CN117304054A - 咖啡酰亚精胺化合物的富集方法、其抗衰老特性和抑制组蛋白脱乙酰酶的方法 - Google Patents
咖啡酰亚精胺化合物的富集方法、其抗衰老特性和抑制组蛋白脱乙酰酶的方法 Download PDFInfo
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Abstract
提供了咖啡酰亚精胺化合物粉末的制备方法。还提供了富集黑果枸杞果实以提供作为产品的提取物的方法。还提供了抑制组蛋白脱乙酰酶的方法。
Description
技术领域
本申请涉及化合物的富集方法，以及该化合物的抗衰老特性和抑制作用以及包含该化合物的组合物。
背景技术
亚精胺是大多数不同人体组织中最丰富的多胺。亚精胺由氨基酸代谢产生，包括基本的细胞功能，包括细胞生长、增殖的调控、组织再生、DNA和RNA稳定、酶促调节(enzymatic modulation)、翻译调控和自噬。此外，亚精胺表现出抗炎和抗氧化特性，增强线粒体代谢功能和呼吸作用，促进分子伴侣(chaperone)活性，并改善蛋白质稳态。在正常的衰老过程中，细胞内亚精胺浓度会下降。相反，亚精胺的给药与酵母、蠕虫、果蝇和人类免疫细胞的存活率增加有关，并与小鼠年龄相关死亡率的降低有关。***中非常高的亚精胺浓度可以防止细胞衰老并赋予生殖细胞系长期存活。亚精胺内稳态受营养摄取、肠道来源、内源性生物合成、降解和隔室间主动转运***的影响。
亚精胺的许多抗衰老特性与亚精胺通过刺激细胞保护性巨自噬确保蛋白质内稳态的能力有因果关系。亚精胺通过抑制几种乙酰转移酶诱导自噬。在人体中维持对于健康老龄化最佳自噬水平的最佳亚精胺浓度是正在进行的研究课题。年龄引起的亚精胺下降可能涉及一个或几个决定亚精胺全身可用性的不同因素的改变。亚精胺的生物利用度由这种多胺的不同来源决定：(i)细胞生物合成，(ii)肠道微生物的生产，和(iii)营养供应，以及(iv)分解代谢和(v)尿液***。
黑果枸杞(Lycium ruthenicum)是一种开花植物，俗称“俄罗斯枸杞”。黑果枸杞是茄科植物的一员，分布于中亚、俄罗斯南部、中国西北部、印度北部和巴基斯坦。黑果枸杞生长于印度努布拉河谷，以及中亚和中国西北部海拔400-3000米的盐碱沙漠、沙地和路边。
秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans，“C.elegans”)是一种长约1mm的独立生存的线虫，生活在温和土壤环境中。秀丽隐杆线虫一直是研究衰老的模式生物。例如，抑制***信号传导通路可能会使成年寿命延长三倍，而葡萄糖喂养可能会促进氧化应激并使成年寿命缩短一半。同样，在生命后期诱导胰岛素/IGF-1受体降解可能会显著延长蠕虫的预期寿命。此外，暴露于5mM氯化锂(LiCl)的秀丽隐杆线虫显示出更长的寿命。当暴露于10μM LiCl时，观察到死亡率降低。然而，暴露于1μM的秀丽隐杆线虫并未观察到死亡率降低。
Kaplan-Meier估计量是一种非参数统计量，用于根据生命周期数据估计生存函数。在研究中，Kaplan-Meier估计量通常用于衡量治疗后存活一定时间的患者比例。
组蛋白脱乙酰酶(“HDAC”)是一类酶，可从组蛋白上的ε-N-乙酰赖氨酸氨基酸中去除乙酰基(O＝C-CH3)，从而使组蛋白更紧密地包裹DNA。DNA包裹在组蛋白周围，DNA表达受乙酰化和去乙酰化调节。由于组蛋白尾部的赖氨酸和精氨酸上存在胺基，组蛋白尾部通常带正电荷，正电荷有助于组蛋白尾部与DNA主链上带负电荷的磷酸基团相互作用并结合。乙酰化通常发生在细胞中，通过将胺变成酰胺来中和组蛋白上的正电荷，并降低组蛋白与DNA结合的能力。这种降低的结合允许染色质扩展，从而允许发生基因转录。然而，组蛋白去乙酰化酶去除这些乙酰基，增加组蛋白尾部的正电荷并促进组蛋白和DNA主链之间的高亲和力结合。增加的DNA结合会浓缩DNA结构，从而阻止转录。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(“HDACi”)作为情绪稳定剂和抗癫痫药(例如丙戊酸)在精神病学和神经病学中的使用历史悠久。最近，HDACi已被研究作为神经退行性疾病的缓解剂或治疗剂。此外，最近一直在努力开发用于癌症疗法的HDACi。伏立诺他(Vorinostat)于2006年被FDA批准用于治疗先前治疗失败的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者的皮肤临床表现。第二种HDACi，Istodax，于2009年被批准用于CTCL患者。HDACi对与乙酰化相关的非组蛋白也有影响，可以改变这些分子的乙酰化程度，增加或抑制它们的活性。
HDAC有四种亚型(I、II、III和IV)。I类介导大部分细胞去乙酰化活性，并且由HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8组成。
HDAC1和HDAC2往往在结肠癌、乳腺癌、***癌、甲状腺癌、***、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、子宫内膜癌和肺癌中过度表达。据报道，在结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、子宫内膜癌和肺癌中与总生存率呈负相关。此外，已在肝细胞癌、结直肠癌、***癌、NSCLC和乳腺癌中发现与晚期疾病、转移和侵袭性疾病的关联。HDAC1和HDAC2在癌症发展途径的转录和促进中发挥作用。HDAC1和HDAC2过表达导致细胞增殖、迁移、血管生成、侵袭增加和细胞凋亡减少。已知HDAC1通过抑制ER转录促进乳腺癌的增殖。HDAC1和HDAC2的缺失会导致G1期或G2/M期停滞并减少乳腺癌的增殖。
HDAC3在调节位点特异性转录中发挥作用。HDAC3是NCOR/SMRT抑制复合物的组成部分，它被核激素受体和其他位点特异性DNA结合因子募集以抑制单个基因的表达。
HDAC8与许多疾病状态有关，包括急性髓性白血病，并且与平滑肌细胞中的肌动蛋白细胞骨架有关。靶向HDAC8的siRNA显示出抗癌作用。已在T细胞淋巴瘤中观察到抑制HDAC8诱导的细胞凋亡。此外，HDAC8酶与神经母细胞瘤的发病机制有关。
富集二咖啡酰亚精胺衍生物的有效方法将代表对本领域的有益贡献。此外，显示出抗老化特性的衍生物将代表对本领域的有益贡献。此外，证明抑制组蛋白脱乙酰酶的衍生物将代表对本领域的有用贡献。
发明内容
在一个实例中，本公开提供了组合物，其包含黑果枸杞果实的提取物和添加剂。提取物可以包括选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)亚精胺，及其组合。该组合物可以增加秀丽隐杆线虫的存活率。该组合物可以使秀丽隐杆线虫的存活率增加至少10％。提取物可包含至少15重量％的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。提取物可包含至少20重量％的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。提取物可包含至少25重量％的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。该组合物可以抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。组蛋白脱乙酰酶可选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8，及其组合。组蛋白脱乙酰酶可以是HDAC1，其中活性被抑制至少50％。提取物可包含至少一种HDAC8特异性抑制剂。至少一种特异性抑制剂可包括N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺可具有约41.75μmol/L的IC50值。至少一种特异性抑制剂可包括N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺。N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺可具有约62.52μmol/L的IC50值。提取物可以是从干的黑果枸杞果实中富集的方法的产物，该方法包括：将果实在75％的乙醇水溶液中保持回流至少两小时，以便提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的混合物；将混合物提交至离子交换树脂色谱以提供溶解在洗脱溶剂中的提取物溶液，其中用于色谱的树脂是弱阳离子交换树脂；并减压浓缩提取物溶液以提供提取物。该方法还可以包括：在提交之后和浓缩之前：用饱和碳酸氢钠溶液洗涤洗脱溶剂；将洗脱溶剂负载到非极性微孔吸附树脂上；用95％乙醇洗脱提取物，得到提取物的乙醇溶液。提取物的产率可为干的黑果枸杞果实质量的约1.10％至约1.45％。所述保持可包括：将果实在一定体积的75％的乙醇水溶液中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的混合物；从果实中倒出混合物；加入第二体积的75％乙醇水溶液；将果实在第二体积中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第二混合物；从果实中倒出第二混合物；将第一混合物与第二混合物合并。该方法还可以包括在浓缩之后冷冻干燥提取物。该组合物可用于神经保护。该组合物可用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。该组合物可用于抗衰老治疗。该组合物可用于局部给药。该组合物可用作化妆品。该组合物可用作营养补充剂。
