KR102004488B1 - 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진(Dapagliflozin)의 신규 용매화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법 {Novel Solvates of Dapagliflozin or Methods for Preparing the Same}

본 발명은 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진(Dapagliflozin)의 신규 용매화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

당뇨병은 전세계 수백만 명의 환자가 고통 받고 있는 만성 대사질환으로서, 제1형과 제2형으로 구분된다. 이 중 제2형 당뇨병은 혈당을 낮추는 역할을 하는 인슐린의 기능이 떨어져 발생하는 인슐린 저항성(insulin resistance)에 의해 발병한다.

한편, SGLT-2(sodium/glucose cotransporter 2)는 SGLT-1(sodium/glucose cotransporter 1)과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송체를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생하게 된다. 이와 같은 작용효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 다파글리플로진(Dapagliflozin)이며, 현재 포시가(Forxiga) 또는 파시가(Farxiga)라는 상품명으로 전세계에서 판매되고 있다.

다파글리플로진은 하기의 구조를 가지는 물질로서, 국제공개특허공보 WO 2001/027128호(특허문헌 1)에서 최초로 개시된 바 있다.

그러나, 특허문헌 1에 개시된 다파글리플로진 결정은 무정형의 형태로서, 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있다.

한편, 국제공개특허공보 WO 2008/002824호(특허문헌 2)에는, (S)-프로필렌 글리콜 용매화물 수화물, (R)-프로필렌 글리콜 용매화물 수화물, 에탄올 용매화물 수화물, 에틸렌 글리콜 용매화물 수화물, L-프롤린과의 1:2 결정질 복합체, L-프롤린과의 1:1 결정질 복합체, L-프롤린과의 1:1 결정질 복합체의 반수화물 및 L-페닐알라닌과의 1:1 결정질 복합체를 포함하는 다파글리플로진의 여러 결정성 형태가 개시되어 있으며, 포시가의 실제 활성성분으로서 사용되고 있는 다파글리플로진 (S)-프로필렌 글리콜 용매화물 수화물(형태 SC-3)이 개시되어 있다.

그러나, 특허문헌 2에서 용매로 사용된 (S)-프로필렌글리콜은 고가의 용매로서 경제성이 낮으며, 용매화물 제조시 원활한 결정생성이 어려워 결정생성을 촉진하기 위해 추가적인 seeding 공정을 요구하고 있으며, 이를 위해 seed를 원료로서 제조/관리해야 하는 등의 어려운 단점이 있다. 또한, 건조시 수화물의 함유량에 상응할 때까지 특정 건조조건에서 장시간 동안 건조시켜야 하는 문제가 있다.

위와 같은 문제점들을 개선하고, 더 나아가 제제학적으로 보다 유리한 흡습성, 용해도 및 안정성 특성을 나타내는 안정한 용매화물에 대한 연구가 이루어지고 있다.

국제공개특허공보 WO 2001/027128호 (2001. 04. 29. 공개) 국제공개특허공보 WO 2008/002824호 (2008. 01. 03. 공개)

본 발명의 목적은 SGLT2 억제제인 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물, 하기 화학식 2로 표시되는 다파글리플로진 cis-1,2-사이클로펜탄다이올 용매화물 수화물, 하기 화학식 3으로 표시되는 다파글리플로진 1,2-부탄다이올 용매화물 수화물 및 이의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

본 발명에서의 용매화물은 하나 이상의 용질 분자 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집물을 의미하며, 수화물을 포함할 수 있다.

이하에서는 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법에 대하여 구체적으로 살펴보기로 한다.

다파글리플로진 1,2- 헥산다이올 용매화물 이의 제조방법

다파글리플로진 1,2- 헥산다이올 용매화물 A

본 발명의 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 A는, 분말 X-선 회절 패턴이 3.841, 5.331, 7.668, 9.073, 14.715 및 17.902 의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 분말 X-선 회절 패턴이 7.967, 10.049, 15.653, 18.270, 18.906, 20.149 및 22.936 의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.

위와 같은 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 A는, 다파글리플로진을 부틸 아세테이트에 녹이고 1,2-헥산다이올을 가하는 단계, 여기에 n-헵탄을 가하고 교반한 후 여과하여 고체를 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

다파글리플로진 1,2- 헥산다이올 용매화물 B

본 발명의 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 B는, 분말 X-선 회절 패턴이 3.960, 5.421, 7.816, 9.322, 14.947 및 17.993 의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 분말 X-선 회절 패턴이 10.061, 15.748, 18.893, 19.275, 20.165, 21.799 및 23.346의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.

위와 같은 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 B는, 다파글리플로진을 아이소프로필 아세테이트에 녹이고 1,2-헥산다이올을 가하는 단계, 여기에 사이클로헥산을 가하고 교반한 후 여과하여 고체를 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

다파글리플로진 1,2- 헥산다이올 용매화물 C

본 발명의 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 C는, 분말 X-선 회절 패턴이 3.877, 5.304, 7.617, 7.838, 14.869 및 17.796 의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 분말 X-선 회절 패턴이 9.053, 10.012, 15.058, 15.792, 19.006, 20.206 및 21.480 의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.

