CN1110477C - 1,25－二羟基－16,22,23－三烯－胆钙化醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有下列通式的化合物其中R是羟基，R1是H2或CH2，或者R是氢或氟，R1是CH2。式I的化合物可用作治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣，肿瘤疾病如白血病，和皮质腺疾病如粉刺和皮炎的药剂。

Description

1，25-二羟基-16，22，23-三烯-胆钙化醇衍生物
本发明涉及下式化合物，
Figure C9710335800031
其中R是羟基，R1是H或CH2，或者R是氢或氟，R1是CH2。
本文所用的术语“低级烷基”是指一种含有1到4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，正丁基等。术语“芳基-低级烷基”是指对甲苯基，苄基，苯乙基，苯丙基等。术语“芳基”是指可以被一个或多个低级烷基取代或不被取代的一种衍生于芳香烃的基团，“芳基”的例子有苯基和对-甲苯基。
如上通式I所描述的化合物可用作治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣的药剂。式I的化合物也可用作***疾病如白血病的药剂。式I的化合物也可用作治疗皮质腺疾病如粉刺和脂溢性皮炎的药剂。式I的化合物也可用作治疗需要调节免疫***的疾病如移植排斥、移植物对宿主的疾病等的药剂。
本发明涉及一种药物组合物，尤其是用来抑制皮肤过度增生和肿瘤细胞，具体是治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣，肿瘤病如白血病，和皮质腺疾病如粉刺和皮炎，该药物组合物含有通式I的化合物或两种或多种式I化合物的混合物。
本发明也涉及式I化合物在制备具有抗过度增生活性和抑制肿瘤细胞活性，具体是治疗上述疾病状态的药物组合物中的用途。
本发明也涉及制备式I化合物和下列所述的通式为IX，X，VIa，VIb，II，III，XI和XII中间体的方法。
在式I化合物的优选技术方案，R是羟基和/或R1是CH2。在另一个技术方案中，R1是H。最优选的是，1，25-二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇和1，25-二羟基-16，22 R，23-三烯-胆钙化醇。
在制备式I化合物的方法最后步骤中包括从通式I中相应的甲硅烷基化的二醇或三醇除去甲硅烷保护基，该甲硅烷保护基优选是Si(R4，R5，R6)，其中R4和R6是低级烷基而R5是低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，并且通过在一种极性溶剂中与一种氟盐反应的方法去除甲硅烷保护基是方便有效的。
如下文所述制备式I化合物的22S表异构体，具体参见结构式的图解和下列实施例。
                   路线I
                   路线II
                   路线III
在上述路线I中，在室温下于对质子惰性溶剂如无水四氢呋喃或更优选无水二氯甲烷中用氧化剂如2，2’-双吡啶鎓氯代铬酸盐或吡啶鎓二氯铬酸盐把式II的化合物氧化成式III的化合物。
把所得到的式III化合物与相应的下式化合物
Figure C9710335800081
其中Ph是苯基；R1、R4、R5和R6如上所述；R7是氢、氟或OSi(R4，R5，R6)反应将其转化为通式为IVa、IVb或IVc的化合物。
该反应是在-60℃到-90℃，优选-78℃，在极性、对质子惰性有机溶剂如无水***或更优选无水四氢呋喃中，在用强碱如象丁基锂的烷基锂存在下进行的。式V的化合物是公知的或能够用已知方法制得。
在有机溶剂如***或更优选四氢呋喃中通过与已知氟盐如氟化四丁基-胺反应除去式IVa，IVb或IVc化合物上的保护基得到相应的式Ia，Ib或Ic的化合物。
具体参考路线II和下列实施例所描述的制备如上所述的式II中间体：
在路线II中，式VIa化合物通过与苯磺酰氯和三乙胺反应转化为式VII化合物。式VII化合物通过与甲醇和叔丁基锂反应转化为式II化合物。
具体参考路线III和下列实施例所描述的制备如上所述的式VIa中间体：
在路线III中，在碱如咪唑存在下在对质子惰性溶剂如无水N，N-二甲基甲酰胺中把已知的式VIII与三烷基甲硅烷氯如叔丁基二甲基甲硅烷氯反应将其转化为式IX化合物。
以无水四氢呋喃作溶剂优选-78℃下把式IX化合物与碱如正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺反应将其转化为式X化合物。
在氯化的烃基溶剂如二氯甲烷优选-78℃温度下把式X化合物与作为路易酸的(3aR-Z，3aa，4b，7ab)-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-4-茚酚乙酸酯和氯化二甲基铝进行反应。处理所得到的化合物，分离它的表异构体，得到式VIa的化合物和式VIb的化合物。
具体参考路线IV-V和下列实施例所述制备式I化合物的22R表异构体。                        路线IV
                   路线V
Figure C9710335800101
在上述路线IV中，按将化合物II氧化成化合物III所述把式XI化合物氧化成式XII化合物。
把所得到的式XII化合物按如上在把式III化合物转化为式IVa，IVb或IVc化合物中所述与相应的下式化合物反应将其转化成式XIIIa，XIIIb或XIIIc化合物。
