CN108752316B - 四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了四氢异喹啉‑2‑甲基苯并咪唑盐类化合物,属于有机化合物领域。本发明基于四氢异喹啉和2‑甲基苯并咪唑这两个药效团,设计合成了一系列四氢异喹啉‑2‑甲基苯并咪唑盐类化合物,以研究其生物活性,从而发现具有良好抗肿瘤活性的新分子,为进一步的药物化学研究提供物质基础和新的指导意义。实施例的试验数据表明,本发明提供的具有式I所示结构的四氢异喹啉‑2‑甲基苯并咪唑盐类化合物均对5株人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌,结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性,且部分化合物对于A‑549、MCF‑7和SW480的体外肿瘤生长抑制活性优于抗癌药物—顺铂(DDP)。
Description
技术领域
本发明有机化学技术领域,尤其涉及四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
迄今为止,癌症仍然是人类死亡的主要原因之一,临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用,开发新的抗癌药物和更有效的治疗癌症策略显得尤为重要,结构复杂多变的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉。基于活性天然产物分子结构,设计并合成类天然产物库,从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究,是新药研发的最重要途径之一。
2-甲基苯并咪唑骨架和四氢异喹啉结构单元广泛存在于天然产物及合成药物分子中,是许多活性天然产物的重要结构单元。研究表明,它们具有广泛的药理活性,如抗菌、抗炎、抗结核、抗心律不齐、尤其是抗肿瘤活性等。此类化合物在药物研究和发展过程中有着重要的地位。
发明内容
鉴于此,本发明的目的在于提供四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物具有良好的抗肿瘤活性。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物,
当R1=R2=H时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基;
当R1=H,R2=Cl时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基;
当R1=H,R2=Br时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。
本发明还提供了上述技术方案所述的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的制备方法,包括以下步骤:
将具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴在二氯甲烷中发生酰胺化反应,得到具有式a2所示结构的化合物;
R1为-H,R2为-H、-Cl或-Br;
将具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑在DMF中发生C-N键的偶联反应,得到具有式a3所示结构的化合物;
将具有式a3所示结构的化合物与R3-Br在丙酮中发生成盐反应,得到具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物,所述R3为2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。
优选地,所述具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴的摩尔比为1:1.5:1.2~1.5。
优选地,所述酰胺化反应的时间为12~24h。
优选地,所述溴乙酰溴以滴加的方式加入。
优选地,所述具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑的摩尔比为1:3。
优选地,所述偶联反应的温度为80℃,所述偶联反应的时间为12~24h。
优选地,所述具有式a3所示结构的化合物与R3-Br的摩尔比为1:1~2。
优选地,所述成盐反应的时间为12~24h。
本发明还提供了上述技术方案所述的具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物,
当R1=R2=H时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基;
当R1=H,R2=Cl时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基;
当R1=H,R2=Br时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。
本发明基于四氢异喹啉和2-甲基苯并咪唑这两个药效团,设计合成了一系列四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物,以研究其生物活性,从而发现具有良好抗肿瘤活性的新分子,为进一步的药物化学研究提供物质基础和新的指导意义。实施例的试验数据表明,本发明提供的具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物均对5株人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌,结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性,且部分化合物对于A-549、MCF-7和SW480的体外肿瘤生长抑制活性优于抗癌药物—顺铂(DDP)。
具体实施方式
本发明提供了具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物,
当R1=R2=H时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基;
当R1=H,R2=Cl时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基;
当R1=H,R2=Br时,R3=2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。
在本发明中,所述具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的结构式如下式所示:
本发明还提供了上述技术方案所述的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的制备方法,包括以下步骤:
将具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴在二氯甲烷中发生酰胺化反应,得到具有式a2所示结构的化合物;
R1为-H,R2为-H、-Cl或-Br;
