JP2021526158A - テンベルメクチンｂの結晶形、その調製方法及びその使用 - Google Patents
テンベルメクチンｂの結晶形、その調製方法及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021526158A JP2021526158A JP2021517088A JP2021517088A JP2021526158A JP 2021526158 A JP2021526158 A JP 2021526158A JP 2021517088 A JP2021517088 A JP 2021517088A JP 2021517088 A JP2021517088 A JP 2021517088A JP 2021526158 A JP2021526158 A JP 2021526158A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tembelmectin
- crystal form
- formamide
- water
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 abstract description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241001477931 Mythimna unipuncta Species 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 2
- 241001136249 Agriotes lineatus Species 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000566547 Agrotis ipsilon Species 0.000 description 1
- 241000243771 Bursaphelenchus xylophilus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 241000985245 Spodoptera litura Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 241001454293 Tetranychus urticae Species 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本発明は、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉに関し、当該テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）吸収スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム等によって、特性付けることができる。一方、本発明はまた、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを調製するための方法、及びその使用にも関する。
Description
〔技術分野〕
本発明は、医薬の分野に関する。より具体的には、本発明は、テンベルメクチン（ｔｅｎｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）Ｂの結晶形、その調製方法及びその使用に関する。
本発明は、医薬の分野に関する。より具体的には、本発明は、テンベルメクチン（ｔｅｎｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）Ｂの結晶形、その調製方法及びその使用に関する。
〔背景〕
ストレプトマイセス（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によって産生される１６員環マクロライドは、高い活性及び広いスペクトル活性を有する。さらに、この種の化合物は、自然環境において土壌と密接に結合し、洗浄及び浸透するのは容易ではない。当該化合物は、光条件下又は土壌微生物の作用下で急速に不活性化合物へと分解し、それらの分子断片は最終的に、植物及び微生物によって分解され、残留毒性を全く伴わずに炭素源として利用される。この種の化合物は、農業及び動物において使用される高効率の生物学的殺虫剤となっている。
ストレプトマイセス（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によって産生される１６員環マクロライドは、高い活性及び広いスペクトル活性を有する。さらに、この種の化合物は、自然環境において土壌と密接に結合し、洗浄及び浸透するのは容易ではない。当該化合物は、光条件下又は土壌微生物の作用下で急速に不活性化合物へと分解し、それらの分子断片は最終的に、植物及び微生物によって分解され、残留毒性を全く伴わずに炭素源として利用される。この種の化合物は、農業及び動物において使用される高効率の生物学的殺虫剤となっている。
この種の化合物の顕著な特性のために、当該化合物のホモログは、世界中で広く研究されている。より高い活性を有する新規化合物を見出すために、一方では、分子構造修飾が合成によって行われ、他方では、それによって産生された株が遺伝子改良法によって変異される。Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄのチームは、ＤＮＡの大きな断片をシームレススプライシングする技術により、ミルベマイシン（Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ）ＰＫＳ遺伝子をアベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）産生株ストレプトマイセスアベルミチリス（ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）の初期モジュールに組み込み、テンベルメクチンを産生するための遺伝子工学株ＭＡ２２０を得た（ＷＯ２０１５１３５２４２参照）。テンベルメクチンは、主成分：テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢ（それらの構造を以下に示す）を有する。ＣＮ２０１４１０２０８６６０．