在另一实例中，本公开提供了生产咖啡酰亚精胺粉末的方法，包括：回流下在75％乙醇水溶液中加热干的黑果枸杞果实至少两个小时，以便提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的混合物；将混合物提交至离子交换树脂色谱，以提供溶解在洗脱溶剂中的咖啡酰亚精胺化合物粉末的溶液，其中色谱中使用的树脂是弱阳离子交换树脂；并在减压下浓缩溶液，以得到咖啡酰亚精胺化合物粉末。所述咖啡酰亚精胺化合物粉末可以包括选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺，及其组合。该方法还可以包括：在提交之后和浓缩之前：用饱和碳酸氢钠溶液洗涤洗脱溶剂；将洗脱溶剂负载到非极性微孔吸附树脂上；用95％乙醇洗脱咖啡酰亚精胺化合物粉末，得到咖啡酰亚精胺化合物粉末的乙醇溶液。加热可包括：将果实在一定体积的75％的乙醇水溶液中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第一混合物；从果实中倒出第一混合物；加入第二体积的75％乙醇水溶液；将果实在第二体积中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第二混合物；从果实中倒出第二混合物；将第一混合物与第二混合物合并。该方法还可以包括在浓缩之后冷冻干燥咖啡酰亚精胺化合物粉末。
在又一实例中，本公开提供了富集从干的黑果枸杞果实中提取的咖啡酰亚精胺化合物的方法，包括将咖啡酰亚精胺化合物的混合物提交至离子交换树脂色谱中以提供化合物在洗脱溶剂中的溶液，其中色谱中使用的树脂是弱阳离子交换树脂。
在又一实例中，本公开提供了抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，包括施用包含干的黑果枸杞提取物和添加剂的组合物。组蛋白脱乙酰酶可以是HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8或其组合。组蛋白脱乙酰酶可以被特异性抑制。
在又一实例中，本公开提供了组合物，其包含i)选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合；以及ii)添加剂。该组合物可用于神经保护。该组合物可用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。该组合物可用于抗衰老治疗。该组合物可用于局部给药。该组合物可用作化妆品。该组合物可用作营养补充剂。
在又一实例中，本公开提供了亚精胺的补充剂，包括：i)选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合；以及ii)添加剂。该化合物可至少部分在体内水解以提供亚精胺。
进一步的适用领域将从本文提供的描述中变得明显。应当理解，所述描述和具体示例仅用于说明目的，并不旨在限制本公开的范围。
附图说明
为了可以很好地理解本公开，现在将参考附图以示例的方式给出其各种形式的描述。图中的组成成分不一定按比例绘制。此外，在附图中，相同的附图标记通过不同的视图指示相应的部分。
图1示出了根据本公开的原理制备的纯化的高含量咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(“AA001”)的紫外检测的高效液相色谱色谱图；
图2示出了对根据本公开的原理制备的纯化的高含量咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(“AA001”)进行正离子质谱分析("MS")的结果的谱图；
图3示出了根据本公开的原理制备的纯化的高含量咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(“AA001”)的1H核磁共振("NMR")谱；
图4示出了根据本公开的原理制备的纯化的高含量咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(“AA001”)的13C核磁共振("NMR")谱；
图5示出了根据本公开的原理制备的来自黑果枸杞果实的75％乙醇提取物的HPLC色谱图。
图6示出了根据本公开的原理制备的富含N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(“MixD”)的提取组分的HPLC色谱图；
图7示出了根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺的HPLC色谱图；
图8示出了根据本公开的原理制备的不包括咖啡酰亚精胺的提取组分的HPLC色谱图；
图9示出了用50μM和100μM的根据本公开的原理制备的N1-氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺处理的秀丽隐杆线虫(顶部或中间线)与对照(底部线)相比随着时间的推移的存活率；
图10示出了根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(“AA001”)、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺(“AA002”)和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(“AA003”)的HPLC色谱图；
图11示出了HDAC1活性抑制测定，其证明了根据本公开的原理制备的富含N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(MixD)的黑果枸杞果实的提取部分的抑制作用，包括与作为阳性对照的HDAC抑制剂曲古抑菌素A("TSA")的比较；
图12示出了HDAC2活性抑制测定，其证明了根据本公开的原理制备的富含N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(MixD)的黑果枸杞果实的提取部分的抑制作用，包括与作为阳性对照的HDAC抑制剂曲古抑菌素A("TSA")的比较；
图13示出了HDAC3活性抑制测定，其证明了根据本公开的原理制备的富含N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(MixD)的黑果枸杞果实的提取部分的抑制作用，包括与作为阳性对照的HDAC抑制剂曲古抑菌素A("TSA")的比较；
图14示出了HDAC8活性抑制测定，其证明了根据本公开的原理制备的富含N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(MixD)的黑果枸杞果实的提取部分的抑制作用，包括与作为阳性对照的HDAC抑制剂曲古抑菌素A("TSA")的比较；
图15示出了通用HDAC抑制测定，其证明了根据本公开的原理制备的富含N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(MixD)的黑果枸杞果实的提取部分的抑制作用，包括与作为阳性对照的HDAC抑制剂曲古抑菌素A("TSA")的比较；
图16A和16B分别示出了根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(AA003)的HPLC色谱图；
图17示出了显示根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)与HDAC8的配体-受体相互作用和对接姿势的建模；