将具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑在DMF中发生C-N键的偶联反应,得到具有式a3所示结构的化合物;
将具有式a3所示结构的化合物与R3-Br在丙酮中发生成盐反应,得到具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物,R3为2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。
在本发明中,所述具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物的制备原理如下式所示:
本发明将具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴在二氯甲烷中发生酰胺化反应,得到具有式a2所示结构的化合物。在本发明中,所述具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴的摩尔比优选为1:1.5:1.2~1.5,更优选为1:1.5:1.3。
在本发明中,所述酰胺化反应的温度优选为室温,不需要额外的加热或降温,所述酰胺化反应的时间优选为12~24h。
在本发明中,所述溴乙酰溴优选以滴加的方式加入。在本发明中,所述溴乙酰溴优选在0℃条件下滴加。本发明优选通过冰水浴达到溴乙酰溴的滴加温度。
在本发明中,所述具有式a1所示结构的化合物的质量与二氯甲烷的体积比优选为1g:15mL。
在本发明中,优选先将所述具有式a1所示结构的化合物溶解在二氯甲烷中混合,再加入碳酸氢钠,最后滴加溴乙酰溴。
酰胺化反应完成后,本发明优选将酰胺化反应产物依次在冰水浴条件下滴加冰水、水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、减压蒸馏和硅胶柱层析,得到具有式a2所示结构的化合物。
本发明对所述在冰水浴条件下滴加冰水、水洗、饱和食盐水洗涤、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、减压蒸馏和硅胶柱层析的具体操作没特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的方式即可,具体的,如在冰浴条件下缓慢滴加冰水(10mL),再用水(50mL×3次)和饱和食盐水(50mL)洗涤。在本发明中,所述硅胶柱层析中使用的硅胶柱的粒径优选为100~200目。
得到具有式a2所示结构的化合物后,本发明将具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑在DMF中发生C-N键的偶联反应,得到具有式a3所示结构的化合物。在本发明中,所述具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑的摩尔比优选为1:3。
在本发明中,所述偶联反应的温度优选为80℃,所述偶联反应的时机优选为12~24h。
在本发明中,所述具有式a2所示结构的化合物的质量与DMF的体积比优选为1g:25mL。
本发明对所述具有式a2所示结构的化合物、2-甲基苯并咪唑和DMF的加入顺序没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的加料顺序即可,具体的,如将具有式a2所示结构的化合物溶于DMF中,再加入2-甲基苯并咪唑。
偶联反应完成后,本发明优选将偶联反应产物依次进行减压蒸馏、与水混合、乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、再次减压蒸馏除和硅胶柱层析,得到具有式a3所示结构的化合物。
本发明对所述减压蒸馏、与水混合、乙酸乙酯萃取、有机相用无水Na2SO4干燥、过滤、再次减压蒸馏除和硅胶柱层析的具体操作没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的操作方式即可,具体的,如减压蒸馏除去DMF,再加入水(50mL),用乙酸乙酯(每次50mL)进行萃取三次,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,再次减压蒸馏除去乙酸乙酯。在本发明中,所述硅胶柱层析中使用的硅胶柱的粒径优选为100~200目。
得到具有式a3所示结构的化合物后,本发明将具有式a3所示结构的化合物与R3-Br在丙酮中发生成盐反应,得到具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物,所述R3为2-萘甲基或2-萘甲酰甲基。
在本发明中,所述具有式a3所示结构的化合物与R3-Br的摩尔比优选为1:1~2,更优选为1:1.2。
在本发明中,所述成盐反应的时间优选为12~24h,所述成盐反应的温度优选为丙酮的回流温度。
在本发明中,所述具有式a3所示结构的化合物的质量与丙酮的体积比优选为1g:100mL。
本发明对所述具有式a3所示结构的化合物、R3-Br以及丙酮的加料顺序没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的加入顺序即可,具体的,如先将具有式a3所示结构的化合物溶于丙酮中,再加入R3-Br。
成盐反应完成后,本发明优选将成盐反应产物依次经自然冷却至室温、过滤、乙酸乙酯洗涤和干燥,得到具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物。
本发明对所述过滤、乙酸乙酯洗涤和干燥的具体方式没有特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的操作方式即可。
本发明还提供了上述技术方案所述的具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中,所述具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物在制备抗肿瘤药物时还包括药物上可接受的赋型剂、稀释剂或载体。
下面结合实施例对本发明提供的具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物及其制备方法和应用进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1式1所示化合物(1-(N-甲酰甲基-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐)的制备过程
将四氢异喹啉溶于二氯甲烷中,加入碳酸氢钠,在0℃下,缓慢加入溴乙酰溴,用量按摩尔数比为四氢异喹啉/碳酸氢钠/溴乙酰溴=1/1.5/1.3,二氯甲烷的用量为15mL/g四氢异喹啉,将反应体系在室温搅拌12小时后,在冰浴条件下缓慢滴加冰水(10mL),再用水(50mL×3次)和饱和食盐水(50mL)洗涤,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,经硅胶柱层析,制得N-(2-溴甲酰甲基)-四氢异喹啉;
将N-(2-溴乙酮)-四氢异喹啉溶于无水DMF中,加入2-甲基苯并咪唑,用量按摩尔数比为N-(2-溴乙酮)-四氢异喹啉/2-甲基苯并咪唑=1/3,无水DMF的用量为25mL/gN-(2-溴乙酮)-四氢异喹啉,80℃下搅拌24小时后,减压蒸馏除去溶剂,再加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL)进行萃取三次,有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,经硅胶柱层析,制得1-(N-甲酰甲基-四氢异喹啉)—2-甲基苯并咪唑;
