CN102127069A

CN102127069A - 噻托溴铵晶体

Info

Publication number: CN102127069A
Application number: CN2010101064924A
Authority: CN
Inventors: 赵志全
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2010-01-20
Filing date: 2010-01-20
Publication date: 2011-07-20

Abstract

本发明涉及新的噻托溴铵半水合物结晶以及新的无水物结晶及它们的制备方法，新结晶可用于制备吸入给药制剂，应用于治疗呼吸***疾病特别是治疗气喘和慢性阻塞性肺病。

Description

噻托溴铵晶体

技术领域

本发明涉及(1R，2R，4S，5S，7S)-7-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩)乙酸]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.02，4]壬烷溴，通用名为噻托溴铵(Tiotropium Bromode)的新的晶型、其制备方法，可用于治疗气喘和慢性阻塞性肺病。

背景技术

噻托溴铵属长效高效抗胆碱能药物，其结构可由EP0418716A1得知，具有如下化学结构：

贝林格尔英格海姆法码两合公司的中国专利申请CN01817143公开了噻托溴铵的单水合物的晶型及其制备方法，其方法为将噻托溴铵置于水中，加热，溶液中加入活性炭，过滤去除活性炭后，溶液缓慢冷却结晶，过滤，得到噻托溴铵单水合物；晶体参数为：a＝18.0774

b＝11.9711c＝9.9321

θ＝102.691度、V＝2096.96

贝林格尔英格海姆法码两合公司的中国专利申请CN02812303公开了噻托溴铵的无水物的晶型及其制备方法，其方法为将噻托溴铵单水合物，在50℃以上，优选60～100℃，减压下小心的干燥而制备，得到噻托溴铵无水合物；晶体参数为：a＝10.4336(2)

b＝11.3297(3)

c＝17.6332(4)

α＝90度、β＝105.158(2)度、λ＝90度(V＝2011.89(8)

)。

江苏正大天晴药业股份有限公司的中国专利申请CN200410065133公开了噻托溴铵的无水物的另一晶型及其制备方法，其方法为向无水噻托溴铵粗品中，加入三元混合溶剂A-B-C，A、B及C的体积比为30∶30∶1～5，A为酮类溶剂，B为醇类溶剂，C为水，溶剂体积为无水噻托溴铵粗品投入量的3～20倍，加热使溶解，在冷却温度为-15℃～-4℃析晶，冷却时间为24～48小时，过滤，丙酮洗，2～25℃放置8～24小时或60～30℃减压干燥。得无水噻托溴铵晶体的特征在于：其X-射线粉末衍射图以度表示的2θ在11.32、13.52、14.16、14.68、15.28、15.98、16.96、17.92、18.60、19.06、19.46、22.58、23.22、25.26、26.20、27.26、28.08、28.42、29.96、31、78、34.86处有吸收峰；以10℃/分钟的速率升温，其在差示扫描量热测定吸热转变在227℃，红外吸收图谱在3435cm-1、3187cm-1、1750cm-1、736cm-1处有吸收峰。

贝林格尔·英格海姆国际有限公司的中国专利申请CN200680013921公开了噻托溴铵的无水物另一种新的晶型，d＝5.89

以及噻托溴铵的甲醇、乙醇、异丙醇、THF、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷/甲基乙基酮、1-丁醇溶剂化的结晶，公开了各晶型的X-衍射和DSC图谱并同时公开了制备各晶型的方法。其中，制备无水物的方法为：将噻托溴铵一水合物结晶的二甲基甲酰胺溶液加入到乙腈中，将所得到的混合物冷却到20℃以下的温度，并将所得结晶分离。

贝林格尔·英格海姆国际有限公司的中国专利申请CN200680014227公开了噻托溴铵的无水物晶型，其特征为以X-射线结构分析测得为正交晶系，晶胞参数为a＝11.7420(4)

b＝17.7960(7)

c＝19.6280(11)

晶胞体积＝4101.5(3)以及噻托溴铵的1，4-二嗯烷、乙醇、甲醇、苯甲醚、正丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醇、1，2-丙二醇、吡啶、叔丁醇、四氢呋喃、四氢吡喃溶剂化的结晶，公开了各晶型的X-衍射图谱并同时公开了制备各晶型的方法。其中，制备无水物的方法为：将噻托溴铵单水合物溶于适当的溶剂，优选包含N，N-二甲基乙酰胺的溶剂混合物中，加热至约30～70℃的温度范围内，将其冷却至温度15℃以下后可产生无水结晶，将如此获得的结晶分离并干燥。

