CN108424389A - 一种伊伐布雷定杂质的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伊伐布雷定杂质的制备方法，具体包括分别以3‑羟基‑4‑甲氧基苯乙酸(式1a)和4‑羟基‑3‑甲氧基苯乙酸(式1b)为起始原料，经过多步反应得到伊伐布雷定的两个杂质，本发明的制备方法简单，纯度高，得到的杂质可以用于定性和定量的分析，从而提高伊伐布雷定的用药安全性。

Description

一种伊伐布雷定杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种伊伐布雷定杂质的制备方法。

背景技术

伊伐布雷定(Ivabradine)，化学名为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，分子式：C₂₇H₃₆N₂O₅，相对分子质量:468，是法国Servier公司研制开发的抗心绞痛新药，2006年在爱尔兰首批上市，对禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者具有明显疗效，临床上可以用于治疗各种心肌缺血，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。其结构式如式所示：。

根据已有文献中报道的伊伐布雷定的制备方法，在其制备过程中，苯并七元环上的甲基很容易离去，生成酚羟基。反应会生成2种副产物，其结构式如下所示：

伊伐布雷定的有关杂质已经报道在《国家食品药品管理监督总局进口药品注册标准》标准号JX20120088，标准上报道了杂质S33173和杂质S33174，其结构为上述所示结构，通过文献查阅，还未发现有文献公开报道此两种杂质的具体制备方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种伊伐布雷定杂质的制备方法，形成质量标准，对伊伐布雷定的杂质进行定性和定量检测。同时提供该杂质在伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用，从而提高伊伐布雷定的用药安全性。

由于伊伐布雷定结构式一共含有4个苯环上的甲氧基，这就要求在制备该杂质的时候，有针对性地对苯并七元环上的两个取代基进行保护与脱保护，同时控制苯并四元环上的两个甲氧基不受影响。

本发明所述的技术方案如下，伊伐布雷定杂质A或杂质B的具体制备方法包括下述步骤：将式5化合物经多步反应得到式8化合物，再对式8化合物的羟基保护基脱保护，即得杂质A或杂质B：

其中R₁、R₂不同地选自甲基和羟基保护基，所述羟基保护基为取代或未取代的苄基，所述取代为甲基、乙基、氟、氯、溴或碘取代，取代基个数为0～3的整数；

从式5化合物制备式8化合物的方法为下述路线一或路线二：

路线一：5)式5化合物经卤代反应得到式6化合物；6)式6化合物和式5’化合物对接，得到式8化合物。

路线二：5)式5’化合物经卤代反应得到式6’化合物；6)式6’化合物与式5化合物对接反应得到式8化合物。

其中X₁、X₂不同地选自氟、氯、溴或碘。

其中，所述式5化合物可按本领域常规制备方法制取，本发明中，所述式5化合物优选由下述路线1或路线2制得：

路线1：1)式1a或1b化合物在碱性环境经羟基保护反应，得到式2化合物；2)式2化合物在强碱环境下，水解得到式3化合物；3)式3化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式4化合物；4)式4化合物在酸性条件下关环得到式5化合物；

路线2：1)式1a或1b化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式2a或2b化合物；2)式2a或2b化合物在酸性条件下关环得到式3a或3b化合物；3)式3a或3b化合物经羟基保护反应，得到式5化合物。

具体如下：1)式1a或式1b化合物在碱存在下经羟基保护反应得到式2 化合物；所述的碱优选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或多种。所述的溶剂优选自丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯和二甲苯的一种或多种。

2)式2化合物在强碱环境下，水解得到式3化合物；所述的强碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或多种。反应的溶剂优选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氧六环和水的一种或多种。

3)式3化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式4化合物；缩合反应的缩合剂优选自二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)的一种或多种。

