KR20120028043A - 신규 트리테르페노이드 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드를 유효성분으로 포함하는 의약, 식품 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드는 인터루킨-12 (Interleukin-12), 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor necrosis factor)-α 생산 저해 효과가 우수하여, 이들로 인해 유발되는 자가 면역 질환과 패혈증 등의 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드는 인터루킨-12 (Interleukin-12), 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor necrosis factor)-α 생산 저해 효과가 우수하여, 이들로 인해 유발되는 자가 면역 질환과 패혈증 등의 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 트리테르페노이드 및 이의 자가 면역 질환 또는 패혈증의 예방 및 치료 용도에 관한 것이다.
Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae) 는 한국에 널리 퍼져 있는 토착 식물이다. A. koreanum 의 뿌리 및 줄기 껍질은 전통적으로 강장제 및 진정제로서 투약되었으며, 간염 및 당뇨병의 치료에 사용되어 왔다. 상기 식물의 잎은 디테르페노이드, 리그난, 트리테르페노이드, 폴리아세틸렌, 페닐프로파노이드 및 플라보노이드을 함유한다.
자가 면역 질환은 우리 몸의 면역 기능이 자신을 공격함으로써 일어나는 질병으로 오랜 기간에 걸쳐 형성되고 증상이 만성적으로 지속되며 대체로 장기의 영구손상을 초래하는 것이 일반적이며, 완치할 수 있는 방법이 거의 없는 것이 현실이다.
자가 면역 질환의 예로는 ⅰ) 면역계가 각종 관절의 조직을 공격하는 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis), ⅱ) T 세포에 의하여 유도되는 중추신경계의 자가면역증으로 대부분은 비교적 정상적인 생활이 가능하나, 심한 경우 실명, 마비, 조기사망(premature death)으로 이어질 수 있는 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), ⅲ) 췌장의 인슐린 생산 세포를 면역세포가 파괴하여 생기며 MHC 유전자가 중요한 역할을 수행하는 면역매개, 또는 제 Ⅰ 형 당뇨병(Immune-Mediated or Type Ⅰ Diabetes Mellitus), ⅳ) 면역계가 장을 공격하여 나타나는 질환인 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases), ⅴ) 피부나 혈관의 경화(thickening)를 유도하는 피부경화증(Scleroderma), ⅵ) 전신성 자가면역증으로 깊은 피로감, 발진, 관절통 등의 증세를 수반하며, 심한 경우 면역계가 신장, 뇌, 폐 등에 손상을 끼칠 수 있는 전신성 루프스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 등이 있다.
인터루킨-12는 항원 자극에 의해 수지상세포, 마크로파지 등의 항원제공세포에서 제조되는 인터루킨의 한 종류로, T세포를 자극하여 1형 헬퍼 T 세포로 분화시키는 역할을 수행하며, NK(natural killer) 세포, T림포사이트의 활성도에 중요한 역할을 한다. 이는 IL-12A(p35)와 IL-12B(p40)의 헤테로다이머 형태이며, IL-12A(p35)의 발현은 항상적(constitutive)이어서, 인터루킨-12의 생물학적 기능은 주로IL-12B(p40)의 발현에 좌우되는데, 이러한 인터루킨-12의 억제가 인체 내 세포에 대한 과잉 면역반응인 자가 면역 질환의 치료에 도움이 될 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다.
패혈증(sepsis)은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 상태를 말한다. 보다 구체적으로는 체온이 38도 이상으로 올라가는 발열 증상 혹은 36도 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당 90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 중 두 가지 이상의 증상을 보이는 경우, 이를 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS)이라고 부르는데, 이러한 전신성 염증 반응 증후군이 미생물의 감염에 의한 것일 때 패혈증이라고 한다.
리포폴리사카라이드(LPS)는 그람 음성 세균의 세포벽을 구성하는 성분으로 인체에 과도하게 노출될 경우 패혈증 쇼크를 유발한다. 이는 숙주 대식세포나 수지상세포와 같은 항원제공세포를 자극하여 숙주 유발 염증과정을 일으키는데, 이때 과량 생성된 인터루킨-6와 TNF-α가 패혈증의 주된 사망원인인 내독소 쇼크(endotoxic shock)를 일으킨다고 알려져 있다.