９及びＷＯ２０１５１３５４６７は、テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢがテトラニチュスシンナバリナス（ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓ）、テトラニチュスウルチカエ（ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）、プルテラキシロステラ（ｐｌｕｔｅｌｌａ ｘｙｌｏｓｔｅｌｌａ）、スポドプテラエキシグア（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ）、スポドプテラリツラ（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｕｒａ）、コットンボールワーム（ｃｏｔｔｏｎ ｂｏｌｌｗｏｒｍ）、アグロチスイプシロン（ａｇｒｏｔｉｓ ｙｐｓｉｌｏｎ）、ワイヤーワーム（ｗｉｒｅｗｏｒｍ）、アーミーワーム（ａｒｍｙｗｏｒｍ）、パインカーターピラー（ｐｉｎｅ ｃａｔｅｒｐｉｌｌａｒ）、パインウッドネマトード（ｐｉｎｅ ｗｏｏｄ ｎｅｍａｔｏｄｅ）、及びライスボアー（ｒｉｃｅ ｂｏｒｅｒ）等の、農作物及び林業作物の害虫及びダニを防除できることを開示する。
また、ＣＮ２０１４１０２０８６６０．９及びＷＯ２０１５１３５４６７はまた、テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢを調製するための方法を開示しており、ここでは、遺伝子工学株ＭＡ２２０の発酵液をフィルタークロスで濾過して濾過ケーキを得、これをエタノールで二回抽出してエタノール抽出液を得、このようにして得られたエタノール抽出液を減圧濃縮し、乾燥させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離し、次いでセミ分取高圧液相（溶離液：メタノール／アセトニトリル／水＝４６／４６／８）で分離精製し、このようにして得られた画分を直接濃縮、乾燥させ、テンベルメクチンＡ及びテンベルメクチンＢを得る。ＤＥ４０３１０３９は、テンベルメクチンＢの調製方法を開示する。当該方法によると、テンベルメクチンＢの粗生成物を合成し、次いでシリカゲル（酢酸エチル／ヘキセン＝２：１）で精製し、テンベルメクチンＢを得る。しかしながら、２つの調製方法はいずれも、得られたテンベルメクチンＢの結晶形を検討していない。
多数の実験の後、第１に、本発明の発明者らは、上記２つの調製方法に従って得られた生成物がテンベルメクチンＢの非晶質粉末であることを見出し、第２に、それらの検討の間に、本発明者らは、非晶質粉末が非常に不安定であり、生成物のその後の開発のためのコストの増加につながることを見出した。最後に、本発明者らは、結晶形Ｉと呼ばれるテンベルメクチンＢの結晶形を発見した。それは、より安定であり、分解しにくく、したがって、テンベルメクチンＢのその後の開発のための確かな基礎を敷く。
〔概要〕
本発明の１つの目的は、良好な化学的安定性及び物理的安定性を有する、結晶形Ｉと呼ばれるテンベルメクチンＢの結晶形を提供することである。当該結晶形は、より安定であり、分解しにくく、生成物のその後の開発のためにより有利である。
本発明の１つの目的は、良好な化学的安定性及び物理的安定性を有する、結晶形Ｉと呼ばれるテンベルメクチンＢの結晶形を提供することである。当該結晶形は、より安定であり、分解しにくく、生成物のその後の開発のためにより有利である。
本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、９．６２±０．２０°、１１．３３±０．２０°、１１．７９±０．２０°、１２．４８±０．２０°、１３．４８±０．２０°、２１．１２±０．２０°及び２３．７０±０．２０°の２θ度に特性ピークを示す。
好ましくは、本発明に係る前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、６．７１±０．２０°、９．２２±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１４．９５±０．２０°、１７．３９±０．２０°、１８．３３±０．２０°、２２．９７±０．２０°、２６．５３±０．２０°及び２７．１６±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す。
より好ましくは、本発明に係る前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、４．６３±０．２０°、１５．４５±０．２０°、１５．８０±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１７．７４±０．２０°、１９．２０±０．２０°、１９．７５±０．２０°、２２．１４±０．２０°、２２．５２±０．２０°、２５．０１±０．２０°、２５．５４±０．２０°及び２９．６０±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す。
さらに、本発明に係る前記テンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンにおける、特性ピークが示される２θ度、示される特性ピークのｄ値及び相対強度データは、以下の表１に示される。
本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示す。
加えて、本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、ＫＢｒペレットによって測定された赤外吸収スペクトルによって特性付けることができ、当該スペクトルによれば、３４８１ｃｍ−１、２９３０ｃｍ−１、１７３２ｃｍ−１、１６７８ｃｍ−１、１３７１ｃｍ−１、１１８３ｃｍ−１、１１２４ｃｍ−１、９８４ｃｍ−１、８７７ｃｍ−１及び７６１ｃｍ−１に特性ピークがある。
本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの赤外スペクトルを図２に示す。
本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムには、１６０．８±２℃の発熱ピークがある。
本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムを図３に示す。
本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図４に示す。
本発明の別の目的は、ホルムアミドを含有する溶媒系からテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを沈殿させる工程を含む、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを調製するための方法を提供することである。