按如上对式Ia，Ib或Ic如述，把式XIIIa，XIIIb或XIIIc化合物的保护基团除去得到按式Id，Ie或If化合物。
具体参考路线V和下列实施例所描述的制备式XI中间体：
在上述路线V中，把式VIb的化合物与苯磺酰氯和三乙胺反应将其转化为式XIV化合物。再把式XIV化合物与甲醇和叔丁基锂反应将其转化为式XI化合物。
具体参考路线III和下列实施例所描述制备式VIb中间体。
给需治疗的温血动物口服如上所述的式I化合物能够治疗
a)过度增生的皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角化细胞疾病和角化病，
b)肿瘤疾病如白血病，
c)皮质腺疾病如粉刺或脂溢性皮炎，或
d)需要调节免疫***的疾病如移植排斥，移植物对宿主的疾病等。
更优选，给成人以每天大约0.5到50mg的范围口服上述式I化合物治疗上述疾病。
给需治疗的温血动物局部使用如上所述的式I化合物能够治疗
a)过度增生的皮肤病如牛皮癣，或
b)皮质腺疾病如粉刺或脂溢性皮炎。
更优选，给成人以每天大约0.5到50mg的范围局部使用上述式I化合物治疗上述疾病。
根据被治疗的疾病、患者的年龄和个体差异以及给药方式可以在较宽的限定范围内改变式I化合物的剂量，当然，在每一具体情况中应根据个体需要采用合适剂量。
通过以下试验能够证实用作治疗过度增生皮肤病药剂的式I化合物的活性。角化细胞增生的抑制
使用HaCaT细胞系-无限增殖化的人细胞系HaCaT(从N.E.Fusenig，German Cancer Research Center，Heidelberg，Germany得到)。在指数生长培养基中有试验化合物存在下培养6天后测定3H-胸苷混合物。
在含有4.5g葡萄糖和营养混合物Ham’s F12，3∶1(v/v)的Dulbecco改进的Eagle培养基混合物中培养细胞培养物-HaCaT细胞。该混合物是用10％胎牛血清(FCS)，2mM L-谷氨酰胺，50UI/ml青霉素，50mg/ml链霉素，10ng/mIEGF，400ng/ml氢化可的松，8.5ng/ml霍乱毒素和5ng/ml胰岛素填充。把细胞保持在含有5％CO2和95％空气的潮湿环境下并每3-4天传代。
把摄入3H-胸苷-HaCaT细胞抑制物(每180ml填充混合物中250个细胞)接种到96孔的培养皿上并在37℃有5％CO2和95％空气条件下温育。接种后，马上把20ml用含有1％乙醇的补加混合物稀释的下表II中所列的试验化合物加入到孔中得到在10-9和10-6M之间的最终浓度(起始为在乙醇中的1mM的母液，在-20℃下存放并避光保护)。6天后，以1mCi/孔的浓度向孔中加入3H-胸苷(5Ci/mmol)。在生长期间最后6小时脉冲标记该细胞。然后，在37℃强烈搅拌下把细胞胰蛋白酶化10分钟并用一台细胞收集器收集到96孔滤板上。在40℃真空干燥20-30分钟后，加入20ml的闪烁体并计算结合到滤板上的放射活性。
数值是用对照组(没有使用试验化合物的样品)的百分数表示的。用图解法测定达到50％对照值的浓度，在表I中给出了作为IC50(抑制浓度)的浓度。
              表I
    化合物   IC50(nM)
    1，25-二羟基-胆钙化醇   55.0
  1，25-二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇     40.0
  1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇     0.01
从上述结果能够看出式I化合物能够抑制角化细胞的增生。所以，式I化合物可用于治疗过度增生的皮肤病如牛皮癣。
通过以下试验操作能够证实用作***疾病药剂的式I化合物的活性。HL-60细胞分化的诱发
通过还原氮兰四唑(NBT)测定它们的氧化释放电位来分析HL-60细胞分化的诱发。
把HL-60细胞保存在用10％FCS，2mM L-葡萄糖，1mM丙酮酸钠，1％非必需氨基酸，50U/ml青霉素和50mg/ml链霉素补充的RPMI 1640培养液中。把HL-60细胞(在90ml补充的RPIM培养基中有30,000个细胞)接种在平底微升孔中。接种后，马上向孔中加入用补充的RPIM培养液稀释的下列表II中所列的10ml试验化合物得到在10-11和10-6M之间的最终浓度(起始为在乙醇中的10-2M的母液，在-20℃下存放并避光保护)。3天后，用一只多刻度吸管从孔中除去培养液并替换为100ml的NBT溶液(含有200nM豆蔻酸乙酸大戟二萜酯的1mg/ml磷酸盐缓冲液)。在37℃又温育一小时之后除去NBT溶液并加入100ml在0.01N的HCl的10％十二烷基磺酸钠。用一台平皿自动读数器在540nm处用光度精确测定还原的NBT的量。计算3个孔的平均值。S.E.M.是在5和10％之间。数值是用在相同试验中100-1000nM钙三醇所得到的最大分化的百分数表示的。用图解法测定导致50％最大值的浓度(nM)，在表I中给出了作为ED50的浓度。
                         表II
    化合物   ED50(nM)
    1，25-二羟基-胆钙化醇   6.0
    1，25-二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇   4.8
    1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇   0.22
从上述结果能够看出式I化合物诱发了HL-60细胞的分化并由此终止了这些生长的肿瘤细胞。所以，式I的化合物可用于***疾病如白血病。
通过以下试验操作能够证实用作治疗皮质腺疾病如粉刺和脂溢性皮炎药剂的式I化合物的应用活性。对脂溢性细胞的抑制
