CN111093673A - 熊果酸吗啉盐和熊果酸二乙醇胺盐 - Google Patents
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Abstract
本申请提供熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐。还提供包括该盐的组合物，以及使用该盐的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享有于2017年9月13日提交的美国临时申请号62/558,004和于2018年3月29日提交的美国临时申请号62/649,938的优先权权益。每个优先权申请的全部内容在此通过援引并入本文。
技术领域
本申请提供新型的熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐，它们表现出优异的功效和性质。还提供包含这些盐的组合物以及使用这些盐的方法。
背景技术
熊果酸是五环三萜酸。WO 2011/146768和WO 2012/170546讨论了熊果酸的一系列生物学作用。在分子水平上，熊果酸抑制STAT3激活途径，通过糖皮质激素受体降低基质金属蛋白酶-9的表达，抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，充当胰岛素模拟物，激活PPARα，抑制NF-kB转录因子，转运激素敏感性脂肪酶以刺激脂肪分解并抑制肝多元醇途径等其他作用。
发明内容
简而言之，本申请提供新型的熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐，以及相关的组合物和方法。与熊果酸本身和其他熊果酸盐相比，这些盐表现出优异的性能，包括对骨骼肌的作用。
本申请的一些实施例公开了熊果酸盐，包含该盐的组合物以及使用该盐的方法，均具有若干特征，其中任何一个都无法单独对其理想特性负责。在不限制如所附权利要求定义的熊果酸盐、包含该盐的组合物以及使用该盐的方法的范围的情况下，现在将简要讨论其更突出的特征。在考虑了该讨论之后，并且特别是在阅读了本说明书标题为“具体实施方式”的部分之后，人们将理解，本文公开的各个实施例的特征提供如何相对于现有技术的许多优势。例如，与例如天然熊果酸和其他熊果酸盐相比，本申请的实施例提供出乎意料的优越性能，包括例如具有刺激骨骼肌肥大、增加瘦肌肉质量、减少脂肪质量，增加骨骼肌纤维大小、减少脂肪细胞大小、减少肥胖和/或血糖、改善葡萄糖耐受量等的功效。
第一方面，本申请提供选自熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐的熊果酸盐。
第二方面，本申请提供一种组合物，包括选自熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐的熊果酸盐，以及其他试剂。
第三方面，本申请提供一种用于受试者的以下方法：
该方法包括向受试者施用选自熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐的熊果酸盐，或者向受试者施用包含熊果酸盐的组合物。
以下结合所附权利要求和附图对本申请的各个方面的详细描述，将使得本申请的这些特征和其他特征以及优势变得显而易见。
附图说明
以下将结合附图描述本申请。
图1A和1B分别是在随意摄取标准食物(对照)或补充有0.059％的熊果酸吗啉盐的标准食物7周后，对照和测试小鼠的股四头肌骨骼肌纤维的显微照片。
图2A和2B分别是在随意摄取标准食物(对照)或补充有0.059％的熊果酸吗啉盐的标准食物7周后，对照和测试小鼠的腹膜后脂肪垫的脂肪细胞的显微照片。
图3是在随意摄取高脂食物(对照)或补充有0.059％熊果酸吗啉盐的高脂食物8周后，对照和测试小鼠的葡萄糖耐受量测试结果图。
图4是葡萄糖耐受测试结果图。
具体实施方式
本申请的各方面及其某些特征、优势和细节将在下文更全面地说明。省略了对熟知的材料、设备、处理技术等的描述，以免不必要地使本申请不清楚。
第一方面，本申请提供选自熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐的熊果酸盐。
本申请的熊果酸盐可以通过本领域已知的技术合成。本申请化合物的起始原料可以从商业渠道获得，或者它们本身可以使用本领域已知的试剂和技术合成。本文描述了非限制性的合成实施例。
熊果酸，具有如下结构式：
其可商购获得，并且存在于可从中提取的各种植物中，包括苹果、罗勒、越桔、蔓越莓、接骨木花、薄荷、迷迭香、薰衣草、牛至、百里香、山楂和梅子。
在一些实施例中，本申请的熊果酸盐是下式的熊果酸二乙醇胺盐：
在一些实施例中，本申请的熊果酸盐是下式的熊果酸吗啉盐：