西科尔公司的中国专利申请CN200680047726公开了噻托溴铵的甲醇、乙酸、正丙醇、正丁醇、乙醇、异丙醇溶剂化新的结晶以及无定形的结晶形式，同时公开了制备这些晶型的方法。

江苏正大天晴药业股份有限公司的中国专利申请CN200610037756公开了噻托溴铵的乙醇溶剂化的新的结晶，其特征在于X-射线粉末衍射光谱在晶面距4.454

处有吸收峰，以10℃/分钟的速率升温，其在差示扫描量热测定吸热转变在155±5℃和231±5℃，红外吸收图谱在1746cm-1、1200cm-1、1070cm-1、707cm-1处有吸收峰。

出现不同晶型是某些分子或分子络合物的性质。单一分子(如噻托溴铵)可产生具有不同的物理性质，例如：熔点、X-衍射图、红外吸收光谱等。不同晶型物理性质方面的不同源自不同晶型的相邻分子或络合物的取向和分子间相互作用。因此，不同晶型是具有相同分子式的不同固体形式，具有不同的物理性质。

噻托溴铵优选的给药方式为吸入给药，可以将一定量的可吸入粉末放置于适宜的容器内并通过适当的粉雾吸入方式给药。另外也可制成适宜的可吸入气雾剂进行给药。

适用于通过吸入给药的药物要求活性物质应一直具有相同的晶型，因而该结晶的稳定性是十分重要的，即该结晶不但能获得活性物质尽可能高的纯度，同时在药物制剂的过程中即使经过了机械粉碎，以及经过很长时间的贮存，该结晶亦应保持良好的稳定性。例如：结晶的吸水或失水的趋势越小，这种结晶的晶体结构的物理稳定性就越高。

发明内容

本发明的目的在于提供新的噻托溴铵的晶型，包括新的半水合物结晶以及新的无水物结晶及它们的制备方法。令人惊奇的是，我们所得到的新的噻托溴铵结晶具有能满足上述所有制备吸入给药制剂过程的特点，制备得到的制剂具有良好的性能并适宜工业化生产。

本发明的另一个目的在于提供一种良好的噻托溴铵吸入给药制剂及其制备方法。

本发明的进一步目的在于提供噻托溴铵半水合物结晶及其药物组合物在治疗呼吸***疾病特别是治疗气喘和慢性阻塞性肺病中的应用。

本发明还提供了一种制备噻托溴铵半水合物和噻托溴铵无水物结晶的方法，该方法简单方便，重现性好，成本低，污染小，特别适用于工业化生产。

本发明的噻托溴铵半水合物结晶采用X-射线粉末衍射图谱表征，图谱见图1，以2θ表示具有下述特征峰：14.9±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、20.1±0.2；进一步具有11.9±0.2、14.9±0.2、16.9±0.2、18.8±0.2、20.1±0.2、23.7±0.2、25.2±0.2的特征峰；更进一步具有11.5±0.2、11.9±0.2、13.7±0.2、14.9±0.2、16.9±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、18.8±0.2、20.1±0.2、21.6±0.2、23.7±0.2、25.2±0.2、26.9±0.2、29.9±0.2、30.3±0.2、31.5±0.2的特征峰。

差示扫描量热分析显示吸热温度峰值在约80℃和229℃。

红外吸收光谱在3149cm^-1、1732cm^-1、1633cm^-1、1431cm^-1、712cm^-1有吸收峰。

本发明中用于制备噻托溴铵半水合物结晶的原料为噻托溴铵粗品，其制备方法记载于欧洲专利EP418716A1。也可以采用噻托溴铵一水合物或噻托溴铵无水物作为原料，噻托溴铵一水合物的制备方法记载于中国专利申请CN01817143，无水物的制备方法记载于中国专利申请CN02812303。

本发明采用乙醇、丙酮和水的混合溶剂对噻托溴铵进行结晶，得到一种新的结晶，具体制备方法如下：

方法一、取噻托溴铵适量，加入乙醇、丙酮和水，加热溶解，加(或不加)活性炭，搅拌，过滤，滤液控温浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得噻托溴铵结晶。

