条件下干燥6-10h。
现有专利中报道的二甲胺含笑内酯富马酸盐A晶型产品，在丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲基异丁基甲酮等多种单一溶剂中进行室温或者50℃高温悬浮24h实验后都会转化为本发明提供的无溶剂化合物晶型C。但是本发明提供的含笑内酯二甲胺富马酸盐晶型C在丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、甲基异丁基甲酮等多种单一溶剂中进行室温或者50℃高温悬浮1周实验后也不会发生转晶，产品依然为C晶型。因此，相比晶型A，晶型C是热力学更稳定的晶型，从根本上解决了专利报道的A晶型容易发生晶型转化导致的稳定性差进而不利于后处理后加工的问题。
本发明提供的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C的恒温溶剂介导转晶制备方法，工艺简单，容易制备，重复性好，产品收率高于99％，纯度高于90％。
本发明对二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C产品的晶习进行了考察，所得产品为棒状，晶习完整，表面光洁，无聚结现象，其扫描电镜图见附图4。现有专利中报道的二甲胺含笑内酯富马酸盐A晶型产品电镜扫描照片如附图5所示，采用自然冷却重结晶方法制备，产品粒度较小，主粒度为35.8μm，聚结现象严重，堆密度为0.270g/mL，休止角为62°，流动性较差。相比于晶型A产品，本发明提供的无水晶型C主粒度为56.3μm，堆密度为0.477g/mL，休止角为46°，在一定程度上提高了颗粒粒度，解决了堆密度小、流动性差的问题。
本发明对二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C的稳定性进行了考察，将所述无水晶型化合物产品均匀分摊在敞口的培养皿中，控制温度在25℃，湿度为50％，样品厚度小于5mm，密封置于干燥器内放置30天，然后对放置7天、14天、30天的样品分别进行XRD检测，并与第0天的检测结果进行对比。具体图谱见附图6，结果显示XRD图谱并没有明显变化。同时，对放置7天、14天、30天的样品分别进行纯度分析，和第0天的纯度检测结果对比，发现第7天的样品纯度只变化了0.02％，第14天的样品纯度只变化了0.06％，第30天的样品纯度只变化了0.14％，显示样品的纯度没有发生明显变化。综合XRD图谱和纯度分析结果，证明二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C稳定性较好。
附图说明
图1本发明二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型的X-射线衍射图。
图2本发明二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型的差式扫描量热分析图。
图3本发明二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型的热重分析图。
图4本发明二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型扫描电镜图(放大300倍)。
图5按照专利CN103724307B公开方法制备出的A晶型产品的扫描电镜
图(放大200倍)。
图6本发明二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型的稳定性试验图谱比较，其中
从下到上依次为放置0天、7天、14天、30天的样品的XRD谱图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将0.03g二甲胺含笑内酯富马酸盐原料置于4mL样品瓶中，加入3g丙酮溶剂，使其溶解并处于过饱和态，在35℃下搅拌，进行溶剂介导转晶，24h后将悬浮液过滤，得到白色固体，30℃下常压干燥6h得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶体。产品的X-射线粉末衍射图以2θ表示在6.4°、7.4°、11.6°、12.1°、13.1°、14.5°、15.1°、15.5°、15.9°、18.3°、18.6°、19.3°、20.5°、22.0°、26.9°、27.4°处有特征峰，其中6.4°为起始峰，7.4°处特征峰的相对强度为100％，此外，产品的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角还在19.8°、22.5°、22.9°、23.9°、24.4°、25.5°、26.2°、28.1°、29.3°、29.5°、30.6°、31.0°、31.5°处有特征峰，与图1一致。DSC图谱在155.57℃处有特征吸热峰，与图2一致，对产品进行TGA热重分析，采用瑞士梅特勒托利多TGΑ/DSC1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min，TGA图谱在熔化温度前没有失重，与图3一致，证实所得产品为所述二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型产品。产品为棒状，与图4类似，其堆密度为0.479g/ml，纯度为99.07％，收率为92％。