第二方面，本申请提供一种组合物，包括选自熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐的熊果酸盐，以及其他试剂。
所述其他试剂是除了熊果酸盐之外的存在于组合物中的组分。本领域普通技术人员熟悉组合物中可以包括的各种类型的其他试剂。例如，在一些非限制性实施例中，其他试剂包括赋形剂、粘结剂、稀释剂、载体、其他递送载体或***、填充剂、盐、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、甜味剂或调味剂。
在一些实施例中，其他试剂是生理上可接受的试剂。如本文所用，生理上可接受的试剂是在给药剂量下对预期受试者没有显示出明显毒性的试剂。术语“生理上可接受的试剂”包括通常被认为是安全(GRAS)的物质。食品和药物管理局在《联邦条例法典(CFR)》的21CFR.§182和21CFR§184中列出了GRAS物质。2017年8月版的21CFR.§182和21CFR§184通过引用在此并入本文。术语“生理上可接受的试剂”还包括药学上可接受的试剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合于与受试者(例如，人或其他动物)的组织接触、没有不当毒性、刺激性、过敏反应等，并与合理的收益/风险比相称而使用的组分。
在一些实施例中，本申请的组合物被配制成用于药物用途(即，是“药物组合物”)。药物组合物包括药学上可接受的载体，佐剂或媒介物，其在与制剂的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且在药剂中通常使用的量对接受者无害。
可用于本申请的药物组合物中的药学上可接受的载体，佐剂和媒介物包括但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(例如人血清白蛋白)，缓冲物质(例如磷酸盐)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的部分甘油酯混合物(例如硫酸鱼精蛋白)，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
在一些实施例中，该组合物是药物组合物、营养保健组合物、膳食组合物或膳食补充剂。
在一些实施例中，该组合物为非天然存在的口服递送载体的形式，或者包括该非天然存在的口服递送载体。这样的递送载体不包括诸如植物和水果的天然存在的载体。口服递送载体包括但不限于，胶囊、丸剂、片剂、扁囊剂、糖浆、食品和饮料。
在一些实施例中，组合物为一种或多种的以下剂型形式：片剂、囊片、胶囊(例如软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、口腔含片、菱形含片、分散剂、栓剂、软膏、糊剂(泥敷剂)、膏剂、粉末、敷料、乳膏、膏药、溶液、贴剂、气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶，适用于对受试者口服或粘膜给药的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂，水包油乳剂或油包水液体乳剂)，溶液剂和酏剂，适用于对患者肠胃外给药的液体剂型；以及可以被重构以提供适合于肠胃外施用于受试者的液体剂型的无菌固体制剂(例如晶型或无定形的固体)。
第三方面，本申请提供一种用于受试者的以下方法：
该方法包括向受试者施用选自熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐的熊果酸盐，或者向受试者施用包括熊果酸盐的组合物。
在以下参考文献中相对于熊果酸本身描述了上述的各种用途，它们的公开内容在此通过引用全部并入本文：
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在一些实施例中，本文所述的熊果酸盐尤其可用于与熊果酸本身相同的适应症。