본 발명의 발명자들은 증숙된 A. koreanum 잎에서 추출된 신규한 트리테르페노이드 화합물이 인터루킨-12 (Interleukin-12), 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor Necrosis Factor)-α 생산 억제 활성이 있음을 알아냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 자가 면역 질환 또는 패혈증의 예방 및 치료 효과를 갖는 신규한 트리테르페노이드 및 이를 포함하는 의약, 식품 및 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1 의 트리테르페노이드는 이의 유도체 및 이들의 염을 모두 포함한다. 여기서 유도체는 상기 트리테르페노이드의 배당체 및 비배당체를 모두 포함한다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 상기 트리테르페노이드는 Acanthopanax koreanum 의 잎에서 추출하여 사용할 수 있다. 본 발명의 발명자들은, Acanthopanax koreanum 의 잎으로부터 상기 트리테르페노이드 계열의 신규 화합물을 추출하여 구조를 규명하였고, 이들이 인터루킨-12 (Interleukin-12), 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor Necrosis Factor)-α 생산 저해 효과가 있음을 확인하였다. Acanthopanax koreanum 의 잎 이외에도 상기 트리테르페노이드는 일반적인 화학적 합성 방법에 의해서 합성할 수도 있다.
또한 본 발명은 Acanthopanax koreanum 의 잎을 증숙한 후 알코올로 추출물을 얻는 단계 상기 추출물을 물에 현탁하여 알킬 아세테이트 분획을 분리하는 단계 및 상기 알킬 아세테이트 분획으로 컬럼 크로마토그라피를 실시하는 단계를 포함하는 Acanthopanax koreanum 의 잎으로부터 상기 트리테르페노이드를 추출하는 방법을 제공한다.
상기 Acanthopanax koreanum 의 잎 추출물을 얻는 단계에서 사용되는 알킬은 이에 한정되는 것은 아니지만 에틸, 메틸, 프로필 또는 부틸일 수 있다.
상기 Acanthopanax koreanum 의 잎 추출물을 얻는 단계에서 사용되는 알코올은 이에 한정되는 것은 아니지만 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 주정일 수 있다. 여기서 '주정'이란 전분질 원료 또는 당질 원료를 발효시킨 후 증류하여 만든 에탄올을 의미한다. 또한 상기 물과 알코올의 혼합용매는 이에 한정되는 것은 아니지만 물과 알코올은 임의 적량 비율대로 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 컬럼 크로마토그래피는 이에 한정되는 것은 아니지만 흡착제로서 실리카겔, 역상실리카겔, 세파덱스류, 다이아이온 레진류, 알루미나, 활성탄, 규산마그네슘, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산마그네슘, 마그네시아 또는 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 실리카겔을 사용할 수 있다.
그러나 본 발명에 따른 트리테르페노이드를 제조하는 방법은 이에 제한되는 것은 아니며, 일반적인 화학적 합성 방법에 의해서 제조할 수 있음은 당업자에게 자명하다.
또한 본 발명은 상기 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물을 제공한다. 하기 실시예를 통하여 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 트리테르페노이드는 우수한 인터루킨-12 생산 저해 효과를 갖는다. 이러한 효과를 통해 자가 면역 질환을 예방 및 치료할 수 있으며, 구체적으로 다발성 경화증(MS, multiple sclerosis), 건선, 류마티스 관절염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 제 I 형 당뇨병(diabetes mellitus), 염증성 장질환, 또는 전신성 루프스 등의 자가 면역 질환의 예방 및 치료에 적용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기에서 "약학적으로 허용되는 염" 이란 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용되는 염의 종류는 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면 문헌에 약학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기술되어 있다(S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1). 약학적으로 허용되는 염은 크게 산부가염과 염기성부가염으로 구별할 수 있다. 본 발명에 따른 트리테르페노이드 화합물의 산부가염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일반응계에서 제조하거나 별도의 반응계에서 유리염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산부가염으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 우데카노에이트가 포함된다. 산부가염을 형성하는데 사용할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 염기성부가염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일반응계에서 카르복실 산 잔기를 적합한 염기(예를 들면, 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트), 암모니아, 유기 일차 아민, 이차 아민 또는 삼차 아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나와 반응시켜 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기성부가염으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알카리 금속 또는 알카리 토금속 계통 양이온, 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온(암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄 및 에틸암모늄을 포함)이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 포함된다.