在上述制备方法中，每克噻托溴铵加入乙醇3～12ml，丙酮2～8ml，水1～5ml，加热至40～55℃，搅拌溶解，加0～5％活性炭，搅拌10～60分钟，过滤，滤液30～40℃控温减压浓缩，至有固体析出，停止蒸馏，缓慢降温至-10～20℃，析晶2～8小时，过滤，20～40℃，常压或减压，干燥4～16小时。

优选地，每克噻托溴铵加入乙醇3～6ml、丙酮2～4ml、水1～3ml，加热至40～45℃，搅拌溶解，加5％的活性炭，搅拌20～40分钟，过滤，滤液30～35℃控温减压浓缩，至有固体析出，停止蒸馏，缓慢降温至0～15℃，析晶3～6小时，过滤，25～35℃，常压，干燥6～8小时。

方法二、取噻托溴铵适量，加入乙醇、丙酮和水，加热溶解，加(或不加)活性炭，搅拌，过滤，滤液控温冷却，加噻托溴铵半水合物晶种，析晶，过滤，干燥，得噻托溴铵结晶。

在上述制备方法中，每克噻托溴铵加入乙醇3～12ml、丙酮2～8ml、水1～5ml，加热至40～55℃，搅拌溶解，加0～5％活性炭，搅拌10～60分钟，过滤，滤液在30～180分钟内降温至-10～20℃，控温搅拌30～90分钟，加少量噻托溴铵半水合物晶种，析晶4～12小时，过滤，20～40℃，常压或减压，优选常压，干燥4～16小时。

优选地，每克噻托溴铵加入乙醇3～6ml、丙酮2～4ml、水1～3ml，加热至40～45℃，搅拌溶解，加5％的活性炭，搅拌20～40分钟，过滤，滤液在60～90分钟内降温至0～10℃，控温搅拌60分钟，加少量噻托溴铵半水合物晶种，析晶6～8小时，过滤，25～35℃，常压干燥6～8小时。

由上述方法制备的新的噻托溴铵半水合物结晶，经检测含量大于99.5％，有关物质小于0.5％，有机溶剂残留量均小于0.02％。

采用X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析、红外吸收光谱对新的噻托溴铵半水合物进行表征：

X-射线粉末衍射：使用铜靶，发散度为1°，散射度为1°，电压35KV，电流30MA，扫描速度4度/分钟，间隔0.02°。其X-射线粉末衍射(图1)特征如下：

26.9

3.31

34

27.94	3.19	20
			29.08	3.07	40
29.34	3.04	20
			29.88	2.99	31
30.34	2.94	35
			30.66	2.91	24
31.52	2.84	31

差示扫描量热分析：样品量3.4mg、温度范围25～500℃，加热速率10℃/分，图谱见图2。包含两个吸收峰，其中峰面积小的是57～86℃范围的平缓的半水合物失水峰，这是由于在此温度范围内半结晶水失去；另一组大且尖锐的吸收峰表现为229℃和269℃两个变化，分别是由于样品在229℃熔化并在269℃分解。

红外吸收光谱采用溴化钾压片法测定，图谱见图3。其特征为3149cm^-1、1732cm^-1、1633cm^-1、1431cm^-1、712cm^-1由吸收峰。

对本发明的新的噻托溴铵半水合物进行稳定性考察，令人惊奇的表现出在高湿条件下(参照中国药典2005年版附录)的吸湿增重小于0.3％，在干燥条件下(参照中国药典2005年版附录)失重小于0.4％；并对其制剂过程中可能进行的机械粉碎中可能带来的物理性能的变化进行考察，结果表明本发明的噻托溴铵半水合物在上述过程中表现出优异的稳定性，其晶型未表现出变化；同时在机械粉碎过程中表现出良好的流动性，在粉碎后得到的微粒表现出极好的分散性，在长时间的贮存过程中未发现有粒径的改变。

本发明所述的新的噻托溴铵半水合物可以通过常规制备工艺制备成适合吸入给药的粉雾剂和气雾剂，应用于治疗呼吸***疾病特别是治疗气喘和慢性阻塞性肺病中。

本发明的新的噻托溴铵半水合物经过进一步干燥，如80℃，常压干燥24小时，得新的噻托溴铵无水物晶型，采用X-射线粉末衍射图谱对新的噻托溴铵无水物进行表征：

X-射线粉末衍射：使用铜靶，发散度为1°，散射度为1°，电压35KV，电流30MA，扫描速度4度/分钟，间隔0.02°。其X-射线粉末衍射(图4)特征如下：

14.08	6.28	42
			15.64	5.66	87

16.48	5.37	24
			17.6	5.04	54
19.60	4.53	39
			20.42	4.35	100
21.76	4.08	23
			22.30	3.98	39
23.16	3.84	22
			23.58	3.77	93
27.02	3.30	37
			29.2	3.05	57
31.50	2.84	33
			32.88	2.72	25
35.68	2.51	31