从成人皮质腺分离脂溢性细胞，其中皮质腺来自化妆手术中除去的面部皮肤。该方法在J.Inxest.Dermatol.96：341-348(1991)中的Doran等的一片文章中进行了描述。
在含有10％胎牛血清Iscovep培养基和在生长捕获的的3T3鼠成纤维细胞层上的4mg/ml***中培养该细胞。
把细胞植入没有试验化合物的培养基中，然后在植入起24-48小时后在新鲜的培养基中加入该化合物。隔48小时把该培养物加入含有试验化合物的新鲜培养基中。在收集当天，用0.03％乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸缓冲盐水(PBS)冲洗该培养物只除去3T3成纤维细胞。在0.05％胰蛋白酶/0.03％EDTA中温育所得到的皮质细胞克隆来生成皮质细胞的单一细胞悬浮液。悬浮该细胞并剧烈混合以制得单一细胞悬浮液并在血细胞计数器中计数。
用下列方式处理所有的化合物。用除气的100％乙醇配制10-2M母液并在-20℃黑暗处存放。存放一个月以上的溶液不再使用。在使用该溶液的试验期间，将其等分并融化一次，然后直接稀释成适当浓度的完全培养基。
测试该化合物在试管内以下列浓度：10-8，10-7或10-6M对皮质细胞的增生的抑制。
与对照组、只用载体处理，培养基相比抑制50％(ED50)nM的皮质细胞的增生所需的化合物的量的结果总结在下列表III中。
                  表III
    化合物   ED50(uM)
    1，25-二羟基-胆钙化醇   0.05
  1a，25-二-羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇     0.01
  1a，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇     0.001
从上述结果能够看出，式I的化合物能够抑制皮质细胞的增生。因此，式I的化合物可用于治疗皮质腺疾病如粉刺和脂溢性皮炎。
通过以下试验能够证实用作治疗需要调节免疫***疾病药剂的式I化合物的应用活性。对人T-细胞中γ-干扰素释放的抑制
通过离心Ficoll-Paque上淡黄色白细胞从健康自愿者的静脉血中分离单核细胞。把淋巴细胞(70-80％T-细胞)悬浮于用10％FCS补加的RPMI 1640培养基中并调节到106个细胞/ml。把100ul这种细胞悬浮液接种到平底微量滴定孔并用1mg/ml的T-细胞特异性促丝裂素植物凝集素(PHA)刺激。接种后马上加入下列表IV所列的试验化合物得到在1×10-11M到1×10-6M之间的最终浓度。一式四份地操作所有的试验。
在第3和4天，从孔中除去培养液并用ELISA测定IFN-g的含量。数值用对照组(没用试验化合物的样品)的百分数表达。用图形方法测定达到50％对照组数值的浓度并在表IV中给出IC50(抑制浓度)。
                         表IV
    化合物     IC50(nM)
    1，25-二羟基-胆钙化醇     0.8
    1，25-二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇     3
    1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇     0.05
对人T-细胞增殖的抑制
通过离心分离Ficoll-Paque上淡黄色白细胞从健康自愿者的动脉血中分离单核细胞。把淋巴细胞(70-80％T-细胞)悬浮于用10％FCS补加的RPMI 1640培养基中并调节到106个细胞/ml。把100ul这种细胞悬浮液接种到平底微量滴定孔并用1mg/ml的PHA刺激。接种后马上加入下列表V所列的试验化合物得到在1×10-11M到1×10-6M之间的最终浓度。一式四份地操作所有的试验。
在第3和4天后，以1mCi/孔的浓度向孔中加入3H-胸苷(5Ci/mmol)。在生长期的最后6小时脉冲标记该细胞。然后用一台细胞收集器把该细胞收集在96孔的滤板上。在真空下40βC下干燥20-30分钟后，加入20ul闪烁体并对结合在滤器上的放射活性进行计数。数值用对照组(没用试验化合物的样品)的百分数表达。用图形方法测定达到50％对照组数值的浓度并在表V中给出IC50(抑制浓度)。
                        表V
    化合物   IC50(nM)
    1，25-二羟基-胆钙化醇   10.0
    1，25-二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇   6.0
    1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇   0.55
从上述结果能够看出，式I的化合物能够抑制人T-细胞中g-干扰素的释放和抑制人T-细胞的增殖。因此，式I的化合物可用于治疗皮质腺疾病如移植排斥，移植物对宿主的疾病等。小鼠中钙耐受性试验
钙体内平衡的显著变化强烈影响小鼠体重的发展。
连续四天小鼠(25-30g体重)都每天接受化合物的皮下注射。在5天治疗期之前和之后记录体重。“最高耐受剂量”(HTD)是在治疗期间造成零重量的剂量。结果列在表VI中。
                          表VI
    化合物   HTD(μg/kg)
    1，25二羟基-胆钙化醇   0.5
    1，25二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇   50.0
    1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇   2.5