본 발명에 따른 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물은 자가 면역 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 트리테르페노이드를 유효성분으로 포함하는 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물, 자가 면역 질환 치료제의 제조를 위한 트리테르페노이드의 용도, 그리고 치료상 유효량의 트리테르페노이드를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 자가 면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물을 제공한다. 하기 실시예를 통하여 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 트리테르페노이드는 패혈증 쇼크를 일으키는 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor Necrosis Factor)-α 의 생산 저해 효과가 우수하여, 패혈증 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 트리테르페노이드를 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물, 패혈증 치료제의 제조를 위한 트리테르페노이드의 용도, 그리고 치료상 유효량의 트리테르페노이드를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 패혈증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 자가 면역 질환 또는 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 자가 면역 질환 또는 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물은 통상적인 방법에 따라 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 의약 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다..
상기 트리테르페노이드의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품 조성물은 인터루킨-12 (Interleukin-12), 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor Necrosis Factor)-α 생산 저해 효과가 있어, 특히 자가 면역 질환 및 패혈증의 예방 및 치료 효과를 나타낼 수 있는 건강기능식품 및 일반 식품의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 트리테르페노이드를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은, 전체 식품 조성물 100 중량부에 대하여 상기 트리테르페노이드를 0.01 내지 90 중량부, 0.1 내지 90 중량부, 1 내지 90 중량부, 또는 10 내지 90 중량부로 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 식품 조성물은 유기산, 인산염, 항산화제, 유당 카제인, 덱스트린, 포도당, 설탕 및 솔비톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 유기산은 이에 제한되는 것은 아니지만 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산 또는 사과산일 수 있으며, 인산염은 이에 제한되는 것은 아니지만 인산나트륨, 인산칼륨, 산성피로인산염 또는 폴리인산염(중합인산염)일 수 있으며, 항산화제는 이에 제한되는 것은 아니지만 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산 또는 피틴산 등의 천연 항산화제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 트리테르페노이드 이외에도 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 일실시예에 따른 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 이에 제한되는 것은 아니지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0 내지 약 20 중량부, 5 내지 20 중량부, 또는 5 내지 15중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 식품 조성물의 제형은 이에 제한되는 것은 아니지만 고형, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 액상 또는 음료 형태일 수 있다.
또한 상기 식품 조성물은 이에 제한되는 것은 아니지만 과자류, 당류, 아이스크림 제품류, 유가공품, 식육제품, 어육제품, 두부류 또는 묵류, 식용유지류, 면류, 다류, 음료류, 특수영양식품, 건강보조식품, 조미식품, 얼음, 인삼제품류, 김치절임식품, 건포류, 과일, 야채, 과일 또는 야채의 건조제품, 절단제품, 과일쥬스, 야채쥬스, 이들의 혼합쥬스, 칩류, 면류, 축산가공식품, 수산가공식품, 유가공식품, 발효유식품, 두류식품, 곡류식품, 미생물발효식품, 제과제빵, 양념류, 육가공류, 산성음료수, 감초류, 허브류 등의 식품의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 건강기능식품의 제조에 사용할 경우에는 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%, 또는 0.1 내지 10 중량%로 사용할 수 있으며, 음료의 제조에 사용할 경우에는 전체 음료 중량의 0.02 내지 10 중량%, 또는 0.3 내지 1 중량%로 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드는 하기 실시예를 통하여 알 수 있듯이, 인터루킨-12 (Interleukin-12), 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor Necrosis Factor)-α 생산 저해 효과가 우수하여, 아토피성 피부염 등과 같은 피부 염증 반응을 예방 및 치료하기 위한 화장료 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 화장료 조성물은 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상과 더불어 화장품에 통상 사용되는 첨가제, 예를 들어, 비타민, 계면활성제, 유화제, 향료, 색소, 안정제, 방부제, 항산화제, 자외선 차단제, pH 조정제 및 킬레이트제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 화장료 조성물이 사용되는 화장품은 그 제형에 있어서 이에 한정되는 것은 아니지만 예를 들어 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤, 에센스, 립스틱, 메이크업 베이스, 파운데이션, 로션, 연고, 겔, 크림, 클렌징, 세안제, 비누, 샴푸, 린스, 트리트먼트 및 미용액일 수 있다. 이러한 화장품은 수성 비타민, 유성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 등의 통상의 성분들을 포함할 수 있으며, 당업자에게 널리 공지된 기술에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 트리테르페노이드, 이의 유도체 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 함량은 이에 한정되는 것은 아니지만 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량 %, 0.001 내지 5 중량 %, 또는 0.001 내지 1 중량 % 일 수 있다.