图18示出了显示根据本公开的原理制备的N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(AA003)与HDAC8的配体-受体相互作用和对接姿势的建模；
图19示出了显示根据本公开的原理制备的曲古抑菌素A(TSA)与HDAC8的配体-受体相互作用和对接姿势的建模；
图20示出了HDAC8活性抑制测定，证明了根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)在不同浓度的抑制作用，包括与作为阳性对照(TSA)的HDAC抑制剂的比较；
图21示出了HDAC8活性抑制测定，证明了根据本公开的原理制备的N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(AA003)在不同浓度的抑制作用，包括与作为阳性对照(TSA)的HDAC抑制剂的比较；
图22示出了根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)抑制HDAC8的半最大抑制浓度的曲线图；
图23示出了根据本公开的原理制备的N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(AA003)抑制HDAC8的半最大抑制浓度的曲线图；
图24示出了根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)对OP50生长的影响的曲线图；
图25示出了对于对照(DMSO)，或对于浓度为50μM或100μM的根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)的线虫数量的图；
图26示出了对于对照(DMSO)，或对于浓度为50μM或100μM的根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)的线虫的后代数量的图；
图27示出了对于对照(DMSO)，或对于浓度为50μM或100μM的根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)的线虫在30秒内的身体弯曲频率图；
图28示出了对于对照(DMSO)，或对于浓度为50μM或100μM的根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)的线虫在30秒内咽部泵送(pharyngealpumps)的频率图；以及
图29示出了对于对照(DMSO)，或对于浓度为50μM或100μM的根据本公开的原理制备的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)从时间零开始的第9天、第12天、第15天和第18天线虫移动百分比图。
本文描述的附图仅用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本公开的范围。
发明详述
以下描述本质上仅是示例性的，并不旨在限制本公开、应用或用途。应当理解，在整个附图中，相应的附图标记表示相同或相应的部分和特征。
在为每幅图的元素添加参考符号时，虽然相同的要素显示在不同的图上，但应注意相同的要素具有相同的符号。
在描述本公开的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)术语“一”和“一个”和“该”以及类似指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。术语“多个”的使用由申请人在最广泛的意义上定义表示多于一个的数量，取代上文或下文的任何其他隐含定义或限制，除非申请人明确断言相反。除非本文另有说明，本文对数值范围的列举仅旨在用作单独指代落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的值都被并入说明书中，如同其在本文中被单独列举一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“有”、“可以”、“含有”及其变体旨在为不排除额外行为或结构的可能性的开放式过渡的短语、术语或词语。本说明书还考虑了其他示例，“包括”、“由...组成”和“基本上由...组成”，无论是否明确阐述，本文呈现示例或要素。
在描述本公开的要素时，本文可以使用术语第1、第2、第一、第二、A、B、(a)、(b)等。这些术语仅用于将一种要素与另一种要素区分开来，但不限制相应要素，无论相应要素的性质或顺序如何。
除非另有定义，本文使用的所有术语，包括技术或科学术语，具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的那些相同的含义。在通用词典中定义的术语应被解释为具有与相关领域的语境含义相同的含义。
如本文所用，术语“约”在所列数值或范围的上下文中使用时表示数值的±15％或更小的变化。例如，相差±15％、±14％、±10％或±5％等的值将满足“约”的定义，除非在特定情况下定义更窄。
如本文所用，术语“N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺”和“AA001”是指化学文摘社(“CAS”)登记号为121850-61-1，分子式为C25H33N3O6，结构式如下的黑果枸杞果实的化合物：
N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺和AA001也可以称为“N1-氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。”
如本文所用，术语“N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺”和“AA002”是指分子式为C31H43N3O1，结构式如下的黑果枸杞果实的化合物：
如本文所用，术语“N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺”和“AA003”是指CAS登记号为1807893-35-1，分子式为C25H33N3O，结构式如下的黑果枸杞果实的化合物：
如本文所用，术语“N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺”是指分子式为C31H43N3O11，结构式如下的黑果枸杞果实的化合物：
如本文所用，术语“N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺”是指分子式为C25H35N3O6，结构式如下的黑果枸杞果实的化合物：
如本文所用，术语“N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺”是指分子式为C25H31N3O6，结构式如下的黑果枸杞果实的化合物：
如本文所用，术语“特异性抑制剂”是指对特定酶发挥特定作用而非以相同方式影响所有酶的酶抑制剂。
如本文所用，缩写“HDAC”是指组蛋白脱乙酰酶，它是一类酶，可从组蛋白上的ε-N-乙酰赖氨酸氨基酸中去除乙酰基(O＝C-CH3)，从而使组蛋白更紧密地包裹DNA。
如本文所用，缩写“HDAC1”是指组蛋白脱乙酰酶1。
如本文所用，缩写“HDAC2”是指组蛋白脱乙酰酶2。
如本文所用，缩写“HDAC3”是指组蛋白脱乙酰酶3。
如本文所用，缩写“HDAC8”是指组蛋白脱乙酰酶8。
在一个实例中，包含本公开的黑果枸杞果实提取物和添加剂的组合物可以增加秀丽隐杆线虫的存活率。在某些实例中，该组合物可以使秀丽隐杆线虫的存活率增加至少约1％，或至少约2％，或至少约3％，或至少约4％，或至少约5％，或至少约6％，或至少约7％，或至少约8％，或至少约9％，或至少约10％，或至少约11％，或至少约12％，或至少约13％，或至少约14％，或至少约15％，或至少约16％，或至少约17％，或至少约18％，或至少约19％，或至少约20％，或至少约21％，或至少约22％，或至少约22.23％，或至少约23％，或至少约24％，或至少约25％，或至少约26％，或至少约27％，或至少约28％，或至少约29％，或至少约30％，或至少约31％，或至少约32％，或至少约33％，或至少约34％，或至少约34.86％，或至少约35％。