从上述结果能够看到式I化合物比1，25-二羟基胆钙醇有更好的耐受性。
含有本发明式I化合物的口服剂型可以是与药学上可接受的载体物质掺在一起的胶囊、片剂等。
可掺在胶囊等中的药学上可接受的载体物质的说明如下：粘合剂如黄耆胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂如薄荷油、冬青油或樱桃油。其他各种物质可以包衣剂存在用于改进剂量单位的物理形态。例如，片剂可以用虫胶、糖或二者包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、蔗糖作甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作防腐剂，染料和调味剂如樱桃或橘味调料。
含有本发明式I化合物的局部给药剂型包括：含有具有油性的、吸收性的、水溶性的和乳状液型的基质如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇等配方的膏剂和霜剂。
洗液是液体制剂并且可由简单溶液到含油分散极细的物质的含水或醇制剂之间变化。洗液能够含有乳化剂或分散剂如纤维素的衍生物象乙基纤维素、甲基纤维素等；明胶或口胶，它们能够与活性成分一起掺入由水、醇、甘油等组成的载体中。
凝胶是通过把载体中的活性成分的溶液或乳状液凝胶化制得的半固体制剂。用凝剂如羧多亚甲基将含水或无水的载体凝胶化并用碱如氢氧化钠和氨类如聚亚乙基可可氨中和到适当的凝胶稠度。
本文所用的术语“局部”是指把活性成分掺和到适当的药物载体中并涂到疾病部位发挥局部作用。所以，局部用的组合物包括直接把该化合物与皮肤接触外用的那些药物制剂。这些局部用的剂型包括凝胶剂、霜剂、洗液、膏剂、粉剂、气雾剂和其他通过把式I化合物与已知的药物局部用载体物质混合得到的向皮肤涂药的常规剂型。
提供下列实施例用来进一步描述本发明但不是以任何方式限定本发明的。
                          实施例13-甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧-丁炔(式IX)
向25g(0.29mol)的3-甲基-3-羟基-丁炔的50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中加入44.5g(0.65mole)咪唑。在冰浴中把反应混合物冷却，然后加入50g(0.33mole)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物。在冰浴中把反应混合物搅拌15分钟并在室温下过夜。然后加入250mg的二甲基氨基吡啶并在70℃加热2小时。把反应混合物倒入1升的冷水中并用5×150ml的***提取。把该***提取物用水和盐水洗，在硫酸镁上干燥并蒸发至干。在硅胶柱上用戊烷进行闪式色谱层析来纯化，并在真空下(b.p.120℃)蒸馏得到31.81g(54％)的题目化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(s，9H)，1.47(s，6H)，2.39(s，1H)。元素分析：C11H22OSi计算值：C66.60，H11.18；实测值：C66.13，H11.46。
                     实施例24-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧-戊炔醛(式X)
向冷却到-78℃的10g(50mmole)的3-甲基-3-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧-丁炔的25ml无水四氢呋喃溶液中滴加40ml(63mmole)1.6M正丁基锂己烷，用时40分钟。在-78℃搅拌11小时后，滴加31ml(400mmole)的N，N-二甲基甲酰胺并持续搅拌1/2小时。然后把该反应混合物倒入300ml的水和盐水中并用4×75ml的戊烷提取。用氯化铵溶液、水和盐水洗该提取物，在硫酸钠上干燥并蒸发至干。通过蒸馏进行纯化得到8.88g(78％)的题目化合物，在8mmHg处b.p.为92-94℃。。1H-NMR(CDCl3)：δ0.87(s，9H)，1.54(s，6H)，9.24(s，1H)。
                             实施例3
表异构体混合物3aR-[1(R*)，3aα，4β，7αb]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1[2(R，S)-羟基-5-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-1，5-二甲基-3-己基]-4H-茚酚乙酸酯(式VI)
在10分钟内向在-78℃冷却的2g(9mmole)的[3aR-Z，3aα，4β，7αβ]-1-亚乙基-八氢-7a-甲基-1H-4-茚酚乙酸酯和2.25g(9mmole)的4-甲基-4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-戊炔醛的5ml无水二氯甲烷中加入20ml(20mmole)1M二甲基铝氯化物溶液。由于两小时后TCL检测的反应只完成一半，又加入2.25g的甲醛和20ml的二甲基铝氯化物。又搅拌1小时后反应完成。将反应混合物倒入600ml的2N碳酸氢钾中，用4×100ml的乙酸乙酯提取；用水和盐水冲洗提取物，在硫酸钠上干燥并蒸干。先用二氯甲烷然后用己烷-乙酸乙酯(3∶1)在硅胶柱上进行闪式层析得到4.16g(100％)的题目表异构体混合物。