好ましくは、ホルムアミドを含有する溶媒系は、低級アルコール、ホルムアミド及び水の組み合わせ、又は低級ケトン、ホルムアミド及び水の組み合わせであり、ここで、低級アルコールは、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノールからなる群より選択され、低級ケトンは、好ましくはアセトンである。より好ましくは、ホルムアミドを含有する溶媒系は、好ましくはエタノール、ホルムアミド及び水の組み合わせである。
好ましくは、テンベルメクチンＢの質量と、低級アルコールの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４〜５ｍｌ：２ｍｌであり、テンベルメクチンＢの質量と、低級ケトンの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４〜５ｍｌ：２ｍｌである。
好ましくは、本発明に係るテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを調製するための方法は、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いでホルムアミド、水を順にそこに加え、このようにして得られた混合物を撹拌し、結晶化し、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを得る工程を含むが、ここで、より好ましくは、テンベルメクチンＢの質量と、エタノールの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４〜５ｍｌ：２ｍｌである。
本発明のさらに別の目的は、薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、寄生虫及び害虫を防除するための薬剤の調製における、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉ、又はテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する組成物の使用を提供することである。防除されるべき対象は、作物、ヒト、動物、水産物等における寄生虫及び害虫を包含する。ＣＮ２０１６１０２１３６４５．２（ヒト又は動物における寄生虫を防除するためのテンベルメクチンの使用）、及びＣＮ２０１６１０２１１０６４．５（農作物及び林業作物の害虫を防除するためのテンベルメクチンの使用）を参照することができる。
本発明はまた、抗寄生虫性の調製物、及び害虫を防除するための調製物の調製における、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する原料の使用に関する。調製物は、注ぎ込み溶液、錠剤、注入及び乾燥懸濁液を包含する。
一実施形態において、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いで水をそこに加え、撹拌及び結晶化によって、テンベルメクチンＢの非晶質粉末を得る。別の実施形態において、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いでホルムアミド、水を順に加え、撹拌及び結晶化によって、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを得る。さらに別の実施形態において、非晶質テンベルメクチンＢは、安定性に関して、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉと比較され、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの安定性は、非晶質テンベルメクチンＢのそれよりもはるかに良好であることが分かる。
本発明によって提供されるテンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、現在公知のテンベルメクチンＢの唯一の結晶形であり、従来技術を超える重要なブレークスルーである。この結晶形の生成物は、より高い純度を有し、より均一な結晶を有し、その後の生成物の乾燥工程は、より制御可能である。また、この結晶形の生成物の安定性実験において、結晶変質現象は発生せず、劣化も見られない。
〔図面の簡単な説明〕
図１は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。
図１は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンである。
図２は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの赤外吸収スペクトルである。
図３は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムである。
図４は、実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形ＩのＴＧＡサーモグラムである。
図５は、比較例１で得られたテンベルメクチンＢの非晶質粉末のＸ線粉末回折パターンである。
〔実施形態〕
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、本発明を限定するものではない。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、本発明を限定するものではない。
本発明において使用されるテンベルメクチンＢ原料は、ＣＮ２０１４１０２０８６６０．９における実施例１に従って調製され、Ｘ線粉末回折試験により非晶質テンベルメクチンＢであることが確認される。
本発明において、Ｘ線粉末回折計及び試験条件は、以下の通りである。Ｘ線粉末回折計モデル：Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ｍａｘ−２２００ Ｃｕターゲット；運転条件：走査速度、４°／ｍｉｎ、走査ステップ幅、０．０１°。
本発明において、赤外分光光度計及び試験条件は、以下の通りである。赤外分光光度計モデル：ＢＲＷＫＥＲ ＶＥＣＴＯＲ ２２；運転方法：ＫＢｒペレット法、走査範囲４００〜４０００ｃｍ−１。
示差走査熱量計及び試験条件は、以下の通りである。示差走査熱量計モデル：ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＤＳＣ８０００；運転条件：加熱速度、１０℃／ｍｉｎ、温度範囲、２０℃〜２８０℃。