如本文所用，术语“受试者”是指作为给药目标的动物。在一些实施例中，受试者是人。在另一些实施例中，受试者是非人类动物。在一些实施例中，受试者是非啮齿动物。在一些实施例中，受试者是非人类和/或非啮齿动物。在一些实施例中，受试者是脊椎动物和/或两栖动物。在一些实施例中，受试者是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠、仓鼠、雪貂、鱼、鸟或啮齿动物。在一些实施例中，受试者是人或驯养动物。在一些实施例中，受试者是驯养动物，例如家养鱼、家养甲壳动物或家养软体动物。在一些实施例中，驯养动物是家禽。在一些实施例中，家禽选自鸡、火鸡、鸭和鹅。在一些实施例中，驯养动物是家畜。在一些实施例中，家畜选自猪、牛、马、山羊、野牛和绵羊。在一些实施例中，家畜包括啮齿动物。在另一些实施例中，家畜不包括一些或所有的啮齿动物。在一些实施例中，家畜不包括小鼠和大鼠。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”及其各种形式(例如“治疗中(treating)”)是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症的的患者/受试者的管理(例如医疗管理)。该术语包括将本申请的化合物和/或组合物施用给受试者，以治疗、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、改良或影响疾病状况、病症或失调、疾病状况、病症或失调的症状、或者疾病状况、病症或失调的易感体质。术语“治疗”及其各种形式包括用于美学和自我改善的目的。例如，这样的用途包括但不限于，在营养保健品、药用膳食、能量棒、能量饮料、补充剂(例如多种维生素)中施用所公开的化合物。该术语包括积极治疗，即专门针对疾病、病理状况或失调的改善的治疗，并且还包括病因治疗，即针对消除相关疾病，病理状况或失调的病因的治疗。另外，该术语包括姑息治疗，即旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或失调的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或部分地或完全地抑制相关疾病、病理状况或失调的发展的治疗；以及支持治疗，即用于补充另一种针对相关疾病、病理状况或失调的改善的特定治疗的治疗。在不同实施例中，该术语涵盖受试者的任何治疗，并且包括：(i)阻止该疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病，即使疾病消退。该术语还包括预先阻止或阻止本文公开的疾病状况、病症或失调的发作，复发或加剧，以及改善和/或减少疾病状况、病症或失调的症状的发生。
本申请的熊果酸盐的治疗方法和用途的实施例通常包括，将有效量(例如治疗有效量)的盐施用于所需受试者。如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引起期望的生物学或医学反应的量，包括当施用于受试者以治疗疾病时，足以实现这种疾病的治疗的化合物的量。有效量可以根据化合物、病症及其严重性，以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。有效量可以是一剂或多剂(例如，可能需要单剂或多剂才能达到所需的治疗终点)。如果与一种或多种其他试剂结合可以达到或获得期望的或有益的结果，则可以认为有效量是有效的。需要治疗的受试者包括处于风险中需要治疗的受试者。如本文所用，“处于风险中”的受试者是指处于风险中发展的待治疗的疾病或病症的受试者。这可以例如通过一种或多种风险因素来显示，所述风险因素是本领域已知的与病症或失调的发展相关的可测量参数。
在一些实施例中，在将本申请的盐施用于受试者之前，已经确诊该受试者具有需要治疗的病症或失调，或者经诊断患有病症或失调。在一些实施例中，在将本申请的盐施用于受试者之前，尚未诊断出该受试者患有病症或失调。在一些实施例中，尚未诊断出该受试者患有癌症或糖尿病。在其他实施例中，受试者可能已经被诊断患有病症或失调，例如癌症或糖尿病。
如本文所用，术语“经诊断”是指已经由技术人员(例如内科医师)进行了身体检查，并且发现患有可以通过本文公开的本申请的熊果酸盐、组合物或方法/用途来诊断或治疗的病症。例如，“经诊断患有肌肉萎缩症”是指已经由技术人员(例如内科医师)进行了身体检查，并且发现患有可以通过化合物或组合物诊断或治疗以下病症：促进肌肉健康，促进正常肌肉功能和/或促进健康的肌肉衰老。作为另一个例子，“经诊断需要促进肌肉健康”是指已经由技术人员(例如内科医师)进行了身体检查，并且发现患有具有肌肉萎缩或其他疾病的特征的病症，其中促进肌肉健康、促进正常肌肉功能和/或促进健康的肌肉衰老将对受试者有益。如本文所讨论的，这种诊断可以参考诸如肌肉萎缩之类的疾病。
如本文中所用，短语“确诊具有需要治疗的病症或失调”等是指基于对病症治疗的需要而对受试者所做的选择。例如，基于技术人员的早期诊断，可以将受试者确诊为需要治疗疾病(例如，与肌肉萎缩相关的疾病)，并然后对该疾病进行治疗。作为另一个例子，可以确诊用于消费的对象(例如鱼、生产性牲畜等)需要治疗，例如增加肌肉质量，以便增加每头动物可以获得的平均肉量。