위와 같은 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 C는, 다파글리플로진을 아세톤에 녹이고 1,2-헥산다이올을 가하는 단계, 여기에 n-헵탄을 가하고 교반한 후 여과하여 고체를 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

다파글리플로진 cis -1,2- 사이클로펜탄다이올 용매화물 수화물 및 이의 제조 방법

본 발명의 다파글리플로진 cis-1,2-사이클로펜탄다이올 용매화물 수화물은, 분말 X-선 회절 패턴이 3.614, 14.316, 16.078, 16.407, 17.961 및 19.627의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 분말 X-선 회절 패턴이 8.760, 16.877, 19.919, 20.186, 21.123, 24.329 및 28.114의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.

위와 같은 다파글리플로진 cis-1,2-사이클로펜탄다이올 용매화물 수화물은, 다파글리플로진을 아이소프로필 아세테이트에 녹이고 cis-1,2-사이클로펜탄다이올을 가하는 단계, 여기에 사이클로헥산을 가하고 교반한 후 여과하여 고체를 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

다파글리플로진 1,2- 부탄다이올 용매화물 수화물 및 이의 제조방법

본 발명의 다파글리플로진 1,2-부탄다이올 용매화물 수화물은, 분말 X-선 회절 패턴이 3.788, 15.092, 15.604, 17.000, 18.891 및 19.760의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 분말 X-선 회절 패턴이 7.545, 8.003, 8.657, 20.084, 21.424, 22.727, 25.155, 25.883 및 30.451의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.

위와 같은, 다파글리플로진 1,2-부탄다이올 용매화물 수화물은 다파글리플로진을 아이소프로필 아세테이트에 녹이고 1,2-부탄다이올을 가하는 단계, 여기에 사이클로헥산을 가하고 교반한 후 여과하여 고체를 수득하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에서 제공하는 신규 용매화물들은 융점이 높고 흡습성이 낮으며 조속한 용출을 가능하게 하는 결정형으로 제제화에 매우 적합하다. 또한, 우수한 열역학적 안정성 및 보존 안정성을 보이고, 기계적 안정성 및 유동성이 우수하며 입자가 균일하고 점착성을 나타내지 않으며 순도가 우수하여 원약으로서 적합한 결정인 것을 확인하였다. 더 나아가, 반응에 사용되는 용매는 저렴하여 경제적인 제조공정 확립이 가능한 용매이며, 반응공정 중 seeding 공정이 필요 없으며, 반응종료 후 실온에서 수시간 내의 건조로 산업화 가능하며, 이러한 간편한 제조공정으로 고순도의 용매화물을 높은 수율로 제조할 수 있어 공업적 생산에 매우 적합하다.

도 1은 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 A의 X선 분말회절(XPRD) 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 B의 X선 분말회절(XPRD) 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물 C의 X선 분말회절(XPRD) 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 다파글리플로진 cis-1,2-사이클로펜탄다이올 용매화물 수화물의 X선 분말회절(XPRD) 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 다파글리플로진 1,2-부탄다이올 용매화물 수화물의 X선 분말회절(XPRD) 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<측정방법>

하기의 측정방법은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용된다.

1. 핵자기공명(NMR) 측정

화합물의 구조분석은 Agilent Technologies 600MHz 핵자기공명기기(NMR)로 측정하였으며 용매는 DMSO-d₆를 사용하였다.

2. 분말 X-선 회절

분말 X-선 회절 패턴을 고체상 검출기로 1.54178Å (40kV, 40mA)에서 CuKα 조사를 이용하여, BRUKER D8 ADVANCE 모델을 이용하여 얻었다. 분석은 2θ 각도에서 3° 내지 45° 범위에 걸쳐 0.02° 스텝사이즈를 가지고 측정하였다.

3. 열분석

시차주사열량법(DSC)을 METTLER TOLEDO DSC1을 이용하여 수행하였다. 약 1-10 mg의 샘플을 칭량하여 뚜껑 달린 알루미늄 팬에 두었다. 상기 샘플을 25 ℃ 내지 250 ℃ 범위에서 10 ℃/min의 선형가열램프를 이용하여 평가하였다.

4. 칼-피셔(K.F) 수분측정

K.F 수분측정은 Metrohm 831 KF coulometer를 이용하여 수행하였다. Coulometeric KF시약 Coulomet AG 100ml를 사용하여 칭량된 각 샘플을 분석하였다.

5. 고성능 액상 크로마토그래피( HPLC ) 측정

화합물의 순도는 Agilent Technologies 1260 Infinity를 이용한 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 정지상(YMC ODS-A C-18 S3, 4.6 X 50mm)과 이동상 A(0.2% 수성 H₃PO₄)와 이동상 B(90% CH3CN/10% H₂O)를 사용하였다.

< 실시예 1> 다파글리플로진 1,2- 헥산다이올 용매화물 A의 제조 및 분석

무정형의 다파글리플로진 1g을 부틸 아세테이트(7mL)에 녹이고 1,2-헥산다이올(0.35g)을 첨가하였다. 10분 후 n-헵탄(20mL)을 적가하고 교반하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 얻어진 고체를 사이클로헥산(5mL)으로 세척하고, 상온에서 6시간 동안 진공건조하여 표제의 용매화물을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.98 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.92-4.00 (m, 5H), 3.68 (ddd, 1H), 3.42 (dt, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.09 (dt, 1H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.17-1.26 (m, 4H), 0.85 (t, 3H)

이의 XPRD 패턴을 표 1 및 도 1에 나타내었다.

[표 1]

< 실시예 2> 다파글리플로진 1,2- 헥산다이올 용매화물 B의 제조 및 분석

무정형의 다파글리플로진 1g을 아이소프로필 아세테이트(7mL)에 녹이고 1,2-헥산다이올(0.35g)을 첨가하였다. 10분 후 c-헥산(49mL)을 적가하고 교반하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 얻어진 고체를 사이클로헥산(5mL)으로 세척하고, 상온에서 6시간 동안 진공건조하여 표제의 용매화물을 얻었다.

¹H NMR은 실시예 1과 동일하다.

이의 XPRD 패턴을 표 2 및 도 2에 나타내었다.

[표 2]

< 실시예 3> 다파글리플로진 1,2- 헥산다이올 용매화물 C의 제조 및 분석

무정형의 다파글리플로진 1g을 아세톤(7mL)에 녹이고 1,2-헥산다이올(0.35g)을 첨가하였다. 10분 후 n-헵탄(50mL)을 적가하고 교반하였다. 상온에서 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각하여 6시간 교반한 후 여과하여 얻어진 고체를 사이클로헥산(5mL)으로 세척하고, 상온에서 6시간 동안 진공건조하여 표제의 용매화물을 얻었다..

¹H NMR은 실시예 1과 동일하다.

이의 XPRD 패턴을 표 3 및 도 3에 나타내었다.

[표 3]

< 실시예 4> 다파글리플로진 cis-1,2- 사이클로펜탄다이올 용매화물 수화물의 제조 및 분석

무정형의 다파글리플로진 1g을 아이소프로필 아세테이트(7mL)에 녹이고 cis-1,2-사이클로펜탄다이올(0.5g)을 첨가하였다. 10분 후 사이클로헥산(16mL)을 적가하고 교반하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 얻어진 고체를 사이클로헥산(5mL)으로 세척하고, 상온에서 6시간 동안 진공건조하여 표제의 용매화물을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.98 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.93-4.00 (m, 5H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.68 (ddd, 1H), 3.42 (dt, 1H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.10 (dt, 1H), 1.60-1.66 (m, 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)

이의 XPRD 패턴을 표 4 및 도 4에 나타내었다.

[표 4]

Peak List

< 실시예 5> 다파글리플로진 1,2- 부탄다이올 용매화물 수화물의 제조 및 분석

무정형의 다파글리플로진 1g을 아이소프로필 아세테이트(7mL)에 녹이고 1,2-부탄다이올(0.44g)을 첨가하였다. 10분 후 사이클로헥산(21mL)을 적가하고 교반하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 얻어진 고체를 사이클로헥산(5mL)으로 세척하고, 상온에서 6시간 동안 진공건조하여 표제의 용매화물을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.98 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.93-4.00 (m, 5H), 3.68 (ddd, 1H), 3.42 (dt, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.08 (dt, 1H), 1.42-1.46 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.18-1.24 (m, 1H), 0.84 (t, 3H)

이의 XPRD 패턴을 표 5 및 도 5에 나타내었다.

[표 5]

Peak List

< 실험예 >

1. 흡습성 시험

유럽약전 시험법에 따라 25℃(상대습도 80%)에서 24시간 보관 후 흡습성을 측정한 결과, 본 발명의 용매화물은 비흡습성을 나타내었으며, 이에 따라 보존 안정성이 우수한 것으로 예상된다.

2. 융점 시험

시차주사열량법(DSC)을 사용하여 융점을 측정한 결과를 볼 때, 본 발명의 용매화물은 열역학적으로 안정할 것으로 예상되고 따라서 원료의약품으로써 우수한 물성이 예상된다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

1. 분말 X-선 회절 패턴이 3.841, 5.331, 7.668, 9.073, 14.715 및 17.902 의 2θ(±0.2°) 값에서의 회절 피크를 포함하는 결정형의 하기 화학식 1의 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물:
   [화학식 1]
   

   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   분말 X-선 회절 패턴이 7.967, 10.049, 15.653, 18.270, 18.906, 20.149 및 22.936 의 2θ(±0.2°) 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 더 포함하는 다파글리플로진 1,2-헥산다이올 용매화물.
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제

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