熱重量分析器及び試験条件は、以下の通りである。熱重量分析器モデル：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴＧＡ４００；運転条件：加熱速度、１０℃／ｍｉｎ、温度範囲、３０℃〜３００℃。
本発明において、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）及び試験条件は、以下の通りである。高速液体クロマトグラフ、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００；クロマトグラフィーカラム：Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、アセトニトリル：０．１％リン酸水溶液＝６５：３５（ｖ：ｖ）；検出波長：２４０ｎｍ；流量、１．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃。
特に明記しない限り、本発明に含まれる溶解工程及び結晶化工程は、一般に撹拌を必要とし、これは、磁気撹拌、機械的撹拌等のような公知の方法で行うことができる。
〔実施例１：テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの調製〕
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをエタノール１０ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。ホルムアミド２５ｍｌ及び水１０ｍｌをそこに加え、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥して、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉ（ＨＰＬＣによる純度９９．１％）を得た。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。図１にＸ線粉末回折パターンを示し、図２に生成物の赤外吸収スペクトルを示し、図３に生成物のＤＳＣサーモグラムを示し、図４に生成物のＴＧＡサーモグラムを示した。
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをエタノール１０ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。ホルムアミド２５ｍｌ及び水１０ｍｌをそこに加え、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥して、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉ（ＨＰＬＣによる純度９９．１％）を得た。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。図１にＸ線粉末回折パターンを示し、図２に生成物の赤外吸収スペクトルを示し、図３に生成物のＤＳＣサーモグラムを示し、図４に生成物のＴＧＡサーモグラムを示した。
〔実施例２：テンベルメクチンＢの結晶形Ｉの調製〕
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをアセトン１０ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。ホルムアミド２０ｍｌ及び水１０ｍｌをそこに加え、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥して、テンベルメクチンＢの結晶Ｉ（ＨＰＬＣによる純度９８．８％）を得た。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。Ｘ線粉末回折パターンにより、生成物が結晶形Ｉであることを確認した。
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをアセトン１０ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。ホルムアミド２０ｍｌ及び水１０ｍｌをそこに加え、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥して、テンベルメクチンＢの結晶Ｉ（ＨＰＬＣによる純度９８．８％）を得た。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。Ｘ線粉末回折パターンにより、生成物が結晶形Ｉであることを確認した。
〔比較例１：テンベルメクチンＢの非晶質粉末の調製〕
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをエタノール溶媒２００ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。水８００ｍｌを２０分かけてそこに滴下し、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥した。生成物を試験のためにサンプリングした。生成物のＸ線粉末回折パターンを図５に示し、試料がテンベルメクチンＢの非晶質粉末（ＨＰＬＣによる純度９８．３％）であることを示した。
テンベルメクチンＢ原料（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）５．０ｇをエタノール溶媒２００ｍｌに溶かし、次いで濾過して透明な濾液を得た。水８００ｍｌを２０分かけてそこに滴下し、このようにして得られた混合物をマグネチックスターラー上に置き、２００ｒ／ｍｉｎで撹拌した。２５℃で１０時間撹拌した後、混合物を濾過して固形物を得、これを５０℃で４８時間減圧乾燥した。生成物を試験のためにサンプリングした。生成物のＸ線粉末回折パターンを図５に示し、試料がテンベルメクチンＢの非晶質粉末（ＨＰＬＣによる純度９８．３％）であることを示した。
〔比較例２：非晶質テンベルメクチンＢの調製〕
テンベルメクチンＢ原料１．０ｇ（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）を酢酸エチル２００ｍｌに溶かし、次いでヘキセン１００ｍｌをそこに加えた。均一に混合した後、このようにして得られた混合物を濾過して透明な濾液を得、５０℃で減圧濃縮し、乾燥させた。このようにして得られた固形物を５０℃で４８時間減圧乾燥した。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。生成物のＸ線粉末回折パターンの試験結果は、生成物がテンベルメクチンＢの非晶質粉末（ＨＰＬＣによる純度９７．６％）であることを示した。生成物のＸ線粉末回折パターンは、比較例１で得られた非晶質テンベルメクチンＢのそれと一致した。