在一个实例中，黑果枸杞果实的提取物可以包括选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合。在某些实例中，提取物可包含至少约0.5重量％的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺，或至少约1.0重量％，或至少约1.5重量％，或至少约2.0重量％，或至少约2.5重量％，或至少约3.0重量％，或至少约3.5重量％，或至少约4.0重量％，或至少约4.5重量％，或至少约5.0重量％，或至少约5.5重量％，或至少约6.0重量％，或至少约6.5重量％，或至少约7.0重量％，或至少约7.5重量％，或至少约8.0重量％，或至少约8.5重量％，或至少约9.0重量％，或至少约9.5重量％，或至少约10.0重量％，或至少约10.5重量％，或至少约11.0重量％，或至少约11.5重量％，或至少约12.0重量％，或至少约12.5重量％，或至少约13.0重量％，或至少约13.5重量％，或至少约14.0重量％，或至少约14.5重量％，或至少约15.0重量％，或至少约15.5重量％，或至少约16.0重量％，或至少约16.5重量％，或至少约17.0重量％，或至少约17.5重量％，或至少约18.0重量％，或至少约18.5重量％，或至少约19.0重量％，或至少约19.5重量％，或至少约20.0重量％，或至少约20.5重量％，或至少约21.0重量％，或至少约21.5重量％，或至少约22.0重量％，或至少约22.5重量％，或至少约23.0重量％，或至少约23.5重量％，或至少约24.0重量％，或至少约24.5重量％，或至少约25.0重量％，或至少约25.5重量％，或至少约26.0重量％，或至少约26.5重量％，或至少约27.0重量％，或至少约27.5重量％，或至少约28.0重量％，或至少约28.5重量％，或至少约29.0重量％。
在一个实例中，提取物是从干的黑果枸杞果实中浓缩的方法的产物。在某些实例中，该方法包括：将果实在75％的乙醇水溶液中保持回流至少两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的混合物；将混合物提交至离子交换树脂色谱以提供溶解在洗脱溶剂中的提取物溶液，其中用于色谱的树脂是弱阳离子交换树脂；并减压浓缩提取物溶液，得到提取物。在其他实例中，该方法还包括，在提交之后和浓缩之前：用饱和碳酸氢钠溶液洗涤洗脱溶剂；将洗脱溶剂负载到非极性微孔吸附树脂上；和用95％乙醇洗脱提取物，得到提取物的乙醇溶液。在其他实例中，所述保持可包括：将果实在一定体积的75％的乙醇水溶液中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的混合物；从果实中倒出混合物；加入第二体积的75％乙醇水溶液；将果实在第二体积中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第二混合物；从果实中倒出第二混合物；将第一混合物与第二混合物合并。在其他实例中，该方法还包括在浓缩之后冷冻干燥提取物。
在一个实例中，本公开的组合物可用于神经保护。在另一个实例中，本公开的组合物可用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。在又一个实例中，本公开的组合物可用于抗衰老治疗。在又一实例中，组合物可用于局部给药。在又一示例中，组合物可用作化妆品。在又一实例中，组合物可用作营养补充剂。
在其他实例中，提取物的产率为干的黑果枸杞果实质量的约1.10％至约1.45％。在其他实例中，提取物的产率为约1.10％，或约1.11％，或约1.12％，或约1.13％，或约1.14％，或约1.15％，或约1.16％，或约1.17％，或约1.18％，或约1.19％，或约1.20％，或约1.21％，或约1.22％，或约1.23％，或约1.24％，或约1.25％，或约1.26％，或约1.27％，或约1.28％，或约1.29％，或约1.30％，或约1.31％，或约1.32％，或约1.33％，或约1.34％，或约1.35％，或约1.36％，或约1.37％，或约1.38％，或约1.39％，或约1.40％，或约1.41％，或约1.42％，或约1.43％，或约1.44％至约1.45％；或约1.10％至约1.11％，或至约1.12％，或至约1.13％，或至约1.14％，或至约1.15％，或至约1.16％，或至约1.17％，或至约1.18％，或至约1.19％，或至约1.20％，或至约1.21％，或至约1.22％，或至约1.23％，或至约1.24％，或至约1.25％，或至约1.26％，或至约1.27％，或至约1.28％，或至约1.29％，或至约1.30％，或至约1.31％，或至约1.32％，或至约1.33％，或至约1.34％，或至约1.35％，或至约1.36％，或至约1.37％，或至约1.38％，或至约1.39％，或至约1.40％，或至约1.41％，或至约1.42％，或至约1.43％，或至约1.44％，或至约1.45；或上述最小值之一到上述最大值之一。
在一个实例中，本公开的组合物的合适剂型可以包括片剂、胶囊、溶液、悬浮液、粉末、口香糖和糖果。组合物的实例可以包括补充剂。舌下递送***可包括但不限于舌下和舌上的可溶解片剂、液滴和饮料。可使用可食用薄膜、亲水性聚合物、口腔可溶解薄膜或口腔可溶解条。其他有用的递送***可包括口腔或鼻腔喷雾剂或吸入器等。其他有用的递送***可包括局部组合物，例如贴剂或化妆品。组合物的实例可包括添加剂如赋形剂或载体。
在一个实例中，对于口服施用，本公开的提取物可以与一种或多种固体非活性成分组合以制备片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂或组合物的其他合适的固体剂型。例如，提取物可以与至少一种选自填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、润湿剂、吸收剂或润滑剂的赋形剂组合。其他有用的赋形剂可包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘露醇、木糖醇、甜味剂、淀粉、羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅胶、明胶、二氧化硅等。
在某些实例中，为了从本公开的化合物或提取物制备组合物，可接受的载体可以是固体或液体。适用于口服施用的固体形式制剂可包括粉末、片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂、糖果锭剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在制剂包括粉末形式的组合物中的本公开的提取物的某些实例中，载体可以是细碎分开的固体，其与同样细碎分开的提取物混合。在制剂包括片剂形式的组合物中的本公开的提取物的其他实例中，可以将提取物与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。
在某些实例中，适合在口中局部施用的组合物可包括锭剂，其包含在调味基质(通常是蔗糖和***树胶或黄芪胶)中的本公开的提取物或化合物；糖果锭剂，包括在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中的本公开的提取物或化合物；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。
术语“制剂”可旨在包括本公开的提取物或化合物与作为载体的包封材料的配制，提供胶囊，其中提取物或化合物在有或没有其他载体的情况下被载体包围，因此，其与提取物或化合物相关联。
在制剂包括粉末或片剂形式的组合物中的本公开的提取物的某些实例中，粉末或片剂可以包括以下量的本公开的提取物或化合物，约5重量％，或约10重量％，或约15重量％，或约20重量％，或约25重量％，或约30重量％，或约35重量％，或约40重量％，或约45重量％，或约50重量％，或约55重量％，或约60重量％，或约65重量％，至约70重量％；或约10重量％至约15重量％，或至约20重量％，或至约25重量％，或至约30重量％，或至约35重量％，或至约40重量％，或至约45重量％，或至约50重量％，或至约55重量％，或至约60重量％，或至约65重量％；或从上述最小值中的任何一个到上述最大值中的任何一个。合适的载体的实例可以包括微晶纤维素、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂。其他赋形剂的实例可以包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和二氧化硅。