在一些实施例中，根据受试者的体重以约0.001至约500mg/kg的剂量施用本申请的熊果酸盐(例如0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500mg/kg)，包括其中的任何及所有范围和子范围(例如0.001至100mg/kg、0.01至75mg/kg、0.05至20mg/kg、0.1至10mg/kg等)。
在一些实施例中，本申请的熊果酸盐以1至2000mg的量施用(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480、1490、1500、1510、1520、1530、1540、1550、1560、1570、1580、1590、1600、1610、1620、1630、1640、1650、1660、1670、1680、1690、1700、1710、1720、1730、1740、1750、1760、1770、1780、1790、1800、1810、1820、1830、1840、1850、1860、1870、1880、1890、1900、1910、1920、1930、1940、1950、1960、1970、1980、1990或2000mg)，包括其中的任何及所有范围和子范围(例如20至1900mg、50至1800mg、75至1700mg、100至1600mg等)。因此，在以组合物形式施用熊果酸盐的一些实施例中，该组合物将包含上述量的化合物。
在一些实施例中，熊果酸盐的施用量大于50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、1000、1100，1200、1300、1400或1500mg。
实施例
现在将通过参考以下实施例所描述的具体实施例来举例说明但不限制本申请。
样品制备--熊果酸二乙醇胺盐
将熊果酸(1.0450g)和二乙醇胺(208.6mg)溶解在THF:MeOH(10:1)中并静置，然后浓缩并干燥，得到白色固体：熊果酸的二乙醇胺盐(965.0mg)。该产物在下文描述的测试中用作熊果酸二乙醇胺盐。
样品制备--熊果酸吗啉盐
将熊果酸(1.0715g)溶解在20mL的THF中。加入吗啉(224mg)并搅拌1.5小时。加入8mL己烷，并且均匀溶液变得浑浊。将该盐在室温搅拌12小时。没有大量的盐形成。将溶液真空浓缩，并且经搅拌的残余物得到白色粉末，将其通过过滤分离并真空干燥，得到熊果酸的吗啉盐(867.1mg)。该产物在下文描述的测试中用作熊果酸吗啉盐。
熊果酸及其盐的握力测试比较
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食标准食物(对照)或补充有0.050％熊果酸、0.200％熊果酸，或者所示的熊果酸盐中一种的标准食物，所示的熊果酸盐：熊果酸-乙醇胺盐、熊果酸-三羟甲基氨基甲烷盐(以下称作熊果酸-三盐)、熊果酸赖氨酸盐、熊果酸-二乙醇胺盐、熊果酸-吗啉盐、或熊果酸-哌嗪盐。如上所述制备熊果酸-二乙醇胺盐和熊果酸-吗啉盐。熊果酸是可商购的，并且用作起始材料，以根据类似于上述本领域已知的技术来制备其他熊果酸盐。熊果酸盐的剂量与0.050％熊果酸(即0.057％熊果酸-乙醇胺盐、0.063％熊果酸-三盐、0.066％熊果酸-赖氨酸盐、0.059％熊果酸-吗啉盐和0.059％的熊果酸-哌嗪盐)摩尔匹配，或者与0.048％的熊果酸(即0.060％的熊果酸-二乙醇胺盐)摩尔匹配。小鼠消耗饮食这些6周后，测量体内握力。结果示于下表I。数据是每组12只小鼠的平均值±SEM。通过Dunnett事后测试的单因素方差分析显示**P<0.01。
表I
如表I的数据所证明的，并非所有的熊果酸盐均表现出强度上的统计学显著改善。实际上，在相同剂量下，许多盐的功效可能不如游离酸。熊果酸-二乙醇胺盐和熊果酸-吗啉盐出乎意料地比天然熊果酸和其他熊果酸盐更强力和有效。
熊果酸-吗啉盐-握力、体重和组成以及骨骼肌纤维测试
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食标准食物(对照)或补充有0.059％熊果酸-吗啉盐的标准食物。小鼠在消耗饮食这些7周后，测量体内握力，称重小鼠，通过NMR评估身体组成，并解剖股四头肌用于骨骼肌纤维横截面直径的组织学分析。结果示于下表II。体重数据、握力数据和NMR数据(瘦体质量、脂肪质量、瘦体％和脂肪％)是每组14-15只小鼠的平均值±SEM。每餐中肌纤维直径数据来自>4200的肌纤维的平均值±SEM。*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001
表II
| 对照 | 熊果酸-吗啉盐 | |
| 初始体重(g) | 26.1±0.4 | 26.3±0.3 |
| 最终握力(g) | 165.5±3.3 | 181.9±2.4*** |
| 最终体重(g) | 35.6±0.8 | 34.6±1.0 |