テンベルメクチンＢ原料１．０ｇ（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）を酢酸エチル２００ｍｌに溶かし、次いでヘキセン１００ｍｌをそこに加えた。均一に混合した後、このようにして得られた混合物を濾過して透明な濾液を得、５０℃で減圧濃縮し、乾燥させた。このようにして得られた固形物を５０℃で４８時間減圧乾燥した。得られた生成物を試験のためにサンプリングした。生成物のＸ線粉末回折パターンの試験結果は、生成物がテンベルメクチンＢの非晶質粉末（ＨＰＬＣによる純度９７．６％）であることを示した。生成物のＸ線粉末回折パターンは、比較例１で得られた非晶質テンベルメクチンＢのそれと一致した。
〔安定性試験〕
実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形Ｉ１０ｇ、及び比較例１で得られた非晶質テンベルメクチンＢ１０ｇを採取し、袋当たり１ｇずつ、二重層ＰＥ袋に入れた。袋を電熱的に密封し、次いでアルミニウム箔袋に入れ、これもまた電熱的に密封した。密封された箔袋を温度４０±２℃、湿度７５±５％の条件に置くと、非晶質テンベルメクチンＢ試料は最初の１ヶ月間で１５％分解した一方、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは６ヶ月間の貯蔵後も基本的に安定であった。データを以下の表２に示した。
実施例１で得られたテンベルメクチンＢの結晶形Ｉ１０ｇ、及び比較例１で得られた非晶質テンベルメクチンＢ１０ｇを採取し、袋当たり１ｇずつ、二重層ＰＥ袋に入れた。袋を電熱的に密封し、次いでアルミニウム箔袋に入れ、これもまた電熱的に密封した。密封された箔袋を温度４０±２℃、湿度７５±５％の条件に置くと、非晶質テンベルメクチンＢ試料は最初の１ヶ月間で１５％分解した一方、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは６ヶ月間の貯蔵後も基本的に安定であった。データを以下の表２に示した。
Claims (10)
- テンベルメクチンＢの結晶形Ｉであって、
前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、９．６２±０．２０°、１１．３３±０．２０°、１１．７９±０．２０°、１２．４８±０．２０°、１３．４８±０．２０°、２１．１２±０．２０°及び２３．７０±０．２０°の２θ度に特性ピークを示す、テンベルメクチンＢの結晶形Ｉ。 - 前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、６．７１±０．２０°、９．２２±０．２０°、１２．０２±０．２０°、１４．９５±０．２０°、１７．３９±０．２０°、１８．３３±０．２０°、２２．９７±０．２０°、２６．５３±０．２０°及び２７．１６±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す、請求項１に記載のテンベルメクチンＢの結晶形Ｉ。
- 前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折パターンにおいて、４．６３±０．２０°、１５．４５±０．２０°、１５．８０±０．２０°、１６．６４±０．２０°、１７．７４±０．２０°、１９．２０±０．２０°、１９．７５±０．２０°、２２．１４±０．２０°、２２．５２±０．２０°、２５．０１±０．２０°、２５．５４±０．２０°及び２９．６０±０．２０°の２θ度に特性ピークをさらに示す、請求項２に記載のテンベルメクチンＢの結晶形Ｉ。
- 請求項１〜３の何れか一項に記載のテンベルメクチンＢの結晶形Ｉの調製方法であって、
前記方法は、ホルムアミドを含有する溶媒系から前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを沈殿させる工程を含む、方法。 - ホルムアミドを含有する前記溶媒系は、低級アルコール、ホルムアミド及び水の組み合わせ、又は低級ケトン、ホルムアミド及び水の組み合わせであり、
前記低級アルコールは、好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され、
前記低級ケトンは、好ましくはアセトンである、請求項４に記載の方法。 - ホルムアミドを含有する前記溶媒系は、エタノール、ホルムアミド及び水の組み合わせである、請求項４又は５に記載の方法。
- 前記方法は、テンベルメクチンＢをエタノールに溶かし、次いでホルムアミド、水を順に加え、このようにして得られた混合物を撹拌し、結晶化し、前記テンベルメクチンＢの結晶形Ｉを得る工程を含む、請求項４〜６の何れか一項に記載の方法。
- テンベルメクチンＢの質量と、エタノールの体積と、ホルムアミドの体積と、水の体積と、の比は、１ｇ：２ｍｌ：４〜５ｍｌ：２ｍｌである、請求項７に記載の方法。
- 請求項１〜３の何れか一項に記載のテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する組成物。
- 寄生虫及び害虫を防除するための薬剤の調製における、請求項１〜３の何れか一項に記載のテンベルメクチンＢの結晶形Ｉ、又は請求項９に記載のテンベルメクチンＢの結晶形Ｉを含有する組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810521893.2A CN110540567A (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 一种天维菌素b的晶型及其制备方法和用途 |
| CN201810521893.2 | 2018-05-28 | ||
| PCT/CN2019/088333 WO2019228260A1 (zh) | 2018-05-28 | 2019-05-24 | 一种天维菌素b的晶型及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021526158A true JP2021526158A (ja) | 2021-09-30 |
| JP7211612B2 JP7211612B2 (ja) | 2023-01-24 |
Family