在某些实例中，组合物中可包含粘合剂。粘合剂的实例可包括二糖，例如蔗糖或乳糖；多糖及其衍生物，如淀粉、纤维素、改性纤维素(如微晶纤维素或纤维素醚，如羟丙基纤维素)；糖醇如木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇；蛋白质，如明胶；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)。
在某些实例中，组合物中可包含湿润剂。湿润剂的实例可包括丙二醇、己二醇、丁二醇、芦荟凝胶、α羟基酸如乳酸、蛋黄或蛋清、三乙酸甘油酯、蜂蜜、氯化锂、糖蜜、聚合多元醇如聚葡萄糖、皂树、六偏磷酸钠E452i、尿素或蓖麻油。
在某些实例中，组合物中可包含崩解剂。崩解剂的实例可包括交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)或交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)，或改性淀粉如羟基乙酸淀粉钠。
在某些实例中，组合物中可包含润湿剂。润湿剂的实例可包括苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯或脱水山梨醇单硬脂酸酯。
在某些实例中，组合物中可包含润滑剂。润滑剂的实例可包括滑石粉、硅胶或脂肪，例如植物硬脂精、硬脂酸镁或硬脂酸。
在某些实例中，组合物中可包含甜味剂。甜味剂的实例可以包括糖、玉米糖浆、阿斯巴甜、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、糖精或木糖醇。
在一个实例中，提取物或化合物的液体制剂的实例可以包括以例如溶液、悬浮液或乳液的形式与载体组合的组合物，其中载体可以是流体例如溶剂或乳化剂。在某些实例中，液体制剂可以是水或水-丙二醇溶液。在其他实例中，肠胃外注射液体制剂可以配制为聚乙二醇水溶液中的溶液。因此，本公开的提取物或化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)并且可以以单位剂量或安瓿、预装注射器、小体积输注，或在添加防腐剂的多剂量容器中存在。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以包含配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，本公开的提取物或化合物可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，用于在使用前用合适的媒介物例如无菌、无热原的水重构。
在某些实例中，适合口服使用的水溶液可通过将本公开的提取物或化合物溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合口服使用的水性悬浮液可以通过用粘性物质(例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他众所周知的助悬剂)将细碎分开的活性成分分散在水中制成。
在某些实例中，组合物中可以包含乳化剂，该组合物提供将两种或更多种不混溶的流体组合在单一混合物中并保持混合物稳定。乳化剂的实例可以包括***胶、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、胆固醇、椰子油、硬脂酸二甘醇酯、硬脂酸乙二醇酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯10油醚、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂醚、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、单硬脂酸丙二醇酯、十六十八烷基硫酸钠(sodium cetostearyl sulfate)、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、硬脂酸、蜡。
溶液或悬浮液可以通过常规方式直接施用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。组合物可以单剂量或多剂量形式提供。在意欲施用于呼吸道的组合物中，包括鼻内组合物，提取物或化合物可具有小粒度，例如，5微米级或更小。这样的粒度可以通过本领域已知的方式获得，例如通过微粉化。
制剂可优选为单位剂型。在这样的形式中，制剂可以被细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装包含不连续量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者单位剂型可以是包装形式的任何此类单位剂型的适当数量。
有关制剂和给药技术的更多详细信息，请参阅最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)。
在一个实例中，包含本公开的提取物或化合物的化妆品和/或局部组合物可以是软膏、乳膏、洗剂、凝胶、糊剂或甘油明胶的形式，或其他经皮递送***的形式，如Samplepreparation of Pharmaceutical Dosage Forms(B.Nickerson ed.,Springer 2011)；L.V.allen,Jr.,等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems 272(第9版,Lippincott Williams&Wilkins 2011)中所述，每篇均通过引用并入本文。经皮制剂可由已与渗透增强剂组合的软膏、乳膏或凝胶形成，并且被设计成***地递送本公开的提取物或化合物。在某些实例中，包含本公开的提取物或化合物的局部组合物可以是预防性(例如，化学预防性)或保护性(例如，细胞保护性)组合物，其在特定个体的病症的任何体征或症状之前施用。
在某些实例中，化学渗透增强剂可通过增加提取物或化合物进入角质层屏障域(barrier domain)的分配、增加提取物或化合物进入角质层屏障域的扩散率，或两者的组合来促进本公开的提取物或化合物渗透穿过皮肤。渗透增强剂的实例可包括醇类(例如乙醇、戊醇、苯甲醇、月桂醇、丙二醇和甘油)；脂肪酸(例如亚油酸、油酸和月桂酸)；胺类；酯类(如乙酸乙酯)；酰胺、碳氢化合物、表面活性剂、萜烯、亚砜(如二甲亚砜)；和磷脂(如卵磷脂)。参见Thong等人，Percutaneous penetration enhancers:an overview,20SkinPharmacol.Physiol.272(2007)；K.S.Paudel等人，Challenges and opportunities indermal/transdermal delivery,1Ther.Deliv.109(2010)；其中每一个都通过引用并入本文。
在某些实例中，软膏可以是半固体制剂，包括具有掺入或融合的本公开的提取物或化合物的软膏基质(换句话说，与制剂的其他组分熔化在一起并在持续搅拌下冷却以形成凝结的制剂)在其中。软膏基质可以是以下形式：油质或烃类基质(例如凡士林或凡士林/蜡组合)；允许掺入水溶液导致形成油包水乳液(例如，亲水性石油)或允许掺入额外量的水溶液(例如，羊毛脂)的吸收基质；水可去除的基质，其是水包油乳液，可以用水或水溶液稀释(例如，亲水性软膏)；或不含油质成分的水溶性基质(例如，将平均分子量低于600的PEG与平均分子量高于1,000的PEG结合的聚乙二醇(“PEG”)制剂)；等等。
在某些实例中，糊剂可以是含有较大比例固体材料的制剂，使得该制剂比软膏更硬。
在某些实例中，甘油明胶可以是包含明胶、甘油、水和本公开的提取物或化合物的制剂。
在某些实例中，乳膏可以是半固体制剂，包含溶解或分散在油包水乳液或水包油乳液或另一种类型的可水洗基质中的本公开的提取物或化合物。通常，乳膏与软膏的区别在于乳膏可能是水溶性的，而软膏含有更多的油并且可能比乳膏更油腻或更粘，并且可能比乳膏需要更长的时间才能被皮肤吸收。
在某些实例中，洗剂可以是固体材料在水性媒介物中的悬浮液，并且与软膏、乳膏和凝胶相比，可以具有较少的油腻特性和增加的在大面积皮肤上的铺展性。
在某些实例中，凝胶可以是半固体***，包含本公开的提取物或化合物在水性液体媒介物中的分散体，其通过添加胶凝剂而变成胶状。胶凝剂的实例可包括合成大分子(例如，卡波姆聚合物)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素)和天然树胶(例如，黄芪胶、角叉菜胶等)。凝胶制剂可以是单相凝胶形式，其中本公开的提取物或化合物均匀分散在整个液体媒介物中，没有可见边界，或双相凝胶形式，其中絮凝剂或不同的小颗粒的本公开的提取物或化合物分散在液体载体中。