본 발명에 따른 신규 트리테르페노이드는 인터루킨-12 (Interleukin-12), 인터루킨-6 (Interleukin-6) 및 TNF(Tumor Necrosis Factor)-α 생산 저해 효과가 우수하여, 이들로 인해 유발되는 자가 면역 질환과 패혈증 등의 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 루펜 유형 트리테르페노이드 화합물 1~10 의 구조를 나타낸다.
도 2는 화합물 1 및 2 의 HMBC (H→C) 상관관계를 나타낸다.
도 3은 LPS로 자극한 골수유래 수지상세포의 인터루킨 12 (IL-12) 생산에 미치는 본 발명의 트리테르페노이드의 저해 효과를 측정한 실시예 2 의 실험 결과 그래프이다.
도 4는 LPS로 자극한 골수유래 수지상세포의 인터루킨-6 (IL-6) 생산에 미치는 본 발명의 트리테르페노이드의 저해 효과를 측정한 실시예 3의 실험 결과 그래프이다.
도 5은 LPS로 자극한 골수유래 수지상세포의 TNF-α 생산에 미치는 본 발명의 트리테르페노이드의 저해 효과를 측정한 실시예 4의 실험 결과 그래프이다.
도 2는 화합물 1 및 2 의 HMBC (H→C) 상관관계를 나타낸다.
도 3은 LPS로 자극한 골수유래 수지상세포의 인터루킨 12 (IL-12) 생산에 미치는 본 발명의 트리테르페노이드의 저해 효과를 측정한 실시예 2 의 실험 결과 그래프이다.
도 4는 LPS로 자극한 골수유래 수지상세포의 인터루킨-6 (IL-6) 생산에 미치는 본 발명의 트리테르페노이드의 저해 효과를 측정한 실시예 3의 실험 결과 그래프이다.
도 5은 LPS로 자극한 골수유래 수지상세포의 TNF-α 생산에 미치는 본 발명의 트리테르페노이드의 저해 효과를 측정한 실시예 4의 실험 결과 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
하기의 제조예는 본 발명에 따른 실시예에 공통적으로 적용되는 제조예를 제공하기 위한 것이다.
제조예
1 : A.
koreanum
잎으로부터 에틸 아세테이트 분획 분리
A. koreanum 잎은 2006년 8월에 한국 천안시의 수신 오가피(Susin Ogapi) 에서 수집하였으며, 증거 표본 (CNU 060810) 은 한국 충남대학교 약학대학의 식물 표본집에 저장되어 있다. 상기 식물의 생물학적 활성을 증가시키는데 필요한 화학적 변화를 유도하기 위하여, A. koreanum (4.0 kg) 의 잎을 물과 혼합하지 않고, 120℃에서 4 h 동안 0.15 Mpa 압력으로 가공하여 증숙된 견본을 수득하였다.
증숙된 견본을 그 후 공기 중에 건조하였고, 15 h 동안 환류 하에 메탄올(MeOH) 로 세 번 추출하였고, 825 g 의 흑색인 고체 추출물을 수득하였다. 추출물을 물에 현탁하고, n-헥산 및 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 분리하여, n-헥산-가용성 분획 (181 g), 에틸 아세테이트 분획 (104 g) 및 수용성 분획 (540 g)을 수득하였다.