4)式4化合物在酸性条件下关环得到式5化合物；所述酸性条件的酸优选自盐酸、硫酸、醋酸、甲磺酸和磷酸的一种或多种。

本发明中，步骤5)中式5化合物经卤代反应得到式6化合物。卤代反应的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和氢氧化钠的一种或多种。当X₁或X₂都不是碘时，优选对式6化合物进行碘置换反应得到式7化合物；所述碘置换反应的试剂选自碘化钠和碘化钾。

6)式6或式7化合物与式5化合物对接得到式8化合物；对接反应的碱优选自三乙胺、三正丙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂；对接反应的溶剂优选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种或多种。

7)式8化合物在氢气环境下，钯碳催化得到杂质A或杂质B。羟基保护基脱保护反应的溶剂优选自甲醇、乙醇、甲酸、乙酸和四氢呋喃的一种或多种。

制备杂质A和杂质B优选路线如式所示：

其中R₁、R₂不同地选自甲基和羟基保护基，所述羟基保护基为取代或未取代的苄基，所述取代为甲基、乙基、氟、氯、溴或碘取代，取代基个数为0～3的整数。

X₁、X₂不同地选自氟、氯、溴或碘。

从式1a或1b化合物制备式5化合物的方法有多条路线可实现，下述为路线1或路线2；

路线1：式1a或1b化合物经羟基保护反应，得到式2化合物，式2化合物在强碱环境下，水解得到式3化合物，式3化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式4化合物；式4化合物在酸性条件下关环得到式5化合物；

路线2：式1a或1b化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式2a或2b化合物，式2a或2b化合物在酸性条件下关环得到式3a或3b化合物，式3a或3b化合物经羟基保护反应，得到式5化合物。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的伊伐布雷定杂质的制备方法简单，得到的杂质A和杂质B纯度高，可形成质量标准，对伊伐布雷定的杂质进行定性和定量检测。同时提供该杂质在伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用，从而提高伊伐布雷定的用药安全性。

附图说明

图1是杂质A的HPLC图谱。

图2是杂质B的HPLC图谱。

具体实施方式

实施例1：杂质A的制备

将15g式1a化合物、65g碳酸钾和300ml丙酮混匀，搅拌。匀速滴加41.5g溴化苄到体系中，加毕后升温至回流反应过夜。反应结束后，降至室温，抽虑，收集滤液进行减压浓缩，得到37g式2化合物，不需纯化，直接投下一步。

将37g式2化合物和180ml乙醇混匀搅拌。匀速加入混有6.3g氢氧化钠的160ml水溶液，加毕后，升至50℃反应。反应结束后，冷却至室温。减压蒸出大部分乙醇，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，进行萃取，收集水层。水层用浓盐酸调至pH值到2-3，再用150ml*2乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，减压浓缩得到30.1g式3化合物，不需纯化，直接投下一步。

将30g式3化合物溶于450ml的二氯甲烷中，投入9.5g 2,2-二甲氧基乙胺，搅拌均匀。之后依次投入18.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、13.4g 1-羟基苯并三氮唑(HOBT)，加毕后室温反应。反应结束后，反应体系加入到300ml饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，水层用200ml二氯甲烷反萃一次，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到25.8g式4化合物。不需纯化，直接投下一步。

在500ml单口烧瓶中，加入25g式4化合物、100ml冰醋酸和25ml的浓盐酸，加毕后室温反应过夜。原料消失后，60℃水浴蒸出大部分冰醋酸，残余物加入100ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至碱性。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到的残余物，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：4(V:V),进行柱层析分离纯化，收集目标洗脱液，浓缩得到6g式5化合物。

将2g式5化合物溶于10ml的二甲基亚砜中，磁力搅拌。氮气保护下分批加入1g叔丁醇钾，在室温下搅拌0.5h，然后缓慢滴加含有1.25g1-溴-3-氯丙烷的5ml DMSO溶液，5分钟滴完，在室温下继续搅拌0.5h。反应结束后，将反应体系倒入到50ml冰水中，用50ml*3的乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到1.8g式6化合物。