在一个实例中，本公开提供了咖啡酰亚精胺化合物粉末的制备方法，包括：将干的黑果枸杞果实在75％乙醇水溶液中回流加热至少两小时，以提供溶于乙醇和水的提取化合物的混合物；将混合物提交至离子交换树脂色谱，得到溶解于洗脱溶剂的咖啡酰亚精胺化合物粉末的溶液，其中色谱所用的树脂为弱阳离子交换树脂；以及将溶液减压浓缩得到咖啡酰亚精胺化合物粉末。在某些实例中，咖啡酰亚精胺化合物粉末可以包括选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合。在其他实例中，该方法还可以包括：在提交之后和浓缩之前：用饱和碳酸氢钠溶液洗涤洗脱溶剂；将洗脱溶剂负载到非极性微孔吸附树脂上；用95％乙醇洗脱咖啡酰亚精胺化合物粉末，得到咖啡酰亚精胺化合物粉末的乙醇溶液。在其他实例中，加热可包括：将果实在一定体积的75％的乙醇水溶液中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第一混合物；从果实中倒出第一混合物；加入第二体积的75％乙醇水溶液；将果实在第二体积中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第二混合物；从果实中倒出第二混合物；将第一混合物与第二混合物合并。在其他实例中，该方法还可以包括在浓缩之后冷冻干燥咖啡酰亚精胺化合物粉末。
在一个实例中，本公开提供了富集从干的黑果枸杞果实中提取的咖啡酰亚精胺化合物的方法，包括将咖啡酰亚精胺化合物的混合物提交至离子交换树脂色谱中以提供化合物在洗脱溶剂中的溶液，其中色谱中使用的树脂是弱阳离子交换树脂。
在一个实例中，本公开提供了抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，包括施用包含干的黑果枸杞果实提取物的组合物。在某些实例中，组蛋白脱乙酰酶可以是HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8或其组合。在其他实例中，组蛋白脱乙酰酶可以被特异性抑制。
在一个实例中，本公开提供了组合物，其包含：i)选自下组的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合；以及ii)添加剂。在某些实例中，该组合物可用于神经保护。在其他实例中，该组合物可用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。在其他实例中，该组合物可用于抗衰老治疗。在其他实例中，组合物可用于局部给药。在其他实例中，组合物可用作化妆品。在其他实例中，组合物可用作营养补充剂。
在一个实例中，本公开提供了亚精胺的补充剂，包含：i)选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合；以及ii)添加剂。在某些实例中，化合物可在体内至少部分水解以提供亚精胺。
结合以下实施例可以更好地理解上述组合物和方法。此外，以下非限制性示例是示例性的。所说明的方法适用于本公开的待筛选和评估的物质组成的其他示例。作为一般方法描述的程序描述了被认为通常对筛选和评估物质组合物有效的方法。然而，本领域技术人员将理解，对于本公开的任何给定示例，可能有必要改变程序，例如，改变顺序或步骤和/或使用的化学试剂
实施例
1.从黑果枸杞果实中富集咖啡酰亚精胺衍生物AA001。
A.从黑果枸杞果实中热回流提取。
将500克干的黑果枸杞果实添加到圆底烧瓶中，并添加一定体积的75％乙醇水溶液混合物，以达到1:10的黑果枸杞果实与乙醇-水混合物的质量：体积比。将乙醇-水混合物加热至回流，并保持回流两小时。从黑果枸杞果实中倒出乙醇-水-提取物混合物，并将等体积的75％乙醇在水中的混合物添加到黑果枸杞果实中。将乙醇-水混合物加热至回流，并再保持回流两小时，然后再次从黑果枸杞果实中倒出乙醇-水-提取物混合物。合并乙醇-水-提取物并在真空下浓缩。
B.浓缩提取物的富集。
将浓缩的提取物提交至离子交换树脂色谱。弱阳离子交换树脂LK152用作离子交换树脂。以1:2的树脂体积与黑果枸杞干果质量的比和1.0床体积(“BV”)/h的负载流速负载提取物。使用50％0.2M HCl水溶液和50％乙醇的洗脱溶剂，使用3-5BV的洗脱液体积，以2.0BV/h的洗脱液流速通过树脂洗脱提取物。
C.洗脱液的后处理。
通过用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将洗脱液的pH值调整到4-5。将洗脱液负载到D101大孔树脂以去除钠盐，然后用95％的乙醇洗脱液收集高含量咖啡酰亚精胺提取物("MixD")粉末。随后，在减压下除去乙醇，将高含量的MixD粉末冷冻干燥。
黑果枸杞干果与高含量MixD粉末的最终质量：质量比约为100：1。最终产率的计算方法是用高含量MixD粉末的质量除以黑果枸杞果实的质量，然后将商数乘以100％。高含量MixD粉末中N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)的质量百分比含量为15％以上。每克黑果枸杞果实大约有2.5mg N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。表1说明了从黑果枸杞干果中富集咖啡酰亚精胺化合物的四个试验结果。
表1
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图1为示出了纯化的高含量咖啡酰亚精胺，N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(“AA001”)的HPLC-UV色谱图。图2示出了对作为第1号实验的产物获得的AA001进行正离子质谱分析的结果。图3示出了纯化的AA001的1H NMR谱。图4示出了纯化的AA001的13C NMR谱。
图5-8示出了根据本文所述的富集程序对黑果枸杞果实进行富集的级分的HPLC色谱图。图5示出了热回流提取黑果枸杞果实产生的乙醇-水-提取物混合物的HPLC色谱图。图6示出了按照本文所述的富集程序后，作为第1号实验的产物获得的富集的高含量咖啡酰亚精胺粉末(MixD)的HPLC色谱图。图7示出了N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺的HPLC色谱图。图8示出了来自本文所述富集程序的级分的HPLC色谱图，该级分不包括咖啡酰亚精胺。
2.用N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺处理秀丽隐杆线虫
用50μM和100μM的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺溶液处理秀丽隐杆线虫。寿命测定是通过测量死亡的秀丽隐杆线虫的数量来测试的。对存活的秀丽隐杆线虫进行计数，直到所有的线虫都死亡。图9示出了与对照组(底线)相比，秀丽隐杆线虫随时间变化的存活率(顶部或中间线)。如表2所示，用Kaplan-Meier存活率分析法来计算平均寿命和生存中位数。对秀丽隐杆线虫的处理结果表明，N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺具有统计学上显著的抗衰老和延长寿命的特性。
表2
数据以平均值±SEM表示。***表示与DMSO组相比P<0.001。
3.咖啡酰亚精胺化合物对组蛋白脱乙酰酶的抑制。
将高含量的咖啡酰亚精胺粉末(MixD)溶于DMSO中，最终浓度为25mmol AA001每升DMSO。用水将DMSO溶液稀释到六个不同的浓度：分别为8mmol/L、4mmol/L、2mmol/L、1mmol/L、0.5mmol/L和0.25mmol/L。MixD粉末包括N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺(AA001)、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺(AA002)和N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺(AA003)，它们列在以下表3。图10示出了AA001、AA002和AA003的HPLC色谱图。
表3