用己烷-乙酸乙酯10∶1的HPLC方法完成表异构体的分离得到3.25g(78％)的2R-表异构体，m.p.47-48℃；[α]25 D+7.20℃(c0.555乙醇)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.15(s，3H，SiCH3)，0.16(s，3H，SiCH3)，0.86(s，9H，SitBu)，1.04(s，3H，CH3)，1.14(d，3H，j＝6.9Hz，CH3)，1.14(s，6H，2CH3)，2.05(s，3H，CH3CO)，2.40(p，1H，J＝6.4Hz，CH)，4.43(t，1H，j＝6.3Hz，CH)，5.21(brs，1H，CHOAc)，5.68(brs，1H＝CH-)；元素分析：C26H44O4Si计算值：C69.59，H9.88；实测值：C69.85，H9.74。和0.754g(18％)的2S-表异构体，m.p.77-79℃，[α]25 D+18.12℃(c0.524，乙醇)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.17(2s，6H，2SiCH3)，0.87(s，9H，Sit.Bu)，1.03(s，3H，CH3)，1.14(d，3H，j＝6.9Hz，CH3)，1.47(s，6H，2CH3)，2.05(s，3H，CH3CO)，2.37(p，1H，CH)，4.40(dd，1H，j＝3.7和7.8Hz，CH)，5.21(brs，1H，CHOAc)，5.54(brs，1H＝CH-)；元素分析：C26H44O4Si计算值：C69.59，H9.88；实测值：C69.42，H10.15。
                           实施例4[3aS-[3(1S*，2S*)，3aα，7α，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧-1，5-二甲基-4-(苯基亚磺酰基)-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-酚乙酸酯(式VII)
向802mg(1.8mmole)的[3aS-[3(1S*，2S*)，3aα，7α，7αβ]]-7-(乙酰氧基)-α-[3[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧-3-甲基-1-丁炔基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-β，3a-二甲基-1H-茚-3-乙醇的20ml无水***中加入0.5ml(3.6mmole)三乙胺。在冰浴中冷却到-78℃后，在2小时内加入8ml(4mmole)的新鲜制得的苯基磺酰氯。然后用水稀释该反应混合物并用***提取。用2N碳酸氢钾接着用水和盐水冲洗该***提取物直到中性。在硫酸钠上干燥后，把***溶液蒸干。用己烷-乙酸乙酯4∶1的闪式色谱层析法接着用己烷-乙酸乙酯3∶1的制备性HPLC纯化粗产物得到878mg(88.2％)的题目化合物，其为两种表异构体亚砜的混合物。
                            实施例5
[3aS-[3(1S*，2R*)，3aα，7α，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基-乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-酚(式II)
向1.68g(3.02mmole)的[3aS-[3(1S*，2S*)，3aα，7α，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧-1，5-二甲基-4-(苯基亚磺酰基)-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-酚乙酸酯的550ml无水***中加入0.432ml(11.174mmole)的无水甲醇。在戊烷-液氮浴中把所得到的混合物冷却到-100℃并在10分钟内滴加10.6ml(18.12mmole)的1.7M叔丁基锂。TLC表示该反应完成。用8.0ml甲醇熄灭该反应并用水然后用盐水冲洗***部分，在硫酸钠上干燥并蒸干。把残余物溶于12ml的乙醇中并在加入7ml2N的氢氧化钠后于70℃加热三小时。用水-盐水1∶1稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水冲洗萃取物，在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯7∶1的制备性HPLC纯化该粗产物。获得593mg(50.25％)题目化合物，它在冷藏箱中结晶，mp64-65℃；[α]25 D+99.62℃(c0.5，乙醇)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.07(s，6H，SiMe2)，0.85(s，9H，Si-叔丁基)，1.09(s，3H，CH3)，1.11(d，3H，J＝7Hz，CH3)，1.29(s，3H，CH3)，1.30(s，3H，CH3)，1.98，2.27(m，2H，CH2)，2.83(brm，1H，CH)，4.18(brs，1H，CH)，5.28(t，1H，J＝6.3Hz，＝CH-)，5.32(dd，1H，j＝2.8和6.3Hz，＝CH-)，5.43(brs，1H，＝CH-)。元素分析：C24H42O2Si2计算值：C73.78，H10.84；实测值：C73.89，H11.08。