ID=68697379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021517088A Active JP7211612B2 (ja) | 2018-05-28 | 2019-05-24 | テンベルメクチンｂの結晶形、その調製方法及びその使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11912717B2 (ja) |
| EP (1) | EP3812391A4 (ja) |
| JP (1) | JP7211612B2 (ja) |
| CN (1) | CN110540567A (ja) |
| AU (1) | AU2019276480B2 (ja) |
| BR (1) | BR112020024219A2 (ja) |
| CA (1) | CA3101662C (ja) |
| UA (1) | UA125057C2 (ja) |
| WO (1) | WO2019228260A1 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006060616A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for producing crystalline macrolides |
| CN107513088A (zh) * | 2016-06-17 | 2017-12-26 | 浙江海正药业股份有限公司 | 天维菌素衍生物及其抗寄生虫的用途 |
| CN110540556A (zh) * | 2018-05-28 | 2019-12-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种分离和提纯天维菌素的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0235085A1 (de) | 1986-02-20 | 1987-09-02 | Ciba-Geigy Ag | 13-Beta-Zuckerderivate von Milbemycinen, deren Herstellung und Verwendung gegen Ekto-und Endoparasiten am Nutztier oder an der Nutzpflanze |
| DE4031039A1 (de) | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Ciba Geigy Ag | 13(alpha)-zuckerderivate von milbemycinen, deren herstellung und verwendung gegen ekto- und endoparasiten am nutztier |
| CN104910228B (zh) | 2014-03-10 | 2018-12-07 | 浙江农林大学 | 十六元大环内酯类化合物及其应用 |
| EP3118305B1 (en) | 2014-03-10 | 2019-08-14 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. | Recombinant streptomyces producing tenvermectin a and tenvermectin b and use thereof |
| CN107258798A (zh) * | 2016-04-07 | 2017-10-20 | 浙江海正药业股份有限公司 | 天维菌素用于控制农林作物中有害昆虫的用途 |
| CN107260751A (zh) * | 2016-04-07 | 2017-10-20 | 浙江海正药业股份有限公司 | 天维菌素用于控制人或动物寄生虫的用途 |
| CN106167815A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-11-30 | 浙江农林大学 | 天维菌素衍生物的制备方法及用途 |
| CN107568231A (zh) * | 2016-07-04 | 2018-01-12 | 浙江海正化工股份有限公司 | 一种含有天维菌素的杀虫组合物 |
| CN108660101B (zh) * | 2017-04-01 | 2021-07-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 表达天维菌素b的重组微生物、制备方法及其用途 |
-
2018
- 2018-05-28 CN CN201810521893.2A patent/CN110540567A/zh active Pending
-
2019
- 2019-05-24 JP JP2021517088A patent/JP7211612B2/ja active Active
- 2019-05-24 CA CA3101662A patent/CA3101662C/en active Active
- 2019-05-24 AU AU2019276480A patent/AU2019276480B2/en active Active
- 2019-05-24 BR BR112020024219-5A patent/BR112020024219A2/pt unknown
- 2019-05-24 UA UAA202007548A patent/UA125057C2/uk unknown
- 2019-05-24 WO PCT/CN2019/088333 patent/WO2019228260A1/zh unknown
- 2019-05-24 US US17/057,869 patent/US11912717B2/en active Active
- 2019-05-24 EP EP19812060.2A patent/EP3812391A4/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006060616A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Processes for producing crystalline macrolides |
| CN107513088A (zh) * | 2016-06-17 | 2017-12-26 | 浙江海正药业股份有限公司 | 天维菌素衍生物及其抗寄生虫的用途 |