| 最终瘦体质量(g) | 19.6±0.3 | 20.8±0.3** |
| 最终脂肪质量(g) | 10.2±0.9 | 7.8±1.2 |
| 最终瘦体％ | 55.3±1.4 | 61.0±2.2* |
| 最终脂肪％ | 28.0±2.1 | 21.4±2.9* |
| 肌纤维直径(mm) | 39.7±0.1 | 44.8±0.2*** |
表II中的数据证明熊果酸-吗啉盐刺激骨骼肌肥大、增加瘦肉质量并减少脂肪质量。
熊果酸-吗啉盐--骨骼肌纤维尺寸测试
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食标准食物(对照)或补充有0.059％熊果酸-吗啉盐的标准食物。在小鼠消耗饮食这些7周后，将股四头肌解剖、固定、切开，用苏木精和曙红染色，并进行显微照相。图1A是来自对照组的股四头肌骨骼肌纤维的显微照片。图1B是来自熊果酸-吗啉盐组的股四头肌骨骼肌纤维的显微照片。图1A与图1B的比较显示出熊果酸-吗啉盐增加了骨骼肌纤维大小。
熊果酸-吗啉盐--脂肪细胞大小测试
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食标准食物(对照)或补充有0.059％熊果酸-吗啉盐的标准食物。小鼠消耗饮食这些7周后，将腹膜后脂肪垫解剖、固定、切开，用苏木精和曙红染色，然后进行显微照相。图2A是来自对照组的腹膜后脂肪垫的脂肪细胞的显微照片。图2B是来自熊果酸-吗啉盐组的腹膜后脂肪垫的脂肪细胞的显微照片。图2A与图2B的比较显示出熊果酸-吗啉盐减少了脂肪细胞的大小。
熊果酸-吗啉盐--肥胖症和血糖测试
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食高脂食物(对照)或补充有0.059％熊果酸-吗啉盐的高脂食物。就在开始这些饮食之前，将小鼠称重并通过NMR进行身体组成分析。小鼠消耗饮食这些9周后，重新评估体重和身体组分，解剖并称量腹膜后和附睾脂肪垫，并测量非空腹血糖。结果示于下表III。数据是每组15只小鼠的平均值±SEM。*P<0.05；**P＜0.01。
表III
| 对照 | 熊果酸-吗啉盐 | |
| 初始体重(g) | 24.0±0.5 | 23.8±0.4 |
| 初始瘦体质量(g) | 16.5±0.4 | 16.7±0.4 |
| 初始脂肪质量(g) | 2.0±0.2 | 1.7±0.2 |
| 初始瘦体％ | 68.7±0.8 | 70.0±0.7 |
| 初始脂肪％ | 8.4±0.9 | 7.4±0.8 |
| 最终体重(g) | 41.6±1.0 | 38.9±1.2* |
| 最终瘦体质量(g) | 20.3±0.6 | 21.3±0.6 |
| 最终脂肪质量(g) | 16.5±0.9 | 12.8±1.4* |
| 最终瘦体％ | 49.0±1.1 | 55.3±2.4* |
| 最终脂肪％ | 39.4±1.6 | 31.8±3.1* |
| 腹膜后脂肪垫重量(mg) | 929.4±52.0 | 731.8±86.9* |
| 附睾脂肪垫重量(mg) | 2257.0±84.6 | 1804.0±161.5** |
| 血糖(mg/dL) | 198.1±6.1 | 177.7±9.9* |
表III中的数据尤其证明了熊果酸-吗啉盐减少饮食诱导的肥胖小鼠中的肥胖。
熊果酸-吗啉盐--葡萄糖耐受量测试
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食高脂食物(对照)或补充有0.059％熊果酸-吗啉盐的高脂食物。小鼠消耗饮食这些8周后，将其禁食6小时，并然后进行葡萄糖耐受量测试。结果示于图3，示出了葡萄糖耐受量测试结果图。数据是每组15只小鼠的平均值±SEM。从图3明显看出，用熊果酸-吗啉盐处理的小鼠的曲线下面积(AUC)(31383±1869)明显低于对照小鼠的AUC(37122±1339；P<0.01)，表明熊果酸-吗啉盐显著改善了葡萄糖耐受量(即降低了葡萄糖耐受不良)。
熊果酸-二乙醇胺盐--体重和组成测试
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食标准食物(对照)，补充有0.060％熊果酸-二乙醇胺盐的标准食物，或补充0.180％的熊果酸-二乙醇胺盐的标准食物。小鼠消耗饮食这些7周后，称重小鼠并通过NMR评估身体成分。结果示于下表IV。数据是每组15只小鼠的平均值±SEM。*P＜0.05。
表IV
表IV数据显示熊果酸-二乙醇胺盐增加了瘦体质量并且减少了脂肪质量。
在饮食诱导的肥胖症中熊果酸-吗啉盐与摩尔匹配剂量的熊果酸的直接比较