按照HDAC1/2/3/8荧光检测试剂盒(BPS)制造商的说明，将5μL稀释的DMSO溶液添加到100μL反应***中，以达到400μmol/L、200μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、25μmol/L和12.5μmol/L的最终浓度。通过提取物检测HDAC1/2/3/8活性抑制率。曲古抑菌素A(“TSA”)，一种HDAC抑制剂，用作阳性对照。
图11示出了在DMSO和水中不同浓度的MixD粉末下HDAC1的相对活性百分比。HDAC1的活性至少被抑制了50％。图12示出了在DMSO和水中不同浓度的MixD粉末下HDAC2的相对活性百分比。图13示出了在DMSO和水中不同浓度的高含量MixD粉末下HDAC3的相对活性百分比。图14示出了在DMSO和水中不同浓度的MixD粉末下HDAC8的相对活性百分比。根据图11-14，MixD粉末导致HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8各自的活性百分比降低。
按照HDAC抑制剂药物筛选试剂盒(Abcam)制造商的说明，将2μL稀释的DMS溶液添加到50μL的反应***中，以达到400μmol/L、200μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、25μmol/L和12.5μmol/L的最终浓度。通过提取物检测HDAC活性抑制率。TSA用作阳性对照。图15示出了MixD粉末对HDAC活性的抑制。
4.HDAC8与AA001和AA003之间的对接和配体-受体相互作用的建模。
使用Meastro12.8(Software，2021)进行分子对接。HDAC8(PDB ID：1T64)的晶体从蛋白质数据库(www.rcsb.org)下载并用于对接。如图16所示的AA001和AA003的化学结构从PubChem下载或使用ChemDraw 19.0Suite(PerkinElmer，USA)绘制，分配了适当的二维方向，三维结构由Meastro 12.8中的LigPrep Wizard制备。配体状态是在7.4±0.5的目标pH产生的。其他参数保留默认设置。通过添加氢和缺失的残基，去除选定的水分子和辅助因子，使用Protein Preparation Wizard制备蛋白质。Epik用于在pH值为7.4±0.5时产生het态(het states)。在配体对接之前，使用OPLS4力场将预处理的蛋白质和配体最小化。受体网格是通过使用3DBuilder工具在两个TSA配体之间创建人工键并定义合并的配体来生成的。网格大小设置在定义的配体的质心处，长度不超过/>在SP(标准精度)使用Glide进行配体对接。在对接过程中，每个配体最多考虑十个构象异构体。选择具有最低Glide分数的构象来分析目标受体和配体之间的相互作用。图17示出了以-6.794kcal/mol的Glide分数用Glide对接至HDAC8的AA001。图18示出了以-6.969kcal/mol的Glide分数用Glide对接至HDAC8的AA003。图19示出了以-8.837kcal/mol的Glide分数用Glide对接至HDAC8的曲古抑菌素A(TSA)。
5.HDAC8抑制测定和HDAC8半数最大抑制浓度分析。
AA001和AA003分别溶解在DMSO中，最终浓度为50mmol/L，然后用水稀释成6个不同的浓度：分别为8mmol/L、4mmol/L、2mmol/L、1mmol/L、0.5mmol/L和0.25mmol/L。按照HDAC8荧光测定试剂盒(BPS，目录号50068)制造商的说明，将5μL稀释的AA001或AA003添加到100μL反应***中，以达到分别为400μmol/L、200μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、25μmol/L和12.5μmol/L的最终浓度。检测了AA001和AA003对HDAC8的抑制率，分别如图20和21所示。计算AA001和AA003的半数最大抑制浓度，分别如图22和23所示。图22和23表明AA001和AA003是HDAC8的特异性抑制剂。AA001对HDAC8的半数最大抑制浓度(IC50)约为41.75μmol/L，AA003对HDAC8的半数最大抑制浓度(IC50)约为65.52μmol/L。
6.抗衰老中潜在假阳性的考虑。
根据图9，AA001可能有抗衰老作用。然而，有几个原因使图9可能会出现假阳性结果。因此，研究了AA001对OP50生长的影响，以确定AA001是否可能通过限制饮食来延长秀丽隐杆线虫的寿命。结果表明，AA001不影响OP50的生长，表明AA001的抗衰老作用不是由饮食限制引起的，如图24所示。
避免使用AA001化合物也可能导致假阳性结果。然而，从图25可以看出，对照(DMSO)、50μM和100μM样本上分布的秀丽隐杆线虫数量没有显著差异，表明线虫对AA001没有明显的趋化性或回避性。此外，AA001没有减少线虫繁殖的作用，如图26所示。因此，图24–26表明AA001具有抗衰老作用，因为它具有药效学效力。
7.抗衰老研究中的健康寿命。
健康寿命可能是衰老研究的一个重要研究方向。记录了30秒内秀丽隐杆线虫身体弯曲的频率。如图27所示，年龄越大的线虫，其运动轨迹越低。从时间零后的第6天开始，身体弯曲有显著差异。
还记录了秀丽隐杆线虫的咽部泵送频率。如图28所示，频率随着线虫的老化而降低。如图28所示，用AA001处理的线虫组从时间零后第12天起的频率高于对照(DMSO)组。
计算第9、12、15和18天的线虫运动，如图29所示。图29的A组示出了那些可以独立自发移动的线虫。B组示出了那些在接触后开始移动的线虫。C组示出了那些即使在接触后也没有表现出运动的线虫。更多的线虫占据了A组所代表的组，而更少的线虫占据了用AA001处理的组。图27–29中显示的数据表明用AA001处理秀丽隐杆线虫可以改善秀丽隐杆线虫的健康寿命。
尽管已经参考实施例和附图描述了本公开，但是本公开不限于此，而是可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下由本公开所属领域的技术人员进行各种修改和改变。
本公开的主题还可涉及，除其他外，以下方面：
第一个方面涉及组合物，其包含黑果枸杞果实提取物和添加剂。
第二方面涉及方面1的组合物，其中所述提取物包括选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合。
第三方面涉及任何前述方面的组合物，其中所述组合物增加秀丽隐杆线虫(“C.elegans”)的存活率。
第四方面涉及方面3的组合物，其中所述组合物使秀丽隐杆线虫的存活率增加至少10％。
第五方面涉及任何前述方面的组合物，其中所述提取物包含至少10重量％的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。
第六方面涉及任何前述方面的组合物，其中所述提取物包含至少25重量％的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。
第七方面涉及任何前述方面的组合物，其中所述提取物包含至少45重量％的N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。
第八方面涉及任何前述方面的组合物，其中所述组合物抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。
第九方面涉及方面8的组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8，及其组合。
第十方面涉及方面7或8的组合物，其中所述组蛋白脱乙酰酶是HDAC1，并且其中活性被抑制至少50％。
第十一方面涉及任何前述方面的组合物，其中所述提取物包含至少一种HDAC8的特异性抑制剂。
第十二方面涉及方面11的组合物，其中所述至少一种特异性抑制剂包括N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺。
第十三方面涉及方面12的组合物，其中N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺的IC50值为约41.75μmol/L.
第十四方面涉及方面11的组合物，其中所述至少一种特异性抑制剂包括N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺。
第十五方面涉及方面14的组合物，其中N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺的IC50值为约62.52μmol/L.