                          实施例6[3aS-[3(1S*，2R*)，3aα，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基-乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-酚(式III)
用1.694g(4.5mmole)的重铬酸吡啶鎓和85mg的对甲苯磺酸吡啶鎓分批处理390mg(1mmole)[3aS-[3(1S*，2R*)，3aα，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基-乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-醇的8ml无水二氯甲烷溶液。在室温下把反应混合物搅拌4.5小时。加入20ml***后，把混合物搅拌20分钟然后在Celite上过滤，并用3×50ml的***洗残余物。用20ml冰冷的1NHCl、水、40ml2N碳酸氢钠和水-盐水的混合物洗涤滤液。用2×100ml的乙酸乙酯萃取含水层。把合并的有机相在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯15∶1的闪式色谱层析法纯化粗产物得到350mg(90％)的题目化合物。
                        实施例7
1，25-二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇
于-78℃下向820mg(0.141mmole)[3S-(1Z，3a，5b)]-2-[3，5-双[[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧]-2-亚甲基-环-己二烯]-乙基-二苯基膦氧化物的8ml无水四氢呋喃溶液中滴加0.856ml(1.37mmole)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内向这样形成的红色溶液中滴加350ml(0.9mmole)[3aS-[3(1S*，2R*)，3a a，7ab]]-3-[5-[[(1，1-二甲基-乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-酮的5ml无水四氢呋喃。在氩气下-78℃搅拌反应90分钟，然后加入l0ml 1∶1的2N含水酒石酸钾钠和2N含水KHCO3的混合物熄灭反应，用3×125ml乙酸乙酯萃取。用盐水洗有机层，在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯40∶1的闪式色谱层析法纯化残余物得到475mg三甲基甲硅烷化的题目化合物，将其溶于6ml的无水四氢呋喃并在氩气下用6.4ml 1M氟化叔丁基铵的四氢呋喃处理。在室温下把反应混合物搅拌45.5小时。用5ml水熄灭该反应，并在真空下除去四氢呋喃后用3×120ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水的混合物洗，在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯1∶3的闪式色谱层析法纯化粗产物得到172mg(46.5％)的题目化合物。[α]25 D+67.52℃(c0.2，乙醇)。UV最大(乙醇)：258-259nm(e 11520)。1H-NMR(20∶1，CDCl3DMSO-d6)：δ0.73(s，3H，CH3)，1.16(d，3H，J＝6.7Hz，CH3)，1.34(s，6H，2CH3)，4.22(brm，1H，CH)，4.43(brm，1H，CH)，4.98(s，1H，＝CH2的CH)，5.34-5.42(m，4H，＝CH2的CH，丙二烯，＝CH-)，6.14(d，1H，J＝11Hz，＝CH-)，6.35(d，1H，J＝11Hz，＝CH-)。
                          实施例8[3aS-[3(1S*，2R*)，3aα，7α，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基-乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-4-(苯基亚磺酰基)-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-醇乙酸酯(式XIV)
向681mg(1.52mmole)的[3aS-[3(1S*，2R*)，3aα，7α，7αβ]]-7-乙酰氧基)-α-3-[[(1，1-二甲基-乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-3-甲基-1-丁炔基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-β，3a-二甲基-1H-茚-3-乙醇的40ml无水***溶液中加入0.423ml(3.04mmole)的三乙胺。向在-78℃下搅拌过的混合物滴加刚制备的苯基磺酰氯直到出现黄色。再搅拌1小时后，把反应混合物加热到室温，用水稀释并用***萃取。***部分用2N碳酸氢钾、水和盐水洗，在硫酸钠上干燥并蒸干。先用乙酸乙酯的闪式色谱层析法再用己烷-乙酸乙酯3∶1的HPLC纯化粗产物得到655mg(51％)的题目表异构体亚砜。
                          实施例9[3aS-[3(1S*，2S*)，3aα，7α，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-7-醇(式XI)