实施例2
将3g二甲胺含笑内酯富马酸盐原料置于150mL结晶器中，加入100g乙腈溶剂，使其溶解并处于过饱和态，在50℃下搅拌，进行溶剂介导转晶，48h后将悬浮液过滤，得到白色固体，40℃下常压干燥10h得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶体。产品的X-射线粉末衍射图以2θ表示，在6.6°、7.6°、11.8°、12.3°、13.3°、14.7°、15.3°、15.6°、16.0°、18.5°、18.8°、19.5°、20.7°、22.2°、27.1°、27.6°处有特征峰，其中6.6°为起始峰，7.6°处特征峰的相对强度为100％，此外，产品的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角还在20.0°、22.7°、23.1°、24.1°、24.6°、25.7°、26.4°、28.3°、29.5°、30.7°、31.2°、31.7°处有特征峰，与图1一致。DSC图谱在155.50℃处有特征吸热峰，与图2一致，对产品进行TGA热重分析，采用瑞士梅特勒托利多TGΑ/DSC1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min，TGA图谱在熔化温度前没有失重，与图3一致，证实所得产品为所述二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型产品。产品为棒状，与图4类似，其堆密度为0.482g/ml，纯度为99.15％，收率为93％。
实施例3
将0.2g二甲胺含笑内酯富马酸盐原料置于20mL样品瓶中，加入10g四氢呋喃溶剂，使其溶解并处于过饱和态，在45℃下搅拌，进行溶剂介导转晶，30h后将悬浮液过滤，得到白色固体，35℃下常压干燥8h得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶体。产品的X-射线粉末衍射图以2θ表示，在6.3°、7.3°、11.4°、12.0°、13.0°、14.4°、15.0°、15.4°、15.8°、18.1°、18.5°、19.2°、20.4°、21.9°、26.9°、27.3°处有特征峰，其中6.3°为起始峰，7.3°处特征峰的相对强度为100％，此外，产品的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角还在19.8°、22.5°、22.8°、23.8°、24.4°、25.5°、26.2°、28.0°、29.2°、29.5°、30.6°、31.0°、31.5°处有特征峰，与图1一致。DSC图谱在153.10℃处有特征吸热峰，与图2一致，对产品进行TGA热重分析，采用瑞士梅特勒托利多TGΑ/DSC1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min，TGA图谱在熔化温度前没有失重，与图2一致，证实所得产品为所述二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型产品。产品为棒状，与图4类似，其堆密度为0.484g/ml，纯度为99.28％，收率为90％。
实施例4
将0.02g二甲胺含笑内酯富马酸盐原料置于4mL样品瓶中，加入2g甲基异丁基甲酮溶剂，使其溶解并处于过饱和态，在35℃下搅拌，进行溶剂介导转晶，24h后将悬浮液过滤，得到白色固体，40℃下常压干燥6h得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶体。产品的X-射线粉末衍射图以2θ表示，在6.4°、7.4°、11.6°、12.1°、13.1°、14.5°、15.1°、15.5°、15.9°、18.3°、18.6°、19.3°、20.5°、22.0°、26.9°、27.4°处有特征峰，其中6.4°为起始峰，7.4°处特征峰的相对强度为100％，此外，产品的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角还在19.8°、22.5°、22.9°、23.9°、24.4°、25.5°、26.2°、28.1°、29.3°、29.5°、30.6°、31.0°、31.5°处有特征峰，与图1一致。DSC图谱在155.5℃处有特征吸热峰，与图2一致，对产品进行TGA热重分析，采用瑞士梅特勒托利多TGΑ/DSC1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min，TGA图谱在熔化温度前没有失重，与图3一致，证实所得产品为所述二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型产品。产品为棒状，与图4类似，其堆密度为0.479g/ml，纯度为99.17％，收率为91.2％。
实施例5