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食高脂食物(对照)，补充有0.050％熊果酸的高脂食物，或补充摩尔匹配剂量的熊果酸-吗啉盐(0.059％)的高脂食物。就在开始这些饮食之前，将小鼠称重并通过NMR进行身体组成分析。在小鼠消耗饮食这些8周后，重新评估体重和身体组成，解剖并称重腹膜后和附睾脂肪垫，和解剖并称重骨骼肌(胫骨前肌、腓肠肌、比目鱼肌、四头肌和三头肌)。在每只小鼠中，解剖的骨骼肌总重量(双侧胫骨前肌、腓肠肌、比目鱼肌、股四头肌和三头肌的总重量)被标准化为最终体重。数据是每组10只小鼠的平均值±SEM。不同的字母表示统计学上的显著差异(使用Tukey事后比较的单因素方差分析显示P<0.05)。结果汇总于表V中。
表V
在肥胖引起的葡萄糖耐受量不良中熊果酸-吗啉盐与摩尔匹配剂量的熊果酸的直接比
较
将体重相称的8周龄雄性C57BL/6小鼠随机分配，以自由采食补充有0.050％熊果酸的高脂肪食物或补充有摩尔匹配剂量的熊果酸-吗啉盐(0.059％)的高脂肪食物。小鼠消耗饮食7周后，将小鼠禁食6小时，并然后进行葡萄糖耐受量测试。结果示于图4，是葡萄糖耐受量的测试结果图。数据是来自每组10只小鼠的平均值±SEM。用熊果酸-吗啉盐(140.6±7.8mg/dL)治疗的小鼠的空腹血糖明显低于用熊果酸治疗的小鼠的空腹血糖(166.3±3.7；P<0.01)。此外，用熊果酸-吗啉盐治疗的小鼠的曲线下面积(AUC)(32606±2,471)明显低于用熊果酸治疗的小鼠的AUC(40585±1357；P<0.01)，表明熊果酸-吗啉盐相对于摩尔匹配剂量的熊果酸显著降低了葡萄糖耐受不良。
如本文所用，术语“包括”(以及任何形式的包括，例如“包含”和“含有”)，“具有”(以及任何形式的具有，例如“具有”和“有”)，“包含”(以及任何形式的包含，例如“含有”和“包含”)，“包括”(以及任何形式的包括，例如“包括”和“包含”)，以及它们的任何其他语法变体，都是开放式连接动词。结果是，“包括”，“具有”，“包括”或“包含”一个或多个步骤或元素的方法或组合物具有那些一个或多个步骤或元素，但不限于仅具有那些或多个步骤或元素。步骤或元素。同样地，“包括”，“具有”，“包括”或“包含”一个或多个特征的方法的步骤或物品的要素具有一个或多个特征，但不限于仅具有该一个或多个特征。
如本文中所使用的，术语“包括”，“具有”，“包含”，“含有”及其其他语法变体涵盖术语“由...组成”和“基本上由...组成”。
当在本文使用时，短语“基本上由……组成”或其语法变体应被视为指定所述的特征、整数、步骤或成分，但不排除添加一个或多个另外的特征、整数、步骤、成分或组，但只有在该附加特征、整数、步骤、成分或组没有实质性改变所要求保护的组合物或方法的基本和新颖特征的情况下才可以。
在整个说明书中涉及一个或多个范围的情况下，每个范围旨在表示信息的简写格式，其中该范围应理解为涵盖该范围内的每个离散点，就如在本文中对其进行了充分阐述一样。
尽管本文已经描述和描绘了本申请的若干方面和实施例，但是本领域技术人员可以影响替代方面和实施例以实现相同的目的。因此，本公开内容和所附的权利要求旨在覆盖落入本申请的真实精神和范围内的所有这样的其它和替代方面和实施例。
Claims (15)
1.一种熊果酸盐，选自熊果酸二乙醇胺盐和熊果酸吗啉盐。
2.根据权利要求1所述的熊果酸盐，其中所述的盐是下式的熊果酸二乙醇胺盐：
3.根据权利要求1所述的熊果酸盐，其中所述的盐是下式的熊果酸吗啉盐：
4.一种组合物，包括根据权利要求1至3任一项所述的盐和其他试剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，包括25至1500mg所述的盐。
6.根据权利要求4所述的组合物，包括50至1000mg所述的盐。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述其他试剂包括生理上可接受的载体。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物、营养保健组合物、膳食组合物或饮食补充剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，包括25至1500mg所述的盐。
10.一种用于受试者的以下方法：
(i)增加骨骼肌质量；
(ii)治疗骨骼肌萎缩；
(iii)治疗肌肉减少症；
(iv)治疗恶病质；
(v)增加力量；
(vi)治疗虚弱；
(vii)增加运动能力；
(viii)治疗疲劳；
(ix)促进肌肉生长；
(x)促进正常的肌肉功能；
(xi)改善肌肉功能；
(xii)促进肌肉健康；
(xiii)促进肌肉健康衰老；
(xiv)增加能量消耗；
(xv)增加骨骼肌与脂肪的比例；
(xvi)减少脂肪；