显示不同于已公开的任何一种噻托溴铵无水物晶型的X-射线粉末衍射特征。

与现有技术已经公开的无水物结晶相比，令人惊奇地发现，本发明的无水物结晶的稳定性更好，在相同湿度环境下，具有更低的吸湿性，并且在机械粉碎过程中表现出良好的流动性，同时在粉碎后得到的微粒表现出极好的分散性，在长时间的贮存过程中未发现有粒径的改变。

本发明所述的新的噻托溴铵无水物结晶可以通过常规制备工艺制备成适合吸入给药的粉雾剂和气雾剂，应用于治疗呼吸***疾病特别是治疗气喘和慢性阻塞性肺病中。

说明书附图

图1噻托溴铵半水合物X-射线粉末衍射图谱

图2噻托溴铵半水合物差示扫描量热分析图谱

图3噻托溴铵半水合物红外吸收光谱图谱

图4噻托溴铵无水物X-射线粉末衍射图谱

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

噻托溴铵粗品20g，加入乙醇90ml、丙酮60ml、水40ml，加热至45℃，搅拌溶解，加1g活性炭，继续搅拌30分钟，过滤，滤液35℃控温减压浓缩，至有固体析出，停止蒸馏，缓缓降温至10℃，析晶5小时，过滤，25℃，常压干燥8小时，得白色晶体15.2g，收率75％，采用费休氏法测定水分为1.94％，HPLC测定有关物质为99.8％。

实施例2

噻托溴铵粗品20g，加入乙醇60ml、丙酮40ml、水30ml，加热至40℃，搅拌溶解，加0.5g活性炭，继续搅拌30分钟，过滤，滤液30℃控温减压浓缩，至有固体析出，停止蒸馏，缓缓降温至15℃，析晶4小时，过滤，30℃，常压干燥6小时，得白色晶体16.8g，收率82％，采用费休氏法测定水分为2.33％，HPLC测定有关物质为99.7％。

实施例3

噻托溴铵粗品20g，加入乙醇240ml、丙酮160ml、水20ml，加热至55℃，搅拌溶解，加0.5g活性炭，继续搅拌30分钟，过滤，滤液30℃控温减压浓缩，至有固体析出，停止蒸馏，缓缓降温至0℃，析晶4小时，过滤，35℃，常压干燥4小时，得白色晶体14.7g，收率72％，采用费休氏法测定水分为1.78％，HPLC测定有关物质为99.7％。

实施例4

噻托溴铵粗品20g，加入乙醇240ml、丙酮160ml、水20ml，加热至55℃，搅拌溶解，加1g活性炭，继续搅拌30分钟，过滤，滤液经1小时降温至0℃，析晶1小时后，加0.1g噻托溴铵半水合物晶种，保温析晶8小时，过滤，30℃，常压干燥4小时，得白色晶体11.4g，收率56％，采用费休氏法测定水分为1.70％，HPLC测定有关物质为99.9％。

实施例5

噻托溴铵粗品20g，加入乙醇60ml、丙酮40ml、水25ml，加热至50℃，搅拌溶解，加1g活性炭，继续搅拌30分钟，过滤，滤液经0.5小时降温至10℃，析晶1.5小时后，加0.1g噻托溴铵半水合物晶种，保温析晶12小时，过滤，25℃，常压干燥8小时，得白色晶体14.8g，收率73％，采用费休氏法测定水分为2.1％，HPLC测定有关物质为99.8％。

实施例6

噻托溴铵一水合物20g，加入乙醇120ml、丙酮80ml、水25ml，加热至50℃，搅拌溶解，过滤，滤液经1小时降温至-10℃，析晶0.5小时后，加0.1g噻托溴铵半水合物晶种，保温析晶12小时，过滤，35℃，常压干燥4小时，得白色晶体13.1g，收率67％，采用费休氏法测定水分为2.2％，HPLC测定有关物质为99.5％。