제조예
2:
트리테르페노이드
화합물을 실리카 겔
컬럼에서
분리
에틸 아세테이트 추출물 (104 g) 을 실리카 겔 컬럼에서 분리하고, n-헥산:EtOAc:MeOH (기울기 3:1:0, 1:1:0, 0:3:1, 0:2:1, 0:1:1 v/v) 혼합물로 용리하여, 18 개의 분획 F1~F18 을 수득하였다. 분획 F5 (4.5 g) 는 용리액 MeOH:H2O (4:1 v/v) 를 사용하여 YMC RP-18 컬럼에서 추가로 분리하여 5 개의 분획 F5A~F5E 를 수득하였다. 실리카 겔 컬럼에서 용리액 CH2Cl2:MeOH (9:1, v/v) 으로 분획 F5B (146.2 mg) 및 F5C (280.5 mg) 를 추가 정제하여, 화합물 5 (23.1 mg) 및 화합물 8 (14.7 mg) 을 수득하였다. 분획 F7 (5.2 g) 를 YMC RP-18 컬럼에서 용리액 MeOH:H2O (4:1 v/v) 로 추가로 분리하여 8 개의 분획 F7A~F7H 를 수득하였다. 분획 F7B (130.7 mg), F7D (40.1 mg) 및 F7F (86.4 mg) 를 실리카 겔 컬럼에서 정제하고, n-헥산:EtOAc (4:1, v/v) 로 용리하여, 화합물 1 (20.0 mg), 화합물 3 (16.9 mg) 및 화합물 7 (26.0 mg)을 각각 수득하였다. 분획 F9 (6.0 g) 를 YMC RP-18 컬럼에서 추가로 분리하고, MeOH 및 H2O (7:3 v/v) 혼합물로 용리하였다. 그 후, 실리카 겔 컬럼을 사용하여 용리액 클로로폼:MeOH:H2O (7.5:2.5:0.2 v/v) 로 용리하여 화합물 2 (38 mg) 및 화합물 9 (74.6 mg) 를 수득하였다. F15 분획 (6.0 g) 를 YMC RP-18 컬럼에서 용리액 MeOH:H2O (3:2 v/v) 로 분리하여 7 개의 분획F15A~F15G 를 수득하였다. F15B (531 mg), F15D (622 mg), 및 F15F (540 mg) 을 실리카 겔 컬럼에서 용리액 클로로폼:MeOH:H2O (7.5:2.5:0.2 v/v) 로 용리하여 각각 화합물 4 (100.3 mg), 화합물 6 (118.4 mg) 및 화합물 10 (184.8 mg) 을 수득하였다.
즉, 특정 분획의 연속적 분리를 YMC RP-18 및 실리카 겔 컬럼에서 수행하여 궁극적으로 두 개의 신규한 화합물, (20R)-3α-히드록시-29-디메톡시루판-23,28-이산 ((20R)-3α-hydroxy-29-dimethoxylupan-23,28-dioic acid) (1) 및 3α-히드록시루프-20(29)-엔-23,28-이산 28-O-[β-D-글루코피라노실-(1→6)-β-D-글루코피라노실] 에스테르 (3-hydroxylup-20(29)-ene-23,28-dioic acid 28-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl] ester) (2) 을 수득하고, 8 개의 공지된 트리테르페노이드, 3α-히드록시루프-20(29)-엔-23,28-이산 (3α-hydroxylup-20(29)-ene-23,28-dioic acid) (3), 아칸코레오시드(acankoreoside) A (4), 3α,11α-디히드록시-23-옥소-루프-20(29)-엔-28-노산 (3α,11α-dihydroxy-23-oxo-lup-20(29)-en-28-oic acid) (5), 아칸코레오시드 D (6), 3α,11α,23-트리히드록시-루프-20(29)-엔-28-노산 (3α,11α,23-trihydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid) (7), 임프레산 (impressic acid) (8), 3-O-β-D-글루코피라노실 3α,11α-디히드록시루프-20(29)-엔-28-노산 (3-O-β-D-glucopyranosyl 3α,11α-dihydroxylup-20(29)-en-28-oic acid) (9) 및 아칸트리포시드(acantrifoside) A (10) 를 수득하였다 (도 1).
실시예
1:
트리테르페노이드의
제조
화합물 1 의 구조를 1H- 및 13C-NMR, COSY, HMQC, HMBC, 및 MS 스펙트럼 데이터의 조합 및 기존 자료와의 비교를 통한 분광 분석에 의하여 결정하였다. 화합물 1 을 백색 무정형 가루로서 수득하였다. HRESIMS 은 C32H52O7 의 분자식을 나타내고, 이는 m/z 549.3809 (549.3713 로 계산됨) 에서 실험 [M+H]+ 피크에 기초한다. 표 1 의 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼 데이터는 화합물 1 이 루판 유형 트리테르펜임을 나타낸다.