将1.8g式6化合物、870mg碘化钠和40ml丙酮混合搅拌均匀，设置温度70℃回流反应24h，反应结束后，降至室温，过滤除去固体，收集的滤液减压浓缩，得到1g式7化合物。

将0.5g式7化合物和0.73g三乙胺溶于30ml丙酮中，氮气保护下加入0.72g(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐，加毕后，升温至回流反应24h。冷却至室温，减压蒸出丙酮，用50ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余物，用甲醇：二氯甲烷＝1：30(V:V),进行柱层析分离纯化，收集目标产物，浓缩得到0.3g式8化合物。

将0.3g中间体8、60mg10％钯碳和15ml冰醋酸混合，磁力搅拌，充氮气保护，再用氢气置换三次，在3个大气压的氢气环境下，60℃反应24h。待原料消失后，硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得到0.1g杂质A，收率为40％。

实施例2杂质B的合成

将30g式1b化合物、120g碳酸钠和600ml甲苯混匀，搅拌。匀速滴加82g氯化苄到体系中，加毕后升温至60℃反应过夜。反应结束后，降至室温，抽虑，收集滤液进行减压浓缩，得到50g式2化合物，不需纯化，直接投下一步。

将30g式2化合物和180ml乙醇混匀搅拌。匀速加入混有6.3g氢氧化钾的100ml水溶液，加毕后，升至45℃反应。反应结束后，冷却至室温。减压蒸出大部分乙醇，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，进行萃取，收集水层。水层用浓盐酸调至pH值到2-3，再用150ml*2乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，减压浓缩得到25g式3化合物，直接投下一步。

将60g式3化合物溶于900ml的二氯甲烷中，投入19g2,2-二甲氧基乙胺，搅拌均匀。之后依次投入36g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、27g1-羟基苯并三氮唑(HOBT)，加毕后室温反应。反应结束后，反应体系加入到600ml饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，水层用400ml二氯甲烷反萃一次，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到50.1g式4化合物，直接投下一步。

在500ml单口烧瓶中，加入12g式5化合物、50ml冰醋酸和12ml的浓盐酸，加毕后室温反应过夜。原料消失后，60℃水浴蒸出大部分冰醋酸，残余物加入100ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至碱性。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到的残余物，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：4(V:V),进行柱层析分离纯化，收集目标洗脱液，浓缩得到5g式6化合物。

将4g式5化合物溶于20ml的二甲基亚砜中，磁力搅拌。氮气保护下分批加入2g叔丁醇钾，在室温下搅拌0.5h，然后缓慢滴加含有2.5g 1-溴-3-氯丙烷的5ml DMSO溶液，10min滴完，在室温下继续搅拌1h。反应结束后，将反应体系倒入到100ml冰水中，用80ml*3的乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到3g式6化合物。

将3.6g式6化合物、1.6g碘化钠和80ml丙酮混合搅拌均匀，设置温度70℃回流反应24h，反应结束后，降至室温，过滤除去固体，收集的滤液减压浓缩，得到1.8g式7化合物。

将1.5g式7化合物和2.2g三乙胺溶于100ml丙酮中，氮气保护下加入2.1g(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐，加毕后，升温至回流反应24h。冷却至室温，减压蒸出丙酮，用80ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余物，用甲醇：二氯甲烷＝1：30(V:V),进行柱层析分离纯化，收集目标产物，浓缩得到0.7g式8化合物。

将0.7g式8化合物、70mg10％钯碳和15ml冰醋酸混合，磁力搅拌，充氮气保护，再用氢气置换三次，在3个大气压的氢气环境下，60℃反应24h。待原料消失后，硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得到0.3g杂质B，收率为58％。

实施例3：杂质A的制备

将5g式1a化合物、3.75g2,2-二甲氧基乙胺混合溶于50ml的二氯甲烷中，搅拌均匀。之后依次投入6.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4.4g 1-羟基苯并三氮唑(HOBT)，加毕后室温反应。反应结束后，反应体系加入到100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，水层用100ml二氯甲烷反萃一次，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5.8g式2a化合物。不需纯化，直接投下一步。