向655mg(1.18mmole)的[3aS-[3(1S*，2R*)，3aα，7α，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基-乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-4-(苯基亚磺酰基)-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1氢-茚-7-醇乙酸酯的200ml无水***中加入0.176ml(4.35mmole)无水甲醇。在戊烷-液氮浴中把这样得到的混合物冷却到-100℃并当颜色变成棕黄色时，滴加8ml(14.1mmole)的1.7M叔丁基锂。TLC表示该反应完成。用4ml甲醇熄灭反应，用水洗到中性，然后用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。把该残余物(730mg)溶于8m)乙醇中并在加入4ml的2N氢氧化钠后，在70℃加热1-1/2小时。用盐水-水稀释后，用乙酸乙酯萃取。用水把萃取物洗到中性，然后再盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯7∶1的HPLC纯化该粗产物(6l0mg)得到208mg(45.2％)的题目化合物；[α]25 D+10.82℃(c0.5％，乙醇)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.08(s，CH，SiMe2)，0.86(s，9H，Si-叔丁基)，1.09(s，3H，CH3)，1.13(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.99，2.27(m，2H，CH2)，2.83(m，1H，CH)，4.18(brs，1H，CH)，5.21(t，1H，J＝6.4Hz，＝CH-)，5.34(dd，1H，J＝2.7和6.4Hz，＝CH-)，5.44(brs，1H，＝C-)。
                          实施例10[3aS-[3(1S*，2S*)，3a a，7ab]]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-二氢茚-7-酮(式XII)
用1.2g(3.19mmole)的重铬酸吡啶鎓和60mg对甲苯磺酸吡啶鎓处理415mg(1.06mmole)的[3aS-[3(1S*，2S*)，3a a，7a，7ab]]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-7-醇的9ml无水二氯甲烷溶液。在室温下搅拌2小时后，再加入546mg(1.5mmole)的重铬酸吡啶鎓和28mg的对甲苯磺酸吡啶鎓并在室温下把反应混合物搅拌2.5小时。然后加入25ml***，搅拌20分钟后，把混合物在硅藻土上过滤并用***冲洗(3×50ml)。用冰浴的20ml1N的HCl、水、2NKHCO3(40ml)以及水和盐水的混合物洗涤滤液。用乙酸乙酯萃取含水部分。把合并的有机部分在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯15∶1的闪式色谱层析法纯化该粗产物得到310mg(75％)的题目化合物。
                        实施例11
1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇
在氩气下向-78℃下的755mg(1.3mmole)的[3S-(1Z，3α，5β]-2-[3，5-双[[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧]-2-亚甲基-环-己二烯]-乙基]-二苯基膦氧化物的8ml无水四氢呋喃溶液滴加0.79ml(1.26mmole)的1.6M正丁基锂己烷。搅拌5分钟后，在10分钟内向这样形成的红色溶液中滴加310mg(0.8mmole)[3aS-[3(1S*，2S*)，3aα，7αβ]]-3-[5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]-1，5-二甲基-2，3-己二烯基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-1H-茚-7-酮的4ml无水四氢呋喃溶液。在-78℃氩气下再搅拌该混合物90分钟，然后加入10ml 1∶1的2N含水酒石酸钠钾和2N含水KHCO3中止反应，用3×120ml乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯40∶1的闪式色谱层析法纯化三甲硅烷化的该粗产物。在氩气室温下搅拌71小时把434mg由此纯化的中间体溶于5.5ml无水四氢呋喃并用9.96ml 1M氟化叔丁胺的四氢呋喃溶液处理。用5ml水中止反应后，真空除去四氢呋喃，用水稀释残余物并用3×120ml乙酸乙酯萃取。用水和盐水的混合物洗涤该有机，在硫酸钠上干燥并蒸干。用己烷-乙酸乙酯1∶3的闪式色谱层析法纯化该粗产物得到215mg(65.5％)的题目化合物，它能够从四氢呋喃和甲酸甲酯的(1∶7)混合物中结晶出来；m.p.174-176℃，[α]25 D+0℃(c0.2，乙醇)。UV最大(乙醇)：264nm(e17080)。1H-NMR(CD3OD)：δ0.74(s，3H，CH3)，1.18(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.30(s，3H，CH3)，1.31(s，3H，CH3)，1.52(m，1H，CH2的CH)，1.89(t，2H，J＝5.6Hz，CH2)，4.13(q，1H，J＝5.3Hz，CH)，4.36(t，1H，J＝5.8Hz，CH)，5.21(t，1H，J＝6.7Hz，＝CH-)；5.30(s，1H，＝CH2的CH)，5.33(dd，1H，J＝2.3和6.2Hz，＝CH-)，5.45(s，1H，＝CH-)，6.17(d，1H，J＝11.2Hz，＝CH-)，6.3(d，1H，J＝11.2Hz，＝CH-)。