화합물 1 의 1H-NMR 스펙트럼은 다섯 개의 메틸 신호를 δH 0.95 (3H, d, J = 2.8 Hz, H-30), 0.96, 1.11, 1.13, 및 1.47 (각각 3H, 모두s, H-27, 25, 26, 24)에서 함유하고, 두 개의 메톡시 신호를 δH 3.39 및 3.40 (각각 3H, s) 에서 함유하고, 산소화 메틴 양자(oxygenated methine proton)를 δH 4.30 (1H, m, H-3) 에서 함유하고, 및 이중산소화 메틴 양자를 이중항(doublet) 으로서 δH 4.43 (1H, d, J = 5.5 Hz, H-29) 에서 함유한다. 화합물 1 및 화합물 3 의 1H- 및 13C-NMR 분광 데이터를 비교하는 경우, DEPT-135, HMQC, 및 HMBC 데이터에 기초하여 C-20 및 29 에 할당된 δC 37.6 및 107.8 에서의 신호를 제외하고는 매우 유사한 결과를 나타내었다. C-3 (δC = 72.8) 에서 절대 배열(absolute configuration) 은 3α-히드록시루프-20(29)-엔-23,28-이산 (δ 72.7 에서 C-3) 및 3α-히드록시루프-20(29)-엔-23,28-이산 (δ 84.4 에서 C-3) 의 화학적 이동을 비교하여 α 임을 밝혔다. NOESY 스펙트럼에서, H-24, H-25 및 H-3 사이의 크로스-피크(cross-peak) 는 C-24 메틸기가 축이고 카르복시기가 C-23 에 있음을 나타내었다. 도 2 에 도시된 바와 같이, 하기 수소 및 탄소 원자 사이에서 중요한 HMBC 상관관계가 관찰되었다: H-3 및 C-1, -5, -24; H-5 및 C-7, -23, -24; H-18 및 C-28; H-19 및C-29, -30; H-20 및 C-21; H-24 및 C-3, -5, -23; H-25 및 C-1, -5, 9; H-26 및 C-7, -9, -14; H-27 및 C-8, -13, -14, -15; H-29 및 C-19, -30, -OCH3 H-30 및 C-19; 및 H-OCH3 및 C-29. 근접하게 관련된 화합물 및 δC 16.4 (C-30)에서 메틸기의 화학적 이동을 비교하여, 화합물 1 의 C-20 에서 절대 배열이 R 인 것을 밝혀냈다. C-20 에서 히드록시메틸기, 알데히드기 또는 카르복시를 지니는 루판 유형 화합물의 경우, 메틸 (C-30) 의 화학적 이동은 3.0-18.0 ppm (R 배열) 및 7.0-10.5 ppm (S 배열) 범위에 있음을 알 수 있다. 따라서, 화합물 1 은 (20R)-3α-히드록시-29-디메톡시루판-23,28-이산으로 명명된다.
실시예
2: 인터루킨-12 생산 저해 활성 평가
상기 화합물의 항염증성 활성을 평가하기 위해서, LPS로 자극한 골수유래 수지상 세포의 IL-12B(p40) 생산에 미치는 화합물 1~10 의 저해 효과를 시험하였다.
골수유래 수지상 세포는 야생형 C57BL/6 마우스 (Taconic Farm, Inc)로부터 회수하여 사용하였다. 마우스의 정강이뼈(tibia)와 대퇴골(femur)로부터 DMEM (Invitrogen) 배지로 분사하여 골수를 회수한 후, 골수세포를 GM-CSF를 포함하는 3% J558L 림프잡종세포종 세포배양 상청액(hybridoma cell culture supernatant)이 함유된 RPMI 1640 medium (10% heat-inactivated FBS, 50 μM의 2-ME, 및 2 mM의 글루타민)에 세포배양을 실시하였다. GM-CSF 가 포함된 위 배양배지로 이틀에 한 번씩 배지를 교환하였다. 6일 후 비부착세포와 느슨하게 부착된(loosely adherent) 수지상세포를 회수하여 RPMI 1640 (5% FBS)에 현탁하였다. 수지상세포(DCs)를 48-웰 플레이트에 1×105 cells/0.5 mL로 분주한 후 본 발명의 화학식 1의 구조를 갖는 트리테르페노이드를 50 μM 농도로 1 시간 전 처리한 후 Salmonella minnesota 유래 LPS(Alexis, 10 ng/mL)를 추가 처리하였다. 18시간 후에 세포배양 상청액을 회수하여 마우스 인터루킨-12 중 IL-12B(p40)의 양을 ELISA (BD PharMingen)법으로 측정하였다. 모든 실험은 3번 반복실험하였고 데이터는 3번 반복실험으로부터 얻어진 측정값의 평균 ± 표준편차 (standard deviation)로 나타내었다. 도면에서 데이터는0.1% DMSO (vehicle)로 처리한 경우와 비교하여 인터루킨 12 생산 저해 정도를 백분율 (%) 로 표시하였다.