| CN110540556A (zh) * | 2018-05-28 | 2019-12-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种分离和提纯天维菌素的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 平山令明編, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0004813355 * |
| 高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0004813356 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110540567A (zh) | 2019-12-06 |
| EP3812391A4 (en) | 2022-03-16 |
| US11912717B2 (en) | 2024-02-27 |
| US20210198274A1 (en) | 2021-07-01 |
| CA3101662C (en) | 2023-03-07 |
| EP3812391A1 (en) | 2021-04-28 |
| JP7211612B2 (ja) | 2023-01-24 |
| AU2019276480B2 (en) | 2022-01-20 |
| AU2019276480A1 (en) | 2020-12-10 |
| CA3101662A1 (en) | 2019-12-05 |
| BR112020024219A2 (pt) | 2021-02-17 |
| UA125057C2 (uk) | 2021-12-29 |
| WO2019228260A1 (zh) | 2019-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106854187A (zh) | 一种ahu-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型ii的制备方法 | |
| CN105175407A (zh) | 噻虫嗪及其用途 | |
| CN103755723B (zh) | 一种利福平i晶型的制备方法 | |
| CN104829673B (zh) | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 | |
| CN111303097B (zh) | 二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型c及其制备方法 | |
| WO2017161985A1 (zh) | 甜菊糖b苷晶型及制备方法和用途 | |
| JP2021526158A (ja) | テンベルメクチンｂの結晶形、その調製方法及びその使用 | |
| CN106892900A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法 | |
| WO2023115741A1 (zh) | 一种新的芸苔素甾醇类似物、新晶型及其制备方法与应用 | |
| CN105992769B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体 | |
| CN110804080B (zh) | 乙酰氨基阿维菌素晶型a、晶型b、非晶体及其制备方法 | |
| EP3712136A1 (en) | Tebuconazole polymorph and preparation method therefor | |
| CN106543066B (zh) | 一种唑菌胺酯晶型及其制备方法 | |
| CN107311993A (zh) | 一种卡格列净的晶型ii及其制备方法 | |
| CN116715709B (zh) | 一种化合物盐酸盐晶型及其应用 | |
| CN107056691A (zh) | 一种制备依托考昔晶型v的方法 | |
| CN108047237A (zh) | 一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途 | |
| CN109879873B (zh) | 四氢二苯并萘啶化合物及其合成方法和应用 | |
| CN106831822A (zh) | 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法 | |
| WO2015149638A1 (zh) | 达比加群酯甲磺酸盐晶型、其制备方法以及药物组合物 | |
| CN106674217B (zh) | 消旋山莨菪碱晶型及其制备方法 | |
| US11008355B2 (en) | Crystal of 3'-sialyllactose sodium salt n-hydrate, and process for producing same | |
| CN117263910A (zh) | 一种吡虫啉多晶型及其制备方法与用途 | |
| CN116655640A (zh) | 替莫唑胺晶体及其制备方法 | |
| CN116102544A (zh) | 一种桧脂素的制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220301 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220628 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221014 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221014 |
|
| C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20221025 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221111 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221115 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221206 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221229 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7211612 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |