WO2023103898A1 - 具有clk和dyrk抑制活性的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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王志
张德伟
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池哲鑫
杨旭东
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鲜嘉陵
沈欢
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唐元清
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Definitions

  • X 1 and X 2 are each independently CH 2 , O, NH, or S;
  • X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 are each independently CR 6 or N;
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, or hydroxy substituted C 1 -C 6 alkyl;
  • W 1 and W 2 are each independently CR 12 R 13 , O, or S;
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are each independently H, halogen, amino, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkyl, -C(O)NH 2 , or -NHC(O)R 10 , R 10 is C 1 -C 3 alkyl, or halogenated C 1 -C 3 alkyl.
  • W 1 and W 2 are each independently CR 12 R 13 , O, S;
  • CR 12 R 13 , O, S, R 12 and R 13 are each independently H, C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 3 alkoxy, halogenated C 1 to C 3 alkyl, or -C (O) NH2 ;
  • R a and R b are each independently H, C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 3 alkoxy, a halogenated C 1 to C 3 alkyl, or the carbon atom to which R a and R b are connected form three- to six-membered rings;
  • n 1, 2, or 3.
  • X 1 , X 6 , X 8 , R 1 , L are as defined above;
  • R 14 is H, halogen, hydroxyl, amino, -C(O)NH 2 , CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, or hydroxyl Substitute C 1 -C 6 alkyl.
  • the CLK inhibitor is selected from one or more of CLK1, CLK2 and CLK4 inhibitors.
  • the fibrotic disease is selected from pulmonary fibrosis, cutaneous fibrosis, scleroderma, progressive systemic fibrosis, glomerulosclerosis, glomerulonephritis, hypertrophic scarring, uterine Fibrosis, renal fibrosis, cirrhosis, hepatic fibrosis, abdominal adhesions, pelvic adhesions, spinal adhesions, tendon adhesions, chronic obstructive pulmonary disease, fibrosis after myocardial infarction, fibrosis associated with diffuse or interstitial lung disease, and Scarring, central nervous system fibrosis, post-stroke fibrosis, fibrosis associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's or multiple sclerosis, fibrosis associated with proliferative vitreoretinopathy, restenosis, intrauterine Membranous disease, ischemic disease, and radiation fibrosis.
  • pulmonary fibrosis cutaneous fibrosis, scleroderma
  • the metabolic disease is selected from one or more of type I and type II diabetes, abnormal metabolism of folic acid and methionine, Duchenne muscular dystrophy, and gout.
  • One or more embodiments of the present application provide a preparation method of a compound of formula (II), comprising the following steps:
  • Y 2 is H, 4-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl, or benzyl;
  • the base is cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, potassium tert-butoxide, or sodium tert-butoxide.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R a , R b , W 1 , W 2 , m1 are as defined above;
  • Y is H, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 4-methylbenzenesulfonyl, benzoyl, pivaloyl, tert-butoxycarbonyl, or benzyloxycarbonyl;
  • Y is H, 4-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl, benzyl, tert-butyldimethylsilyl, or benzoyl;
  • Y3 is H, halogen, methylsulfonyloxy, 4-methylbenzenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy, trifluoroethoxy, or methyl sulfone.
  • One or more embodiments of the present application provide the compound represented by formula (I'), or its tautomers, cis-trans isomers, mesoforms, racemates, enantiomers, Diastereomers or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable salts, deuterated substances:
  • CR 12 R 13 O, S, R 12 and R 13 are each independently selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkyl, -C( O) NH 2 ;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 3 alkoxy, halogenated C 1 to C 3 alkyl or R a and R b with The connected carbon atoms together form a three- to six-membered ring; m2, m3, m4, n1, n2, and n3 are selected from 0, 1, 2, and 3; further, W 1 and W
  • CR 12 R 13 , O, S, R 12 and R 13 are each independently selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, halogenated C 1 -C 3 alkyl, -C( O) NH 2 ;
  • R a and R b are each independently selected from H, C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 3 alkoxy, halogenated C 1 to C 3 alkyl or R a and R b with
  • the connected carbon atoms together form a three- to six-membered ring;
  • m2, m3, m4, n1, n2, and n3 are selected from 0, 1,
  • X 1 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 8 , R 1 , W 1 , W 2 , R a , R b , and m1 are as defined above.
  • One or more embodiments of the present application provide the compound of the following structure, or its tautomers, cis-trans isomers, mesoforms, racemates, enantiomers, diastereoisomers body or its mixture, or its pharmaceutically acceptable salt, deuterated substance:
  • One or more embodiments of the present application provide the use of the compound of the present application in the preparation of DYRK1a and/or CLK inhibitor drugs.
  • One or more embodiments of the present application provide a synthetic method of the compound of the present application, comprising the following steps:
  • Y is selected from H, halogen, methylsulfonyloxy, 4-methylbenzenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy;
  • Y is selected from H, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 4-methylbenzenesulfonyl;
  • the organic solvent is selected from N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile;
  • X1 is NH or O
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R a , R b , W 1 , W 2 , m1 are as defined above;
  • Y2 is selected from H, 4-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl, benzyl, tert-butyldimethylsilyl, benzoyl;
  • Y2 is selected from H, 4-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl, benzyl, tert-butyldimethylsilyl, benzoyl;
  • Y is selected from H, halogen, methylsulfonyloxy, 4-methylbenzenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy, trifluoroethoxy, methyl Sulfone group.
  • ring refers to any covalently closed structure, including, for example, carbocycles (such as aryl or cycloalkyl), heterocycles (such as heteroaryl or heterocycloalkyl), aromatic groups (such as aryl or heterocycloalkyl), aryl), non-aromatic (such as cycloalkyl or heterocycloalkyl). Rings may be optionally substituted and may be monocyclic or polycyclic. Typical polycyclic rings generally include bicyclic and tricyclic rings.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Base, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc.
  • heterocycloalkyl groups can also be represented by commonly understood structural formulas, for example
  • cyano refers to -CN.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered (e.g. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 membered) all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (also are ring) groups sharing adjacent pairs of carbon atoms, preferably 6 to 10 membered, such as phenyl and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • Treatment is intended to alleviate or eliminate the disease state or disorder being addressed. If the subject has received a therapeutically effective amount of the compound, its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereoisomer or mixture thereof according to the method described in this application , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, and the subject shows an observable and/or detectable reduction or improvement in one or more of the signs and symptoms, the subject is Successfully "cured”. It should also be understood that reference to treatment of a disease state or disorder includes not only complete treatment, but also incomplete treatment while achieving some biologically or medically relevant result.
  • KSAc represents potassium thioacetate
  • H 2 O means water
  • PPTS means pyridinium 4-methylbenzenesulfonate
  • NaSMe sodium methyl mercaptide
  • XPhos means 2-dicyclohexylphosphine-2,4,6-triisopropylbiphenyl
  • Xantphos means 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene
  • KBr represents potassium bromide
  • NaOH sodium hydroxide
  • TLC means thin layer chromatography
  • Prep-HPLC refers to the preparation of high performance liquid chromatography
  • M refers to the molar concentration unit mol/L, for example, 2M refers to 2mol/L;
  • N refers to the equivalent concentration, for example, 1N HCl refers to hydrochloric acid with a concentration of 1mol/L; 2N NaOH refers to sodium hydroxide with a concentration of 2mol/L.
  • Step 1 Preparation of methyl (5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-3-yl)methylsulfonate
  • Step 1 Preparation of 3-(azidomethyl)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridine
  • Step 2 Preparation of ethyl 6-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyrazine-2-carboxylate
  • Step 3 N 4 -((4-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)pyrimidin-2-yl)methyl)-5-(3-((4-methoxybenzyl) Preparation of oxy)quinolin-6-yl)-N 2 -methyl-7-p-tolyl-7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials, and using a preparation method similar to that of Preparation Example 28 above.
  • Step 1 6-(4-((5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-3-yl)methoxy)-2-chloro-7 -((2-(Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-((tetrahydro-2H-pyran -2-yl)oxyl)quinoline preparation
  • Step 3 2-((5-(((2-(methylamino)-5-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)quinolin-6-yl)-7 -((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)pyridin-3-yl) Preparation of oxy)ethan-1-ol
  • Step 1 (2-(2-((6-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinolin-3-yl)oxy ) ethoxy) pyridin-4-yl) the preparation of methanol
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials, and using a preparation method similar to that of Preparation Example 28 above.
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials and using a similar preparation method to the aforementioned Preparation Example 31.
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials, and using a preparation method similar to that of Preparation Example 28 above.
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials and using a similar preparation method to the aforementioned Preparation Example 33.
  • Step 4 Preparation of N-(5-iodo-4-(methylsulfonyl)-7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyclopropanecarboxamide
  • Step 5 N-(4-(((5-hydroxypyridin-3-yl)methyl)amino)-5-iodo-7-tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2- Base) the preparation of cyclopropanecarboxamide
  • N-(5-iodo-4-(methylsulfonyl)-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyclopropanecarboxamide (100.0 mg) was dissolved in N,N-Dimethylformamide (1 mL), triethylamine (36.0 mg) and 5-(aminomethyl)pyridin-3-ol (43.0 mg) were added and reacted at room temperature for 2 hours.
  • Step 6 N-(4-((5-hydroxypyridin-3-yl)methyl)amino)-5-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)quinolin-6-yl) - Preparation of 7-toluenesulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyclopropanecarboxamide
  • Step 1 3-(Benzyloxy)-6-(4-((5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-3-yl)methoxy
  • Step 2 3-(Benzyloxy)-6-(4-((5-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-3-yl)methoxy Base)-2-methoxy-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)quinoline preparation of
  • Step 3 2-((5-(((5-(3-(benzyloxy)quinolin-6-yl)-2-methoxy-7-((2-(trimethylsilyl) Preparation of ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)pyridin-3-yl)oxy)ethan-1-ol
  • Step 4 2-((5-(((5-(3-(benzyloxy)quinolin-6-yl)-2-methoxy-7-((2-(trimethylsilyl) Preparation of ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)pyridin-3-yl)oxy)ethyl methanesulfonate
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials and using a similar preparation method to the aforementioned Preparation Example 31.
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials and using a similar preparation method to the aforementioned Preparation Example 31.
  • the title compound was prepared by using the corresponding commercial reagents and the product in the aforementioned Preparation Example as raw materials and using a similar preparation method to the aforementioned Preparation Example 31.
  • Step 3 Preparation of ethyl 2-(6-((4-methoxybenzyl)oxy)quinolin-3-yl)acetate
  • Step 7 (5-(4-(6-(2,4-dichloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d] Preparation of pyrimidin-5-yl)quinolin-3-yl)butyl)pyridin-3-yl)methanol
  • Step 3 Preparation of ethyl 2-(6-(benzyloxy)quinolin-3-yl)acetate

Abstract

提供了一种新的大环结构的化合物。具体而言，提供了一种具有式(I)大环结构的化合物，或其药学上可接受的盐、氘代物，以及制备此类化合物的方法。此类化合物对DyRK和/或CLK有抑制效果

Description

具有CLK和DYRK抑制活性的化合物、其制备方法及用途 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类对CLK和/或DYRK有抑制效果的大环化合物。更具体而言，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法以及其作为CLK和/或DYRK抑制剂，及其在制备用于预防和/或***、骨或软骨相关疾病、纤维化疾病等药物中的用途。
背景技术
CLK家族激酶是进化上保守的一组特异性激酶，能够磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基(Prasad，J et.al Mol.Cell.Biol.2003，23，4139-4149)，包含四个家族成员(CLK1、CLK2、CLK3和CLK4)。CLK可以催化一类具有调节剪接体分子机制的蛋白的磷酸化，即丝氨酸和富含精氨酸的剪接因子1-12(SRSF1-12)(Aubol，B.E.et.al Mol.Cell 2016，63，218-228)。通过这种机制，CLK调节pre-mRNA的剪接，从而影响翻译过程(Muraki，M.et.al J.Biol.Chem.2004，279，24246-24254)。CLK在大部分组织和细胞中都有表达(例如，***、白细胞、睾丸、肌肉、大脑、肝脏、肺、肾脏和甲状腺)，但不同亚型在各组织中的表达水平有所差异(Paula Martín Moyano et.al Int.J.Mol.Sci.2020，21，7549)。
CLK2作为过氧化物酶体增殖物激活受体共激活剂(PGC-1α)的抑制剂，可以调节脂肪酸氧化和生酮作用(Tabata，M et.al Diabetes 2014，63，1519-1532)。此外，CLK2磷酸化蛋白磷酸酶2A(PP2A)，使得(蛋白激酶B)AKT去磷酸化从而导致AKT的活性减弱(Hatting，M et.al Cell Metab.2017，25，428-437)。CLK2也可以磷酸化蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP-1B)，从而增加其活性(Moeslein，F.M et.al J.Biol.Chem.1999，274，26697-26704)。近期研究结果表明，CLK2在多个丝氨酸和酪氨酸残基处使***相关基因4(PAGE4)过度磷酸化。有趣的是，已经证明(同源域相互作用蛋白激酶1)HIPK1磷酸化PAGE4会增强原癌基因c-JUN，而CLK2磷酸化的PAGE4则会减弱c-JUN的活性(Kulkarni，P et.al Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2017，114，E2644-E2653)。
DYRK(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶)家族激酶包含五个成员(DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3和DYRK4)。DYRK通过直接磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基来发挥作用。DYRK激酶磷酸化过程底物广泛，这些底物参与多种细胞过程，且在机体发育过程和维持内稳态中必不可少。因此DYRK激酶的异常调控或表达与癌症等多种人类病理学过程相关(Jacopo Boni et.al Cancers 2020，12，2106)。
DYRK1A基因定位于21号染色体，在神经发生和与唐氏综合征相关的一些病理特征的病因学中发挥着关键作用，是该家族研究最广泛的成员(Arbones，M.L et.al Pharmacol.Ther.2019，194，199-221)。DYRK1A是一种剂量敏感基因，其蛋白质表达量的微小变化就会产生明显的临床表型，DYRK1A在唐氏综合征个体中表达量上调1.5倍左右(Guimera，J et.al Genomics 1999，57，407-418)，在动物模型中过表达DYRK1A也会产生唐氏综合征相关的形态学和认知缺陷(Arbones，M.L et.al Pharmacol.Ther.2019，194，199-221)。
发明内容
在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有高的CLK和/或DYRK激酶抑制活性和细胞体外增殖抑制活性。
本申请的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000001
或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，
其中：
X 1、X 2各自独立地为CH 2、CH、O、NH、或S；当X 1、X 2同时为CH时，X 1与X 2通过双键连接；
X 6为CR 6、N、O、或S；
R 6为H、卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代的C 1～C 6烷基；
A环为取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基，其中的杂原子选自N、O、和S；所述A环的取代基选自卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、和羟基取代C 1～C 6烷基；
X 7为CR 6或N；
X 8为O或NH；
R 1为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 2～C 6杂环烷基、-(CH 2) pC(O)R 7、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 15稠环烷基、C 4～C 15稠杂环烷基，其中所述的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 2～C 6杂环烷基、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 15稠环烷基、C 4～C 15稠杂环烷基各自独立任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基的一个或多个所取代；
R 7为H、氨基、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基、C 2～C 6杂环烷基；其中杂原子选自N、O、和S；p为0、1、2、或3；
R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代的C 1～C 6烷基、-C(O)NR 8R 9、或-NR 8C(O)R 10；
R 8、R 9各自独立地为氢、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基；
R 10为C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基；
L为-W 1(CR aR b) m1W 2-、
Figure PCTCN2022136149-appb-000002
-W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、或-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；
W 1、W 2各自独立地为CR 12R 13、O、S；
R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
R a、R b各自独立地为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或-C(O)NH 2或者R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
R 11为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、或-C(O)NH 2；
W 3为O、或S；
m1、m2、m3、m4、n1、n2、n3各自独立地为0、1、2、3、或4。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物为通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000003
其中：
X 1、X 2各自独立地为CH 2、O、NH、或S；
X 3、X 4、X 5、X 6、X 7各自独立地为CR 6或N；
R 6为H、卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基；
X 8为O或NH；
R 1为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、或-(CH 2) pC(O)R 7，其中所述的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基各自独立任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基中的一个或多个所取代；
R 7为H、氨基、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或C 1～C 6烷氧基；
p为0，1，2，或3；
R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、-C(O)NR 8R 9、或-NR 8C(O)R 10；
R 8、R 9各自独立地为氢、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基；
R 10为C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基；
L为-W 1(CR aR b) m1W 2-、
Figure PCTCN2022136149-appb-000004
-W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、或-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；
W 1、W 2各自独立地为CR 12R 13、O、或S；
R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
R a、R b各自独立地为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或-C(O)NH 2或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
R 11为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、或-C(O)NH 2；
W 3为O、或S；
m1、m2、m3、m4、n1、n2、n3各自独立地为0、1、2、3、或4。
在一个或多个实施方式中，R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地为H、卤素、氨基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2、或-NHC(O)R 10，R 10为C 1～C 3烷基、或卤代C 1～C 3烷基。
在一个或多个实施方式中，X 3、X 4、X 5、X 6各自独立地为CR 6或N；R 6为H、卤素、氨基、-C(O)NH 2、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基。
在一个或多个实施方式中，X 6为CR 6、N、S；R 6选自H、卤素、氨基、-C(O)NH 2、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基。
在一个或多个实施方式中，X 7为CH或N。
在一个或多个实施方式中，R 1为H、C 1～C 3烷基、或-(CH 2) pC(O)R 7，其中所述的C 1～C 3烷基任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 7为C 1～C 3烷基、或C 3～C 6环烷基； p为0或1。
在一个或多个实施方式中，R 1为H、C 1～C 3烷基、-(CH 2) pC(O)R 7、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 10稠环烷基、或C 4～C 10稠杂环烷基，其中所述的C 1～C 3烷基、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 10稠环烷基、C 4～C 10稠杂环烷基任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 7为C 1～C 3烷基、卤代C 1～C 3烷基、C 3～C 6环烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或C 2～C 6杂环烷基；所述杂原子选自N、O、和S；p为0为1。
在一个或多个实施方式中，R 1为-CH 3、
Figure PCTCN2022136149-appb-000005
在一个或多个实施方式中，R 1为-CH 3、
Figure PCTCN2022136149-appb-000006
Figure PCTCN2022136149-appb-000007
在一个或多个实施方式中，X 1为O、NH、或S；X 2为CH 2、O或CH。
在一个或多个实施方式中，L为-W 1(CR aR b) m1W 2-；
W 1、W 2各自独立地为CR 12R 13、O、S；
R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
R a、R b各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
m1为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中，W 1、W 2为CH 2或O。
在一个或多个实施方式中，L为
Figure PCTCN2022136149-appb-000008
-W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、或-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；优选地，L为
Figure PCTCN2022136149-appb-000009
CR 12R 13、O、S，R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
R a、R b各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、为卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
m2、m3、m4、n1、n2、n3为0、1、2、或3。
在一个或多个实施方式中，W 1、W 2为CH 2或O。
在一个或多个实施方式中，L为
Figure PCTCN2022136149-appb-000010
Figure PCTCN2022136149-appb-000011
Figure PCTCN2022136149-appb-000012
m为2、3、或4；
n为1、2、或3。
在一个或多个实施方式中，L为
Figure PCTCN2022136149-appb-000013
Figure PCTCN2022136149-appb-000014
m为2、3、或4；
n为1、2、或3。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物为通式(III)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000015
其中，X 1、X 2、X 6、X 8、R 1、L如上文所定义；
X 3、X 4、X 5如上文所定义。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物为通式(IV)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000016
其中，X 1、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L如上文所定义；
X 3、X 4、X 5如上文所定义。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物为通式(V)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000017
其中，X 1、X 6、X 8、R 1、L如上文所定义；
X 3、X 4、X 5如上文所定义。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物为通式(VI)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000018
其中，X 1、X 6、X 8、R 1、L如上文所定义；
X 3、X 4、X 5如上文所定义。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物为通式(VII)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000019
其中，X 1、X 2、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L如上文所定义；
X 9、X 10各自独立地为CR 14、N、O、或S；优选地，X 6为S，X 9为N，X 10为CH；
R 14为H、卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有以下结构：
Figure PCTCN2022136149-appb-000020
Figure PCTCN2022136149-appb-000021
Figure PCTCN2022136149-appb-000022
本申请一个或多个实施方式提供药物组合物，其包含本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及可药用的稀释剂或载体。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者本申请的药物组合物在制备DYRK1a和/或CLK抑制剂药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述CLK抑制剂选自CLK1、CLK2和CLK4抑制剂中的一 种或多种。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者本申请的药物组合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关的癌症的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述癌症选自肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、***癌、消化道肿瘤、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、和胰腺导管癌中的一种或多种。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者本申请的药物组合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关的骨或软骨相关疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述骨或软骨相关疾病选自骨关节炎、骨软骨发育不良、中轴型脊柱炎、肋软骨炎、退行性椎间盘疾病、退行性脊椎滑脱、肘关节发育不良、幼年特发性关节炎、骨关节炎、剥离性骨软骨炎、Panner病、反应性关节炎、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、骶髂关节功能障碍、和化脓性关节炎中的一种或多种。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者本申请的药物组合物在用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关纤维化疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述纤维化疾病选自肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、进行性全身纤维化、肾小球硬化、肾小球肾炎、肥厚性瘢痕形成、子宫纤维化、肾纤维化、肝硬化、肝纤维化、腹部粘连、骨盆粘连、脊柱粘连、肌腱粘连、慢性阻塞性肺病、心肌梗死后的纤维化、弥漫性或间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成、中枢神经***纤维化、中风后纤维化、与阿尔兹海默或多发性硬化症等神经退行性疾病相关的纤维化、与增殖性玻璃体视网膜病变相关的纤维化、再狭窄、子宫内膜异位症、缺血性疾病、和放射纤维化。
本申请一个或多个实施方式提供本申请的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者本申请的药物组合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关的炎性疾病或自身免疫性疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、感染性疾病或其他疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述炎性疾病或自身免疫性疾病选自银屑病、***性红斑狼疮、肝炎、炎性肠病、神经炎症、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜、干燥综合征、韦格纳肉芽肿中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默病、痴呆症、tau蛋白病、和帕金森病中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述遗传性疾病选自Ehlers-Danlos综合征、血色病、高免疫球蛋白D综合征、家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征、和CDKL5缺乏症中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述代谢性疾病选自I型和II型糖尿病、叶酸和甲硫氨酸代谢异常、杜兴氏肌肉营养不良症、和痛风中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述感染性疾病选自病毒感染、莱姆病、惠普尔病、和由单细胞寄生虫引起的贫血和感染中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述其他疾病选自乳糜泻、非乳糜泻的麸质敏感、结节病、唐氏综合征、费伦麦克德米德综合征、和自闭症中的一种或多种。
本申请一个或多个实施方式提供式(II)化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式(VIII)所示的化合物置于有机溶剂中，在碱性条件下发生关环反应，生成目标产物；
Figure PCTCN2022136149-appb-000023
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、m1如上文所定义；
W 2为O；
Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、或4-甲基苯磺酰基；
其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件为：盐酸二氧六环溶液以及随后的氨甲醇溶液，三氟乙酸以及随后的氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液以及随后的氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、或苄基；
Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、或三氟甲烷磺酰氧基；
所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、和乙腈；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、和叔丁醇钠。
本申请一个或多个实施方式提供式(II)化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式(IX)所示的化合物置于有机溶剂中，在碱性条件下发生关环反应，生成目标产物；
Figure PCTCN2022136149-appb-000024
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 2、m1如上文所定义；
W 1为O；
Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、或4-甲基苯磺酰基；
其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件为：盐酸二氧六环溶液以及随后的氨甲醇溶液，三氟乙酸以及随后的氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液以及随后的氨甲 醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、或苄基；
Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、或三氟甲烷磺酰氧基；
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或乙腈；
所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、或叔丁醇钠。
本申请一个或多个实施方式提供式(II)化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式(X)的化合物置于有机溶剂中，在碱性条件下发生关环反应，生成目标产物；
Figure PCTCN2022136149-appb-000025
其中，X 2、X 3、X 4、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文所定义；
X 1为NH或O；
其中，X 5或X 6为N，且m1不为0；
Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、或4-甲基苯磺酰基；
其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件为：盐酸二氧六环溶液以及随后的氨甲醇溶液，三氟乙酸以及随后的氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液以及随后的氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、三氟乙氧基、或甲砜基；
当X 1为NH时，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、或甲基四氢呋喃；所述碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、和N-甲基吗啉；当X 1为O时，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、和甲基四氢呋喃；所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、和叔丁醇钠。
本申请一个或多个实施方式提供式(VIII)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000026
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文所定义；
Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基、叔丁基二甲基硅基、或苯甲酰基；
Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、或4-硝基苯磺酰氧基。
本申请一个或多个实施方式提供式(IX)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000027
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文所定义；
Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基、叔丁基二甲基硅基、或苯甲酰基；
Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、或4-硝基苯磺酰氧基。
本申请一个或多个实施方式提供式(X)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000028
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文所定义；
Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、三氟乙氧基、或甲砜。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I’)所示的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000029
其中：
X 1、X 2各自独立地选自CH 2、O、NH、S；
X 3、X 4、X 5、X 6、X 7各自独立地选自CR 6或N；R 6选自H、卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基；
X 8选自O或NH；
R 1选自H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、-(CH2) pC(O)R 7，其中所述的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基各自独立任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基中的一个或多个所取代；R 7选自H、氨基、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基； p选自0，1，2，3；
R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、-C(O)NR 8R 9、-NR 8C(O)R 10；R 8、R 9各自独立地选自氢、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基；R 10选自C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基；
L选自-W 1(CR aR b) m1W 2-、
Figure PCTCN2022136149-appb-000030
-W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；其中W 1、W 2各自独立地选自CR 12R 13、O、S；R 12、R 13各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2；R a、R b各自独立地选自H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、-C(O)NH 2或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；R 11选自H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、-C(O)NH 2；W 3选自O、S；m1、m2、m3、m4、n1、n2、n3各自独立地选自0，1，2，3，4。
进一步地，其中R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、氨基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2、-NHC(O)R 10，R 10选自C 1～C 3烷基、卤代C 1～C 3烷基。
X 3、X 4、X 5、X 6各自独立地选自CR 6或N；R 6选自H、卤素、氨基、-C(O)NH 2、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基。
X 7选自CH或N。
R 1选自H、C 1～C 3烷基、-(CH2) pC(O)R 7，其中所述的C 1～C 3烷基任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 7选自C 1～C 3烷基、C 3～C 6环烷基；p选自0，1。更进一步，R 1选自-CH 3、
Figure PCTCN2022136149-appb-000031
X 1选自O、NH、S。
L选自-W 1(CR aR b) m1W 2-；其中W 1、W 2各自独立地选自CR 12R 13、O、S，R 12、R 13各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2；R a、R b各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成 三到六元环；m1选自0，1，2，3；进一步地，W 1、W 2优选为CH 2或O。
或L选自
Figure PCTCN2022136149-appb-000032
-W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；CR 12R 13、O、S，R 12、R 13各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2；R a、R b各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；m2、m3、m4、n1、n2、n3选自0，1，2，3；进一步地，W 1、W 2优选为CH 2或O。
更进一步，L选自
Figure PCTCN2022136149-appb-000033
Figure PCTCN2022136149-appb-000034
Figure PCTCN2022136149-appb-000035
m选自2，3，4；n选自1，2，3。
在一个或多个实施方式中，R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、氨基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2、-NHC(O)R 10，R 10选自C 1～C 3烷基、卤代C 1～C 3烷基。
在一个或多个实施方式中，X 3、X 4、X 5、X 6各自独立地选自CR 6或N；R 6选自H、卤素、氨基、-C(O)NH 2、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基。
在一个或多个实施方式中，X 7选自CH或N。
在一个或多个实施方式中，R 1选自H、C 1～C 3烷基、-(CH 2) pC(O)R 7，其中所述的C 1～C 3烷基任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 7选自C 1～C 3烷基、C 3～C 6环烷基；p选自0，1。
在一个或多个实施方式中，R 1选自-CH 3、
Figure PCTCN2022136149-appb-000036
在一个或多个实施方式中，X 1选自O、NH、S。
在一个或多个实施方式中，L选自-W 1(CR aR b) m1W 2-；其中W 1、W 2各自独立地选自CR 12R 13、O、S，R 12、R 13各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2；R a、R b各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；m1选自0，1，2，3；进一步地，W 1、W 2优选为CH 2或O。
在一个或多个实施方式中，L选自
Figure PCTCN2022136149-appb-000037
-W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；CR 12R 13、O、S，R 12、R 13各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2；R a、R b各自独立地选自H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；m2、m3、m4、n1、n2、n3选自0，1，2，3；进一步地，W 1、W 2优选为CH 2或O。
在一个或多个实施方式中，L选自
Figure PCTCN2022136149-appb-000038
Figure PCTCN2022136149-appb-000039
Figure PCTCN2022136149-appb-000040
m选自2，3，4；n选自1，2，3。
本申请的一个或多个实施方式还提供式(II’)所示的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000041
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 8、R 1、L如前述中所定义。
本申请的一个或多个实施方式还提供式(III’)所示的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000042
其中，X 1、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L如前述中所定义。
本申请的一个或多个实施方式还提供式(IV’)所示的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000043
其中，X 1、X 3、X 4、X 5、X 6、X 8、R 1、L如前述中所定义。
本申请的一个或多个实施方式还提供式(V’)所示的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000044
其中，X 1、X 3、X 4、X 5、X 6、X 8、R 1、W 1、W 2、R a、R b、m1如前述中所定义。
本申请的一个或多个实施方式提供以下结构的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000045
Figure PCTCN2022136149-appb-000046
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物在制备DYRK1a和/或CLK抑制剂药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，是CLK抑制剂可选自CLK1和/或CLK2和/或CLK4抑制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关癌症的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述癌症可选自肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、***癌、消化道肿瘤、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、胰腺导管癌。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关骨或软骨相关疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述骨或软骨相关疾病可选自骨关节炎、骨软骨发育不良、中轴型脊柱炎、肋软骨炎、退行性椎间盘疾病、退行性脊椎滑脱、肘关节发育不良、幼年特发性关节炎、骨关节炎、剥离性骨软骨炎、Panner病、反应性关节炎、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、骶髂关节功能障碍、化脓性关节炎。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关纤维化疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述纤维化疾病选自肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、进行性全身纤维化、肾小球硬化、肾小球肾炎、肥厚性瘢痕形成、子宫纤维化、肾纤维化、肝硬化、肝纤维化、腹部粘连、骨盆粘连、脊柱粘连、肌腱粘连、慢性阻塞性肺病、心肌梗死后的纤维化、弥漫性或间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成、中枢神经***纤维化、中风后纤维化、与阿尔兹海默或多发性硬化症等神经退行性疾病相关的纤维化、与增殖性玻璃体视网膜病变相关的纤维化、再狭窄、子宫内膜异位症、缺血性疾病、放射纤维化。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关炎性疾病或自身免疫性疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、感染性疾病或其他疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述炎性疾病或自身免疫性疾病包括如银屑病、***性红斑狼疮、肝炎、炎性肠病、神经炎症、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜、干燥综合征、韦格纳肉芽肿。
在一个或多个实施方式中，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、痴呆症、tau蛋白病、帕金森病；所述遗传性疾病包括Ehlers-Danlos综合征、血色病、高免疫球蛋白D综合征、家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征、CDKL5缺乏症；所述代谢性疾病包括I型和II型糖尿病、叶酸和甲硫氨酸代谢异常、杜兴氏肌肉营养不良症、痛风。
在一个或多个实施方式中，所述感染性疾病包括病毒感染、莱姆病、惠普尔病、由单细 胞寄生虫引起的贫血和感染；所述其他疾病包括乳糜泻、非乳糜泻的麸质敏感、结节病、唐氏综合征、费伦麦克德米德综合征、自闭症。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请化合物的合成方法，包括以下步骤：
将式(VI’)所示化合物于有机溶剂中，在碱性条件下关环反应，生成目标产物；
Figure PCTCN2022136149-appb-000047
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、m1如上文所定义；
W 2为O；
Y 1选自H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基；
其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件可以为：盐酸二氧六环溶液然后氨甲醇溶液，三氟乙酸然后氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液然后氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件可以为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
Y 2选自H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基；
Y 3选自H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基；
所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请化合物的合成方法，包括以下步骤：
将式(VII’)所示的化合物于有机溶剂中，在碱性条件下关环反应，生成目标产物；
Figure PCTCN2022136149-appb-000048
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 2、m1如上文所定义；
W 1为O；
Y 1选自H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基；
其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件可以为：盐酸二氧六环溶液然后 氨甲醇溶液，三氟乙酸然后氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液然后氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件可以为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
Y 2选自H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基；
Y 3选自H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基；
所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈；
所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请化合物的合成方法，包括以下步骤：
将式(VIII’)的化合物于有机溶剂中，在碱性条件下关环反应，生成目标产物；
Figure PCTCN2022136149-appb-000049
其中，X 2、X 3、X 4、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文定义；
X 1为NH或O；
其中，X 5或X 6为N，且m1不为0；
Y 1选自H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基；
其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件可以为：盐酸二氧六环溶液然后氨甲醇溶液，三氟乙酸然后氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液然后氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件可以为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
Y 3选自H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、三氟乙氧基、甲砜基；
当X 1为NH时，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲基四氢呋喃；所述碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉；当X 1为O时，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃；所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
本申请的一个或多个实施方式提供式(VI’)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000050
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文所定义；
Y 1选自H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基；
Y 2选自H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰基；
Y 3选自H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基。
本申请的一个或多个实施方式提供式(VII’)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000051
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文所定义；
Y 1选自H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基；
Y 2选自H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰基；
Y 3选自H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基。
本申请的一个或多个实施方式提供式(VIII’)所示的化合物：
Figure PCTCN2022136149-appb-000052
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如上文所定义；
Y 1选自H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基；
Y 3选自H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、三氟乙氧基、甲砜基。
本申请的一个或多个实施方式还提供药物组合物，其包含本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及可药用的稀释剂或载体。
在一个或多个实施方式中，本申请所述的药物组合物中，本申请的化合物，或其互变异 构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以治疗疾病或病症的有效量存在。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者包含本申请化合物的药物组合物在制备作为DYRK1a和/或CLK抑制剂的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述CLK抑制剂可选自CLK1和/或CLK2和/或CLK4抑制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者包含本申请化合物的药物组合物在制备用于抑制DYRK1a和/或CLK活性的用途。
本申请的实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者包含本申请化合物的药物组合物制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关疾病或病症的用途。所述的疾病或病症选自癌症，如肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、***癌、消化道肿瘤、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、胰腺导管癌；关骨或软骨相关疾病，如骨关节炎、骨软骨发育不良、中轴型脊柱炎、肋软骨炎、退行性椎间盘疾病、退行性脊椎滑脱、肘关节发育不良、幼年特发性关节炎、骨关节炎、剥离性骨软骨炎、Panner病、反应性关节炎、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、骶髂关节功能障碍、化脓性关节炎；纤维化疾病，如肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、进行性全身纤维化、肾小球硬化、肾小球肾炎、肥厚性瘢痕形成、子宫纤维化、肾纤维化、肝硬化、肝纤维化、腹部粘连、骨盆粘连、脊柱粘连、肌腱粘连、慢性阻塞性肺病、心肌梗死后的纤维化、弥漫性或间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成、中枢神经***纤维化、中风后纤维化、与阿尔兹海默或多发性硬化症等神经退行性疾病相关的纤维化、与增殖性玻璃体视网膜病变相关的纤维化、再狭窄、子宫内膜异位症、缺血性疾病、放射纤维化；炎性疾病或自身免疫性疾病，如银屑病、***性红斑狼疮、肝炎、炎性肠病、神经炎症、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜、干燥综合征、韦格纳肉芽肿；神经退行性疾病，如阿尔兹海默病、痴呆症、tau蛋白病、帕金森病；遗传性疾病，如Ehlers-Danlos综合征、血色病、高免疫球蛋白D综合征、家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征、CDKL5缺乏症；代谢性疾病，如I型和II型糖尿病、叶酸和甲硫氨酸代谢异常、杜兴氏肌肉营养不良症、痛风；感染性疾病，如病毒感染、莱姆病、惠普尔病、由单细胞寄生虫引起的贫血和感染；其他疾病，如乳糜泻、非乳糜泻的麸质敏感、结节病、唐氏综合征、费伦麦克德米德综合征、自闭症。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物，其用作药物。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物，其为DYRK1a和/或CLK抑制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物，其用于治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关的癌症。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物，其用于治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关的骨或软骨相关疾病。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物， 以及本申请的组合物，其用于治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关纤维化疾病。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物，其用于治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关的炎性疾病或自身免疫性疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、感染性疾病或其他疾病。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗和/或预防疾病的方法，其包括将治疗有效量的本申请的化合物或组合物施用于有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗和/或预防疾病的方法，其包括将治疗有效量的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物施用于有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了抑制DYRK1a和/或CLK的方法，其包括将治疗有效量的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物施用于有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关的癌症的方法，其包括将治疗有效量的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物施用于有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关的骨或软骨相关疾病的方法，其包括将治疗有效量的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物施用于有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关纤维化疾病的方法，其包括将治疗有效量的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物施用于有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗和/预防DYRK1a和/或CLK相关的炎性疾病或自身免疫性疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、感染性疾病或其他疾病的方法，其包括将治疗有效量的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及本申请的组合物施用于有此需要的对象。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应了解本发明并不限于所述的具体实施例，本文所使用的术语仅出于描述具体实施例的目的，并非对其加以限制，此外本发明的范围仅受限于所附权利要求书和说明书。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。
化学定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。例如，C1-6烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。
术语中“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。本申请的环通常具有1-20个环原子，例如1个环原子、2个环原子、3个环原子、4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子、11个环原子、12个环原子、13个环原子、14个环原子、15个环原子、16个环原子、17个环原子、18个环原子、19个环原子或20个环原子。
术语中“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环包括例如环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括例如环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；含有杂原子的芳香基为杂芳基；含有杂原子的非芳香性基团为杂环烷基，其包括杂环烷基。
术语中“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。本申请的杂环中的一个或多个杂原子可独立地选自O、S、N、Si和P，但不限于此。
术语中的“氧代”指碳上的氢被＝O取代。
术语中“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语中“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换，例如CF 3。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个)碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个)环原子，其中一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)环原子为选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数，0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等。
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯、氰基。
典型的杂环烷基包括但不限于由以下环得到的单价基团：
Figure PCTCN2022136149-appb-000053
这些杂环烷基也可用通常理解的结构式方式表示，例如
Figure PCTCN2022136149-appb-000054
应当理解，当根据结构或上下文，杂环烷基与两个基团进行连接时，该杂环烷基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚杂环烷基。亚杂环烷基的实例包括但不限于由上述基团形成的二价基团，例如：
Figure PCTCN2022136149-appb-000055
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14元)全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基、氰基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡啶基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
“取代”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个(例如1、2、3、4、5个)，更优选为1～3个氢原子可彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
术语“取代或非取代的”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本申请所述方法接受了治疗有效量的化合物，其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐，或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
Figure PCTCN2022136149-appb-000056
表示该化学键可以为单键或双键。
Figure PCTCN2022136149-appb-000057
表示其所在的环具有芳香性。
Figure PCTCN2022136149-appb-000058
表示其所在的手性碳原子为消旋体。
另外需要指出，本申请化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001-1000mg/kg体重/天。
本申请中所述的化合物，对于同一化合物而言，若名称与结构式不一致，以化合物结构式为准。
对于本申请中的L，不限制其W 1、W 2的连接方式，即W 1一端既可与单环相连，也可与并环相连。
对于-W 1(CR aR b) mW 2-、
Figure PCTCN2022136149-appb-000059
-W 1(CR aR b) mCR a＝CR a(CR aR b) nW 2-、-W 1(CR aR b) mW 3(CR aR b) nW 2-中括号内的重复单元，每个重复单元中的R aR b可与其他重复单元中相同或不同。例如对于-W 1(CR aR b) mW 2-，非限制性示例包括
Figure PCTCN2022136149-appb-000060
Figure PCTCN2022136149-appb-000061
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制。本发明的药物组合物，可以通过将本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学可接受的赋形剂混合来制备。
本发明中药学上可接受的赋形剂的实例如佐剂、稀释剂、载体、pH调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、加香剂、调味剂、稀释剂、粘合剂以及其它已知添加剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可根据本领域中已知用于制备各种剂型的常规方法调配成于适合医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或与药学上可接受地赋性剂一起调配成如片剂、胶囊、糖浆、粉末、颗粒、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏、乳膏、滴剂、气溶胶、干粉制剂和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液的形式。本说明书的药物组合物可通过合适的施用方式传递例如，口服、静脉内、直肠、肠胃外、局部、经皮、眼、鼻、颊或肺(吸入)给药，其中肠胃外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
在本公开中，除非特别定义，所采用的缩略语的含义如下所示：
min是指分钟；
h是指小时；
d是指天；
℃是指摄氏度；
V：V是指体积比；
TsCl表示对甲苯磺酰氯；
TEA表示三乙胺；
DMAP表示4-二甲氨基吡啶；
DCM表示二氯甲烷；
PMBCl表示4-甲氧基氯苄；
K 2CO 3表示碳酸钾；
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；
B 2(pin) 2表示联硼酸频那醇酯；
Pd(dppf)Cl 2表示[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
AcOK表示醋酸钾或乙酸钾；
1，4-dioxane或dioxane表示1，4-二氧六环；
TBSCl表示叔丁基二甲基氯硅烷；
1-Methylimidazole表示N-甲基咪唑；
Zn(CN) 2表示氰化锌；
Pd(PPh 3) 4表示四(三苯基膦)钯；
DMA表示N，N-二甲基乙酰胺；
H 2表示氢气；
Pd/C表示钯炭；
MeOH表示甲醇；
Cs 2CO 3表示碳酸铯；
LAH或LiAlH 4表示氢化铝锂；
NaH表示氢化钠；
SEMCl表示2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；
THF表示四氢呋喃；
DHP表示3，4-二氢-2H-吡喃；
TsOH表示对甲苯磺酸；
KSAc表示硫代醋酸钾；
HCl/1，4-dioxane表示盐酸二氧六环溶液；
KOH表示氢氧化钾；
HATU表示2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
NaBH 4表示硼氢化钠；
MsCl表示甲基磺酰氯；
Pd(dppf)Cl 2·DCM表示[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
H 2O表示水；
TBAF表示四丁基氟化氨；
DPPA表示叠氮磷酸二苯酯；
DBU表示1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
PPh 3表示三苯基膦；
Boc 2O表示二碳酸二叔丁酯；
BnBr表示溴化苄；
Toluene表示甲苯；
Imidazole表示咪唑；
CO表示一氧化碳；
EtOH表示乙醇；
PPTS表示4-甲基苯磺酸吡啶盐；
NH 3/MeOH表示氨甲醇溶液；
MeNH 2或CH 3NH 2表示甲胺；
DIPEA或DIEA表示N，N-二异丙基乙胺；
NaSMe表示甲硫醇钠；
NH 3/1，4-dioxane表示氨的二氧六环溶液；
Py表示吡啶；
Oxone表示过氧单磺酸钾；
Pd(OAc) 2表示醋酸钯；
BINAP表示1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦；
Pd 2(dba) 3表示三(二亚苄基丙酮)二钯；
XPhos表示2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯；
LiCl表示氯化锂；
DMSO表示二甲基亚砜；
Tf 2O表示三氟甲磺酸酐；
TFA表示三氟乙酸；
POBr 3表示三溴氧磷；
PhN(Tf) 2表示1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺；
Xantphos表示4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；
EtONa表示乙醇钠；
AcOH表示乙酸；
KBr表示溴化钾；
NaOH表示氢氧化钠；
LCMS是指液相色谱与质谱联用；
TLC是指薄层色谱；
Prep-TLC是指制备薄层色谱；
Prep-HPLC是指制备高效液相色谱；
M是指摩尔浓度单位mol/L，例如2M是指2mol/L；
mM是指摩尔浓度单位毫摩尔/升，例如2mM是指2mmol/L；
N是指当量浓度，例如1N HCl是指浓度为1mol/L的盐酸；2N NaOH是指浓度为2mol/L的氢氧化钠。
实施例
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
中间体的制备
制备例1：2，4-二氯-5-碘-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000062
将2，4-二氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.0g)溶于二氯甲烷(100mL)，依次加入三乙胺(6.5g)，对甲苯磺酰氯(6.7g)和4-二甲氨基吡啶(391.0mg)，室温反应1h。TLC显示原料反应完全，将反体系倒入水(100mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品用层析柱纯化得标题化合物10.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝467.8。
制备例2：3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000063
步骤1：6-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000064
将6-溴喹啉-3-醇(4.5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(5.5g)和4-甲氧基氯苄(4.7g)，升温至50℃，反应3h。TLC显示反应完全，将体系降至室温后加入饱和食盐水100mL，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析分离纯化得标题化合物6.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝344.0。
步骤2：3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000065
将6-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(6.5g)，联硼酸频那醇酯(9.6g)，乙酸钾(3.7g)和1，1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(1.3g)溶于1，4-二氧六环(70mL)，氮气置换体系三次，并在氮气氛围下，升温至90℃，反应2h。TLC显示反应完全，体系降至室温后加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析分离纯化得标题化合物5.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝392.1。
制备例3：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000066
步骤1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000067
将(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(7.0g)溶于二氯甲烷(70mL)，在室温条件下依次加入N-甲基咪唑(7.97g)和叔丁基二甲基氯硅烷(11.0g)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入少量水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物5.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝259.1。
步骤2：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-甲腈的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000068
称取4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(1.8g)和氰化锌(1.63g)于试管中，加入N，N-二甲基乙酰胺(20mL)溶解，置换氮气后加入四(三苯基膦)钯(403mg)，加完再次置换氮气，升温至110℃反应1小时。TLC显示反应完全，降至室温后向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝250.1。
步骤3：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲胺
Figure PCTCN2022136149-appb-000069
将4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-甲腈(1.2g)溶于甲醇(30mL)，在室温条件下加入钯炭(0.24g)，氢气置换三次，并于氢气氛围中室温反应1小时。TLC显示反应完全后，体系直接过滤，母液减压浓缩得标题化合物1.20g，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝254.1。
制备例4：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000070
步骤1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲腈的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000071
将4-羟甲基吡啶-2-腈(8.3g)溶于二氯甲烷(70mL)，依次加入N-甲基咪唑(7.97g)和叔丁基二甲基氯硅烷(11.0g)，室温反应半小时。TLC显示反应完全后，向体系加入少量水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物9.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝249.1。
步骤2：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000072
将4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶甲腈(3.0g)溶于甲醇(100mL)，加入钯炭(0.24g)，氢气置换三次，并于氢气氛围中室温反应2小时。TLC显示反应完全后，体系直接过滤，母液减压浓缩得标题化合物3.0g，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝253.1。
制备例5：5-(氨甲基)吡啶-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000073
将5-羟基烟腈(500.0mg)溶于甲醇(50mL)，加入钯炭(100.0mg)和稀盐酸(4M，2mL)，置换氢气，并在氢气氛围下室温反应2小时。TLC显示反应完全后，过滤除去钯炭，收集滤液，减压浓缩得标题化合物450.0mg，无需纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝125.0。
制备例6：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000074
步骤1：5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000075
将5-羟基烟酸甲酯(2.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.4g)和碳酸铯(8.5g)，升温至80℃反应4小时。TLC显示原料反应完全，降至室温后将体系倒入水(50mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物2.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝312.2。
步骤2：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000076
冰水浴中，将5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)烟酸甲酯(1.3g)溶于四氢呋喃(16mL)，分批加入氢化铝锂(238mg)，反应半小时。TLC显示原料反应完全，加水(238uL)淬灭反应，继续加入15％氢氧化钠水溶液(238uL)，再加入水(714uL)，通过硅藻土过滤，收集滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析分离纯化得标题化合物850mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝284.2。
制备例7：2，4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000077
将2，4-二氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，体系降温至-40℃，分批加入氢化钠(1.91g)，加完后维持此温度反应5分钟，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(6.37g)，自然恢复至室温反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系滴入饱和氯化铵水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物14.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝444.1。
制备例8：6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000078
步骤1：6-溴-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000079
将6-溴喹啉-3-醇(5.0g)溶于1，4-二氧六环(100mL)，加入对甲苯磺酸(378mg)和3，4-二氢-2H-吡喃(9.37g)，体系回流反应过夜。TLC显示反应完全，降至室温后体系加水淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调pH约至8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物6.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝308.1。
步骤2：3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000080
将6-溴-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉(6.5g)、联硼酸频那醇酯(6.97g)和醋酸钾(4.14g)溶于1，4-二氧六环(80mL)，置换氮气后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化(1.54g)，再次置换氮气，升温至90℃反应3小时。TLC显示反应完全。降至室温后向体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物7.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝356.1。
步骤3：6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000081
将3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉(7.1g)、2，4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8.86g)和碳酸钾(5.52g)溶于1，4-二氧六环(150mL)和水(20mL)，置换氮气后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.46g)，加完后再次置换氮气，升温至90℃反应3小时。TLC显示反应完全，降至室温后向体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物6.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝545.2。
制备例9：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000082
步骤1：4-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶甲腈的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000083
冰水浴中，将叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷(6.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，分批加入氢化钠(1.8g)，反应1小时后，再加入4-氯-2-氰基吡啶(5.0g)，移至室温反应1小时。TLC显示原料反应完全，将体系倒入水(50mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物3.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝279.2。
步骤2：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000084
将4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶甲腈(1.5g)溶于甲醇(50mL)，加入钯 炭(300mg)，置换氢气3次，并在氢气氛围下室温反应1小时。TLC显示原料消耗完全，过滤除去钯炭，收集滤液，减压浓缩。得到标题化合物粗品1.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝283.2。
制备例10：(2-(2-(6-溴喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000085
步骤1：6-溴-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000086
将6-溴喹啉-3-醇(1.2g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸铯(3.5g)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.54g)，室温反应2小时。TLC显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品油状物4.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝382.1。
步骤2：2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000087
将6-溴-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)喹啉(4.0g)溶于盐酸/1，4-二氧六环(4M，20mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩。得粗品用饱和碳酸氢钠水溶液调pH约至8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品3.7g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝268.1。
步骤3：2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)异烟腈的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000088
将2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙烷-1-醇(3.7g)溶于四氢呋喃(40mL)，分批加入氢化钠(552mg)，室温反应5分钟。加入2-氯异烟腈(1.93g)，室温反应半小时。TLC显示反应完全后，体系加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物1.15g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝370.1。
步骤4：2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)异烟酸的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000089
将2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)异烟腈(0.8g)溶于乙醇(10mL)/水(10mL)，加入氢氧 化钾(0.56g)，90℃反应过夜。LCMS显示反应完全后，体系减压浓缩除去乙醇，稀盐酸(4M)调pH约至5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物0.97g，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.1。
步骤5：2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)异烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000090
将2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)异烟酸(0.97g)溶于四氢呋喃(20mL)，加入O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N″，N″-四甲基脲六氟磷酸酯(1.85g)，三乙胺(0.82g)和甲醇(1mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物0.74g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝403.0。
步骤6：(2-(2-(6-溴喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000091
将2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)异烟酸甲酯(0.74g)溶于四氢呋喃(10mL)/甲醇(10mL)，分批加入硼氢化钠(140mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物200mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.0。
制备例11：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000092
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000093
MS(ESI)m/z(M+H) +＝284.1。
制备例12：6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000094
将2，4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(600mg)溶于 二氧六环(12mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)喹啉(896mg，2.29mmol)，碳酸钾(527mg)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(139mg)，氮气置换体系三次，并在氮气氛围下，升温至90℃，反应2h。LCMS监控显示反应完全，体系降温后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析分离纯化得标题化合物713mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝581.1。
制备例13：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲硫醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000095
步骤1：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000096
将(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(2.2g)溶于二氯甲烷(50mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(2.0g)和甲基磺酰氯(1.33g)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品3.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝362.1。
步骤2：S-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)乙硫酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000097
将(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基磺酸甲酯(3.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入硫代醋酸钾(2.17g)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物1.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝342.0。
步骤3：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲硫醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000098
将S-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)乙硫酸酯(3.4g)溶于甲醇(25mL)/水(5mL)，加入碳酸钾(2.75g)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物1.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝300.1。
制备例14：(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000099
步骤1：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄腈的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000100
将3-羟基苄腈(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸铯(2.7g)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.2g)，室温反应5小时。TLC显示原料反应完全，将体系倒入水(50mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝278.2。
步骤2：(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000101
氢气氛中，将3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄腈(1.3g)溶于甲醇(100mL)，分批加入钯炭(130.0mg)，室温反应4小时。TLC显示原料消耗完全，过滤除去钯炭，收集滤液，减压浓缩得标题化合物1.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝282.2。
制备例15：叔丁基((2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000102
步骤1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000103
将(2-氟吡啶-4-基)甲醇(200mg)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入N-甲基咪唑(200mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(275mg)，室温反应半小时。TLC显示反应完全后，向体系加入少量水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝242.1。
步骤2：6-溴-3-(2-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000104
将2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙烷-1-醇(445mg)溶于四氢呋喃(20mL)，分批加入氢化钠(133mg)，室温反应5分钟，加入4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟吡啶(400mg)，室温反应半小时。TLC显示反应完全后，向体系加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物0.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝489.1。
步骤3：(2-(2-(6-溴喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000105
将6-溴-3-(2-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)喹啉(0.5g)溶于四丁基氟化氨/四氢呋喃溶液(1M，10mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.1。
步骤4：3-(2-((4-(叠氮甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-溴喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000106
将(2-(2-(6-溴喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇(350mg)溶于甲苯(10mL)，加入叠氮磷酸二苯酯(517mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(286mg)，100℃反应1小时。TLC显示反应完全，体系降至室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝400.0。
步骤5：(2-(2-(6-溴喹啉-3-氧)乙氧基)吡啶-4-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000107
将3-(2-((4-(叠氮甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-溴喹啉(350mg)溶于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)，加入三苯基膦(460mg)，室温反应过夜。TLC显示反应完全后，减压浓缩得粗品油状物600mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝374.0。
步骤6：叔丁基((2-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000108
将(2-(2-(6-溴喹啉-3-氧)乙氧基)吡啶-4-基)甲胺(600mg)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(177mg)和二碳酸二叔丁酯(382mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝474.0。
制备例16：(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000109
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000110
MS(ESI)m/z(M+H) +＝298.0。
制备例17：(6-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000111
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例10类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000112
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.0。
制备例18：(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000113
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000114
MS(ESI)m/z(M+H) +＝283.1。
制备例19：3-(苄氧基)-6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000115
步骤1：3-(苄氧基)-6-溴喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000116
将6-溴喹啉-3-醇(1.00g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(1.86g)和溴化苄(0.92g)，70℃反应1.5小时。TLC显示反应完全，体系降至室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯 化得标题化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝314.0，316.0。
步骤2：3-(苄氧基)-6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000117
将3-(苄氧基)-6-溴喹啉(0.31g)、双频哪醇合二硼(0.31g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg)和醋酸钾(0.3g)溶于1，4-二氧六环(10mL)，氮气置换三次，升温至90℃反应2小时，TLC显示反应完全。向体系中加入2，4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.49g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg)、碳酸钾(0.28g)和水(1mL)，氮气置换三次，升温至100℃反应2小时。TLC显示反应完全，体系降至室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.24g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝551.1。
制备例20：((6-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000118
步骤1：2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000119
将6-氟-2-吡啶甲醇(1.0g)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入N-甲基咪唑(1.3g)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.8g)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物1.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝242.1。
步骤2：6-溴-3-(2-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000120
称取氢化钠(300.0mg)，加入无水四氢呋喃(20mL)悬浮，加入2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙烷-1-醇(1.0g)，室温反应10分钟。向体系加入2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟吡啶(992.9mg)，升温至60℃反应4小时。TLC显示反应完全后，在冰浴条件下将体系缓慢加 入饱和氯化铵水溶液中(30mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物0.7g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝489.1。
步骤3：(6-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000121
将6-溴-3-(2-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)喹啉(0.7g)溶于四氢呋喃(20mL)，加入四丁基氟化胺(1M，1.43mL)，室温反应10分钟。TLC显示反应完全后，向体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物525.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.0。
步骤4：3-(2-((6-(叠氮甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-溴喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000122
将(6-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(350.0mg)溶于甲苯(10mL)，依次加入1，8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(426.7mg)和叠氮磷酸二苯酯(413.6mg)，升温至90℃反应1小时。TLC显示反应完全，降至室温后向体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物360.0mg，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝400.0。
步骤5：((6-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000123
将3-(2-((6-(叠氮甲基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-溴喹啉粗品(360.0mg)溶于四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)，加入三苯基膦(472.8mg，1.80mmol)，室温反应2小时。向体系加入三乙胺(272.7mg)和二碳酸二叔丁酯(294.3mg)，室温反应30分钟。TLC显示反应完全后，向体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物260.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝474.1。
制备例21：(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000124
步骤1：吡啶-3，5-二甲基二甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000125
将吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(20.0g)溶于四氢呋喃(200mL)，分批加入四氢铝锂(7.79g)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食 盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物8.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝140.0。
步骤2：(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000126
将吡啶-3，5-二甲基二甲醇(8.0g)溶于二氯甲烷(400mL)，加入咪唑(5.87g)，体系降温至0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.1g)，转移至室温反应2小时。TLC显示反应完全后，向体系加入少量水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物4.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝254.1。
制备例22：(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000127
步骤1：3-(叠氮甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000128
将(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.0g)溶于甲苯(20mL)，加入叠氮磷酸二苯酯(2.07g)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.14g)，100℃反应1小时。TLC显示反应完全，将体系降至室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物0.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝279.0。
步骤2：(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000129
将3-(叠氮甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(300mg)溶于甲醇(100mL)，加入钯炭(100mg)，氢气置换三次，体系于氢气氛围中室温反应2小时。TLC显示反应完全后，过滤除去钯炭，收集滤液，减压浓缩得标题化合物320mg，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝253.1。
制备例23：(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000130
步骤1：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-氯吡嗪的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000131
冰水浴中，将2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)1-醇(3.9g)溶于四氢呋喃(40mL)，分批加入氢化钠(0.847g)，反应20分钟。加入2，6-二氯吡嗪(3g)和四氢呋喃(5mL)，移至室温反应1.5小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物5.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝289.1。
步骤2：6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡嗪-2-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000132
将2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-氯吡嗪(1.0g)置于100mL高压釜，加入乙醇(60mL)溶解，加入三乙胺(0.5mL)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.283g)，充入一氧化碳气体，100℃反应过夜。LCMS显示反应完全后，体系降至室温，经硅藻土抽滤，收集滤液，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物1.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝327.2。
步骤3：(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000133
冰水浴中，将6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.5g)溶于四氢呋喃(30mL)，滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2M，0.88mL)，反应半小时。TLC显示反应完全后，向体系加入少量水和15％氢氧化钠溶液淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1。
制备例24：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)哒嗪-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000134
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例23类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000135
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.1。
制备例25：(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000136
步骤1：5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000137
将5-羟基烟酸甲酯(1.53g)溶于甲苯(20mL)，依次加入3，4-二氢-2H-吡喃(1.68g)和4-甲基苯磺酸吡啶(1.68g)，密闭条件下100℃反应过夜。反应完成后将体系降至室温，体系浓缩，粗品经柱层析纯化得产品0.9g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝238.1。
步骤2：(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000138
冰水浴中，将5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)烟酸甲酯(0.9g)溶于甲醇(12mL)，加入硼氢化钠(0.58g)，移至室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.65g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝210.1。
制备例26：(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000139
步骤1：5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)烟腈的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000140
将5-羟基烟腈(2.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.4g)和碳酸铯(1.6g)，升温至90℃反应16小时。TLC显示反应完全后，将体系降温至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析分离纯化得标题化合物2.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝293.1。
步骤2：(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000141
将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)烟腈(1.2g)溶于甲醇(20mL)，加入钯炭(300mg)和氨甲醇溶液(2mL，7M)，氢气置换体系三次，在氢气氛围下室温反应1小时，过滤除去钯炭，收集滤液，减压浓缩。所得粗品用柱层析分离纯化得标题化合物415mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝297.1。
制备例27：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000142
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例26类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000143
MS(ESI)m/z(M+H) +＝283.1。
制备例28：N 4-((4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000144
步骤1：N-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-2-氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000145
将2，4-二氯-5-碘-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(1.79g)溶于二氯甲烷(30mL)，依次加入三乙胺(0.97g)和(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲胺(1.2g)，体系于40℃反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入30mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物1.3g，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝685.1。
步骤2：N 4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-碘-N 2-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000146
称取N-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-2-氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.3g)粗品于微波管中，加入甲胺的四氢呋喃溶液(1M，20mL)，微波100℃下反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系降温至室温，向体系加入25mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用反相纯化，得标题化合物700mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝680.1。
步骤3：N 4-((4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000147
称取N 4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-碘-N 2-甲基-7-甲苯磺 酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(700.0mg)、3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)喹啉(443.5mg)和碳酸钾(426.4mg)，加入1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)溶解，置换氮气后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75.0mg)，加完后再次置换氮气，升温至90℃反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物600.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝817.3。
制备例29：N 4-((4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]吡啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000148
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000149
MS(ESI)m/z(M+H) +＝816.3。
制备例30：5-((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000150
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000151
MS(ESI)m/z(M+H) +＝688.2。
制备例31：2-((5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000152
步骤1：6-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-((四氢-2H-比喃-2-基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000153
冰水浴中，将(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(850mg)溶于四氢呋喃(10mL)，分批加入氢化钠(240mg)，反应0.5小时。加入6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-比咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉(1.6g)，移至室温反应1小时。TLC显示反应完全，将体系倒入水(100mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物2.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝792.3。
步骤2：4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-甲基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基))喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-比咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000154
将6-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉(700mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入甲胺(1.0mL，4M in H 2O)，体系于微波100℃反应1小时。TLC显示原料消耗完全，体系降至室温后加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物550mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝787.2。
步骤3：2-((5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000155
将4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-甲基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基))喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(550.0mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入四丁基氟化铵(1mL，1M in THF)，室温反应1小时。TLC显示原料消耗完全，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝673.2。
步骤4：2-((5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000156
冰水浴中，将2-((5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-醇(400.0mg)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(181mg)和甲基磺酰氯(68mg)，移至室温反应1h。TLC显示反应完全，将体系倒入水(20mL)，饱和碳酸氢钠溶液调pH约至8，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物300.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝751.3。
制备例32：N 4-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000157
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000158
MS(ESI)m/z(M+H) +＝846.4。
制备例33：(2-(2-(6-(2，4-二氯-7-(2-(三甲基硅基乙氧基)甲基)-7-(2，3-d)嘧啶-5-基)喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000159
步骤1：(2-(2-((6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000160
将(2-(2-(6-溴喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇(200mg)、联硼酸频那醇酯(177mg)和醋酸钾(138mg)溶于1，4-二氧六环(5mL)，置换氮气后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg)，加完后再次置换氮气，升温至90℃反应3小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物210mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝423.1。
步骤2：(2-(2-(6-(2，4-二氯-7-(2-(三甲基硅基乙氧基)甲基)-7-(2，3-d)嘧啶-5-基)喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000161
将(2-(2-((6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇(210mg)、2，4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(220mg)和碳酸钾(138mg)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)，置换氮气后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg)，加完后再次置换氮气，升温至90℃反应3小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物150mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝612.2。
制备例34：N 4-((5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000162
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000163
MS(ESI)m/z(M+H) +＝860.3。
制备例35：2-((2-(((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000164
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000165
MS(ESI)m/z(M+H) +＝787.3。
制备例36：4-(((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)硫代)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N-甲基-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000166
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000167
MS(ESI)m/z(M+H) +＝863.2。
制备例37：N 4-(3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苄基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000168
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000169
MS(ESI)m/z(M+H) +＝845.4。
制备例38：叔丁基((2-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000170
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000171
MS(ESI)m/z(M+H) +＝735.2。
制备例39：N 4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N 2-(环丙基甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000172
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000173
MS(ESI)m/z(M+H) +＝886.3。
制备例40：3-((5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000174
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000175
MS(ESI)m/z(M+H) +＝765.2。
制备例41：(6-(2-((6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000176
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000177
MS(ESI)m/z(M+H) +＝612.1。
制备例42：2-(3-(((5-(3-(苄氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)苯氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000178
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000179
MS(ESI)m/z(M+H) +＝756.2。
制备例43：叔丁基((6-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000180
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000181
MS(ESI)m/z(M+H) +＝735.1。
制备例44：N-(4-((5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000182
步骤1：2-氯-5-碘-4-(甲硫基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000183
将2，4-二氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入甲硫醇钠(2mL)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，向体系加入30mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水反洗两次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，无需纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝480.0。
步骤2：5-碘-4-(甲硫基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000184
将2-氯-5-碘-4-(甲硫基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.2g)溶于氨的1，4-二氧六环溶液(20mL)，120℃反应过夜。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物600.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝461.0。
步骤3：N-(5-碘-4-(甲硫基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000185
将5-碘-4-(甲硫基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(600.0mg)溶于四氢呋喃(1mL)，加入吡啶(200.0mg)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，将体系减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物400.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝529.0。
步骤4：N-(5-碘-4-(甲基磺酰基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000186
将N-(5-碘-4-(甲硫基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(400.0mg)溶于四氢呋喃/水溶液(6mL，2∶1＝V∶V)，加入过氧单磺酸钾(288.0mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物120.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝561.0。
步骤5：N-(4-(((5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-碘-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000187
将N-(5-碘-4-(甲基磺酰基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(100.0mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入三乙胺(36.0mg)和5-(氨甲基)吡啶-3-醇(43.0mg)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水反洗两次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物100.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝605.0。
步骤6：N-(4-((5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000188
将N-(4-(((5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-碘-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(100.0mg)，3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧六环-2-基)喹啉(77.6mg)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(12.1mg)和碳酸钾(44.1mg)溶于1，4二氧六环/水(2mL，5∶1＝V∶V)，升温至90℃反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水反洗两次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物90.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝742.2。
制备例45：2-((5-(((5-(3-(苄氧基)喹啉-6-基)-2-甲氧基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000189
步骤1：3-(苄氧基)-6-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000190
冰水浴中，将(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(180mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入氢化钠(30mg)，反应20分钟，然后加入3-(苄氧基)-6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉(0.24g)，移至室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物0.27g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝798.2。
步骤2：3-(苄氧基)-6-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000191
将3-(苄氧基)-6-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉(0.24g)、醋酸钯(14mg)、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(50mg)和碳酸铯(0.2g)溶于甲醇(1.5mL)和甲苯(4.5mL)，氮气置换三次，升温至100℃反应2小时。TLC显示反应完全，体系降至室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.10g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝794.1。
步骤3：2-((5-(((5-(3-(苄氧基)喹啉-6-基)-2-甲氧基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000192
将3-(苄氧基)-6-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉(0.1g)溶于四氢呋喃(10mL)，加入四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1M，0.3mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物60mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝680.1。
步骤4：2-((5-(((5-(3-(苄氧基)喹啉-6-基)-2-甲氧基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000193
将2-((5-(((5-(3-(苄氧基)喹啉-6-基)-2-甲氧基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-醇(60mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(16mg)和甲基磺酰氯(14mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得产品60mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝758.2。
制备例46：(5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000194
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000195
MS(ESI)m/z(M+H) +＝721.2。
制备例47：N 4-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-N 2-甲基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000196
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000197
MS(ESI)m/z(M+H) +＝780.1。
制备例48：2-((6-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000198
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000199
MS(ESI)m/z(M+H) +＝752.2。
制备例49：2-((6-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)哒嗪-4-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000200
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000201
MS(ESI)m/z(M+H) +＝752.3。
制备例50：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000202
步骤1：3-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000203
将3-溴喹啉-6-醇(3.36g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，依次加入碳酸钾(4.14g)和4-甲氧基氯苄(2.82g)，50℃下反应3小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物4.58g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝344.0，346.0。
步骤2：2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-基)丙二酸二乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000204
将3-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(1.0g)、丙二酸二乙酯(0.93g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.14g)和碳酸铯(1.89g)溶于1，4-二氧六环(20mL)，氮气置换三次，升温至100℃反应3小时。TLC显示反应完全，将体系降至室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得产品0.76g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝424.1。
步骤3：2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000205
将2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-基)丙二酸二乙酯(0.76g)溶于二甲基亚砜(8mL)和水(1mL)，加入氯化锂(0.23g)，140℃反应7小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.48g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝352.1。
步骤4：2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000206
冰水浴中，将2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(0.48g)溶于四氢呋喃(10mL)，加入四氢铝锂(80mg)，反应1小时。TLC显示反应完全后，依次加水(0.1mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.1mL)、水(0.3mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，收集滤液，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.31g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝310.1。
步骤5：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000207
冰水浴中，将2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇(0.31g)溶于四氢呋喃(6mL)，加入咪唑(0.2g)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.36g)，移至40℃加热反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.42g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝424.2。
步骤6：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-6-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000208
将3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(0.42g)溶于甲醇(10mL)，加入钯炭(60mg)，氢气置换3次，于氢气氛围下反应过夜。TLC显示反应完全后，过滤，洗涤，收集滤液，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.15g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝304.1。
步骤7：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000209
冰水浴中，将3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-6-醇(0.15g)溶于二氯甲烷(5mL)，加入吡啶(0.1g)和三氟甲磺酸酐(0.21g)，移至室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.18g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝436.1。
步骤8：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000210
将3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.18g)、双频哪醇合二硼(0.16g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg)和醋酸钾(0.12g)溶于1，4-二氧六环(6mL)，氮气置换三次，升温至100℃反应2小时。TLC显示反应完全，将体系降至室温后 加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.15g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝414.2。
步骤9：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000211
将3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉(0.10g)、2，4-二氯-5-碘-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.12g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg)和碳酸钾(0.10g，0.72mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，氮气置换三次，升温至90℃反应3小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析纯化得产品80mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝603.2。
制备例51：2-(6-(2-(甲氨基)-4-((5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000212
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000213
MS(ESI)m/z(M+H) +＝735.2。
制备例52：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000214
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例23类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000215
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.2。
制备例53：2-((2-((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基嘧啶-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000216
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000217
MS(ESI)m/z(M+H) +＝752.2。
制备例54：(5-(4-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉-3-基)丁基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000218
步骤1：3-(丁-3-炔-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)氧基)喹诺酮的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000219
将3-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-基)丙醛(400.0mg，1.25mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入碳酸钾(350.0mg，2.50mmol)，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(360.0mg，1.87mmol)，于室温反应2小时。TLC显示反应完全，减压浓缩后向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物200.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝318.0。
步骤2：6-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(4-(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000220
依次称取3-(丁-3-炔-1-基)-6-(4-甲氧基苄基)氧基)喹诺酮(200.0mg，0.63mmol)，3-溴-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶(260.0mg，0.95mmol)，三乙胺(130.0mg，1.30mmol)和碘化亚铜(10.5mg，0.01mmol)于试管中，置换氮气。加入1，4-二氧六环(4mL)溶解，加完再次置换氮气，升温至90℃反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物180.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝509.2。
步骤3：3-(4-(5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁基)喹啉-6-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000221
称取6-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(4-(5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁-3-炔- 1-基)喹啉(180.0mg，0.35mmol)于50mL的单口瓶中，加入Pd/C(40.0mg)并用甲醇(20mL)溶解，通入氢气后于室温下反应12小时。TLC显示反应完全后，直接将体系过滤除去钯碳后减压浓缩，得标题化合物170.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝393.2。
步骤4：3-(4-(5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000222
称取3-(4-(5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁基)喹啉-6-醇(170.0mg，0.43mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(153.0mg，0.43mmol)于试管中，加入二氯甲烷(5mL)溶解，滴加三乙胺(86.8mg，0.86mmol)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物100.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝525.2。
步骤5：3-(4-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)丁基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000223
将3-(4-(5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丁基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(100.0mg，0.19mmol)溶于盐酸的1，4-二氧六环溶液(3mL)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，将体系直接旋干后。所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物80.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.1。
步骤6：(5-(4-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉-3-基)丁基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000224
将3-(4-(5-(羟甲基)吡啶-3-基)丁基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(80.0mg，0.18mmol)，联硼酸频那醇酯(50.0mg，0.20mmol)，乙酸钾(40.0mg，0.40mmol)和DPPF二氯化钯(15.0mg，0.02mmol)称量于微波试管中，置换氮气，加入1，4-二氧六环(3mL)后再次置换氮气，将体系升温至90℃下反应3小时。TLC显示反应完全后，体系未经处理直接一锅投下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝419.2。
步骤7：(5-(4-(6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)丁基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000225
将(5-(4-(6-(4，4，5-三甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉-3-基)丁基)吡啶-3-基)甲醇(80.0mg，0.18mmol)，2，4-二氯-5-碘-7-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.9mg，0.20mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(15.0mg，0.02mmol)和碳酸钾(55.0mg，0.40mmol)称量于微波试管中，置换氮气，加入1，4-二氧六环(3mL)和水(0.2mL)后再次置换氮气，将体系升温至90℃下反应2小时。往反应体系加入中加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，将粗品通过层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物50.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝594.1。
制备例55：2-((5-(((2-((环丙基甲基)氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000226
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000227
MS(ESI)m/z(M+H) +＝791.2。
制备例56：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000228
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例23步骤2，3的类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000229
MS(ESI)m/z(M+H) +＝255.2。
制备例57：(2-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲基磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000230
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000231
MS(ESI)m/z(M+H) +＝722.2。
制备例58：3-(2-羟乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000232
步骤1：6-(苄氧基)-3-溴喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000233
称取3-溴喹啉-6-醇(1.5g，6.70mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，依次加入碳酸钾(1.85g，13.39mmol)和溴苄(1.37g，8.04mmol)，于50℃下反应3小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物2.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝314.0，316.0。
步骤2：2-(6-(苄氧基)喹啉-3-基)丙二酸二乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000234
称取6-(苄氧基)-3-溴喹啉(2.0g，6.37mmol)、丙二酸二乙酯(1.92g，12mmol)、三(二亚苄 基丙酮)二钯(0.55g，0.60mmol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.57g，1.2mmol)、碳酸铯(4.89g，15.0mmol)和1，4-二氧六环(36mL)。氮气置换三次，升温至100℃反应3小时，TLC显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得产品1.6g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝394.2。
步骤3：2-(6-(苄氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000235
将2-(6-(苄氧基)喹啉-3-基)丙二酸二乙酯(1.4g，3.55mmol)溶于二甲基亚砜(8mL)和水(1mL)中，室温下加入氯化锂(0.45g，10.7mmol)，于140℃反应20小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物0.82g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝322.1。
步骤4：2-(6-(苄氧基)喹啉-3-基)乙醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000236
将2-(6-(苄氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(0.82g，2.55mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入四氢铝锂(145mg，3.82mmol)，于0℃反应1小时。TLC显示反应完全后，依次加水(0.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)、水(0.6mL)，加入无水硫酸镁，过滤，洗涤，滤液浓缩，硅胶柱纯化得标题化合物0.61g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝280.1。
步骤5：3-(2-羟乙基)-6-羟基喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000237
将2-(6-(苄氧基)喹啉-3-基)乙醇(0.50g，1.78mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(125mg)，氢气置换，氢气氛围下反应4.5小时。TLC显示反应完全后，过滤，洗涤，滤液浓缩，硅胶柱纯化得标题化合物0.32g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝190.2。
步骤6：3-(2-羟乙基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000238
将3-(2-羟乙基)-6-羟基喹啉(0.30g，0.49mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(0.32g，3.16mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.84g，2.37mmol)，于75℃下反应5小时。TLC显示未反应完全，补加1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.40g，1.12mmol)，继续反应8小时，LCMS监测反应完全。浓缩至干，硅胶柱纯化得标题化合物0.50g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝322.1。
步骤7：3-(2-羟乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000239
称取(2-羟乙基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.15g，0.47mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入联硼酸频哪醇酯(0.18g，0.70mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(38mg，0.047mmol)、醋酸钾(91mg，0.93mmol)，氮气置换三次，升温至100℃反应3.5小时，TLC显示反应完全。浓缩至干，硅胶柱纯化得标题化合物0.10g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝300.2。
制备例59：(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000240
步骤1：3-(叠氮甲基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000241
将(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.36mg，1.72mmol)溶于甲苯(5mL)中，冰浴下依次加入叠氮磷酸二苯酯(0.71g，2.58mmol)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.78g，5.2mmol)，并于90℃反应1小时。TLC显示反应完全后，浓缩至干，硅胶柱纯化得标题化合物0.35g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝235.1。
步骤2：(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000242
称取3-(叠氮甲基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶(0.35g，1.5mmol)于25mL干燥烧瓶中，加入四氢呋喃(8mL)和水(1mL)溶解，然后加入三苯基膦(0.78g，3.0mmol)，室温反应过夜。TLC显示反应完全后，浓缩至干，通过柱层析纯化得标题化合物0.25g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝209.1。
制备例60：2-(6-(2-(甲氨基)-4-(((5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000243
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28步骤1-3类似的制备方法，及后续步骤制备得到标题化合物。
步骤4：2-(6-(2-(甲氨基)-4-(((5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000244
将2-(6-(2-(甲氨基)-4-(((5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙烷-1-醇(165mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下依次加入三乙胺(100μL，0.73mmol)，甲磺酰氯(38μL，0.49mmol)，在室温条 件下反应0.5小时。TLC显示反应完全后，体系减压浓缩，所得粗品用柱层析纯化，得标题化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝758.2。
制备例61：2-((5-((2-(环丙烷甲酰胺基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000245
步骤1：N-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000246
将6-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉(300mg，0.38mmol)溶于甲苯中(10mL)，加入醋酸钯(16.8mg，0.07mmol)，1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(47mg，0.07mmol)，碳酸铯(247mg，0.76mmol)，氮气置换体系三次，并保护下升温至100℃反应3h，LCMS显示反应完全后，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物246mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝841.1。
步骤2：N-(4-((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000247
将N-(4-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(246mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(5mL)，25℃反应1 h，LCMS显示反应完全后，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物250mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝727.1。
步骤3：2-((5-((2-(环丙烷甲酰胺基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000248
将N-(4-((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(250mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，25℃下加入三乙胺(101mg，1.12mmol)，滴加甲基磺酰氯(77.5mg，0.68mmol)，反应0.5h，LCMS显示反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，减压浓缩有机相。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物160mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝805.1。
制备例62：(5-[(1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-基)氧基]吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000249
步骤1：(2-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000250
将2-溴丙烷-1-醇(300.0mg，2.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入甲基咪唑(510.0mg，3.72mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(420.0mg，2.22mmol)，于室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向反应体系加入中加入饱和食盐水，用二氯甲烷萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，将粗品经过层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物320.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝254.2。
后续步骤采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000251
MS(ESI)m/z(M+H) +＝298.2。
制备例63：2-((5-((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸丙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000252
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000253
MS(ESI)m/z(M+H) +＝765.3。
制备例64：(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000254
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例25类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000255
MS(ESI)m/z(M+H) +＝209.1。
制备例65：(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000256
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例59类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000257
MS(ESI)m/z(M+H) +＝208.1。
制备例66：2-(6-(2-(甲氨基)-4-(((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000258
采用相应的商品化试剂为原料，使用上述制备例60类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000259
MS(ESI)m/z(M+H) +＝757.2。
制备例67：(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000260
步骤1：2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000261
将6-溴喹啉-3-酚(485mg，2.16mmol))溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再依次加入碳酸铯(2.111g，6.48mmol)和2-溴丙烷-1-醇(300.22mg，2.16mmol)，升温至80℃反应过夜。TLC显示原料反应完全，降至室温后将体系倒入水(50mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物260mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.2。
步骤2：2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000262
将2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙-1-醇(260mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入三乙胺(275.8mg，2.72mmol)和甲基磺酰氯(125.1mg，1.1mmol)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品300mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝360.2。
步骤3：(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000263
将5-(羟甲基)吡啶-3-酚(103.52mg，0.83mmol))溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，再依次加入碳酸铯(808.7mg，2.48mmol)和2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙基甲磺酸酯(300mg，0.84mmol)，升温至80℃反应过夜。TLC显示原料反应完全，降至室温后将体系倒入水(50mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物162mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.0。
制备例68：(5-(2-((6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000264
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000265
MS(ESI)m/z(M+H) +＝626.2。
制备例69：2-氨基-6-溴喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000266
步骤1：2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙腈的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000267
冰水浴下，向氢化钠(3.76g，94.09mmol)无水四氢呋喃(100mL)悬浮液中滴加(4-甲氧基苯基)甲醇(10g，72.38mmol)，继续搅拌2小时后，向该反应液中缓慢滴加2-溴乙腈(10.42g，86.86mmol)，1小时后滴加完毕。加毕后反应过夜，然后小心添加饱和的氯化铵水溶液(200mL)。在完成添加后，过滤混合物。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。用盐水洗涤合并的有机层，无水硫钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物9.9g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝178.2。
步骤2：6-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000268
依次称取2-氨基-5-溴苯甲醛(2.0g，10mmol)，2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙腈(1.949g，11mmol)溶于DMSO(40mL)中，分批加入叔丁醇钾(1.683g，15mmol)后，室温反应2小时。反应完毕，加饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝359.2。
步骤3：2-氨基-6-溴喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000269
称取6-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2-胺(900mg)，溶于10mL三氟乙酸中，室温反应1小时后，TLC监测反应完毕。旋干溶剂得粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝239.0。
制备例70：2-((5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000270
步骤1：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000271
依次称取(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(6g，21.17mmol)， 4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1.01g，4.02mmol)于干燥1，4-二氧六环(120mL)；搅拌均匀后，加入DHP(15mL，164.05mmol)，90℃下反应2小时。反应完毕后，直接拌样，经层析柱分离得标题化合物8.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝368.2。
步骤2-3采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31步骤3-4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000272
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.2。
制备例71：(5-(2-((2-胺基-6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000273
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000274
MS(ESI)m/z(M+H) +＝627.2。
制备例72：6-溴-3-羟基-1，2，4a，8a-四氢喹啉-2-酮的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000275
步骤1：6-溴-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000276
将5-溴靛红(5g，22.12mmol)溶解到乙醇(110mL)中，25℃温度下快速加入1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(0.51g，3.35mmol)，随后加入重氮乙酸乙酯(5.05g，44.24mmol)于25℃搅拌15h，LCMS显示反应完全后，减压浓缩出大部分溶剂，缓慢加入1M稀盐酸(80mL)，有部分气泡产生和固体生成，继续搅拌2h，过滤收集滤饼，用水和***洗涤两次，烘干得到目标化合物5.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝312.1。
步骤2：6-溴-3-羟基-1，2，4a，8a-四氢喹啉-2-酮的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000277
将6-溴-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(4.97g，15.92mmol)稀释在水(100mL)中，室温加入氢氧化钠(2.55g，63.68mmol)，密封升温至130℃反应16h，LCMS显示反应完全后，降至常温，缓慢用4M盐酸调节pH＝2，过滤，用水洗涤，得到滤饼，烘干得到目标化合物3.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝240.1。
制备例73：(5-(2-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000278
步骤1：6-溴-3-(2-((5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000279
将6-溴-3-羟基-1，2，4a，8a-四氢喹啉-2-酮(1.0g，4.17mmol)溶解到异丙醇(15mL)中，加入1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(1.0g，6.67mmol)，反应液颜色变深，加入2-((5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯(1.2g，3.75mmol)，升温至100℃反应4h，LCMS显示反应完全后，将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗 涤一次，再用0.1M盐酸水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，加压浓缩得粗品，经柱层析分离纯化，得到目标化合物1.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝475.1。
步骤2：6-溴-2-甲氧基-3-(2-((5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000280
将6-溴-3-(2-((5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮(600mg，1.26mmol)溶解到四氢呋喃(15mL)。25℃下依次加入三丁基膦(1274.62mg，6.3mmol)，甲醇(403.70mg，12.6mmol)；搅拌均匀后，一次性加入N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(1084.80mg，6.3mmol)。室温搅拌1h，LCMS显示反应完全后，过滤出不溶物，减压浓缩得到粗品，所得粗品经柱层析分离纯化得目标化合物100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝489.1。
步骤3：(5-(2-((6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000281
将6-溴-2-甲氧基-3-(2-((5-(((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)喹啉(100mg，0.20mmol)溶解到1，4-二氧六环(5mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M)(3mL)，室温搅拌2h，LCMS显示反应完全后，直接减压弄缩出有机溶剂，用二氯甲烷套蒸两次，得到粗品100mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝405.1。
制备例74：(5-(2-((6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000282
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000283
MS(ESI)m/z(M+H) +＝642.1。
制备例75：(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氟苯基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000284
步骤1：(2-(3-溴-5-氟苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000285
将3-溴-5-氟苯酚(1.9g，9.95mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下依次加入碳酸铯(4.87g，15mmol)，(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.87g，12mmol)，并于50℃反应1小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物3.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝349.1。
步骤2：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氟苯甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000286
称取(2-(3-溴-5-氟苯氧基)乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.4g，6.88mmol)于100mL干燥加压釜中，依次加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.50g，0.688mmol)，三乙胺(2.08g，20.6mmol)，乙醇(20mL)，一氧化碳置换后，于100℃反应20h，待反应体系恢复至室温，取样监测，基本反应完全，体系旋干，通过快速硅胶柱纯化得目标产物1.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝343.2。
步骤3：(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氟苯基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000287
称取3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氟苯甲酸乙酯(1.4g，4.0mmol)于100mL干燥反应瓶中，加入四氢呋喃(20mL)溶解，在冰浴下分批加入氢化铝锂(0.23g，6.0mmol)，室温反应0.5小时。TLC显示反应完全后，在冰浴下向体系加入0.3mL水，0.3mL 15％氢氧化钠溶液，搅拌5分钟后，再加入1.8mL水，然后加入适量无水硫酸镁，搅拌10分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过柱层析纯化得标题化合物0.98g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝301.2。
制备例76：2-(3-氟-5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)苯氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000288
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
制备例77：4-乙烯基-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000289
步骤1：2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000290
依次称取2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.0g，26.6mmol)、4-甲氧基苄醇(4.41g，31.9mmol)于反应瓶中，加入1，4-二氧六环(70mL)，室温下加入叔丁醇钾(11.94g，106.4mmol)，升温至50℃反应2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得产品7.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝290.1。
步骤2：2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000291
称取2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(7.5g，25.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，依次加入三乙胺(6.5g，64.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.31g，2.6mmol)和对甲苯磺酰氯(7.4g，38.8mmol)，室温下反应1小时，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷和水，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物11.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝444.1。
步骤3：4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000292
称取2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11.2g，25.2mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，加入甲胺水溶液(40mL)，升温至50℃反应2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物4.58g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝439.1。
步骤4：4-氯-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000293
称取4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(4.5g，10.26mmol)，加入三氯氧磷(30mL)，升温至100℃反应1小时，TLC显示反应完全。加压移除三氯氧磷，加入碎冰和乙酸乙酯，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物1.22g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝337.1。
步骤5：4-乙烯基-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000294
依次称取4-氯-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(1.22g，3.62mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.73g，5.43mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.4g，0.54mmol)、碳酸钾(1.25g，9.04mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，氮气置换三次，升温至100℃反应3小时，TLC显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱纯化得标题化合物1.15g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝329.1。
制备例78：3-溴-5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000295
步骤1：2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000296
称取2-溴乙醇(1.25g，10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(1.0g，12mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(0.25g，1.0mmol)，室温下反应过夜，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷和水，萃取，浓缩有机相得粗品，直接用于下一步反应。
步骤2：3-溴-5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000297
称取5-溴吡啶-3-醇(1.74g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃粗品和碳酸铯(6.52g，20mmol)，50℃下反应2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物2.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝302.1。
制备例79：2-((5-(2-(5-碘-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)乙醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000298
步骤1：N-甲基-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000299
依次称取4-乙烯基-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.85g，2.55mmol)、3-溴-5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.06g，3.5mmol)、醋酸钯(86mg，0.38mmol)、四丁基溴化铵(1.23g，3.82mmol)、碳酸氢钠(0.21g，2.55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)，氮气置换三次，升温至100℃反应18小时，TLC显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱纯化得标题化合物0.94g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝550.2。
步骤2：N-甲基-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000300
称取N-甲基-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.94g，1.71mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)，加入4M的氢氧化钾水溶液(10mL)，升温至100℃反应2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物0.55g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝396.2。
步骤3：2，2，2-三氟-N-甲基-N-(4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000301
称取N-甲基-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.16g，0.4mmol)溶于吡啶(1.5mL)，三氟乙酸酐(0.17g，0.8mmol)，室温下反应1小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相用饱和氯化铵洗涤，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物0.17g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝492.1。
步骤4：2，2，2-三氟-N-甲基-N-(5-碘-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000302
称取2，2，2-三氟-N-甲基-N-(4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(0.17g，0.35mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，冰浴下加入N-碘代丁二酰亚胺(0.12g，0.52mmol)，冰浴下反应10分钟，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物0.17g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝618.1。
步骤5：2，2，2-三氟-N-甲基-N-(5-碘-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000303
称取2，2，2-三氟-N-甲基-N-(5-碘-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺粗品溶于二氯甲烷(5mL)，依次加入三乙胺(0.1g，1.0mmol)、4-二甲氨基吡啶(8mg，0.07mmol)和对甲苯磺酰氯(97mg，0.51mmol)，室温下反应1小时，TLC显示反应完全。加入二氯甲烷和水，萃取，浓缩有机相，经硅胶柱纯化得标题化合物0.21g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝772.1。
步骤6：2-((5-(2-(5-碘-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)乙醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000304
称取2，2，2-三氟-N-甲基-N-(5-碘-4-(2-(5-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(0.21g，0.27mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(2mL)，室温下反应2小时，TLC显示反应完全。浓缩至干得粗品0.16g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝592.0。
制备例80：2-((5-(2-(2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000305
步骤1：2-((5-(2-(2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)乙醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000306
依次称取2-((5-(2-(5-碘-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)乙醇(0.16g，0.27mmol)、3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉(0.14g，0.39mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.04g，0.054mmol)、碳酸钾(0.11g，0.81mmol)、1，4-二氧六环(6mL)和水(1.2mL)，氮气置换三次，升温至90℃反应3小时，TLC显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱纯化得标题化合物0.17g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝693.2。
步骤2：2-((5-(2-(2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000307
将2-((5-(2-(2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)乙醇(0.17g，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在室温条件下加入三乙胺(0.1g，1.0mmol)和甲基磺酰氯(57mg，0.5mmol)，加完于室温反应0.5小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机 相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得粗品0.19g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝771.2。
制备例81：N-(4-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000308
步骤1：N-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-2-氯-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000309
称取N-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-2-氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.2g，1.75mmol)、3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯甲醛-2-基)喹啉(686.0mg，1.75mmol)和碳酸钾(483.0mg，3.5mmol)，加入1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)溶解，置换氮气后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(128.0mg，0.18mmol)，加完后再次置换氮气，升温至90℃反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物1.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝822.1。
步骤2：N-(4-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000310
依次称取N-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-2-氯-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.1g，1.34mmol)，环丙酰胺(569mg，6.70mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(61.0mg，0.07mmol)，2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(63.0mg，0.13mmol)，碳酸铯(871mg，2.68mmol)于反应瓶中，加入溶剂二氧六环(10mL)溶解后体系用氮气换气三次，90℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，所得粗品经层析柱分离得到标题化合物800mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝871.3。
制备例82：(5-(2-((7-溴喹喔啉-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000311
步骤1：7-溴-2-(2-((5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)喹喔啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000312
将2-(((5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙-1-醇(0.9g，3.55mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(220mg，5.3mmol)，在室温条件下反应0.5小时，然后加入7-溴-2-氯喹喔啉。TLC显示反应完全后，加入冰水(1mL)淬灭反应，加入无水硫酸干燥，过滤，收集滤液浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物1.55g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝460.1。
步骤2：(5-(2-((7-溴喹喔啉-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000313
将7-溴-2-(2-((5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)喹喔啉(500mg，1.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入4M的盐酸/1，4-二氧六环溶液(5mL)，在室温条件下反应0.5小时。TLC显示反应完全后，体系减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝376.0。
制备例83：(5-(2-((7-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000314
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000315
MS(ESI)m/z(M+H) +＝613.1。
制备例84：((5-(2-((7-溴喹喔啉-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000316
步骤1：2-(2-((5-(叠氮甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)-7-溴喹喔啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000317
称取(5-(2-((7-溴喹喔啉-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.4g，1.06mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.36mL，1.59mmol)溶于甲苯(10mL)，慢慢滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.32mL，2.12mmol)。氮气置换三次，升温至90℃反应1小时，TLC显示反应完全。体系浓缩，硅胶柱纯化得标题化合物330mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝401.2。
步骤2：(5-(2-((7-溴喹喔啉-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000318
称取2-(2-((5-(叠氮甲基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)-7-溴喹喔啉(330mg，0.825mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，室温下加入三苯基磷(0.432g，1.65mmol)，于室温反应过夜。TLC显示反应完全后，体系浓缩，硅胶柱纯化得标题化合物0.265g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝375.2。
步骤3：((5-(2-((7-溴喹喔啉-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000319
称取(5-(2-((7-溴喹喔啉-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲胺(0.33g，0.694mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三乙胺(0.2mL，1.4mmol)，滴加二碳酸二叔丁酯(0.243mL，1.06mmol)，于室温反应1小时。TLC显示反应完全后，体系浓缩，硅胶柱纯化得标题化合物0.33g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝475.3。
制备例85：叔丁基((5-(2-((7-(2，4-二氯-7-甲苯磺酰-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹喔啉-2-基)氧基)乙氧基))吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000320
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000321
MS(ESI)m/z(M+H) +＝735.2。
制备例86：3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000322
步骤1：6-溴-3-羟基-2-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000323
依次称取5-溴二氢吲哚-2，3-二酮(4.0g，17.7mmol)和氢氧化钙(1.3g，17.7mmol)于单口瓶；加入水(120mL)，80℃反应1h后，降温至60℃。此温度下加入3-溴-1，1，1-三氟丙酮(3.38g，17.7mmol)，再升温至80℃反应过夜，TLC显示原料反应完全。将反体系倒入水(50mL)，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经层析柱分离得到标题化合物800.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝336.0。
步骤2：6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000324
6-溴-3-羟基-2-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸(400mg，1.2mmol)加入水(8mL)，室温下缓慢加入12M盐酸(4.0mL)，加毕后，体系于120℃反应过夜。TLC显示原料消耗完全，体系加水50ml，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠反洗两次，干燥，浓缩，得到粗品800mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝292.0。
步骤3：6-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(三氟甲基)喹啉制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000325
将6-溴-2-(三氟甲基)喹啉-3-醇(800mg，2.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温下依次加入碳酸铯(3.8g，27.4mmol)和对甲氧基苄胺(510mg，3.3mmol)。室温反应5h，TLC显示反应完全。将反体系倒入水(100mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经层析柱分离得到标题化合物750mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝412.1。
步骤4：3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000326
将6-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(三氟甲基)喹啉(740mg，1.8mmol)，联硼酸频那醇酯(690mg，2.7mmol)，乙酸钾(530mg，5.4mmol)，1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(130mg，0.2mmol)一次性加入反应瓶中。置换氮气后，加入1，4-二氧己环(15mL)溶解，氮气置换体系三次，并在氮气氛围下，升温至90℃，反应2h。TLC显示反应完全，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品830mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝460.2。
制备例87：N-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-2-氯-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000327
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000328
MS(ESI)m/z(M+H) +＝885.2。
制备例88：(5-(1-(((6-溴喹啉-3-基)氧)甲基)环丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000329
步骤1：5-(羟甲基)吡啶-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000330
将5-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(5g，32.65mmol)溶解到四氢呋喃(200mL)中，冰浴下分批加氢化铝锂(1.37g，36.04mmol)，加完升温至50℃，反应8h，反应完全后，降温至0℃，分别滴加水(1.37mL)，15％的氢氧化钠水溶液(1.37mL)，水(4mL)析出大量灰白色固体，过滤，用DCM∶MeOH＝10∶1洗涤滤饼，浓缩滤液，得到粗品，最后经柱层析分离纯化得到目标化合物2.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝126.1。
步骤2：4-溴-2-((5-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000331
将5-(羟甲基)吡啶-3-醇(1700mg，13.59mmol)溶解到DMF(30mL)中，室温下依次加入2，4-二溴丁酸甲酯(5298.47mg，20.38mmol)，碳酸钾(3756.55mg，27.18mmol)。25℃反应1.5小时，LCMS监控反应完全，将反体系倒入水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离纯化得到目标化合物1.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝318.1。
步骤3：4-溴-2-[(5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]丁酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000332
将4-溴-2-((5-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)丁酸乙酯(1100mg，3.62mmol)溶解到二氯甲烷(50mL)中，室温下依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(818.41mg，5.43mmol)，N-甲基咪唑(594.40mg，7.24mmol)，室温反应2h。TLC监控显示反应少量原料剩余，结束反应，将反体系倒入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品，柱层析分离纯化得到目标化合物500mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝432.1。
步骤4：1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000333
将4-溴-2-[(5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]丁酸甲酯(500mg，1.20mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，加入叔丁醇钾(161.58mg，1.44mmol)25℃反应1.5小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物375mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝352.1。
步骤5：(1-[(5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000334
将1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-羧酸乙酯(375mg，1.11mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，25℃下加入氢化铝锂(46.34mg，1.22mmol)反应1.5小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入47uL水，47uL 15％的氢氧化钠，141uL的水，淬灭反应，过滤，减压浓缩。得到目标题化合物粗品400mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝310.1。
步骤6：(1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)环丙基)甲基磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000335
将(1-[(5-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-基)氧基]环丙基)甲醇(350mg，1.13mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入二异丙基乙基胺(290mg，2.26mmol)，甲基磺酰氯(190mg，1.69mmol)，25℃反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入50mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标题化合物粗品356mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝388.1。
步骤7：6-溴-3-((1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)环丙基)甲氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000336
将(1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)环丙基)甲基磺酸甲酯(300mg，0.97mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入7-溴萘-2-醇(259.65mg，1.16mmol)，碳酸铯(632.09mg，1.94mmol)，50℃反应10h。TLC显示反应完全后，向体系加入50mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得到标题化合物375mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝515.1。
步骤8：(5-(1-(((6-溴喹啉-3-基)氧)甲基)环丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000337
将6-溴-3-((1-((5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)环丙基)甲氧基)喹啉(375mg，0.73mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入四正丁基氟化胺(1.05g，4mmol)，25℃反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物280mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝401.1。
制备例89：(5-(1-{[(7-(2，4-二氯-7-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)萘-2-基)氧基]甲基}环丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000338
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000339
MS(ESI)m/z(M+H) +＝638.2。
制备例90：(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000340
步骤1：(R)-1-(叔丁基二甲基)氧)丙烷-2-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000341
将(R)-丙烷-1，2-二醇(1.0g，13.14mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入1H-咪唑(1.3g，19.71mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.4g，15.76mmol)，于室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，粗品经层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物1.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝191.1。
步骤2：(S)-6-溴-3-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000342
将(R)-1-(叔丁基二甲基)氧)丙烷-2-醇(0.5g，2.63mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，依次加入6-溴喹啉-3-醇(0.7g，3.16mmol)和三苯基膦(1.5g，5.79mmol)，最后滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.0g，5.26mmol)，于室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，粗品经层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物780.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝396.1。
步骤3：(S)-2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000343
将(S)-6-溴-3-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)喹啉(450.0mg，1.14mmol)溶于盐酸的二氧六环溶液(5mL)中，于室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系直接旋干，用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝282.0。
步骤4：甲基磺酸(S)-2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000344
将(S)-2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙-1-醇(250.0mg，0.89mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，分别加入三乙胺(180.0mg，1.78mmol)和甲磺酰氯(110.0mg，0.93mmol)，于室温下反应2小时。 TLC显示反应完全后，加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，粗品经层析硅胶柱分离纯化，得到标题化合物280.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝360.0。
步骤5：(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000345
将甲基磺酸(S)-2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙酯(280.0mg，0.78mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(507.0mg，1.56mmol)和5-(羟甲基)吡啶-3-醇(97.0mg，0.78mmol)，于室温下反应12小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，粗品经层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物260mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.0。
制备例91：(S)-(5-(2-((6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000346
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000347
MS(ESI)m/z(M+H) +＝626.2。
制备例92：(R)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000348
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例90类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000349
MS(ESI)m/z(M+H) +＝389.0。
制备例93：(R)-(5-(2-((6-(2，4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000350
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000351
MS(ESI)m/z(M+H) +＝626.2。
制备例94：(2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲基磺酸盐的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000352
步骤1：(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)三氟硼酸钾的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000353
称取4-甲氧基苄醇(6.22g，45mmol)溶于四氢呋喃(45mL)中，冰水浴下分批加入氢化钠(1.80g，45mmol)，搅拌15分钟后，升温至35℃反应30分钟。冰水浴降温，加入(溴甲基)三氟硼酸钾(3.01g，15mmol)，升温至35℃反应5小时。室温下加入4.5M氟化氢钾的水溶液(7.5mL)，搅拌0.5小时。体系浓缩至干，加入***打浆，过滤，收集固体。固体中加入乙腈，加热至回流，趁热过滤，反复操作数次，滤液浓缩至干。得到标题化合物3.0g。
MS(ESI)m/z(M) +＝219.1。
步骤2：4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000354
依次称取4-氯-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.87g，2.58mmol)、(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)三氟硼酸钾(0.67g，2.58mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.21g，0.258mmol)、碳酸钾(1.07g，7.74mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)，氮气置换三次，升温至110℃反应7小时，TLC显示部分原料剩余。补加(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)三氟硼酸钾(0.67g，2.58mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.21g，0.258mmol)，于110℃反应过夜，TLC显示原料基本反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物0.77g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝453.1。
步骤3：(2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000355
称取4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.77g，1.70mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，于室温下反应1小时，TLC显示原料反应完全。浓缩至干，三乙胺调成碱性，硅胶柱纯化得标题化合物0.42g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝333.1。
步骤4：(2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲基磺酸盐的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000356
称取(2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲醇(0.42g，1.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.52mL，3.75mmol)和甲基磺酸酐(0.33g，1.89mmol)，于室温下反应1小时，TLC显示原料反应完全。浓缩至干，硅胶柱纯化得标题化合物0.37g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.1。
制备例95：5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000357
步骤1：3-溴-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000358
称取5-溴吡啶-3-醇(3.48g，20mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.74g，24mmol)和碳酸铯(13.12g，40mmol)，于40℃反应2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干，粗品经柱层析纯化得标题化合物6.14g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝332.0。
步骤2：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000359
依次称取3-溴-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0g，3.0mmol)、联硼酸频哪醇脂(0.9g，3.6mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20.22g，0.3mmol)、醋酸钾(0.9g，9.0mmol)和1，4-二氧六环(15mL)，氮气置换三次，升温至100℃反应5小时，TLC显示反应完全。过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩，得粗品，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝380.2。
步骤3：5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000360
称取3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶粗品溶于1，4-二氧六环(15mL)中，加入双氧水(0.5mL，4.5mmol)，室温下反应2小时，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相浓缩至干，粗品经柱层析纯化得标题化合物0.62g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝270.1。
制备例96：N-(4-(((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000361
步骤1：4-((((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000362
称取(2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲基磺酸盐(0.37g，0.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(0.59g，1.8mmol)和5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-醇(0.29g，1.08mmol)，于30℃反应1小时，TLC显示原料反应完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，合并有机相，并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物0.30g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝584.2。
步骤2-5的合成，采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例79类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000363
MS(ESI)m/z(M+H) +＝806.1。
制备例97：2-((5-((2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000364
步骤1：4-(((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-)基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000365
依次称取N-(4-(((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-碘- 7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(0.14g，0.17mmol)、3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉(86mg，0.24mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24mg，0.032mmol)、碳酸钾(67mg，0.48mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，氮气置换三次，升温至90℃反应3小时，TLC显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物0.13g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝811.3。
步骤2：2-((5-((2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-1-乙醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000366
称取4-(((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-甲基-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-)基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(0.13g，0.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL)，室温下反应2小时，剩余部分原料。加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝697.2。
步骤3：2-((5-((2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000367
将2-((5-((2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-1-乙醇(40mg，0.057mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，在室温条件下加入三乙胺(18mg，0.17mmol)和甲基磺酰氯(8mg，0.068mmol)，加完于室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得粗品44mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝775.2。
制备例98：(5-((1-((6-溴喹啉-3-基)氧基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000368
步骤1：4-溴-2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丁酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000369
将6-溴喹啉-3-醇(1000mg，4.46mmol)溶于DMF(80mL)，加入2，4-二溴丁酸甲酯(1275.17mg，4.91mmol)和碳酸钾(1232.83mg，8.92mmol)，25℃反应2小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物950mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝402.1。
步骤2：1-(6-溴喹啉-3-基)氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000370
将4-溴-2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丁酸甲酯(950mg，2.36mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入叔丁醇钾(529.63mg，4.72mmol)，25℃反应2小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物580mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝322.1。
步骤3：(1-((6-溴喹啉-3-基)氧基)环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000371
将1-(6-溴喹啉-3-基)氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(480mg，1.49mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，10℃下加入氢化铝锂(56.55mg，1.49mmol)反应20分钟。LCMS显示反应完全后，向体系加入57uL水，57uL 15％的氢氧化钠水溶液，171uL水，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物400mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝294.1。
步骤4：(1-((6-溴喹啉-3-基)氧)环丙基)甲基磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000372
将(1-((6-溴喹啉-3-基)氧基)环丙基)甲醇(200mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(175.77mg，1.36mmol)，甲基磺酰氯(116.84mg，1.02mmol)于25℃反应20分钟。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物220mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝372.1。
步骤5：(5-((1-((6-溴喹啉-3-基)氧基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000373
将(1-((6-溴喹啉-3-基)氧)环丙基)甲基磺酸甲酯(200mg，0.54mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入5-(羟甲基)吡啶-3-醇(81.08mg，0.65mmol)，碳酸铯(351.89mg，1.08mmol)于80℃反应3小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入30mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物180mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝401.1。
制备例99：2-((5-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000374
步骤1：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氯哒嗪的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000375
将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(7.8g，40.30mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入氢化钠(1.7g，60％，43.56mmol)，保持温度反应0.5小时后，分批加入3，5-二氯哒嗪(5.0g，33.57mmol)，于室温反应1小时。TLC显示反应完全后，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物3.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝289.1。
步骤2：(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)哒嗪-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000376
称取3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-氯哒嗪(2.8g，9.69mmol)于150mL干燥烧瓶中，溶于1，4-二氧六环(30mL)/水(3mL)，然后依次加入乙酰氧基甲基三氟硼酸钾(5.23g，29.07mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(444mg，0.48mmol)，碳酸钠(1.65g，15.57mmol)。加毕，氮气置换三次，升温至100℃反应24小时，LCMS显示反应完全。过滤，旋干，通过硅胶柱纯化得标题化合物2.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝285.2。
步骤3：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000377
将(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)哒嗪-4-基)甲醇(1.1g，3.86mmol)溶于1，4-二氧六环(25mL)，在冰浴下依次加入3，4-二氢-2H-吡喃(389mg，4.63mmol)，对甲苯磺酸吡啶盐(97mg，0.38mmol)，搅拌10分钟后，于60℃反应1.5小时。TLC显示反应完全后，待体系冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物975mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝369.2。
步骤4：2-((5-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000378
将3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪(975mg，2.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1M四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(2.9mL， 2.9mmol)，于室温反应1小时。TLC显示反应完全后，体系减压浓缩，通过快速硅胶柱纯化得标题化合物610mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝255.1。
制备例100：3-(2-((5-(羟甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙氧基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000379
步骤1：6-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-((5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙氧基)喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000380
将2-((5-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙烷-1-醇(0.55g，2.16mmol)溶于甲苯(20mL)中，依次加入3-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(0.81g，2.37mmol)，烯丙基氯化钯(34mg，0.11mmol)，2-(二-叔丁基磷)-3-甲氧基-6-甲基-2′4′6′-三异丙基-联苯(101mg，0.22mmol)，碳酸铯(1.05g，3.23mmol)。加毕，氮气置换三次，升温至100℃反应24小时，LCMS显示反应完全。过滤，旋干，通过硅胶柱纯化得标题化合物0.73g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝518.2。
步骤2：3-(2-((5-(羟甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙氧基)喹啉-6-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000381
将6-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-((5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙氧基)喹啉(0.72g，1.39mmol)溶于6M盐酸/1，4-二氧六环(10mL)中，在80℃下反应5小时。LCMS显示反应完全后，体系减压浓缩，得盐酸盐粗品1.1g，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝314.1。
步骤3：3-(2-((5-(羟甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙氧基)喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000382
称取3-(2-((5-(羟甲基)哒嗪-3-基)氧基)乙氧基)喹啉-6-醇(1.1g，盐酸盐)溶于四氢呋喃(10mL)，依次加入三乙胺(0.7mL，5mmol)，N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺(1.47g，4.12mmol)，升温至60℃反应3小时，LCMS显示反应完全。过滤，旋干，通过硅胶柱纯化得标题化合物600mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝446.1。
制备例101：2-((5-((2-氯-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000383
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000384
MS(ESI)m/z(M+H) +＝815.2。
制备例102：2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸盐的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000385
步骤1：(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000386
称取(5-(2)-(叔丁基二甲基氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲烷(2g，7.08mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(1.85g，8.50mmol)，60℃反应1小时。LCMS显示反应完全后，直接减压浓缩。粗品经柱层析纯化得标题化合物2.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝383.1。
步骤2：叔丁基((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000387
称取(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，6.53mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入四丁基氟化铵(4.75g，18.17mmol)，25℃反应2小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化得标题化合物1.6g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝269.1。
步骤3：2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000388
称取叔丁基((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯(1.60g，5.96mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.77g，5.96mmol)，甲基磺酰氯(1.02g，8.88mmol)，25℃反应1小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化得标题化合物1.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝347.1。
制备例103：(5-(2-((6-溴-2-羟基喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000389
步骤1：6-溴-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000390
称取5-溴靛红(10g，44.24mmol)溶解到乙醇(220mL)和N，N-二甲基甲酰胺(44mL)，25℃温度下快速加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.01g，6.64mmol)，随后加入重氮乙酸乙酯(10.10g，88.48mmol)，25℃搅拌15小时。LCMS显示反应完全后，减压浓缩出大部分溶剂；缓慢加入1M稀盐酸(160ml)，有部分气泡产生和固体生成。搅拌2h后，过滤出滤饼，用水和***洗涤两次，烘干得到目标化合物13g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝312.1。
步骤2：6-溴-3-羟基喹啉-2(1H)-酮的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000391
称取6-溴-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(13g，41.65mmol)于反应瓶中，加入水(400mL)搅拌均匀后，室温加入氢氧化钠(6.66g，166.6mmol)。密封升温至130℃反应16小时，LCMS显示反应完全后，降至常温，缓慢4M盐酸调节pH＝2，过滤，用水洗涤，得到滤饼，烘干得到目标化合物8.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝240.1。
步骤3：(5-(2-((6-溴-2-羟基喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000392
称取6-溴-3-羟基喹啉-2(1H)-酮(1.3g，5.42mmol)溶于异丙醇(20mL)中，依次加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.32g，8.67mmol)，2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯(1.69g，4.88mmol)，90℃反应3小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入30mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化得标题化合物1.7g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝490.1。
制备例104：叔丁基((5-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯)的制
Figure PCTCN2022136149-appb-000393
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000394
MS(ESI)m/z(M+H) +＝751.1。
制备例105：(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000395
步骤1：(S)-3-((1-((5-(叠氮甲基)吡啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-6-溴喹啉的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000396
将(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(310.0mg，0.80mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(260.0mg，0.96mmol)和DBU(240.0mg，1.60mmol)，将体系升温至90℃下反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系直接旋干后，得到标题化合物500.0mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝414.0。
步骤2：(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000397
将(S)-3-((1-((5-(叠氮甲基)吡啶-3-基)氧基)丙-2-基)氧基)-6-溴喹啉(310.0mg，0.80mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入三苯基膦(260.0mg，0.96mmol)，于室温下反应2小时。TLC显示反应完全后，将体系直接旋干，得到标题化合物250.0mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝388.0。
步骤3：(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000398
将(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲胺(300.0mg，0.77mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(200.0mg，0.92mmol)和三乙胺(150.0mg，1.52mmol)，于室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，往反应体系加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，将粗品经层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物330.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝488.1。
制备例106：(S)-2 2-氯-8-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000399
步骤1：(S)-((5-(2-((6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000400
将(S)-(5-(2-((6-溴喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.61mmol)，联硼酸频那醇酯(190.0mg，0.73mmol)，DPPF二氯化钯(89.0mg，0.12mmol)和醋酸钾(120.0mg，1.22mmol)称量于微波试管中，置换氮气，加入1，4-二氧六环(5mL)后再次置换氮气，将体系升温至90℃下反应2小时。TLC显示反应完全后，体系未经处理直接一锅进行下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝536.3。
步骤2：(S)-((5-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000401
将(S)-((5-(2-((6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.56mmol)，2，4-二氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(288.mg，0.62mmol)，DPPF二氯化钯(81.9mg，0.11mmol)和碳酸钾(155.0mg，1.12mmol)称量于微波试管中，置换氮气，加入1，4-二氧六环(8mL)和水(1mL)后再次置换氮气，将体系升温至90℃下反应1小时。往反应体系加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，将粗品经层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物300mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝749.2。
步骤3：(S)-(5-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000402
将(S)-((5-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.40mmol)溶于盐酸的1，4-二氧六环(80mL)中，室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系直接旋干，得到标题化合物250.0mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝649.1。
步骤4：(S)-2 2-氯-8-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000403
将(S)-(5-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)甲胺(200.0mg，0.31mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入乙基二异丙胺(80.1mg，0.62mmol)，加完后将体系升温至60℃下反应12小时。TLC显示反应完全后，往反应体系加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到粗品，将粗品通过层析硅胶柱分离纯化得标题化合物60.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝613.1。
制备例107：(5-(反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000404
步骤1：3-(苄氧基)环丁烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000405
将3-(苄氧基)环丁烷-1-酮(5g，28.38mmol)溶于乙醇(50mL)，分批加入硼氢化钠(1.07g，28.38mmol)，25℃反应1小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入10mL水，淬灭反应，减压浓缩出乙醇，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品5.0g直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝179.1。
步骤2：(顺式-3-(苄氧基)环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000406
将顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-醇(2.50g，14.03mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入N-甲基咪唑(1.73g，21.04mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(2.54g，16.84mmol)，25℃反应2小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物3.5g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝293.1。
步骤3：顺式-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环丁烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000407
将(顺式-3-(苄氧基)环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.50g，11.97mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入10％的湿Pd/C(496.80mg，4.67mmol)，氢气置换体系三次，并在氢气的氛围下，25℃反应3小时。LCMS显示反应完全后，过滤，减压浓缩。所得粗品2.3g直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝203.1。
步骤4：顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000408
将顺式-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环丁烷-1-醇(2.30g，11.37mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入甲基咪唑(1.40g，17.05mmol)，对甲苯磺酰氯(2.60g，13.64mmol)，25℃反应16小时。TLC显示少量原料剩余，向体系加入10mL水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物2.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝357.1。
步骤5：5-(反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)烟酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000409
将顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基4-甲基苯磺酸酯(1.5g，4.21mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入碳酸铯(2.74g，8.41mmol)，5-羟基烟酸甲酯(0.77g，5.01mmol)，70℃反应5小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入50mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物1.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝338.1。
步骤6：(5-(反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000410
将5-(反式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)烟酸甲酯(1500mg，4.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，5℃下分批加入氢化铝锂(202.20mg，5.33mmol)，反应2小时。LCMS显示反应完全后，向体系加入202uL水，202uL 15％的氢氧化钠水溶液，606uL水淬灭反应，硅藻土助滤，减压浓缩滤液。所得粗品1200mg直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝310.1。
制备例108：反式-3-((5-((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸环丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000411
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例31类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000412
MS(ESI)m/z(M+H) +＝777.1。
制备例109：(5-(顺式-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁氧基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000413
步骤1：反式-3-(苄氧基)4-硝基苯甲酸环丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000414
将顺式-3-(苄氧基)环丁烷-1-醇(2.5g，14.03mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，依次加入4-硝基苯甲酸(2.3g，14.03mmol)和三苯基膦(7.3g，28.06mmol)，最后加入偶氮二羧酸二异丙酯(4.2g，21.04mmol)，加完后将体系在室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，往反应体系加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到粗品，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物4.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝328.1。
步骤2：反式-3-(苄氧基)环丁烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000415
将顺式-3-(苄氧基)4-硝基苯甲酸环丁酯(4.0g，12.22mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入氢氧化锂(1.0g，24.03mmol)的水溶液(4mL)，加完后将体系在室温下反应1小时。TLC显示反应完全后，往反应体系加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到粗品，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物2.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝179.1。
步骤3-7的合成，采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000416
MS(ESI)m/z(M+H) +＝310.2。
制备例110：顺式-3-((5-((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸环丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000417
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000418
MS(ESI)m/z(M+H) +＝777.3。
制备例111：(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000419
步骤1：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000420
将噻唑-5-基甲醇(5g，43.47mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，滴加三乙胺(12mL，86.95mmol)，冰水浴下，滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.86g，52.1mmol)。滴加完毕后，于室温反应 1.5小时。TLC显示反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷取三次，合并有机相并用饱和食盐水反洗一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化得标题化合物9.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝230.1。
步骤2：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000421
称取5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(2.0g，8.73mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，氮气置换3次，-78℃下滴加2.5M丁基锂溶液(4.2mL)，加毕后于-78℃搅拌30分钟，滴加N，N-二甲基甲酰胺(1.29g，17.46mmol)，-78℃反应2小时。LCMS显示反应完全后，体系加入饱和氯化氨溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥浓缩，硅胶柱纯化分离得标题化合物2.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝258.1。
步骤3：(E)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛肟的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000422
称取5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛(3.26g，12.68mmol)溶于乙醇(24mL)，在冰水浴条件下加入盐酸羟胺(1.75g，25.37mmol)、甲醇钠(1.37g，25.37mmol)，室温反应3小时。LCMS显示反应完全后，体系出现白色固体，过滤，滤液浓缩，得粗品3.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝273.1。
步骤4：(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000423
将(E)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛肟(3.4g，12.6mmol)溶于甲醇(100mL)、(30mL)水，室温下加入锌粉(4.92g，75.6mmol)、氯化氨(4g，75.6mmol)，加毕后45℃搅拌4小时。LCMS显示反应完全后，体系浓缩，硅胶柱纯化分离得标题化合物2.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝259.1。
制备例112：6-(2-氯-4-(((5-(氯甲基)噻唑-2-基)甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000424
步骤1：N-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲基)-2-氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000425
将(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲胺(2g，7.75mmol)溶于四氢呋喃(75mL)中，加入三乙胺(2.1mL，15.5mmol)、2，4-二氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.98g，8.52mmol)，加热到50℃反应4小时。LCMS显示反应完全后，向体系浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物2.45g。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝690.1。
步骤2：(2-(((2-氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000426
称取N-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲基)-2-氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(2.4g，3.48mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在室温下滴加4M盐酸1，4-氧六环溶液(100mL)后于室温下反应3小时。LCMS显示反应完全后，体系减压浓缩。得粗品2.3g直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝576.1。
步骤3：(2-(((2-氯-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d])嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000427
称取(2-(((2-氯-5-碘-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻唑-5-基)甲醇(800mg，1.24mmol)、3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉(526.7mg，1.48mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(30mL)和水(3mL)，加入碳酸钾(513mg，3.72mmol)、二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(90mg，0.124mmol)，氮气置换3次，于100℃下反应4小时。LCMS显示反应完全，体系经硅藻土过滤，滤液浓缩至干，硅胶柱纯化得标题化合物645mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝677.1。
步骤4：6-(2-氯-4-(((5-(氯甲基)噻唑-2-基)甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000428
称取(2-(((2-氯-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3- d])嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻唑-5-基)甲醇(645mg，0.95mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冰水浴条件下滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺、二氯亚砜(0.142mL，0.19mmol)室温搅拌1.5小时。LCMS显示反应完全后，体系加水，二氯甲烷萃取3次。有机相干燥减压浓缩，粗品硅胶柱分离纯化得标题化合物500mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝611.0。
制备例113：2-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)氧基)乙烷-1-醇
Figure PCTCN2022136149-appb-000429
步骤1：2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000430
称取(1，3-噻唑-2-基)甲醇(2.88g，25.01mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，依次加入1-甲基-1H-咪唑(4.11g，50.06mmol)和三异丙基硅基氯(5.79g，30.01mmol)，于25℃下反应2小时，取样检测，原料转化完全。向反应体系加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到粗品，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物6.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝272.2。
步骤2：5-溴-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000431
称取2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(6g，22.10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，分两批加入N-溴代丁二酰亚胺(7.87g，44.25mmol)，于25℃下反应2小时，取样检测，剩余约10％原料。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，浓缩至干，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物5.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝350.2。
步骤3：5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000432
称取2-苄氧基乙醇(7.56g，49.65mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，冰水浴下分批加入氢化钠(1.99g，49.82mmol)，反应0.5小时。加入5-溴-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(5.8g，16.55mmol)，氮气保护下35℃下反应过夜。取样检测，原料反应完全。加入氯化铵溶于淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩至干，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物2.48g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝422.2。
步骤4：(5-(2-(苄氧基)乙氧基)噻唑-2-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000433
称取5-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(1g，2.37mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入四丁基氟化铵(1.24g，4.74mmol)，于室温下反应0.5小时，取样检测，原料反应完全。反应体系浓缩至干，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物0.59g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝266.1。
步骤5：2-(叠氮甲基)-5-(2-(苄氧基)乙氧基)噻唑的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000434
称取((5-(2-(苄氧基)乙氧基)噻唑-2-基)甲醇(0.59g，2.22mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(0.73g，2.65mmol)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.47g，3.09mmol)，于50℃下反应1小时。取样检测，原料反应完全，浓缩至干，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物0.63g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝291.2。
步骤6：2-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000435
称取2-(叠氮甲基)-5-(2-(苄氧基)乙氧基)噻唑(0.31g，1.55mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.31g，2.91mmol)，氢气置换；于氢气氛围下，室温反应0.5小时。取样检测，原料转化完全。过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩，得到粗品0.27g直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝175.1。
制备例114：2-((2-(((2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻唑-5-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000436
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000437
MS(ESI)m/z(M+H) +＝702.2。
制备例115：3-(2-(氨基甲基)噻唑-5-基)丙-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000438
步骤1：2-((((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000439
称取噻唑-2-基甲醇(1.15g，9.99mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，再依次加入二氢吡喃(1.68g，19.98mmol)和对甲苯磺酸(0.17g，0.99mmol)，于25℃下反应1小时。取样检测，原料反应完全。浓缩至干，粗品经层析硅胶柱分离纯化得标题化合物1.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝200.1。
步骤2：2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑-5-甲醛的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000440
称取3-(2-(氨基甲基)噻唑-5-基)丙-1-醇(2.98g，14.95mmol)于干燥反应瓶中，氮气置换三次，加入四氢呋喃(30mL)溶解后，降温至-78℃。缓慢滴加正丁基锂(17.94mmol)，滴毕，于-78℃下搅拌1小时。滴加N，N-二甲基甲酰胺(3.45mL，44.85mmol)，反应0.5小时，取样检测，原料转化完全。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，经柱层析纯化得到标题化合物2.27g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝228.1。
步骤3：(E)-3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑-5-基)丙烯酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000441
称取2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.69g，11.99mmol)溶于乙腈(30mL)中，再依次加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.83g，11.99mmol)和氯化锂(0.51g，12.03mmol)，室温下搅拌10分钟。最后加入2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑-5-甲醛(2.27g，9.99mmol)，于25℃下反应1小时。取样检测，原料转化完全。浓缩，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，经柱层析纯化得到标题化合物2.52g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝298.1。
步骤4：3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000442
称取(E)-3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(2.5g，8.41mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入钯碳(2.5g，23.49mmol)，氢气置换三次，于25℃下反应过夜，取样检测，原料基本反应完全。过滤，浓缩，得到粗品2.28g，直接用于后续反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝300.1。
步骤5：3-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000443
称取3-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯(2.28g，7.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入4M的盐酸二氧六环溶液(5mL)，于室温下反应2小时。取样检测，原料反应完全；浓缩至干，加入三乙胺调碱，经柱层析纯化得到标题化合物1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝216.1。
步骤6：3-(2-(叠氮甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000444
称取3-(2-(羟甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯(1g，4.65mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(1.54g，5.58mmol)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.99g，6.51mmol)，于50℃下反应1小时。取样检测，原料反应完全；反应液浓缩至干，经柱层析纯化得标题化合物1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝241.1。
步骤7：3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000445
称取3-(2-(叠氮甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯(1g，4.16mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(2mL)中，加入三苯基膦(2.18g，8.31mmol)，于80℃下反应1.5小时。取样检测，原料反应完。冷却至室温，加入二叔丁基二碳酸酯(1.36g，6.24mmol)，三乙胺(0.84g，8.32mmol)，于室温下反应1小时，取样检测，中间体转化完全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，浓缩至干经柱层析纯化得到标题化合物1.3g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝315.2。
步骤8：((5-(3-羟丙基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000446
称取3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)丙酸乙酯(1.26g，4.01mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(1.5mL)中，加入硼氢化锂(0.17g，7.82mmol)，于40℃下反应1小时。取样检测，剩余大部分原料。补加硼氢化锂(0.17g，7.82mmol)，反应1小时后，再次补加硼氢化锂(0.17g，7.82mmol)，于40℃下继续反应1小时。取样检测，原料转化完全，加入冰水和碳酸钠溶液，加入乙酸乙酯萃取，浓缩，经柱层析纯化得标题化合物0.84g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝273.2。
步骤9：3-(2-(氨基甲基)噻唑-5-基)丙-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000447
将((5-(3-羟丙基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(840mg，3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入4M盐酸1，4-二氧六环溶液(10mL)。并于室温反应3小时。LC-MS显示反应完全后，体系浓缩得粗品标题化合物850mg，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝173.1。
制备例116：3-(2-(((2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)噻唑-5-基)丙-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000448
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000449
MS(ESI)m/z(M+H) +＝700.2。
实施例1：N-甲基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000450
步骤1：6-(4-((4-(羟甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000451
将N 4-((4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(600.0mg)溶于三氟乙酸(10mL)，升温至50℃反应2小时。TLC显示反应完全后，体系直接旋干，残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH约至6，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用反相纯化，得标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝583.1。
步骤2：6-(4-((4-(溴甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000452
将6-(4-((4-(羟甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇(150mg)溶于三溴氧磷(0.5mL)，在60℃条件下反应1小时。TLC显示反应完全后，在冰浴条件下将体系加入到饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH约至6，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用制备TLC纯化，得标题化合物15mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝645.1。
步骤3：N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000453
将6-(4-((4-(溴甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇(15mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入碳酸铯(29.3mg)，室温反应0.5小时。TLC显示反应完全后，向体系加入20mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水反洗两次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用制备TLC纯化，得标题化合物3.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝565.1。
步骤4：N-甲基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000454
将N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶杂环七蕃-2 2-胺(5.0mg)溶于甲醇(1mL)，加入氢氧化钠水溶液(2M，0.3mL)，升温至60℃反应1小时。TLC显示反应完全，体系降至室温后用2M稀盐酸调节pH约至7，母液经制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物2.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝411.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.23(s，1H)，8.93(s，1H)，8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，6.39(t，J＝4.4Hz，1H)，6.24-6.18(m，1H)，5.49(s，2H)，4.38(d，J＝8.0Hz，2H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例2：N-甲基-2 7H-7-噻-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000455
步骤1：6-(4-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000456
将N 4-((4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]吡啶-2，4-二胺(3.0g)溶于甲醇(100mL)，加入钯炭(0.9g)，氢气置换三次，体系于氢气氛围中室温反应2小时。TLC显示反应完全后，过滤除去钯碳，母液减压浓缩。得标题化合物1.5g，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝696.1。
步骤2：6-(4-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基三氟甲磺酸盐的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000457
将6-(4-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇(1.5g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.56g)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.54g)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物1.2g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝828.1。
步骤3：甲基3-((6-(4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)硫代)丙酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000458
将6-(4-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基三氟甲磺酸盐(1.2g)、3-巯基丙酸甲酯(261mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.56g)溶于1，4-二氧六环(20mL)，置换氮气后加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(116mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg)，加完后再次置换氮气，升温至80℃反应3小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物1.1g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝798.2。
步骤4：6-(4-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-硫醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000459
将甲基3-((6-(4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)硫代)丙酸甲酯(1.1g)溶于乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)，加入乙醇钠(188mg)，室温反应3小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得粗品0.8g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝712.2。
步骤5：(2-((5-(3-((6-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)二砜基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000460
将6-(4-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-硫醇(0.8g)溶于盐酸-1，4-二氧六环溶液(4M，20mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩。得粗品0.7g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝1193.3。
步骤6：(2-(((2-(甲氨基)-5-(3-((6-(2-(甲氨基)-4-(((4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基))甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)二硫烷基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)甲磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000461
将(2-((5-(3-((6-(4-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)二砜基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)甲醇(0.7g)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N，N-二异丙基乙胺(0.56g)和甲基磺酰氯(145mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得粗品0.4g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝1349.2。
步骤7：N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-7-噻-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000462
将(2-(((2-(甲氨基)-5-(3-((6-(2-(甲氨基)-4-(((4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡啶-2-基))甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)二硫烷基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)甲磺酸甲酯(0.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)，加入碳酸钾(596mg)，60℃反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化得标题化合物18mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝580.2。
步骤8：N-甲基-2 7H-7-噻-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000463
将N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-7-噻-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺(18mg)溶于乙醇(2mL)和水(0.5mL)，加入氢氧化钠(8mg)，50℃反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经高压制备纯化得标题化合物2.7mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝426.2。
1H NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ11.23(s，1H)，8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.35(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.21(d，J＝5.0Hz，1H)，4.74(t，J＝4.6Hz，1H)，4.33(s，2H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，2.51-2.50(m，2H).
实施例3：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000464
步骤1：N 4-((5-(2-氯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000465
将5-((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-醇(65.0mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸钾(26.0mg)和1-溴-2-氯乙烷(20.0mg)，80℃加热反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水反洗两次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物60.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝750.2。
步骤2：6-(4-((5-(2-氯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000466
将N 4-((5-(2-氯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(60.0mg)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩得标题化合物55.0mg，粗品未纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝630.1。
步骤3：N-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000467
将6-(4-((5-(2-氯乙氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇(55.0mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(75.0mg)，50℃加热反应1小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入5mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水反洗两次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物20.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝594.1。
步骤4：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000468
将N-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺(20.0mg)溶于甲醇(2mL)，滴加氢氧化钠水溶液(2M，0.06mL)，升温至80℃回流反应2小时。TLC显示反应完全后，向体系加入适量稀盐酸调节体系为中性，减压浓缩。所得粗品用制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物3.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝440.2。
1H NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ11.20(s，1H)，8.53(d，J＝2.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.48(t，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，6.18(d，J＝5.2Hz，1H)，5.68(t，J＝5.7Hz，1H)，4.66(d，J＝4.9Hz，2H)，4.61(t，J＝7.3Hz，4H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例4：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000469
步骤1：2-((5-(((5-(3-羟基喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000470
将2-((5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯(300mg)溶于四氢呋喃(2mL)，加入醋酸(4mL)和水(1mL)，室温反应过夜。LCMS监测原料反应完全，将反应体系倒入水(20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品200mg，无需纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝667.2。
步骤2：N-甲基-2 7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000471
将2-((5-(((5-(3-羟基喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸铯(300mg)，室温反应4小时。TLC显示原料消耗完全，将反应体系倒入水(20mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品120mg，无需纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝571.2。
步骤3：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000472
将N-甲基-2 7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺(120mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应1h后，浓缩除去三氟乙酸。加入氨甲醇溶液(7M，5.0mL)，室温反应过夜。LCMS监测原料反应完全，体系浓缩得粗品，经制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物23.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.62(s，1H)，8.62(d，J＝2.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.59(t，J＝2.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.31(d，J＝2.9Hz，1H)，6.72(q，J＝4.7Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.79-4.74(m，2H)，4.63-4.56(m，2H)，2.89(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例5：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000473
步骤1：2-((2-(((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d])嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000474
将N 4-((4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(500.0mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入四丁基氟化铵(1mL，1M in THF)，室温反应1小时。TLC显示原料消耗完全，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物300mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝732.2。
步骤2：2-((2-((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-甲苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000475
冰水浴中，将2-((2-(((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2，3-d])嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)氧基)乙烷-1-醇(250.0mg)溶于二氯甲烷(4mL)，依次加入三乙胺(100mg)和甲基磺酰氯(57mg)，自然恢复至室温反应1h。TLC显示反应完全，将体系倒入水(20mL)，饱和碳酸氢钠溶液调pH约至8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用层析柱分离得标题化合物200.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝810.2。
后续步骤采用相应的商品化试剂，参考实施例3步骤2-4完成。
Figure PCTCN2022136149-appb-000476
MS(ESI)m/z(M+H) +＝440.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.24(s，1H)，8.53(d，J＝2.9Hz，1H)，8.38(d，J＝5.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝2.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.8，2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.3Hz，1H)，6.22(d，J＝5.0Hz，1H)，5.71(t，J＝5.8Hz，1H)，4.65(dt，J＝12.5，5.5Hz，6H)，2.83(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例6：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧嘧啶-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000477
步骤1：2 2-氯-2 7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000478
将(2-(2-(6-(2，4-二氯-7-(2-(三甲基硅基乙氧基)甲基)-7-(2，3-d)嘧啶-5-基)喹啉-3-基)乙氧基)吡啶-4-基)甲醇(150mg)溶于四氢呋喃(50mL)，加入氢化钠(20mg)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝576.1。
步骤2：N-甲基-2 7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000479
将2 2-氯-2 7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃(40mg)置于微波管，加入甲胺/四氢呋喃溶液(1M，2mL)，微波105℃下反应3小时。TLC显示反应完全后，将体系降至室温，加入25mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝571.1。
步骤3：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧嘧啶-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000480
将N-甲基-2 7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺(40.0mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩去除三氟乙酸，向体系加入氨甲醇溶液(7M，5mL)，室温反应5小时。TLC显示反应完全，减压浓缩。所得粗品经制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物5.92mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.62(s，1H)，8.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23-7.13(m，2H)，6.99(s，1H)，6.71(d，J＝5.0Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.94-4.85(m，2H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例7：N-甲基-2 7H-6，10-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环十蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000481
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000482
MS(ESI)m/z(M+H) +＝454.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.37(s，1H)，8.49(d，J＝2.9Hz，1H)，8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.14(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94(t，J＝2.2Hz，1H)，7.89-7.77(m，3H)，7.65(m，1H)，7.00(d，J＝1.9Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.63(s，1H)，4.63(t，J＝5.8Hz，2H)，4.52(d，J＝4.6Hz，2H)，4.16(t，J＝5.4Hz，2H)，2.86(d，J＝3.7Hz，3H)，2.21(m，2H).
实施例8：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000483
步骤1：2-((2-(((5-(3-羟基喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000484
将2-((2-(((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-4-基)氧基)乙基甲磺酸酯(35.0mg)溶于甲醇(10mL)，加入钯炭(8.0mg)，氢气置换三次，并于氢气氛中室温反应2h。TLC显示反应完全后，过滤除去钯炭，收集滤液，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物10.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝667.2。
后续步骤采用相应的商品化试剂，参考实施例4步骤2-3完成。
Figure PCTCN2022136149-appb-000485
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.2。
实施例9：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-噻-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000486
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000487
MS(ESI)m/z(M+H) +＝457.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.58(s，1H)，8.57(d，J＝2.9Hz，1H)，8.43(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.45(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝15.2，2.6Hz，2H)，6.87(d，J＝5.5Hz，1H)，4.61(s，4H)，4.52(s，2H)，2.92(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例10：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(1，3)-苯杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000488
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000489
MS(ESI)m/z(M+H) +＝439.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.23(s，1H)，8.53(d，J＝2.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝3.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.05(m，2H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.21(q，J＝4.8Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，4.65-4.54(m，6H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例11：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000490
步骤1：(2-(2-(2，4-二氯-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000491
将叔丁基((2-(2-((6-(2，4-二氯-7-甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基) 吡啶-4-基)甲基)氨基甲酸酯(280mg)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，体系直接减压浓缩得粗品350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝635.2。
步骤2：2 2-氯-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000492
将(2-(2-(2，4-二氯-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)甲酰胺(350mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，加入三乙胺(202mg)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，浓缩除去大部分溶剂，向体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物120mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝599.1。
步骤3：N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000493
将2 2-氯-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃(120mg)置于微波管，加入甲胺的四氢呋喃溶液(1M，2mL)，微波95℃下反应2小时。TLC显示反应完全后，体系减压浓缩得粗品140mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝594.1。
步骤4：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000494
将N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺(140mg)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)，加入氢氧化钠(40mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩。所得粗品用制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物13.1mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝440.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.24(s，1H)，8.54(d，J＝2.9Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.87(s，1H)，6.23(q，J＝4.8Hz，1H)，5.64(t，J＝5.7Hz，1H)，4.88-4.81(m，2H)，4.66-4.56(m，4H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例12：N-(环丙基甲基)-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000495
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000496
MS(ESI)m/z(M+H) +＝480.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.21(s，1H)，8.55(d，J＝2.9Hz，1H)，8.48(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.39(d，J＝2.9Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(t，J＝6.0Hz，1H)，5.73(t，J＝5.6Hz，1H)，4.66(m，6H)，3.22(t，J＝6.3Hz，2H)，1.15(m，1H)，0.52-0.38(m，2H)，0.33-0.20(m，2H).
实施例13：N-甲基-2 7H-3，6，10-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环十蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000497
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000498
MS(ESI)m/z(M+H) +＝455.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.56(s，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.7，1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.64(d，J＝2.9Hz，1H)，7.23(d，J＝1.5Hz，1H)，6.69(q，J＝4.7Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.62(t，J＝5.9Hz，2H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，2.89(d，J＝4.7Hz，3H)，2.21(p，J＝5.5Hz，2H).
实施例14：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧嘧啶-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，6)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000499
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000500
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.57(s，1H)，8.48(d，J＝2.9Hz，1H)，8.25(d，J＝1.3Hz，1H)，7.84-7.78(m，4H)，7.36(d，J＝1.4Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72-6.69(m，1H)，5.37(s，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.66-4.61(m，2H)，2.89(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例15：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-苯杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000501
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例8类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000502
MS(ESI)m/z(M+H) +＝440.1。
1H NMR(600MHz，DMSO-d 6)δ11.59(s，1H)，8.50(d，J＝2.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.39(m 3H)，7.23-7.21(m，2H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.69(d，J＝4.8Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.46(dd，J＝6.9，3.9Hz，2H)，4.56(d，J＝5.1Hz，2H)，2.88(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例16：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，6)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000503
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例11类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000504
MS(ESI)m/z(M+H) +＝440.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.28(s，1H)，8.57(d，J＝2.9Hz，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22-6.19(m，1H)，5.90(m，1H)，4.73-4.71(m，2H)，4.63-4.60(m，4H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例17：N-(2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000505
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例3类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000506
MS(ESI)m/z(M+H) +＝494.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.82(s，1H)，10.18(s，1H)，8.58(d，J＝2.9Hz，1H)，8.49(d，J＝2.8Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.41(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.20(s，1H)，6.66(s，1H)，6.12(t，J＝5.6Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.5，4.2Hz，1H)，4.81-4.55(m，4H)，2.02-1.98(m，1H)，0.94-0.75(m，4H).
实施例18：2 2-甲氧基-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000507
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例8类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000508
MS(ESI)m/z(M+H) +＝442.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.19(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62(d，J＝2.8Hz，1H)，8.55(d，J＝2.9Hz，1H)，8.40(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.34(d，J＝2.9Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.83-4.73(m，2H)，4.67-4.56(m，2H)，3.98(s，3H).
实施例19：N-甲基-2 7H-3，7-二氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000509
步骤1：4-((5-(溴甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-甲基-5-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000510
将(5-(((2-(甲氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酸甲酯(170mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入溴化钾(71mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品190mg，未经纯化直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝705.2。
后续步骤采用相应的商品化试剂，参考实施例4制备方法完成。
Figure PCTCN2022136149-appb-000511
MS(ESI)m/z(M+H) +＝411.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.48(s，1H)，8.66(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.3，2.4Hz，2H)，8.01(dd，J＝6.5，2.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.65(q，J＝4.7Hz，1H)，5.59(s，2H)，5.22(s，2H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例20：N-甲基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000512
步骤1：(5-((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000513
将N 4-((5-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]吡啶-2，4-二胺(210mg)溶于四丁基氟化氨/四氢呋喃溶液(1.0M，10mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物180mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝702.2。
步骤2：(5-((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲基氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基甲基磺酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000514
将(5-((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(180mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(56mg)和甲基磺酰氯(34mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物230mg，未经纯化直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝780.2。
步骤3：N 4-((5-(溴甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000515
将(5-((5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-2-(甲基氨基)-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基甲基磺酸甲酯(230mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入溴化钾(71mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物270mg，未经纯化直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝764.2。
步骤4：6-(4-((5-(溴甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-甲苯磺酰-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000516
将N 4-((5-(溴甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-N 2-甲基-7-对甲苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(270mg)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，体系直接减压浓缩得粗品310mg，未经纯化直接用于下步反应。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝644.2。
步骤5：N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000517
将6-(4-((5-(溴甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-(甲氨基)-7-甲苯磺酰-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇(310mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸铯(652mg)，室温反应2小时。TLC显示反应完全后，浓缩除去部分溶剂，向体系加入100mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝564.1。
步骤6：N-甲基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000518
将N-甲基-2 7-对甲苯磺酰-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环七蕃-2 2-胺(20mg)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)，加入氢氧化钠(17mg)，室温反应1小时。TLC显示反应完全后，浓缩除去部分溶剂得粗品。所得粗品用制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物3.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝410.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.25(s，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.48(d，J＝1.9Hz，1H)，8.38(d，J＝2.7Hz，1H)，8.25(d，J＝1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.9Hz，1H)，7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.25(q，J＝4.7Hz，1H)，5.59(d，J＝12.2Hz，1H)，5.51(d，J＝12.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝12.7，5.3Hz，1H)，4.42(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝12.7，2.4Hz，1H)，2.84(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例21：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(2，6)-吡嗪杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000519
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000520
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，8.59(s，1H)，8.50(d，J＝3.0Hz，2H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.94-4.85(m，2H)，4.68(t，J＝4.1Hz，2H)，2.89(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例22：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-哒嗪杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000521
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000522
MS(ESI)m/z(M+H) +＝442.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.65(s，1H)，9.49(d，J＝2.9Hz，1H)，8.55(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.32(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝2.9Hz，1H)，6.79(d，J＝4.8Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.91(d，J＝5.7Hz，2H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，2.90(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例23：N-甲基-2 7H-3，6，-二氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环八蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000523
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000524
MS(ESI)m/z(M+H) +＝425.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.53(s，1H)，8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.22(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(t，J＝2.2Hz，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，6.69(d，J＝5.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.52(t，J＝5.1Hz，2H)，3.17(t，J＝4.5Hz，2H)，2.87(d，J＝4.1Hz，3H).
实施例24：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000525
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000526
MS(ESI)m/z(M+H) +＝442.2。
实施例25：N-甲基-2 7H-3-氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000527
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000528
MS(ESI)m/z(M+H) +＝437.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.62(s，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(dd，J＝14.9，2.0Hz，2H)，8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(t，J＝2.1Hz，1H)，7.97-7.83(m，2H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74(q，J＝4.7Hz，1H)，5.50(s，2H)，2.95(t，J＝6.1Hz，2H)，2.89(d，J＝4.7Hz，3H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.79(p，J＝6.4Hz，2H)，1.37(q，J＝7.3Hz，2H).
实施例26：N-环丙基甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000529
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000530
MS(ESI)m/z(M+H) +＝481.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.58(s，1H)，8.62(s，1H)，8.53(s，1H)，8.37(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82(q，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.38(s，1H)，7.31(s，1H)，6.82(t，J＝5.8Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.76(d，J＝5.1Hz，2H)，4.67-4.53(m，2H)，3.24(t，J＝6.4Hz，2H)，1.28-1.08(m，1H)，0.51-0.40(m，2H)，0.27(d，J＝4.9Hz，2H).
实施例27：N-甲基-2 7H-3，7-二氧-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶杂环九蕃-2 2-胺
Figure PCTCN2022136149-appb-000531
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000532
MS(ESI)m/z(M+H) +＝412.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.53(s，1H)，8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(d，J＝2.8Hz，1H)，8.26(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝5.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.71(d，J＝5.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，5.36(s，2H)，2.86(d，J＝4.6Hz，3H).
实施例28：N-甲基-2 7H-6-氧基-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000533
步骤1：2-(6-(4-(((5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000534
称取2-(6-(2-(甲氨基)-4-(((5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)甲磺酸乙酯(120mg，0.16mmol)溶于醋酸(4mL)水(1mL)四氢呋喃(2mL)，在室温下反应过夜。TLC显示反应完全后，向体系加入10mL水，碳酸氢钠调整pH至8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用柱层析纯化得标题化合物85mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝674.2。
步骤2：N-甲基-2 7-甲苯磺酰-2 7H-6-氧基-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000535
将2-(6-(4-(((5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-基)乙基甲磺酸酯(70mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸铯(171mg)，在室温条件下2小时。TLC显示反应完全后，体系直接过滤，母液减压浓缩，通过柱层析纯化得标题化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝591.2。
步骤3：N-甲基-2 7H-6-氧基-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000536
将N-甲基-2 7-甲苯磺酰-2 7H-6-氧基-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺(40mg)溶于四氢呋喃(5mL)和氢氧化钠溶液(15％，5mL)中，于60℃反应2小时。LCMS监测显示反应完全后，用稀盐酸调节pH＝7～8，减压浓缩，粗品经高压制备纯化得标题化合物5mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝438.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.26(s，1H)，8.71(s，1H)，8.42(s，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.55(s，1H)，6.25(d，J＝4.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.52-4.44(m，2H)，4.37(d，J＝3.5Hz，2H)，3.20-3.13(m，2H)，2.84(d，J＝4.6Hz，3H).
实施例29：N-环丙基甲酰基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000537
步骤1：2-((5-((2-(环丙烷甲酰胺基)-5-(3-羟基喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000538
将2-((5-((2-(环丙烷甲酰胺基)-5-(3-((四氢2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯(100mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，醋酸(4mL)，水(1mL)中，25℃下反应72h，LCMS显示反应完全后，加碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机相。得标题化合物粗品100mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝721.1。
步骤2：N-(2 7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000539
将2-((5-((2-(环丙烷甲酰胺基)-5-(3-羟基喹啉-6-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯(100mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，25℃下加入碳酸铯(100mg，0.31mmol)反应2h，LCMS显示反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机相。得标题化合物粗品100mg)。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝625.1。
步骤3：N-环丙基甲酰基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000540
将N-(2 7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.16mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，25℃下反应1h，减压浓缩加入氨甲醇溶液(5mL，7M)，25℃下反应16h，LCMS显示反应完全后，减压浓缩。所得粗品用Pre-HPLC纯化得到标题化合物2mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝495.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.26(s，1H)，10.62(s，1H)，8.63(d，J＝2.7Hz，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91-7.78(m，2H)，7.74(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H)，5.58(s，2H)，4.77(d，J＝5.2Hz，2H)，4.62(s，2H)，2.23(s，1H)，1.24 (s，2H)，0.88-0.84(m，2H).
实施例30：N，7-二甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-在]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000541
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000542
MS(ESI)m/z(M+H) +＝455.2.。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.62(s，1H)，8.62(d，J＝3.1Hz，1H)，8.54(d，J＝3.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.13(s，1H)，7.82(s，2H)，7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，7.27(d，J＝3.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.67(d，J＝12.5Hz，1H)，5.32(d，J＝12.0Hz，1H)，5.22(d，J＝7.0Hz，1H)，4.68(d，J＝14.2Hz，1H)，4.38-4.31(m，1H)，2.89(s，3H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例31：N-甲基-2 7H-6-氧基-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(1，3)-苯环壬烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000543
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例28类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000544
MS(ESI)m/z(M+H) +＝423.0。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.26(s，1H)，8.71(d，J＝2.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.75(dd，J＝13.5，8.1Hz，2H)，6.24(s，1H)，4.85(s，1H)，4.33(d，J＝8.0Hz，4H)，3.15(d，J＝5.9Hz，2H)，2.83(t，J＝3.5Hz，3H).
实施例32：N，8-二甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000545
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000546
MS(ESI)m/z(M+H) +＝455.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.61(s，1H)，8.62(d，J＝2.8Hz，1H)，8.57-8.48(m，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16-8.04(m，1H)，7.87-7.75(m，2H)，7.54(t，J＝2.3Hz，1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.32-7.22(m，1H)，6.73(q，J＝4.7Hz，1H)，5.91-5.63(m，1H)，5.36-5.08(m，2H)，4.96-4.60(m，1H)，4.40-4.26(m，1H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例33：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(4，2)-吡啶杂环九蕃-1 2，2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000547
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000548
MS(ESI)m/z(M+H) +＝456.2。
实施例34：1 2-甲氧基-N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000549
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000550
MS(ESI)m/z(M+H) +＝471.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.52(s，1H)，8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81-7.52(m，3H)，7.36-7.16(m，2H)，6.69(d，J＝5.3Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.69(d，J＝5.2Hz，2H)，4.55(d，J＝5.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，2.88(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例35：5 5-氟-N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(1，3)-苯环壬烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000551
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000552
MS(ESI)m/z(M+H) +＝458.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.62(s，1H)，8.51(d，J＝2.9Hz，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.41(d，J＝3.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，6.70(q，J＝4.7Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.70-4.64(m，2H)，4.57(d，J＝5.0Hz，2H)，2.88(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例36：N-甲基-2 7H-6，9-二氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-3-烯-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000553
步骤1：2-((5-(2-(5-(3-羟基吡啶-6-基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d)]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000554
将2-((5-(2-(2-(甲基氨基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)甲磺酸乙酯(0.19g)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下反应0.5小时。TLC显示反应完全。减压浓缩至干，加入三乙胺调节至碱性，经硅胶柱纯化得产品0.12g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝687.1。
步骤2：N-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-3-烯-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000555
将2-((5-(2-(5-(3-羟基吡啶-6-基)-2-(甲基氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d)]嘧啶-4-基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯(0.12g，0.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(35mL)，在室温条件下加入碳酸铯(0.17g，0.51mmol)，室温反应4小时。TLC显示反应完全后，旋走大部分溶剂，向体系加入水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物70mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝591.1。
步骤3：N-甲基-2 7H-6，9-二氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-3-烯-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000556
将N-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶环壬烷-3-烯-2 2-胺(70mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入4M氢氧化钾水溶液(8mL)。微波下100℃反应4小时，剩余少量原料。旋干溶剂，所得粗品用Prep-HPLC纯化，冻干得标题化合物10.7mg。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝437.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.73(s，1H)，8.73(d，J＝2.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.6Hz，1H)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，2H)，7.83-7.79(m，1H)，7.74(q，J＝15.7，14.4Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，6.73(d，J＝5.2Hz，1H)，4.58(m，4H)，2.91(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例37：N-(2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶杂环九蕃-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000557
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000558
MS(ESI)m/z(M+H) +＝465.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.41(s，1H)，8.87(d，J＝2.8Hz，1H)，8.79(d，J＝5.1Hz，1H)，8.73(d，J＝2.8Hz，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.85(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.9，3.7Hz，2H)，7.29-7.08(m，2H)，5.76(d，J＝12.1Hz，1H)，5.53(d，J＝12.1Hz，1H)，5.16(dd，J＝14.0， 6.0Hz，1H)，4.41(s，1H)，2.21(ddd，J＝12.1，7.7，4.6Hz，1H)，1.10-0.99(m，4H).
实施例38：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(7，2)-喹喔啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000559
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000560
MS(ESI)m/z(M+H) +＝442.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.71(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.90(m，2H)，7.68(t，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝5.2Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.83-4.73(m，4H)，2.89(d，J＝4.6Hz，3H).
实施例39：N-甲基-2 7H-6，9-二氧基-3-氮杂-1(7，2)-喹喔啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000561
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例11类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000562
MS(ESI)m/z(M+H) +＝441.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.31(s，1H)，8.54(s，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.44(t，J＝2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(q，J＝4.8Hz，1H)，6.04(t，J＝6.2Hz，1H)，4.84(t，J＝4.8Hz，2H)，4.79-4.58(m，4H)，2.87(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例40：N-甲基-1 2-(三氟甲基)-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(2，4)-嘧啶杂环九蕃-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000563
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000564
MS(ESI)m/z(M+H) +＝479.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.36(s，1H)，8.83(s，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝5.3Hz，1H)，5.82(d，J＝12.1Hz，1H)，5.58(d，J＝12.2Hz，1H)，5.29(d，J＝4.0Hz，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例41：N-甲基吡罗[环丙烷-1，7′-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶环壬烷]-2′-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000565
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000566
MS(ESI)m/z(M+H) +＝467.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.49(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.44(d，J＝11.0Hz，2H)，6.99(d，J＝2.9Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.07(s，1H)，5.52(s，2H)，4.56(s，2H)，2.89(d，J＝4.7Hz，3H)，1.35-1.16(m，4H).
实施例42：(S)-N，8-二甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000567
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000568
MS(ESI)m/z(M+H) +＝455.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.59(s，1H)，8.61(d，J＝2.9Hz，1H)，8.51(d，J＝2.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.54(s，1H)，7.36-7.29(m，2H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，5.87(d，J＝12.1Hz，1H)，5.13(d，J＝12.1Hz，1H)，4.95-4.80(m，2H)，4.31(dd，J＝12.9，7.5Hz，1H)，2.88(d，J＝4.7Hz，3H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例43：(R)-N，8-二甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000569
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000570
MS(ESI)m/z(M+H) +＝455.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.62(s，1H)，8.62(s，1H)，8.51(s，1H)，8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86-7.77(m，2H)，7.54(s，1H)，7.36(s，1H)，7.29(s，1H)，6.73(s，1H)，5.87(d，J＝12.1Hz，1H)，5.13(d，J＝12.2Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.83(d，J＝13.0Hz，1H)，4.42-4.18(m，1H)，2.89(s，3H)，1.51-1.44(m，3H).
实施例44：N-甲基-2 7H-4，6，9-三氧基-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶环壬烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000571
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例36类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000572
MS(ESI)m/z(M+H)+＝441.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.85-11.73(m，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝2.9Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.76(t，J＝2.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.72(dd，J＝5.3，2.1Hz，2H)，4.65-4.50(m，2H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例45：N-甲基吡罗[环丙烷-1，8′-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶环壬烷]-2′-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000573
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例33及实施例6类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000574
MS(ESI)m/z(M+H) +＝467.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.62(s，1H)，8.59(d，J＝2.7Hz，1H)，8.44(d，J＝2.7Hz，1H)，8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90-7.65(m，4H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，6.72(d，J＝5.2Hz，1H)，5.48(s，2H)，4.83(s，2H)，2.88(d，J＝4.7Hz，3H)，1.32-1.07(m，4H).
实施例46：N-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(5，3)-哒嗪环壬烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000575
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例45类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000576
MS(ESI)m/z(M+H) +＝442.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.66(s，1H)，9.12(d，J＝1.7Hz，1H)，8.55(d，J＝2.9Hz，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.9Hz，1H)，6.74(q，J＝4.7Hz，1H)，5.50(s，2H)，5.13-5.06(m，2H)，4.70-4.61(m，2H)，2.89(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例47：2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000577
步骤1：2-((5-((2-氯-5-(3-羟基喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000578
称取2-((5-((2-氯-5-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯(1.3g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(24mL)，降温至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，自然恢复室温反应1h，TLC显示反应完全，将反应体系倒入水(50mL)，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经层析柱分离得到标题化合物1.0g。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝695.2。
步骤2：2 2-氯-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000579
称取2-((5-((2-氯-5-(3-羟基喹啉-6-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基磺酸乙酯(1.0g，1.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，室温下缓慢加入碳酸铯(2.3g，7.2mmol)，体系于室温反应4小时，TLC显示原料消耗完全，将反应体系倒入水(200mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经层析柱分离得到标题化合物350mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝599.2。
步骤3：N-(2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9--二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000580
称取2 2-氯-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷(40.0mg，6.7％mmol)，乙酰胺(19mg，0.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg，1.3％mmol)，2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(13.0mg，2.7％mmol)，碳酸铯(65mg，0.2mmol)，然后密封体系氮气保护，加入溶剂二氧六环(1mL)溶解后，体系用氮气换气三次，然后于90℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，所得粗品经层析柱分离得到标题化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝622.2。
步骤4：2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000581
N-(2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)乙酰胺(20mg，3.2％mmol)溶于甲醇(3mL)中，室温下缓慢加入氢氧化钠溶液(3mL，2mol/L)，加毕后100℃反应3小时，TLC显示原料消耗完全，体系过滤，所得粗品Pre-HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物1.2mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝426.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.14(s，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.48(d，J＝2.7Hz，1H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52(t，J＝2.2Hz，1H)，7.41(d，J＝2.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，5.79(s，2H)，5.74(t，J＝5.6Hz，1H)，4.74-4.59(m，6H).
实施例48：N-(2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶酰基壬烷-2 2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000582
步骤1：N-(2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000583
称取2 2-氯-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷(40mg，0.067mmol)，吗啉-4-甲酰胺(43.6mg，0.34mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(24.54mg，0.027mmol)，2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(25.55mg，0.054mmol)，碳酸铯(65.49mg，0.20mmol)，然后密封体系氮气保护，加入溶剂二氧六环(1mL)溶解后，体系用氮气换气三次，然后于90℃反应2小时，LCMS监测原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，体系上大板纯化得标题化合物35mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝693.2。
步骤2：N-(2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶酰基壬烷-2 2-基)吗啉-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000584
N-(2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)吗啉-4-甲酰胺(30mg，0.043mmol)溶于甲醇(5mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化钠(17.2mg，0.43mmol)，加毕后室温反应1小时，TLC显示原料消耗完全，体系减压浓缩除去溶剂后，加DMF溶解体系，经高压反应制备纯化的标题化合物8.2mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝539.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.64(s，1H)，8.81(s，1H)，8.57(d，J＝2.9Hz，1H)，8.49(d，J＝2.8Hz，1H)，8.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.40(d，J＝2.9Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，6.04(t，J＝5.7Hz，1H)，4.77-4.57(m，6H)，3.63(t，J＝4.7Hz，4H)，3.46(t，J＝4.7Hz，4H).
实施例49：N-(吡啶-3-基)-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000585
步骤1：N-(吡啶-3-基)-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000586
称取2 2-氯-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷(40.0mg，6.7％mmol)，吡啶-3-胺(19mg，0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(12.0mg，1.3％mmol)，2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(13.0mg，2.7％mmol)，碳酸铯(65mg，0.2mmol)，然后密封体系氮气保护，加入溶剂二氧六环(1mL)溶解后体系用氮气换气三次，然后于90℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，所得粗品经层析柱分离得到标题化合物20mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝657.2。
步骤2：N-(吡啶-3-基)-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000587
N-(吡啶-3-基)-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺(20mg，3.0％mmol)溶于甲醇(3mL)中，室温下缓慢加入氢氧化钠溶液(3mL，2mol/L)，60℃反应3小时，LCMS显示原料消耗完全，体系过滤，得到黑色油状物。所得粗品Pre-HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物1.26mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝503.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.57(d，J＝2.4Hz，1H)，9.19(s，1H)，9.05(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.7Hz，1H)，8.37(dt，J＝8.7，1.8Hz，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，8.09(dd，J＝4.5，1.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.65-7.54(m，2H)，7.44(d，J＝2.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，4.6Hz，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，6.07(t，J＝5.6Hz，1H)，4.83-4.52(m，6H).
实施例50：N-(6-甲基吡啶-3-基)-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000588
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例49类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000589
MS(ESI)m/z(M+H) +＝517.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.53(s，1H)，9.04(s，1H)，8.91(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.8Hz，1H)，8.28-8.19(m，2H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.43(d，J＝2.9Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.04(t，J＝5.6Hz，1H)，4.80-4.58(m，6H)，2.41(s，3H).
实施例51：N-(6-甲基吡啶-3-基)-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000590
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例49类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000591
MS(ESI)m/z(M+H) +＝533.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.48(s，1H)，δ8.88(s，1H)，8.67(d，J＝2.7Hz，1H)，8.56(d，J＝2.9Hz，1H)，8.50(d，J＝2.7Hz，1H)，8.24(d，J＝1.7Hz，1H)，8.18(m，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.42(d，J＝2.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，1H)，6.00(t，J＝5.6Hz，1H)，4.77-4.57(m，6H)，3.83(s，3H).
实施例52：2 2-(甲氨基)-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶环壬烷-1 2-醇的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000592
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述制备例11类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000593
MS(ESI)m/z(M+H) +＝456.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.91(s，1H)，11.11(s，1H)，8.43(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(d，J＝1.7Hz，1H)，7.54(t，J＝2.2Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.21(d，J＝4.9Hz，1H)，5.45(t，J＝5.5Hz，1H)，4.70-4.43(m，6H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H).
实施例53：N，1 2-二甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000594
步骤1：2 2-(甲氨基)-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环壬烷-1 2-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000595
称量2 2-(甲氨基)-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-1 2-醇(20mg，3.3％mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，室温下依次加入三乙胺(10.0mg，9.8％mmol)，1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(17.7mg，5.0％mmol)。此温度下反应半小时，TLC显示原料反应完全，将反体系倒入水(10mL)。乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经层析柱分离得到标题化合物15.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝742.1。
步骤2：N，1 2-二甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000596
称取3-氟-4-((-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯)1-磺酰胺基)乙基苯甲酸乙酯(15.0mg，0.02mmol)，甲基硼酸(6.0mg，0.10mmol)，磷酸钾(13.0mg，0.06mmol)，溶于二氧六环/水(1.0mL/0.1mL)，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.5mg，0.2mmol％)。体系于100℃反应1小时，TLC显示原料反应完全，加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干。所得粗品经层析柱分离得到标题化合物5.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝608.2。
步骤3：N，1 2-二甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000597
N，1 2-二甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-胺(5mg，0.8％mmol)溶于甲醇(3mL)中，室温下缓慢加入氢氧化钠溶液 (1mL，2mol/L)，加毕后60℃反应3小时，TLC显示原料消耗完全，体系过滤，得到黑色油状物。所得粗品Pre-HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物1.8mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝454.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.23(s，1H)，8.47(d，J＝2.7Hz，1H)，8.20(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.34(s，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.24(q，J＝4.8Hz，1H)，5.68(t，J＝5.6Hz，1H)，4.66(dt，J＝18.3，5.3Hz，6H)，2.84(d，J＝4.7Hz，3H)，2.56(s，3H).
实施例54：(S)-N-(8-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000598
步骤1：(S)-N-(8-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000599
将(S)-2 2-氯-8-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷(50.0mg，0.08mmol)，环丙烷甲酰胺(35.0mg，0.41mmol)，三(二亚苄丙酮)二钯(4.7mg，0.01mmol)，碳酸铯(53.4mg，0.16mmol)和2-二环己基磷-2′，4′，6′-三异丙基联苯(7.8mg，0.02mmol)称量于微波试管中，置换氮气，加入1，4-二氧六环(3mL)后再次置换氮气，将体系升温至90℃下反应2小时。TLC显示反应完全后，往反应体系加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯萃取数次，无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗品，将粗品经层析硅胶柱分离纯化得到标题化合物25.0mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝662.2。
步骤2：(S)-N-(8-甲基-2 7H-6，9-二氧-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000600
将(S)-N-(8-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺(30.0mg，0.04mmol)溶于甲醇(2mL)中，滴加氢氧化钠(3.0mg，0.08mmol)的水溶液，加完后室温下反应2小时。TLC显示反应完全后，向体 系加入稀盐酸调节体系为中性，减压浓缩。所得粗品用Pre p-HPLC纯化，冻干得标题化合物0.62mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝508.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.82(d，J＝2.4Hz，1H)，10.21(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.7Hz，1H)，8.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.45(t，J＝2.1Hz，2H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，5.32(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，5.03(t，J＝7.0Hz，1H)，4.75(dd，J＝12.6，2.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝12.8，7.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝14.2，2.8Hz，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)，0.86-0.79(m，4H).
实施例55：(R)-N-(8-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000601
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例54类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000602
MS(ESI)m/z(M +H) +＝508.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.81(s，1H)，10.21(s，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.45(s，2H)，7.36(s，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，6.16(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，5.31(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)，5.02(t，J＝7.0Hz，1H)，4.74(d，J＝11.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝12.8，7.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝14.2，2.9Hz，1H)，2.32(d，J＝11.2Hz，1H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)，0.90-0.78(m，4H).
实施例56：(R)-N-(8-甲基-2 7H-3，6，9-三氧杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)环丙烷甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000603
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例48类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000604
MS(ESI)m/z(M+H) +＝468.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.66(s，1H)，9.57(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，8.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42(d，J＝2.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，5.95(t，J＝5.6Hz，1H)，5.56(d，J＝9.3Hz，1H)，4.72-4.61(m，8H).
实施例57：顺式-N-甲基-17H-3，5，8-三氧杂-2(6，3)-喹啉-1(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(3，5)-吡啶-4(1，3)-环丁烷环辛烷-1 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000605
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000606
MS(ESI)m/z(M +H) +＝467.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.58(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.19(d，J＝3.4Hz，2H)，8.02(s，2H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86-7.74(m，2H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝4.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.20(s，1H)，5.12(s，1H)，2.82(m，5H)，2.03(d，J＝14.1Hz，2H).
实施例58：反式-N-甲基-1 7H-3，5，8-三氧杂-2(6，3)-喹啉-1(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(3，5)-吡啶-4(1，3)-环丁烷环辛烷-1 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000607
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例4类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000608
MS(ESI)m/z(M+H) +＝467.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.82(s，1H)，8.65(d，J＝2.7Hz，1H)，8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.27(s，1H)，6.76(d，J＝5.1Hz，1H)，6.07(s，2H)，5.57(s，2H)，5.05(t，J＝7.4Hz，1H)，2.89(d，J＝4.9Hz，3H)，2.69-2.65(m，2H)，2.35-2.31(m，2H).
实施例59：N-甲基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑啉-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶环庚烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000609
步骤1：2 2-氯-2 7-甲苯磺酰-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑啉-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯烷[2，3-d]嘧啶环庚烷的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000610
将6-(2-氯-4-(((5-(氯甲基)噻唑-2-基)甲基)氨基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)喹啉-3-醇(300mg，0.49mmol)溶于乙腈(300mL)，加入碳酸铯(480mg，1.47mmol)，室温搅拌6小时。LCMS监测反应剩余少许原料，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物90mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝575.1。
步骤2：N-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑啉-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶环庚烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000611
称取2 2-氯-2 7-甲苯磺酰-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑啉-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯烷[2，3-d]嘧啶环庚烷(90mg，0.147mmol)于20mL微波管中，加入2M甲胺的四氢呋喃(7mL)、1，4-二氧六环溶液(7mL)溶解，密封，微波加热到100℃反应2.5小时。TLC显示反应完全后，浓缩至干，通过柱层析纯化得标题化合物40mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝570.1。
步骤3：N-甲基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑啉-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶环庚烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000612
称取N-甲基-2 7-甲苯磺酰基-2 7H-7-氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑啉-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶环庚烷-2 2-胺(40mg，0.07mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(5mL)，加入15％氢氧化钠溶液(5mL)，密封，加热到102℃反应6小时。LCMS显示反应完全后，冷却，体系分层，取上层液经反相制备纯化得标题化合物10mg。
MS(ESI)m/z(M+H) +＝416.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.30(q，J＝4.7Hz，1H)，5.66(d，J＝12.8Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.3，7.7Hz，1H)，5.04(d，J＝12.8Hz，1H)，4.42-4.28(m，1H)，4.15(d，J＝13.1Hz，1H)，2.81(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例60：N-甲基-2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶环壬烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000613
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000614
MS(ESI)m/z(M +H) +＝446.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.32(s，1H)，8.55(d，J＝2.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝4.2Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.04(s，1H)，6.36(s，1H)，5.54(s，1H)，4.79-4.64(m，4H)，4.54(s，2H)，2.83(d，J＝4.5Hz，3H).
实施例61：N-甲基-2 7H-9-氧杂-3-氮杂-5(2，5)-噻唑啉-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶环壬烷-2 2-胺的制备
Figure PCTCN2022136149-appb-000615
采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例5类似的制备方法，制备得到标题化合物。
Figure PCTCN2022136149-appb-000616
MS(ESI)m/z(M+H) +＝444.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.16(t，J＝1.5Hz，1H)，6.82(d，J＝2.8Hz，1H)，6.30(d，J＝5.0Hz，1H)，6.22(t，J＝5.8Hz，1H)，4.94(d，J＝5.5Hz，2H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.84(d，J＝4.7Hz，3H)，1.97(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例62-65的合成，采用相应的商品化试剂及前述制备例中产物为原料，使用上述实施例48类似的制备方法，制备得到标题化合物。
实施例62：(1R，2S)-N-(2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶酰基壬烷-2 2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022136149-appb-000617
MS(ESI)m/z(M+H) +＝512.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.84(s，1H)，10.36(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝9.6Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.37(s，1H)，6.23-6.14(m，1H)，5.06-4.48(m，8H)，1.56-1.52(m，1H)，1.30-1.24(m，1H).
实施例63：(1S，2R)-N-(2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶酰基壬烷-2 2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022136149-appb-000618
MS(ESI)m/z(M +H) +＝512.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.85(s，1H)，10.36(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，8.49(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.44-7.34(m，2H)，6.18(t，J＝5.7Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.83(s，1H)，4.73-4.59(m，5H)，4.35(t，J＝5.1Hz，1H)，1.61-1.42(m，1H)，1.34-1.18(m，1H).
实施例64：N-(2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷 -2 2-基)-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022136149-appb-000619
MS(ESI)m/z(M+H) +＝530.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.47(s，1H)，8.58(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.7Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝10.5Hz，2H)，7.42-7.35(m，2H)，6.20(d，J＝5.9Hz，2H)，4.67(dd，J＝17.5，5.1Hz，6H)，2.12-1.91(m，3H).
实施例65：(1S，2S)-N-(2 7H-6，9-二氧杂-3-氮杂-1(6，3)-喹啉-2(5，4)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5(3，5)-吡啶并环烷-2 2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2022136149-appb-000620
MS(ESI)m/z(M+H) +＝512.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，δ8.58(d，J＝2.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.24(s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，6.15(s，2H)，5.05(s，1H)，4.88(s，1H)，4.76-4.61(m，4H)，1.69(m，4H).
试验例1：CLK2激酶活性检测
实验目的：检测化合物对CLK2激酶的抑制作用。
实验材料：
Figure PCTCN2022136149-appb-000621
实验方法：
a)配制工作浓度的激酶缓冲液；
b)使用Echo550移液器将化合物稀释液转移到384孔板中；
c)密封测定板，1000g离心1分钟；
d)用工作浓度的激酶缓冲液中配制两倍浓度的CLK2；
e)取2.5μL两倍浓度的CLK2添加到384孔板中；
f)1000g离心板30秒，室温孵育10分钟；
g)用工作浓度的激酶缓冲液配制两倍浓度的MBP和ATP的混合物；
h)向384孔板中加入2.5μL MBP和ATP的混合物，开始反应；
i)1000g离心板30秒，密封测定板，室温孵育60分钟；
j)加入4μL ADP-Glo试剂，室温孵育40分钟；
k)加入8μL激酶检测试剂，室温孵育40分钟；
l)在Envision2104读板器上读取发光信号。
数据分析：
使用以下公式计算抑制率％：
抑制率％＝100-(化合物孔信号值-阳性对照孔信号值)/(空白对照孔信号值-阳性对照孔平均信号值)×100。
计算IC 50并绘制抑制率-剂量曲线：使用GraphPad6.0对化合物浓度和相应抑制率以非线性回归(剂量响应-可变斜率)进行拟合，计算的到IC 50值。公式如下：Y＝基线响应+(最大响应-基线响应)/(1+10^((Log半抑制浓度-X)*曲线的坡度))，其中X为化合物浓度log值，Y为抑制率％。实验结果：
表1化合物对CLK2激酶抑制活性
实施例 CLK2 IC 50(nM) 实施例 CLK2 IC 50(nM)
1 1.5 2 4.0
3 2.9 4 1.1
5 2.1 6 1.7
7 4.2 8 2.4
9 1.7 10 2.0
11 2.4 12 2.4
13 1.1 14 1.3
15 2.4 16 1.3
17 1.0 18 0.6
19 1.1 20 3.2
21 1.1 22 1.2
23 1.1 24 1.8
25 1.9 26 1.8
27 0.8 28 2.9
29 0.7 30 0.8
31 1.6 32 1.2
33 35.2 34 2.6
35 2.4 36 2.4
37 0.72 38 0.59
39 3.7 40 48.1
41 1.5 42 1.0
43 3.0 44 2.8
45 1.0 46 1.0
47 1.3 48 1.2
49 23.1 50 1.7
51 1.6 52 -
53 6.3 54 1.6
55 7.0 56 2.2
57 2.7 58 4.0
59 8.5 60 1.5
61 1.9 62 1.5
63 1.0 64 2.1
65 2.4    
“-”表示未检测
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本申请化合物对CLK2具有高抑制活性。
试验例2：体外增殖抑制实验
实验目的：评估化合物对结直肠癌细胞株HCT116的体外增殖抑制作用。
实验材料：
Figure PCTCN2022136149-appb-000622
实验方法：
a)取对数生长期细胞HCT116，胰酶消化，1000rpm离心3分钟，弃上清，培养基重悬后计数，按2*10 3个/每孔接种到96孔板中，于37℃，5％CO 2培养箱中培养24h；
b)将待测化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，4℃避光储存。取3微升10mM储存液加入95微升培养基和2微升DMSO，此时化合物浓度为300000nM，再用含5％DMSO的培养基三倍稀释8个浓度点；取梯度稀释好的化合物10微升加入含细胞的96孔板中(含90微升培养基)，化合物终浓度为30000nM，10000nM，3333nM，1111nM，370nM，123nM，41nM，14nM和5nM，设置对照孔和空白孔，所有孔DMSO含量为0.5％。于37℃，5％CO 2培养箱继续培养72h；
c)取出待测细胞培养板，室温平衡30分钟，加入与待测细胞培养物等体积的CellCounting-LiteTM2.0，振荡混匀5分钟充***解细胞，静置10分钟后采用多功能酶标仪检测发光信号。
数据分析：
使用以下计算公式计算细胞活力％：细胞活力％＝(化合物孔发光值-溶剂对照孔发光值)/(对照孔发光值-溶剂对照空发光值)*100％
计算IC 50并绘制抑制率-剂量曲线：以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-变量斜率(log(inhibitor)vs.response-Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个化合物对肿瘤细胞HCT116的IC 50值。
计算公式是Y＝基线响应+(最大响应-基线响应)/(1+10^((Log半抑制浓度-X)*曲线的坡度))，其中X为化合物浓度log值，Y为抑制率％。
实验结果
表2化合物对HCT116细胞体外增殖抑制作用结果
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
1 19.8 2 201.0
3 132.0 4 23.9
5 461.0 6 154.4
8 49.8 9 247.4
10 231.4 11 379.0
12 483.0 13 360.0
14 163.0 15 69.0
16 116.9 17 74.4
19 20.9 20 284.9
21 134.6 22 29.9
23 69.6 24 50.0
25 221 26 115
27 13 28 478.4
29 52.4 30 111.9
31 191.4 32 12.1
33 - 34 -
35 139.9 36 198
37 12.4 38 129.1
39 897.1 40 -
41 96 42 98
43 164 44 -
45 30.62 46 128.3
47 41.49 48 -
49 23.58 50 37.76
51 24.42 52 -
53 - 54 40.51
55 - 56 119.4
57 655.1 58 -
59 252.9 60 27.1
61 35.17 62 91.74
63 35.48 64 283.7
65 -    
“-”表示未检测
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本申请化合物对HCT116细胞具有高抑制活性。
试验例3：DYRK1A激酶活性检测
实验目的：检测化合物对DYRK1A激酶的抑制作用。
实验材料：
Figure PCTCN2022136149-appb-000623
实验方法：
a)配制工作浓度的实验缓冲液
b)使用echo550将化合物溶液转移到384孔实验板中(784075，Greiner)
c)密封实验板，1000g离心1分钟
d)使用工作浓度的实验缓冲液配制两倍浓度的DYRK1A溶液
e)转移2.5μL两倍浓度的DYRK1A激酶缓冲液到实验板中
f)1000g离心30s，室温反应10分钟
g)使用工作浓度的实验缓冲液配制两倍浓度的DYRK1A底物DYRK肽段和ATP的混合液体
h)转移2.5μL上述混合液体到实验板中，开始反应
i)1000g离心30s，密封实验板，室温反应120分钟
j)加入4μL ADP-Glo试剂，室温反应40分钟
k)加入84μL激酶检测实验，室温反应40分钟
l)使用多功能酶标仪对发光信号进行检测
m)根据以下公式进行抑制率计算：抑制率％＝(1-(实验组信号值-阳性对照组信号值)/(空白对照组-阳性对照组))*100
数据分析：
使用以下公式计算抑制率％：
抑制率％＝100-(化合物孔信号值-阳性对照孔信号值)/(空白对照孔信号值-阳性对照孔平均信号值)×100。
计算IC 50并绘制抑制率-剂量曲线：使用GraphPad6.0对化合物浓度和相应抑制率以非线性回归(剂量响应-可变斜率)进行拟合，计算的到IC 50值。公式如下：Y＝基线响应+(最大响应-基线响应)/(1+10^((Log半抑制浓度-X)*曲线的坡度))，其中X为化合物浓度log值，Y为抑制率％。实验结果：
表3化合物对DYRK1A激酶抑制活性
实施例 DYRK1A IC 50(nM) 实施例 DYRK1A IC 50(nM)
1 1.23 3 1.65
4 0.43 7 25.66
8 1.17 9 1.51
15 0.78 17 0.69
19 0.59 22 0.35
23 0.50    
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本申请化合物对DYRK1A具有高抑制活性。

Claims (34)

  1. 通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100001
    或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，
    其中：
    X 1、X 2各自独立地为CH 2、CH、O、NH、或S；当X 1、X 2同时为CH时，X 1与X 2通过双键连接；
    X 6为CR 6、N、O、或S；
    R 6为H、卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代的C 1～C 6烷基；
    A环为取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基，其中的杂原子选自N、O、和S；所述A环的取代基选自卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、和羟基取代C 1～C 6烷基；
    X 7为CR 6或N；
    X 8为O或NH；
    R 1为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 2～C 6杂环烷基、-(CH 2) pC(O)R 7、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 15稠环烷基、C 4～C 15稠杂环烷基，其中所述的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 2～C 6杂环烷基、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 15稠环烷基、C 4～C 15稠杂环烷基各自独立任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基的一个或多个所取代；
    R 7为H、氨基、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基、C 2～C 6杂环烷基；其中杂原子选自N、O、和S；p为0、1、2、或3；
    R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代的C 1～C 6烷基、-C(O)NR 8R 9、或-NR 8C(O)R 10；
    R 8、R 9各自独立地为氢、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基；
    R 10为C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基；
    L为-W 1(CR aR b) m1W 2-、
    Figure PCTCN2022136149-appb-100002
    -W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、或-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；
    W 1、W 2各自独立地为CR 12R 13、O、S；
    R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
    R a、R b各自独立地为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或-C(O)NH 2或者R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
    R 11为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、或-C(O)NH 2；
    W 3为O、或S；
    m1、m2、m3、m4、n1、n2、n3各自独立地为0、1、2、3、或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其为通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100003
    其中：
    X 1、X 2各自独立地为CH 2、O、NH、或S；
    X 3、X 4、X 5、X 6、X 7各自独立地为CR 6或N；
    R 6为H、卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基；
    X 8为O或NH；
    R 1为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、或-(CH 2) pC(O)R 7，其中所述的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基各自独立任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基中的一个或多个所取代；
    R 7为H、氨基、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或C 1～C 6烷氧基；
    p为0，1，2，或3；
    R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、-C(O)NR 8R 9、或-NR 8C(O)R 10；
    R 8、R 9各自独立地为氢、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基；
    R 10为C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基；
    L为-W 1(CR aR b) m1W 2-、
    Figure PCTCN2022136149-appb-100004
    -W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、或-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；
    W 1、W 2各自独立地为CR 12R 13、O、或S；
    R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
    R a、R b各自独立地为H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或-C(O)NH 2或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
    R 11为H、卤素、羟基、氨基、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、羟基取代C 1～C 6烷基、或-C(O)NH 2；
    W 3为O、或S；
    m1、m2、m3、m4、n1、n2、n3各自独立地为0、1、2、3、或4。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中R 2、R 3、R 4、R 5各自独立地为H、卤素、氨基、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、-C(O)NH 2、或-NHC(O)R 10，R 10为C 1～C 3烷基、或卤代C 1～C 3烷基。
  4. 根据权利要求2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中X 3、X 4、X 5、X 6各自独立地为CR 6或N；R 6为H、卤素、氨基、-C(O)NH 2、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中X 6为CR 6、N、S；R 6选自H、卤素、氨基、-C(O)NH 2、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中X 7为CH或N。
  7. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中R 1为H、C 1～C 3烷基、或-(CH 2) pC(O)R 7，其中所述的C 1～C 3烷基任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R7为C 1～C 3烷基、或C 3～C 6环烷基；p为0或1。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中R 1为H、C 1～C 3烷基、-(CH 2) pC(O)R 7、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 10稠环烷基、或C 4～C 10稠杂环烷基，其中所述的C 1～C 3烷基、C 5～C 10芳基、C 2～C 9杂芳基、C 4～C 10稠环烷基、C 4～C 10稠杂环烷基任选地被选自卤素、-CF 3、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、和C 1～C 6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R 7为C 1～C 3烷基、卤代C 1～C 3烷基、C 3～C 6环烷基、卤代C 3～C 6环烷基、或C 2～C 6杂环烷基；所述杂原子选自N、O、和S；p为0为1。
  9. 根据权利要求7中所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中R 1为-CH 3、
    Figure PCTCN2022136149-appb-100005
  10. 根据权利要求8中所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中R 1为-CH 3、
    Figure PCTCN2022136149-appb-100006
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中X 1为O、NH、或S；X 2为CH 2、O或CH。
  12. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中L为-W 1(CR aR b) m1W 2-；
    W 1、W 2各自独立地为CR 12R 13、O、S；
    R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
    R a、R b各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、或卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
    m1为0、1、2或3；
    进一步地，W 1、W 2优选为CH 2或O。
  13. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中L为
    Figure PCTCN2022136149-appb-100007
    -W 1(CR aR b) m3CR a＝CR a(CR aR b) n2W 2-、或-W 1(CR aR b) m4W 3(CR aR b) n3W 2-；优选地，L为
    Figure PCTCN2022136149-appb-100008
    CR 12R 13、O、S，R 12、R 13各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、卤代C 1～C 3烷基、或-C(O)NH 2；
    R a、R b各自独立地为H、C 1～C 3烷基、C 1～C 3烷氧基、为卤代C 1～C 3烷基或R a和R b与其相连的碳原子共同形成三到六元环；
    m2、m3、m4、n1、n2、n3为0、1、2、或3；
    进一步地，W 1、W 2优选为CH 2或O。
  14. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中L为
    Figure PCTCN2022136149-appb-100009
    Figure PCTCN2022136149-appb-100010
    m为2、3、或4；
    n为1、2、或3。
  15. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其中L为
    Figure PCTCN2022136149-appb-100011
    Figure PCTCN2022136149-appb-100012
    m为2、3、或4；
    n为1、2、或3。
  16. 根据权利要求1或2中所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其为通式(III)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100013
    其中，X 1、X 2、X 6、X 8、R 1、L如权利要求1、2、4、5、7-15中任一项所定义；
    X 3、X 4、X 5如权利要求2或4中任一项所定义。
  17. 根据权利要求1或2中所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其为通式(IV)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100014
    其中，X 1、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L如权利要求1-3、5-15中任一项所定义；
    X 3、X 4、X 5如权利要求2或4中任一项所定义。
  18. 根据权利要求1或2中所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其为通式(V)所示 的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100015
    其中，X 1、X 6、X 8、R 1、L如权利要求1、2、4、5、7-15中任一项所定义；
    X 3、X 4、X 5如权利要求2或4中任一项所定义。
  19. 根据权利要求1或2中所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其为通式(VI)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100016
    其中，X 1、X 6、X 8、R 1、L如权利要求1、245、7-15中任一项所定义；
    X 3、X 4、X 5如权利要求2或4中任一项所定义。
  20. 根据权利要求1，3，5-15中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，其为通式(VII)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100017
    其中，X 1、X 2、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L如权利要求1所定义；
    X 9、X 10各自独立地为CR 1414、N、O、或S；优选地，X 6为S，X 9为N，X 10为CH；
    R 14为H、卤素、羟基、氨基、-C(O)NH 2、CN、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基、卤代C 1～C 6烷基、或羟基取代C 1～C 6烷基。
  21. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，具有以下结构：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100018
    Figure PCTCN2022136149-appb-100019
    Figure PCTCN2022136149-appb-100020
  22. 药物组合物，其包含权利要求1～21中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，以及可药用的稀释剂或载体。
  23. 权利要求1～21中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者权利要求22所述的药物组合物在制备DYRK1a和/或CLK抑制剂药物中的用途。
  24. 根据权利要求23中所述的用途，其CLK抑制剂选自CLK1、CLK2和CLK4抑制剂中的一种或多种。
  25. 权利要求1～21中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者权利要求22所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关的癌症的药物中的用途；
    优选地，所述癌症选自肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、***癌、消化道肿瘤、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、和胰腺导管癌中的一种或多种。
  26. 权利要求1～21中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者权利要求22所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关的骨或软骨相关疾病的药物中的用途；
    优选地，所述骨或软骨相关疾病选自骨关节炎、骨软骨发育不良、中轴型脊柱炎、肋软骨炎、退行性椎间盘疾病、退行性脊椎滑脱、肘关节发育不良、幼年特发性关节炎、骨关节炎、剥离性骨软骨炎、Panner病、反应性关节炎、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、骶髂关节功能障碍、和化脓性关节炎中的一种或多种。
  27. 权利要求1～21中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者权利要求22所述的药物组合物在用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关纤维化疾病的药物中的用途；优选地，所述纤维化疾病选自肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、进行性全身纤维化、肾小球硬化、肾小球肾炎、肥厚性瘢痕形成、子宫纤维化、肾纤维化、肝硬化、肝纤维化、腹部粘连、骨盆粘连、脊柱粘连、肌腱粘连、慢性阻塞性肺病、心肌梗死后的纤维化、弥漫性或间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成、中枢神经***纤维化、中风后纤维化、与阿尔兹海默或多发性硬化症等神经退行性疾病相关的纤维化、与增殖性玻璃体视网膜病变相关的纤维化、再狭窄、子宫内膜异位症、缺血性疾病、和放射纤维化。
  28. 权利要求1～21中任一项所述的化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代物，或者权利要求22所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗DYRK1a和/或CLK相关的炎性疾病或自身免疫性疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病、感染性疾病或其他疾病的药物中的用途；
    优选地，所述炎性疾病或自身免疫性疾病选自银屑病、***性红斑狼疮、肝炎、炎性肠病、神经炎症、桥本氏甲状腺炎、过敏性紫癜、干燥综合征、韦格纳肉芽肿中的一种或多种；
    优选地，所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默病、痴呆症、tau蛋白病、和帕金森病中的一种或多种；
    优选地，所述遗传性疾病选自Ehlers-Danlos综合征、血色病、高免疫球蛋白D综合征、家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征、和CDKL5缺乏症中的一种或多种；
    优选地，所述代谢性疾病选自I型和II型糖尿病、叶酸和甲硫氨酸代谢异常、杜兴氏肌肉营养不良症、和痛风中的一种或多种；
    优选地，所述感染性疾病选自病毒感染、莱姆病、惠普尔病、和由单细胞寄生虫引起的贫血和感染中的一种或多种；
    优选地，所述其他疾病选自乳糜泻、非乳糜泻的麸质敏感、结节病、唐氏综合征、费伦 麦克德米德综合征、和自闭症中的一种或多种。
  29. 权利要求2中化合物的制备方法，包括以下步骤：
    将式(VIII)所示的化合物置于有机溶剂中，在碱性条件下发生关环反应，生成目标产物；
    Figure PCTCN2022136149-appb-100021
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、m1如权利要求2-15中任一项所定义；
    W 2为O；
    Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、或4-甲基苯磺酰基；
    其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件为：盐酸二氧六环溶液以及随后的氨甲醇溶液，三氟乙酸以及随后的氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液以及随后的氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
    Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、或苄基；
    Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、或三氟甲烷磺酰氧基；
    所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、和乙腈；
    所述碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、和叔丁醇钠。
  30. 权利要求2中化合物的制备方法，包括以下步骤：
    将式(IX)所示的化合物置于有机溶剂中，在碱性条件下发生关环反应，生成目标产物；
    Figure PCTCN2022136149-appb-100022
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 2、m1如权利要求2-15中任一项所定义；
    W 1为O；
    Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、或4-甲基苯磺酰基；
    其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件为：盐酸二氧六环溶液以及随后的氨甲醇溶液，三氟乙酸以及随后的氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液以及随后的氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
    Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、或苄基；
    Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、或三氟甲烷磺酰氧基；
    所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或乙腈；
    所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、或叔丁醇钠。
  31. 权利要求2中化合物的制备方法，包括以下步骤：
    将式(X)的化合物置于有机溶剂中，在碱性条件下发生关环反应，生成目标产物；
    Figure PCTCN2022136149-appb-100023
    其中，X 2、X 3、X 4、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如权利要求2-15中任一项所定义；
    X 1为NH或O；
    其中，X 5或X 6为N，且m1不为0；
    Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、或4-甲基苯磺酰基；
    其中，当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基或4-甲基苯磺酰基时，关环后还包括脱保护的步骤；当Y 1为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基时，脱保护的条件为：盐酸二氧六环溶液以及随后的氨甲醇溶液，三氟乙酸以及随后的氨甲醇溶液，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液以及随后的氨甲醇溶液；当Y 1为4-甲基苯磺酰基时，脱保护的条件为：氢氧化锂/甲醇/水，氢氧化钠/甲醇/水，氢氧化钾/甲醇/水，碳酸钾/甲醇/水，四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，盐酸二氧六环溶液；
    Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、三氟乙氧基、或甲砜基；
    当X 1为NH时，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、或甲基四氢呋喃；所述碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、和N-甲基吗啉；当X 1为O时，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、和甲基四氢呋喃；所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、和叔丁醇钠。
  32. 式(VIII)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100024
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如权利要求2-15中任一项所定义；
    Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
    Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基、叔丁基二甲基硅基、或苯甲酰基；
    Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、或4-硝基苯磺酰氧基。
  33. 式(IX)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100025
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如权利要求2-15中任一项所定义；
    Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
    Y 2为H、4-甲氧基苄基、四氢吡喃基、苄基、叔丁基二甲基硅基、或苯甲酰基；
    Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、或4-硝基苯磺酰氧基。
  34. 式(X)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022136149-appb-100026
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R a、R b、W 1、W 2、m1如权利要求2-15中任一项所定义；
    Y 1为H、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、4-甲基苯磺酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁氧羰基、或苄氧羰基；
    Y 3为H、卤素、甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、三氟乙氧基、或甲砜。
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