양성 대조군 SB203580 (p38 MAP 키나아제 저해제) 는 50 μM 농도에서 84.3 % 의 저해 효과를 나타내었다. 실험한 10 개의 화합물 중 화합물 1 이 50 μM 농도에서 94.2 % 의 저해 효과를 나타내었다. 동일한 농도에서, 화합물 5 및 8 은 각각 57.6 및 62.6 % 의 약간의 저해 효과를 나타내었으며, 나머지 화합물들은 50% 미만의 약한 저해 효과를 나타내었다 (도 3).
실시예
3: 인터루킨-6 생산 저해 활성 평가
실시예 3에서는 IL-12B(p40) 대신 인터루킨-6을 대상으로 ELISA(BD PharMingen)법을 수행한 것 외에는 실시예 2와 동일하게 실험하였다.
결과를 도 4에 나타내었다. 화합물 1 은 63.6 % 의 현저한 저해 효과를 나타내었다 (도 4)
실시예
4:
TNF
-α 생산 저해 활성 평가
실시예 4에서는 IL-12B(p40) 대신 TNF-α 를 대상으로 ELISA(BD PharMingen)법을 수행한 것 외에는 실시예 2와 동일하게 실험하였다.
결과를 도 5에 나타내었다. 화합물 1 은 64.7 % 의 현저한 저해 효과를 나타내었다 (도 5).
상기 실시예에 있어서, 테스트한 화합물의 함염증성 활성을 확인하기 위해, 칼라리메트릭MTT 에세이 (colorimetric MTT assay, Sigma, MO, USA) 를 이용하여 세포 생존 능력을 지속적으로 확인하였다. 테스트한 농도에서 화합물 1~10 은 세포 생존 능력에 영향을 전혀 또는 거의 주지 않았다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (14)
- 제1항의 트리테르페노이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물.
- 제2항에 있어서,
담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물의 제형은 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 자가 면역 질환은 다발성 경화증(MS, multiple sclerosis), 건선, 류마티스 관절염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 제 I 형 당뇨병(diabetes mellitus), 염증성 장질환 또는 전신성 루프스인 자가 면역 질환의 예방 및 치료용 의약 조성물. - 제1항의 트리테르페노이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물.
- 제6항에 있어서,
담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물의 제형은 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 패혈증의 예방 및 치료용 의약 조성물. - 제1항의 트리테르페노이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물.
- 제9항에 있어서,
유기산, 인산염, 항산화제, 유당 카제인, 덱스트린, 포도당, 설탕 및 솔비톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 식품 조성물. - 제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 식품 조성물의 제형은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태인 식품 조성물. - 제1항의 트리테르페노이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물.
- 제12항에 있어서,
비타민, 계면활성제, 유화제, 향료, 색소, 안정제, 방부제, 항산화제, 자외선 차단제, pH 조정제 및 킬레이트제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 화장료 조성물. - 오가피(Acanthopanax koreanum) 의 잎을 증숙한 후 알코올로 추출물을 얻는 단계;
상기 추출물을 물에 현탁하여 알킬 아세테이트 분획을 분리하는 단계; 및
상기 알킬 아세테이트 분획으로 컬럼 크로마토그라피를 실시하는 단계를 포함하는 오가피 (Acanthopanax koreanum) 의 잎으로부터 제1항의 트리테르페노이드를 추출하는 방법.
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