在100ml单口烧瓶中，加入5g式2a化合物、10ml冰醋酸和3ml的浓盐酸，加毕后室温反应过夜。原料消失后，60℃水浴蒸出大部分冰醋酸，残余物加入100ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至碱性。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到的残余物，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：4(V:V),进行柱层析分离纯化，收集目标洗脱液，浓缩得到2g式3a化合物。

将10g式3a化合物、40g碳酸钠和100ml丙酮混匀，搅拌。匀速滴加15g溴化苄到体系中，加毕后升温至50℃反应过夜。反应结束后，降至室温，抽虑，收集滤液进行减压浓缩，残余物加水用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层得到13g式5化合物，不需纯化，直接投下一步。

将20g式5’化合物、23克1-溴-3-氯丙烷和30g三乙胺溶于100ml丙酮中，搅拌均匀后，升温至回流反应24h。冷却至室温，减压蒸出丙酮，用80ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得25克式6’化合物，不需纯化，直接投下一步。

将20g式6’化合物、15g碘化钠和150ml丙酮混合搅拌均匀，设置温度70℃回流反应24h，反应结束后，降至室温，过滤除去固体，收集的滤液减压浓缩，残余物加水用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层得到16g式7’化合物。

将4g式5化合物溶于40ml的二甲基亚砜中，磁力搅拌。氮气保护下分批加入2g叔丁醇钾，在室温下搅拌0.5h，然后缓慢滴加含有6克7’化合物的15ml DMSO溶液，10min滴完，在室温下继续搅拌1h。反应结束后，将反应体系倒入到100ml冰水中，用80ml*3的乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到2g式8化合物。

将0.5g中间体8、100mg10％钯碳和15ml冰醋酸混合，磁力搅拌，充氮气保护，再用氢气置换三次，在3个大气压的氢气环境下，60℃反应24h。待原料消失后，硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得到0.2g杂质A，收率为47％。

实施例4：杂质B的制备

将15g式1b化合物、65g碳酸钾和300ml丙酮混匀，搅拌。匀速滴加41.5g溴化苄到体系中，加毕后升温至回流反应过夜。反应结束后，降至室温，抽虑，收集滤液进行减压浓缩，得到37g式2化合物，不需纯化，直接投下一步。

将37g式2化合物和180ml乙醇混匀搅拌。匀速加入混有6.3g氢氧化钠的160ml水溶液，加毕后，升至50℃反应。反应结束后，冷却至室温。减压蒸出大部分乙醇，加入200ml乙酸乙酯和150ml水，进行萃取，收集水层。水层用浓盐酸调至pH值到2-3，再用150ml*2乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，减压浓缩得到30.1g式3化合物，不需纯化，直接投下一步。

将30g式3化合物溶于450ml的二氯甲烷中，投入9.5g 2,2-二甲氧基乙胺，搅拌均匀。之后依次投入18.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、13.4g 1-羟基苯并三氮唑(HOBT)，加毕后室温反应。反应结束后，反应体系加入到300ml饱和碳酸氢钠水溶液中，萃取，水层用200ml二氯甲烷反萃一次，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到25.8g式4化合物。不需纯化，直接投下一步。

在500ml单口烧瓶中，加入25g式4化合物、100ml冰醋酸和25ml的浓盐酸，加毕后室温反应过夜。原料消失后，60℃水浴蒸出大部分冰醋酸，残余物加入100ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至碱性。乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到的残余物，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：4(V:V),进行柱层析分离纯化，收集目标洗脱液，浓缩得到6g式5化合物。

将20g式5’化合物、23克1-溴-3-氯丙烷和30g三乙胺溶于100ml丙酮中，搅拌均匀后，升温至回流反应24h。冷却至室温，减压蒸出丙酮，用80ml*3的乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得25克式6’化合物，不需纯化，直接投下一步。