                     实施例12
              软明胶胶囊的口服剂型
    mg/胶囊
    1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇(化合物A) 0.005-0.050
    丁基化羟基甲苯(BHT)     0.016
    丁基化羟基苯甲醚(BHA)     0.016
    Myglycol-812适量     160
                         实施例13
                  软明胶胶囊的口服剂型
    mg/胶囊
    化合物A 0.005-0.050
    α-生育酚     0.016
    Myglycol-812适量     160
                   实施例14
               局部使用的霜剂
    ％w/w
化合物A     0.00001-0.10
鲸蜡醇     1.50
十八烷醇     2.50
山梨醇单硬脂酸酯(Span 60)     2.00
矿物油     2.00
甘油单硬脂酸酯和聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯的混合物(Arlacel 165) 4.00
聚山梨酸酯60(Tween 60)     1.00
辛酸/癸酸三甘油酯     5.00
山梨醇溶液     4.00
乙二胺四乙酸二钠     0.10
丁基化羟基茴香醚(BHA)     0.02
山梨酸     0.20
山梨酸钾     0.1-0.2
水适量到     100.00
                      实施例15
                    局部用凝胶
    ％w/w
化合物A     0.00001-0.10
丁基化羟基茴香醚(BHA)     0.02
羟基丙基纤维素     3.00
乙醇，USP     45.00
水  适量到     100.00
                  实施例16
                局部用凝胶
    ％W/W
化合物A     0.00001-0.10
丙二醇     10.00
辛酸/癸酸三甘油酯     30.00
丁基化羟基苯甲醚(BHA)     0.02
无水乙醇  适量到     100.00

Claims (8)

1.一种具有下列通式的化合物
Figure C9710335800021
其中R是羟基，R1是H或CH2，或者R是氢或氟，R1是CH2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R是羟基和/或其中R1是CH2。
3.根据权利要求2的化合物，它是1，25-二羟基-16，22S，23-三烯-胆钙化醇或1，25-二羟基-16，22R，23-三烯-胆钙化醇。
4.药物组合物，它具体用于抑制皮肤过度增生和肿瘤细胞，且它包括有效量的如权利要求1，2或3的式I化合物和惰性载体。
5.如权利要求4的药物组合物，它用于治疗过度增生的皮肤病、肿瘤疾病以及皮质腺疾病。
6.制备如权利要求1的式I化合物的方法，它包括从通式I中相应的甲硅烷基化的二醇或三醇除去甲硅烷保护基，该甲硅烷保护基是Si(R4，R5，R6)，其中R4和R6是C1-C4直链或支链烷基而R5是C1-C4直链或支链烷基、芳基或芳基-C1-C4直链或支链烷基，且通过在极性溶剂中与一种氟盐反应的方法去除甲硅烷保护基。
7.权利要求1的化合物在制备具有抗过度增生活性和抑制肿瘤细胞活性的药物组合物中的用途。
8.如权利要求7的用途，其中所述的药物组合物是用于治疗过度增生的皮肤病、肿瘤疾病和皮质腺疾病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US6331642B1 (en) 1999-07-12 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0325279A1 (de) * 1988-01-20 1989-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dehydrocholecalciferolderivate
EP0398217A1 (de) * 1989-05-18 1990-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Dehydrocholecalciferolderivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0325279A1 (de) * 1988-01-20 1989-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dehydrocholecalciferolderivate
EP0398217A1 (de) * 1989-05-18 1990-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Dehydrocholecalciferolderivate

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