(xvii)治疗肥胖症；
(xviii)治疗糖尿病；
(xix)降低血糖；
(xx)治疗前期糖尿病；
(xxi)治疗代谢综合症；
(xxii)治疗胰岛素抵抗；
(xxiii)降低血浆胆固醇；
(xxiv)治疗高胆固醇血症；
(xxv)降低血浆甘油三酸酯；
(xxvi)治疗高甘油三酸酯血症；
(xxvii)促进健康的新陈代谢；
(xxviii)促进代谢健康；
(xxix)治疗高血压；
(xxx)治疗动脉粥样硬化；
(xxxi)治疗心肌缺血；
(xxxii)治疗心肌梗塞；
(xxxiii)治疗心肌病；
(xxxiv)治疗心律不齐；
(xxxv)治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；
(xxxvi)治疗肝纤维化；
(xxxvii)治疗肝损伤；
(xxxviii)治疗肺损伤；
(xxxix)治疗胃溃疡；
(xl)治疗肾病；
(xli)促进骨形成；
(xlii)促进正常的骨骼结构；
(xliii)促进骨骼健康；
(xliv)治疗骨质疏松症；
(xlv)治疗脑缺血；
(xlvi)治疗脑出血；
(xlvii)治疗中风；
(xlviii)治疗颅脑外伤；
(xlix)治疗痴呆症；
(l)治疗阿尔茨海默病；
(li)治疗记忆力减退；
(lii)治疗认知功能障碍；
(liii)促进正常的认知功能；
(liv)治疗焦虑症；
(lv)治疗抑郁症；
(lvi)减轻炎症；
(lvii)治疗关节炎；
(lviii)治疗皮肤溃疡；
(lix)治疗皮肤伤口；
(lx)促进伤口愈合；
(lxi)治疗皮肤干燥；
(lxii)治疗皮肤粗糙；
(lxiii)治疗皮肤疤痕；
(lxiv)治疗皮肤皱纹；
(lxv)减少衰老的不良影响；
(lxvi)治疗癌症；
(lxvii)减少肿瘤的生长；
(lxviii)***转移；
(lxix)***血管生成；
(lxx)增加肿瘤细胞凋亡；
(lxxi)减少蛋白质氧化；
(lxxii)减少脂质氧化；
(lxxiii)减少DNA氧化；
(lxxiv)减少RNA氧化；
(lxxv)减少细胞分子的氧化；
(lxxvi)减少DNA损伤；
(lxxvii)治疗细菌感染；
(lxxviii)减少细菌生长；
(lxxix)治疗真菌感染；
(lxxx)减少真菌生长；
(lxxxi)治疗病毒感染；
(lxxxii)治疗原生动物感染；
(lxxxiii)治疗线虫感染；或者
(lxxxiv)治疗由激活转录因子4(ATF4)介导的疾病、症状或病症，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至3任一项所述的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，包括向所述受试者施用包括25至1500mg所述的盐的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者是人、非人灵长类动物、马、猪、兔子、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠、仓鼠、白鼬、鱼、鸟或啮齿动物。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者尚未被诊断患有糖尿病或癌症。
14.根据权利要求1至3任一项的有效量的所述的盐在有需要的受试者中用于以下的用途：
(i)增加骨骼肌质量；
(ii)治疗骨骼肌萎缩；
(iii)治疗肌肉减少症；
(iv)治疗恶病质；
(v)增加力量；
(vi)治疗虚弱；
(vii)增加运动能力；
(viii)治疗疲劳；
(ix)促进肌肉生长；
(x)促进正常的肌肉功能；
(xi)改善肌肉功能；
(xii)促进肌肉健康；
(xiii)促进肌肉健康衰老；
(xiv)增加能量消耗；
(xv)增加骨骼肌与脂肪的比例；
(xvi)减少脂肪；
(xvii)治疗肥胖症；
(xviii)治疗糖尿病；
(xix)降低血糖；
(xx)治疗前期糖尿病；
(xxi)治疗代谢综合症；
(xxii)治疗胰岛素抵抗；
(xxiii)降低血浆胆固醇；
(xxiv)治疗高胆固醇血症；
(xxv)降低血浆甘油三酸酯；
(xxvi)治疗高甘油三酸酯血症；
(xxvii)促进健康的新陈代谢；
(xxviii)促进代谢健康；
(xxix)治疗高血压；
(xxx)治疗动脉粥样硬化；
(xxxi)治疗心肌缺血；
(xxxii)治疗心肌梗塞；
(xxxiii)治疗心肌病；
(xxxiv)治疗心律不齐；
(xxxv)治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；
(xxxvi)治疗肝纤维化；
(xxxvii)治疗肝损伤；
(xxxviii)治疗肺损伤；