将0.4g二甲胺含笑内酯富马酸盐原料置于20mL样品瓶中，加入10g1,4-二氧六环溶剂，使其溶解并处于过饱和态，在35℃下搅拌，进行溶剂介导转晶，24h后将悬浮液过滤，得到白色固体，35℃下常压干燥8h得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶体。产品的X-射线粉末衍射图以2θ表示，在6.3°、7.3°、11.4°、12.0°、13.0°、14.4°、15.0°、15.4°、15.8°、18.1°、18.5°、19.2°、20.4°、21.9°、26.9°、27.3°处有特征峰，其中6.3°为起始峰，7.3°处特征峰的相对强度为100％，此外，产品的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角还在19.8°、22.5°、22.8°、23.8°、24.4°、25.5°、26.2°、28.0°、29.2°、29.5°、30.6°、31.0°、31.5°处有特征峰，与图1一致。DSC图谱在153℃处有特征吸热峰，与图2一致，对产品进行TGA热重分析，采用瑞士梅特勒托利多TGΑ/DSC1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min，TGA图谱在熔化温度前没有失重，与图2一致，证实所得产品为所述二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型产品。产品为棒状，与图4类似，其堆密度为0.484g/ml，纯度为99.25％，收率为91％。
实施例6
将9g二甲胺含笑内酯富马酸盐原料置于200mL结晶器中，加入150g四氢呋喃溶剂，使其溶解并处于过饱和态，在50℃下搅拌，进行溶剂介导转晶，48h后将悬浮液过滤，得到白色固体，40℃下常压干燥10h得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶体。产品的X-射线粉末衍射图以2θ表示，在6.6°、7.6°、11.8°、12.3°、13.3°、14.7°、15.3°、15.6°、16.0°、18.5°、18.8°、19.5°、20.7°、22.2°、27.1°、27.6°处有特征峰，其中6.6°为起始峰，7.6°处特征峰的相对强度为100％，此外，产品的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角还在20.0°、22.7°、23.1°、24.1°、24.6°、25.7°、26.4°、28.3°、29.5°、30.7°、31.2°、31.7°处有特征峰，与图1一致。DSC图谱在155.50℃处有特征吸热峰，与图2一致，对产品进行TGA热重分析，采用瑞士梅特勒托利多TGΑ/DSC1型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min，TGA图谱在熔化温度前没有失重，与图3一致，证实所得产品为所述二甲胺含笑内酯富马酸盐C晶型产品。产品为棒状，与图4类似，其堆密度为0.482g/ml，纯度为99.2％，收率为94％。

Claims (5)

1.一种二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图以2θ角表示的衍射角在6.4±0.2°、7.4±0.2°、11.6±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、18.3±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、26.2±0.2°、26.9±0.2°、27.4±0.2°、28.1±0.2°、29.3±0.2°、29.5±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°、31.5±0.2°处有特征峰，其中6.4±0.2°为起始峰，7.4±0.2°处特征峰的相对强度为100％。
2.根据权利要求1所述的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，其特征在于，所述晶型为单斜晶系，空间群为P2(1)，晶胞参数为a=13.136(3)Å；b=6.2278(12)Å；c=14.503(3)Å；α＝90°，β＝114.15(3)°，γ＝90°，晶胞体积为1082.6(4)Å3。
3.根据权利要求1所述的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C，其特征在于，所述的晶型C在155±2℃处有一个特征吸热峰，为晶型C的熔化峰，在熔化温度前没有失重，为无溶剂化合物。
4.权利要求1-3任何一项所述的二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，所述二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型通过恒温溶剂介导转晶的方法制备：在搅拌作用下，将二甲胺含笑内酯富马酸盐固体原料加入到恒定温度35℃-50℃的溶剂中，二甲胺含笑内酯富马酸盐固体原料与溶剂的质量比为0.01-0.06:1，搅拌24-48h，过滤，干燥得到二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型C晶体，晶体为棒状晶习；
所述溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基异丁基甲酮中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，干燥条件是温度在30-40℃，常压条件下干燥6-10h。
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