将1-(N-乙酮-四氢异喹啉)-2-甲基苯并咪唑溶于丙酮溶剂中,搅拌下加入溴代烷烃,用量按摩尔数比为1-(N-乙酮-四氢异喹啉)-2-甲基苯并咪唑/溴代烷烃=1/1.2,丙酮用量为100mL/g 1-(N-乙酮-四氢异喹啉)-2-甲基苯并咪唑,反应搅拌回流12小时,冷却至室温,有固体沉淀析出,过滤,沉淀用乙酸乙酯(20mL)洗涤数次,干燥,制备得到具有式1所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐,经计算,具有式1所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐的收率为74%。
对具有式1所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐进行结构表征,结果如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15-8.11(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.87(t,J=4.6Hz,2H),7.61(ddd,J=6.2,3.9,1.8Hz,2H),7.56-7.51(m,2H),7.44(ddd,J=8.6,3.2,1.8Hz,1H),7.30-7.19(m,4H),6.09(s,2H),5.92(s,2H),4.96(s,1H),4.64(s,1H),3.91(t,J=6.0Hz,1H),3.71(t,J=5.9Hz,1H),3.10(t,J=6.0Hz,1H),2.97(s,3H),2.83(t,J=5.9Hz,1H)ppm。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.5,163.3,153.8,134.7,132.8,132.7,132.5,131.7,130.7,128.9,128.5,128.2,127.8,127.7,126.8,126.7,126.6,126.4,126.3,126.0,124.8,113.3,113.2,48.3,47.2,47.0,45.5,44.,42.1,28.5,27.9,11.1ppm。
实施例2式2所示化合物(1-(N-甲酰甲基-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐)的制备过程
与实施例1制备方法类似,底物仍为四氢异喹啉,只是将最终成盐一步的溴代烷烃更换为2-萘甲酰甲基溴,经计算,1-(N-甲酰甲基-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的收率为75%。
对具有式2所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐进行结构表征,结果如下:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.18-8.08(m,5H),7.79-7.70(m,2H),7.68-7.59(m,2H),7.33-7.19(m,4H),6.71(s,2H),5.96(s,2H),4.97(s,1H),4.67(s,1H),3.92(t,J=6.1Hz,1H),3.73(t,J=5.9Hz,1H),3.11(t,J=5.9Hz,1H),2.86(s,1H),2.86(s,3H)ppm。
13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ190.8,163.3,163.2,154.4,135.6,134.6,132.8,132.5,131.9,131.4,131.3,131.1,129.6,129.4,128.5,128.2,127.9,127.4,126.6,126.2,123.5,113.2,52.1,47.0,45.5,44.1,42.1,28.5,27.9,10.7ppm。
实施例3式3所示化合物(1-(N-甲酰甲基-6-氯-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐)的制备过程
与实施例1制备方法类似,只是将底物四氢异喹啉更换为6-氯-四氢异喹啉,经计算,1-(N-甲酰甲基-6-氯-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的收率为58%。
对具有式3所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐进行结构表征,结果如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.11-8.08(m,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.98-7.91(m,2H),7.87(d,J=4.9Hz,2H),7.63-7.60(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.26(s,1H),6.08(s,2H),5.87(d,J=3.9Hz,2H),4.92(s,1H),4.62(s,1H),3.88(t,J=5.9Hz,1H),3.69(t,J=5.9Hz,1H),3.10(t,J=5.9Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(t,J=5.9Hz,1H)ppm。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.5,163.4,153.8,137.2,132.8,132.6,131.9,131.8,131.7,131.6,131.1,130.8,128.9,128.4,128.2,128.0,127.8,127.7,126.8,126.7,126.4,126.3,126.0,124.8,113.3,48.4,47.1,46.9,45.2,43.8,41.8,28.3,27.7,11.1ppm。
实施例4式4所示化合物(1-(N-甲酰甲基-6-氯-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐)的制备过程
与实施例1制备方法类似,底物为6-氯-四氢异喹啉,最终成盐一步的溴代烷烃为2-萘甲酰甲基溴,经计算,1-(N-甲酰甲基-6-氯-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的收率为52%。