将20g式6’化合物、15g碘化钠和150ml丙酮混合搅拌均匀，设置温度70℃回流反应24h，反应结束后，降至室温，过滤除去固体，收集的滤液减压浓缩，残余物加水用乙酸乙酯萃取，浓缩有机层得到16g式7’化合物。

将4g式5化合物溶于40ml的二甲基亚砜中，磁力搅拌。氮气保护下分批加入2g叔丁醇钾，在室温下搅拌0.5h，然后缓慢滴加含有6克7’化合物的15ml DMSO溶液，10min滴完，在室温下继续搅拌1h。反应结束后，将反应体系倒入到100ml冰水中，用80ml*3的乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到2g式8化合物。

将0.5g中间体8、100mg10％钯碳和15ml冰醋酸混合，磁力搅拌，充氮气保护，再用氢气置换三次，在3个大气压的氢气环境下，60℃反应24h。待原料消失后，硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得到0.2g杂质B，收率为47.1％。

效果实施例

对杂质A和杂质B进行HPLC检测。

1.相关参数：

2.溶液配制

磷酸盐缓冲溶液：磷酸二氢钾4.54g，加水1000ml溶解，用磷酸调节Ph值至3.0

稀释剂(空白)：磷酸盐缓冲溶液：乙腈＝88:12，标记为blank。

供试品溶液

取供试品适量，精密称定，置合适容量瓶里，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得，混匀，平行配制3份。避光操作。

杂质A和杂质B的HPLC测试结果见图1和图2。

根据图1和图2可看出由本发明的伊伐布雷定杂质的制备方法得到的杂质A和杂质B的纯度分别为92.74％和92.85％，纯度较高，副反应少，经进一步纯化后，可对伊伐布雷定的杂质进行定性和定量检测。

Claims (9)

1.一种伊伐布雷定杂质的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将式5化合物经多步反应得到式8化合物，再对式8化合物的羟基保护基脱保护，即得杂质A或杂质B；

其中R₁、R₂不同地选自甲基和羟基保护基，所述羟基保护基为取代或未取代的苄基，所述取代为甲基、乙基、氟、氯、溴或碘取代，取代基个数为0～3的整数；

从式5化合物制备式8化合物的方法为下述路线一或路线二：

路线一：5)式5化合物经卤代反应，得到式6化合物；6)式6化合物和式5’化合物对接，得到式8化合物

路线二：5)式5’化合物经卤代反应，得到式6’化合物；6)式6’化合物与式5化合物对接反应得到式8化合物

其中X₁、X₂不同选自氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，式5化合物由下述路线1或路线2制得：

路线1：1)式1a或1b化合物经羟基保护反应，得到式2化合物；2)式2化合物在强碱环境下，水解得到式3化合物；3)式3化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式4化合物；4)式4化合物在酸性条件下关环得到式5化合物；

路线2：1)式1a或1b化合物与2,2-二甲氧基乙胺缩合得到式2a或2b化合物；2)式2a或2b化合物在酸性条件下关环得到式3a或3b化合物；3)式3a或3b化合物经羟基保护反应，得到式5化合物；

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述羟基保护反应的碱优选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的一种或多种；反应所用的溶剂优选自丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯和二甲苯的一种或多种。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的强碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠的一种或多种；反应所用的溶剂优选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氧六环和水的一种或多种。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)缩合反应的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷的一种或多种。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)的关环反应中的酸优选自盐酸、硫酸、醋酸、甲磺酸、磷酸。

7.如权利要求1所述的制备方法，步骤5)的卤代反应在碱存在下进行，反应的碱优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和氢氧化钠的一种或多种；若X₁和X₂不为碘时，优选对式6或式6’进行碘置换得到式7或式7’化合物，所述碘置换反应的试剂选自碘化钠和碘化钾。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6)形成式8化合物的对接反应，在碱存在下进行，所述的碱选自三乙胺、三正丙胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂的一种或多种；所述反应的溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的一种或多种。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式8化合物的羟基保护基脱保护反应中的溶剂选自甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、四氢呋喃的一种或多种。