第十六方面涉及任何前述方面的组合物，其中所述提取物是从干的黑果枸杞果实中富集的方法的产物，所述方法包括：将果实在75％乙醇水溶液中保持回流至少两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的混合物；将混合物提交至离子交换树脂色谱以提供溶解在洗脱溶剂中的提取物溶液，其中用于色谱的树脂是弱阳离子交换树脂；减压浓缩提取物溶液，得到提取物。
第十七方面涉及方面16的组合物，其中所述方法还包括，在提交之后和浓缩之前：用饱和碳酸氢钠溶液洗涤洗脱溶剂；将洗脱溶剂负载到非极性微孔吸附树脂上；和用95％乙醇洗脱提取物，得到提取物的乙醇溶液。
第十八方面涉及方面16或17的组合物，其中所述提取物的产率为干的黑果枸杞果实质量的约1.10％至约1.45％。
第十九方面涉及方面16至18的组合物，其中所述保持包括：将果实在一定体积的75％的乙醇水溶液中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的混合物；从果实中倒出混合物；加入第二体积的75％乙醇水溶液；将果实在第二体积中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第二混合物；从果实中倒出第二混合物；将第一混合物与第二混合物合并。
第二十方面涉及方面16至19的组合物，其中所述方法还包括在浓缩之后冷冻干燥提取物。
第二十一方面涉及任何前述方面的组合物用于神经保护的用途。
第二十二方面涉及方面1至20的组合物用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的用途。
第二十三方面涉及方面1至20的组合物用于抗衰老治疗的用途。
第二十四方面涉及方面1至20的组合物用于局部给药的用途。
第二十五方面涉及方面1至20的组合物作为化妆品的用途。
第二十六方面涉及方面1至20的组合物作为营养补充剂的用途。
第二十七方面涉及咖啡酰亚精胺化合物粉末的制备方法，包括：将干的黑果枸杞果实在75％乙醇水溶液中回流加热至少两小时，以提供溶于乙醇和水的提取化合物的混合物；将混合物提交至离子交换树脂色谱，得到溶解于洗脱溶剂的咖啡酰亚精胺化合物粉末的溶液，其中色谱所用的树脂为弱阳离子交换树脂；以及将溶液减压浓缩得到咖啡酰亚精胺化合物粉末。
第二十八方面涉及方面27的方法，其中所述咖啡酰亚精胺化合物粉末包括选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合。
第二十九方面涉及方面27或28的方法，其还包括：在提交之后和浓缩之前：用饱和碳酸氢钠溶液洗涤洗脱溶剂；将洗脱溶剂负载到非极性微孔吸附树脂上；用95％乙醇洗脱咖啡酰亚精胺化合物粉末，得到咖啡酰亚精胺化合物粉末的乙醇溶液。
第三十方面涉及方面27至29的方法，其中所述加热包括：将果实在一定体积的75％的乙醇水溶液中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第一混合物；从果实中倒出第一混合物；加入第二体积的75％乙醇水溶液；将果实在第二体积中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第二混合物；从果实中倒出第二混合物；将第一混合物与第二混合物合并。
第三十一方面涉及方面27至30的方法，其还包括在浓缩之后冷冻干燥咖啡酰亚精胺化合物粉末。
第三十二方面涉及富集从干的黑果枸杞果实中提取的咖啡酰亚精胺化合物的方法，包括将咖啡酰亚精胺化合物的混合物提交至离子交换树脂色谱中以提供化合物在洗脱溶剂中的溶液，其中色谱中使用的树脂是弱阳离子交换树脂。
第三十三方面涉及抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，包括施用包含干的黑果枸杞果实提取物的组合物。
第三十四方面涉及方面33的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶是HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8或其组合。
第三十五方面涉及方面33或34的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶被特异性抑制。
第三十六方面涉及组合物，其包含：i)选自下组的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合；以及ii)添加剂。
第三十七方面涉及方面36的组合物用于神经保护的用途。
第三十八方面涉及方面36的组合物用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的用途。
第三十九方面涉及方面36的组合物用于抗衰老治疗的用途。
第四十方面涉及方面36的组合物用于局部给药的用途。
第四十一方面涉及方面36的组合物作为化妆品的用途。
第四十二方面涉及方面36的组合物作为营养补充剂的用途。
第四十三方面涉及亚精氨酸的补充剂，包含：i)选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合；以及ii)添加剂。
第四十四方面涉及方面43的补充剂，其中所述化合物在体内至少部分水解以提供亚精胺。
除了以上列举的每个独立方面中提及的特征之外，一些示例可以单独或组合地显示在从属方面中提及的和/或如上文描述中所公开和附图中所示的任选的特征。
Claims (9)
1.咖啡酰亚精胺化合物粉末的制备方法，包括：
将干的黑果枸杞果实在75％乙醇水溶液中回流加热至少两小时，以提供溶于乙醇和水的提取化合物的混合物；
将混合物提交至离子交换树脂色谱，得到溶解于洗脱溶剂的咖啡酰亚精胺化合物粉末的溶液，其中色谱所用的树脂为弱阳离子交换树脂；以及
将所述溶液减压浓缩以得到咖啡酰亚精胺化合物粉末。
2.权利要求1的方法，其中所述咖啡酰亚精胺化合物粉末包括选自以下的化合物：N1-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1-二氢咖啡酰基-N10-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-咖啡酰亚精胺、N1-咖啡酰基-N10-二氢咖啡酰亚精胺、N1-(4-β-D-吡喃葡萄糖基)-二氢咖啡酰基-N10-咖啡酰亚精胺、N1,N10-双-(二氢咖啡酰基)-亚精胺、N1,N10-双-(咖啡酰基)-亚精胺，及其组合。
3.权利要求1的方法，其还包括：在提交之后和浓缩之前：
用饱和碳酸氢钠溶液洗涤洗脱溶剂；
将洗脱溶剂负载到非极性微孔吸附树脂上；和
用95％乙醇洗脱咖啡酰亚精胺化合物粉末，得到咖啡酰亚精胺化合物粉末的乙醇溶液。
4.权利要求1的方法，其中所述加热包括：
将果实在一定体积的75％的乙醇水溶液中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第一混合物；
从果实中倒出第一混合物；
加入第二体积的75％乙醇水溶液；
将果实在第二体积中保持回流两小时，以提供溶解在乙醇和水中的提取化合物的第二混合物；
从果实中倒出第二混合物；和
将第一混合物与第二混合物合并。
5.权利要求1的方法，其还包括在浓缩之后冷冻干燥咖啡酰亚精胺化合物粉末。
6.富集从干的黑果枸杞果实中提取的咖啡酰亚精胺化合物的方法，包括将咖啡酰亚精胺化合物的混合物提交至离子交换树脂色谱中以提供化合物在洗脱溶剂中的溶液，其中色谱中使用的树脂是弱阳离子交换树脂。
7.抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，包括施用包含干的黑果枸杞果实提取物的组合物。
8.权利要求7的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶是HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8或其组合。
9.权利要求7的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶被特异性抑制。
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