对具有式4所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐进行结构表征,结果如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.11-8.05(m,4H),7.78-7.70(m,2H),7.63(ddd,J=7.4,5.3,1.5Hz,2H),7.41-7.31(m,2H),7.27(d,J=1.5Hz,1H),6.65(s,2H),5.91(d,J=4.2Hz,2H),4.92(s,1H),4.64(s,1H),3.89(t,J=5.9Hz,1H),3.71(t,J=5.9Hz,1H),3.11(t,J=5.9Hz,1H),2.86(d,J=5.9Hz,1H),2.83(s,3H)ppm。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ190.9,163.4,163.3,154.5,137.2,135.7,132.0,131.9,131.6,131.5,131.3,131.1,129.7,129.5,128.7,128.4,128.2,128.0,127.5,126.3,123.6,113.2,52.1,47.1,47.0,45.2,43.8,41.8,28.3,27.7,10.7ppm。
实施例5式5所示化合物(1-(N-甲酰甲基-6-溴-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐)的制备过程
与实施例1制备方法类似,底物为6-溴-四氢异喹啉,最终成盐一步的溴代烷烃为2-萘甲基溴,经计算,1-(N-甲酰甲基-6-溴-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的收率为54%。
对具有式5所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐进行结构表征,结果如下:
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),8.03(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.86(d,J=4.2Hz,2H),7.64-7.58(m,2H),7.55-7.37(m,5H),7.23(dd,J=34.3,8.1Hz,1H),6.06(s,2H),5.85(d,J=2.1Hz,2H),4.89(s,1H),4.59(s,1H),3.87(t,J=6.0Hz,1H),3.68(t,J=5.9Hz,1H),3.09(t,J=5.9Hz,1H),2.94(s,3H),2.84(t,J=5.9Hz,1H)ppm。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.5,163.4,153.8,137.6,137.5,132.7,132.6,132.3,132.0,131.7,131.6,131.1,130.8,129.2,129.1,128.9,128.7,127.8,127.7,126.8,126.7,126.4,126.0,124.7,119.5,113.3,48.4,47.1,46.9,45.2,43.9,41.8,28.2,27.7,11.0.HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd for[M-Br]+C30H27BrN3O+524.1332,found524.1332ppm。
实施例6式6所示化合物(1-(N-甲酰甲基-6-溴-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐)的制备过程
与实施例1制备方法类似,底物为6-溴-四氢异喹啉,最终成盐一步的溴代烷烃为2-萘甲酰甲基溴,经计算,1-(N-甲酰甲基-6-溴-四氢异喹啉)-3-(2-萘甲酰甲基)-2-甲基苯并咪唑溴盐的收率为66%。
对具有式6所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐进行结构表征,结果如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.12-8.02(m,4H),7.78-7.70(m,2H),7.65-7.62(m,2H),7.54-7.37(m,2H),7.24(dd,J=27.8,8.4Hz,1H),6.65(s,2H),5.89(d,J=3.7Hz,2H),4.90(s,1H),4.62(s,1H),3.88(t,J=6.0Hz,1H),3.71(t,J=5.9Hz,1H),3.11(t,J=6.0Hz,1H),2.86(d,J=5.9Hz,1H),2.83(s,3H)ppm。
13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ190.9,163.4,163.3,154.5,137.6,135.7,132.4,132.0,131.5,131.3,131.1,130.9,129.7,129.5,129.2,129.1,128.8,128.7,128.0,127.5,126.3,123.6,119.6,113.2,52.1,47.1,46.9,45.3,43.8,41.8,28.3,27.7,10.7ppm。
实施例1~6化合物的体外抗肿瘤细胞毒活性实验
化合物1~6按照MTS方法对白血病(HL-60)、肝癌(SMMC-7721)、肺癌(A-549)、乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(SW480)5种细胞株进行了细胞毒活性筛选,部分化合物的半数致死剂量IC50值测定结果与已商品化的抗癌药物-顺铂(DDP)相比较于表1中。
表1实施例1~6化合物的体外抗肿瘤细胞毒活性实验结果
以上数据表明,化合物1~6均对5株人癌细胞(白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌,结肠癌细胞)具有显著的体外肿瘤生长抑制活性,部分化合物(实施例3、5和6)对于A-549、MCF-7和SW480的体外肿瘤生长抑制活性优于抗癌药物-顺铂(DDP)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述具有式a1所示结构的化合物、碳酸氢钠和溴乙酰溴的摩尔比为1:1.5:1.2~1.5。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,所述酰胺化反应的时间为12~24h。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述溴乙酰溴以滴加的方式加入。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述具有式a2所示结构的化合物与2-甲基苯并咪唑的摩尔比为1:3。
7.根据权利要求2或6所述的制备方法,其特征在于,所述偶联反应的温度为80℃,所述偶联反应的时间为12~24h。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述具有式a3所示结构的化合物与R3-Br的摩尔比为1:1~2。
9.根据权利要求2或8所述的制备方法,其特征在于,所述成盐反应的时间为12~24h。
10.权利要求1所述的具有式I所示结构的四氢异喹啉-2-甲基苯并咪唑盐类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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