(xxxix)治疗胃溃疡；
(xl)治疗肾病；
(xli)促进骨形成；
(xlii)促进正常的骨骼结构；
(xliii)促进骨骼健康；
(xliv)治疗骨质疏松症；
(xlv)治疗脑缺血；
(xlvi)治疗脑出血；
(xlvii)治疗中风；
(xlviii)治疗颅脑外伤；
(xlix)治疗痴呆症；
(l)治疗阿尔茨海默病；
(li)治疗记忆力减退；
(lii)治疗认知功能障碍；
(liii)促进正常的认知功能；
(liv)治疗焦虑症；
(lv)治疗抑郁症；
(lvi)减轻炎症；
(lvii)治疗关节炎；
(lviii)治疗皮肤溃疡；
(lix)治疗皮肤伤口；
(lx)促进伤口愈合；
(lxi)治疗皮肤干燥；
(lxii)治疗皮肤粗糙；
(lxiii)治疗皮肤疤痕；
(lxiv)治疗皮肤皱纹；
(lxv)减少衰老的不良影响；
(lxvi)治疗癌症；
(lxvii)减少肿瘤的生长；
(lxviii)***转移；
(lxix)***血管生成；
(lxx)增加肿瘤细胞凋亡；
(lxxi)减少蛋白质氧化；
(lxxii)减少脂质氧化；
(lxxiii)减少DNA氧化；
(lxxiv)减少RNA氧化；
(lxxv)减少细胞分子的氧化；
(lxxvi)减少DNA损伤；
(lxxvii)治疗细菌感染；
(lxxviii)减少细菌生长；
(lxxix)治疗真菌感染；
(lxxx)减少真菌生长；
(lxxxi)治疗病毒感染；
(lxxxii)治疗原生动物感染；
(lxxxiii)治疗线虫感染；或者
(lxxxiv)治疗由激活转录因子4(ATF4)介导的疾病、症状或病症。
15.根据权利要求1-3任一项的有效量的所述的盐在制备用于受试者的以下目的的药物中的用途：
(i)增加骨骼肌质量；
(ii)治疗骨骼肌萎缩；
(iii)治疗肌肉减少症；
(iv)治疗恶病质；
(v)增加力量；
(vi)治疗虚弱；
(vii)增加运动能力；
(viii)治疗疲劳；
(ix)促进肌肉生长；
(x)促进正常的肌肉功能；
(xi)改善肌肉功能；
(xii)促进肌肉健康；
(xiii)促进肌肉健康衰老；
(xiv)增加能量消耗；
(xv)增加骨骼肌与脂肪的比例；
(xvi)减少脂肪；
(xvii)治疗肥胖症；
(xviii)治疗糖尿病；
(xix)降低血糖；
(xx)治疗前期糖尿病；
(xxi)治疗代谢综合症；
(xxii)治疗胰岛素抵抗；
(xxiii)降低血浆胆固醇；
(xxiv)治疗高胆固醇血症；
(xxv)降低血浆甘油三酸酯；
(xxvi)治疗高甘油三酸酯血症；
(xxvii)促进健康的新陈代谢；
(xxviii)促进代谢健康；
(xxix)治疗高血压；
(xxx)治疗动脉粥样硬化；
(xxxi)治疗心肌缺血；
(xxxii)治疗心肌梗塞；
(xxxiii)治疗心肌病；
(xxxiv)治疗心律不齐；
(xxxv)治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；
(xxxvi)治疗肝纤维化；
(xxxvii)治疗肝损伤；
(xxxviii)治疗肺损伤；
(xxxix)治疗胃溃疡；
(xl)治疗肾病；
(xli)促进骨形成；
(xlii)促进正常的骨骼结构；
(xliii)促进骨骼健康；
(xliv)治疗骨质疏松症；
(xlv)治疗脑缺血；
(xlvi)治疗脑出血；
(xlvii)治疗中风；
(xlviii)治疗颅脑外伤；
(xlix)治疗痴呆症；
(l)治疗阿尔茨海默病；
(li)治疗记忆力减退；
(lii)治疗认知功能障碍；
(liii)促进正常的认知功能；
(liv)治疗焦虑症；
(lv)治疗抑郁症；
(lvi)减轻炎症；
(lvii)治疗关节炎；
(lviii)治疗皮肤溃疡；
(lix)治疗皮肤伤口；
(lx)促进伤口愈合；
(lxi)治疗皮肤干燥；
(lxii)治疗皮肤粗糙；
(lxiii)治疗皮肤疤痕；
(lxiv)治疗皮肤皱纹；
(lxv)减少衰老的不良影响；
(lxvi)治疗癌症；
(lxvii)减少肿瘤的生长；
(lxviii)***转移；
(lxix)***血管生成；
(lxx)增加肿瘤细胞凋亡；
(lxxi)减少蛋白质氧化；
(lxxii)减少脂质氧化；
(lxxiii)减少DNA氧化；
(lxxiv)减少RNA氧化；
(lxxv)减少细胞分子的氧化；
(lxxvi)减少DNA损伤；
(lxxvii)治疗细菌感染；
(lxxviii)减少细菌生长；
(lxxix)治疗真菌感染；
(lxxx)减少真菌生长；
(lxxxi)治疗病毒感染；
(lxxxii)治疗原生动物感染；
(lxxxiii)治疗线虫感染；或者
(lxxxiv)治疗由激活转录因子4(ATF4)介导的疾病、症状或病症。
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