实施例7

噻托溴铵无水物20g，加入乙醇150ml、丙酮120ml、水20ml，加热至55℃，搅拌溶解，过滤，滤液经1小时降温至20℃，析晶1.5小时后，加0.1g噻托溴铵半水合物晶种，保温析晶12小时，过滤，35℃，常压干燥6小时，得白色晶体9.4g，收率46％，采用费休氏法测定水分为1.62％，HPLC测定有关物质为99.8％。

实施例8

将实施例7制备的噻托溴铵半水合物，80℃，常压干燥24小时，得白色晶体，采用费休氏法测定水分为0.12％，HPLC测定有关物质为99.8％。

Claims

1.一种噻托溴铵半水合物结晶，其特征是：

1)、具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱；

2)、具有如图2所示的差示扫描量热分析图谱；

3)、具有如图3所示的红外吸收光谱图谱。

2.如权利要求1所述的噻托溴铵半水合物结晶的制备方法，其特征是采用如下步骤：

取噻托溴铵适量，加入乙醇、丙酮和水，加热溶解，加/或不加活性炭，搅拌，过滤，滤液控温浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得噻托溴铵结晶。

3.如权利要求2所述的噻托溴铵半水合物结晶的制备方法，其特征是采用如下方法：

每克噻托溴铵加入乙醇3～12ml，丙酮2～8ml，水1～5ml，加热至40～55℃，搅拌溶解，加0～5％活性炭，搅拌10～60分钟，过滤，滤液30～40℃控温减压浓缩，至有固体析出，停止蒸馏，缓缓降温至-10～20℃，析晶2～8小时，过滤，20～40℃，常压或减压干燥4～16小时。

4.如权利要求3所述的噻托溴铵半水合物结晶的制备方法，其特征在于每克噻托溴铵加入乙醇3～6ml、丙酮2～4ml、水1～3ml，加热至40～45℃，搅拌溶解，加5％的活性炭，搅拌20～40分钟，过滤，滤液30～35℃控温减压浓缩，至有固体析出，停止蒸馏，缓慢降温至0～15℃，析晶3～6小时，过滤，25～35℃，常压，干燥6～8小时。

5.如权利要求1所述的噻托溴铵半水合物结晶的制备方法，其特征是采用如下步骤：

取噻托溴铵适量，加入乙醇、丙酮和水，加热溶解，加/或不加活性炭，搅拌，过滤，滤液控温冷却，加噻托溴铵半水合物晶种，析晶，过滤，干燥，得噻托溴铵结晶。

6.如权利要求5所述的噻托溴铵半水合物结晶的制备方法，其特征是采用如下方法：

每克噻托溴铵加入乙醇3～12ml、丙酮2～8ml、水1～5ml，加热至40～55℃，搅拌溶解，加0～5％活性炭，搅拌10～60分钟，过滤，滤液在30～180分钟内降温至-10～20℃，控温搅拌30～90分钟，加少量噻托溴铵半水合物晶种，析晶4～12小时，过滤，20～40℃，常压或减压干燥4～16小时。

7.如权利要求6所述的噻托溴铵半水合物结晶的制备方法，其特征在于每克噻托溴铵加入乙醇3～6ml、丙酮2～4ml、水1～3ml，加热至40～45℃，搅拌溶解，加5％的活性炭，搅拌20～40分钟，过滤，滤液在60～90分钟内降温至0～10℃，控温搅拌60分钟，加少量噻托溴铵半水合物晶种，析晶6～8小时，过滤，25～35℃，常压干燥6～8小时。

8.噻托溴铵吸入给药制剂，其特征是含有如权利要求1所述的噻托溴铵半水合物结晶。

9.如权利要求1所述的噻托溴铵半水合物结晶在制备治疗气喘和慢性阻塞性肺病中的用途。

10.一种噻托溴铵无水物结晶，其特征是具有如图四所示的X-射线粉末衍射图谱。

11.一种噻托溴铵吸入给药制剂，其特征是含有如权利要求10所述的噻托溴铵无水物结晶。

12.如权利要求10所述的噻托溴铵无水物结晶在制备治疗气喘和慢性阻塞性肺病中的用途。

13.如权利要求10所述的噻托溴铵无水物结晶的制备方法，其特征是将权利要求1所述的半水合物结晶在80℃下干燥24小时。