CN110831937A - 嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的癌症预防或治疗用组合物。根据本发明的所述嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在TAM受体抑制效果中，尤其对Tyro3的选择性抑制效果优异，可以用作优异的癌症预防或治疗用组合物，而不会因抑制Axl和Mer而产生副作用。

Description

嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及 包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物
技术领域
本发明涉及嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物。
背景技术
TAM受体(receptor)被称为TAM家族(family)，是作为Tyro3、Axl及Mer(Mertk)三种受体的总称的酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTK)。TAM受体是一种存在于与细胞外部的信号物质结合并向内部传递信号的细胞膜中的蛋白质，激活细胞内部的激酶(kinase)，从而将信号传递至细胞内部(Lemke，G.，2013)。
TAM受体的典型配体(ligand)是生长抑制特异性基因6(growth arrest-specificgene 6，Gas6)及蛋白质S(Protein S，Pros1)。这两个配体是溶解性循环蛋白，尽管具有42％的蛋白质同一性，仍对TAM受体具有独特的特异性(Lew，E.D.，等，2014)。
TAM配体具有富含γ-羧基谷氨酸的(γ-carboxyglutamic acid-rich，Gla)结构域(domain)。TAM受体通过Ca2+结合到凋亡细胞(apoptotic cell)、活化血小板、包膜病毒(enveloped virus)及作为暴露于被激活的T细胞的细胞膜的磷脂(phospholipid)的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PtdSer)需要Gla结构域中的谷氨酸残基的维生素K-依赖性-羧化(vitamin K-dependent-carboxylation)。重要的是，只有与PtdSer结合的羧化的配体才能显著激活TAM信号传导过程(Lew，E.D.，等，2014；Tsou，W.I.，等，2014)。
TAM受体的信号转导涉及血小板聚集(platelet aggregation)及血栓形成(thrombus formation)、红细胞形成(erythropoiesis)及内皮细胞和血管平滑肌的稳态调节。另外，还已知TAM-依赖性途径还参与***发生(spermatogenesis)、视网膜及泌乳期乳腺的功能维持、骨骼生理学、动脉粥样硬化症、神经***生物学及血脑屏障通透性(Linger，R.M.A.，等，2008；Paolino M.，等，2016)。
观察作为TAM受体的Tyro3、Axl及Mer基因敲除(knockout)动物模型的表型(phenotype)，在单独敲除Tyro3、Axl及Mer时，共同表现出抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)和自身抗体产生的过活性，并保护血栓形成(thrombosis)。一方面，在敲除Mer时，会诱发凋亡细胞的***功能障碍、视网膜色素变性(retinitispigmentosa)、炎症加剧等。另外，在敲除Axl时，已知会表现出严重的自身免疫性脑脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis)、脱髓鞘增强、凋亡细胞的***功能缺陷等的副作用。相反，在敲除Tyro3时，未发现特异性问题。因此，TAM受体，尤其是Tyro3的选择性抑制剂的开发作为克服TAM受体抑制的副作用的方案而备受瞩目。
到目前为止，对TAM受体的研究大多数都是关于在癌症发展和免疫调节两个过程中的作用。关于TAM受体的癌症发展，最近，提出了Tyro3靶标抑制剂作为用于乳腺癌治疗剂的药物靶标，并且研究结果表明Tyro3的表达比肝癌患者中正常组织强两倍以上，并在参与癌的生长和肝脏的破坏等中发挥重要作用，因此，调节对于Tyro3的抑制或过表达可能是开发肝癌治疗剂的重要目标(Duan，Y.，等，2016)。
被确诊为卵巢癌三期时，存活率为5年以下，据报道，在一种对作为抗癌剂的紫杉醇(taxol)具有耐药性的卵巢癌细胞系即SKOV3/TR中，Tyro3的RNA表达增加，而Axl、Mer的RNA表达减少。这种Tyro3的表达量增加可增加SKOV3/TR中癌细胞的存活，并使其获得对紫杉醇的耐药性(Lee，C.，2015)。另外，已知在皮肤癌中Tyro3的表达增加，并且在黑色素瘤细胞中敲除(knockdown)Tyro3时能够抑制细胞的增殖和集落形成(colony formation)。
因此，期待能够通过开发Tyro3选择性抑制剂，来开发最少化副作用且癌症治疗效果优异，并且能够克服抗癌剂耐药性的癌症治疗剂。
本发明的发明人在研究TAM受体抑制化合物的过程中，发现了新型TAM受体抑制化合物，特别是确认了TAM受体中Tyro3选择性抑制效果优异，从而完成了本发明。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物。
用于解决问题的手段
本发明涉及以下述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
在所述化学式1中，
R1是氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C4-10芳基、或取代或未取代的C4-10杂芳基，
其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的哌啶基构成的组中的一种以上的取代基取代，
再其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基或取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10杂芳基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
再其中，所述取代的氨基、取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基烷基被选自由卤素、氧代(＝O)或取代或未取代的C1-C10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
又其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代(＝O)中的一种以上的取代基取代；及
R3及R4各自独立为氢、卤素、取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基、取代或未取代的C4-C10杂芳基C1-10烷基、或C4-C10芳基与C4-C10环烷基或C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、氧代(＝O)、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10杂芳基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的C4-C10芳基构成的组中的一种以上的取代基取代，
再其中，取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基被选自由卤素、氧代(＝O)或取代或未取代的C1-C10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
又其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代(＝O)中的一种以上的取代基取代，
或者，当R3及R4一同与它们所连接的氮原子形成取代或未取代的C4-C8杂环烷基时，
所述取代的杂环烷基被选自由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基或C4-C10杂芳基C1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的芳基烷基或杂芳基烷基被选自卤素或氧代(＝O)中的一种以上的取代基取代。
所述术语“烷基”是指单键的直链或支链的烃基，例如有甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基等。
所述术语“烷氧基”是指结合有单键的直链或支链的饱和烃基的氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。
所述术语“环烷基”是环状的单键的饱和烃基，根据碳原子数有环丁基、环戊基、环己基等。
所述术语“杂环烷基”是指包含一个以上的如N、O、或S等杂原子的环状的单键的饱和烃基，根据环中包含的杂原子的数量及类型、及碳原子数，有氮丙啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃等。
所述术语“芳基(aryl)”是指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳香族取代基。
所述术语“杂芳基”是指包含一个以上如N、O或S等杂原子的芳香族环化合物，根据环中包含的杂原子的数量及类型、及碳原子数，有吡啶、吲哚、异吲哚等。
所述芳基或杂芳基的例可举出苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基、三嗪等，但不限于此。
进一步具体示例出本发明的所述化学式1的化合物，则选自由
5-溴-N4-环己基-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1)、
N4-环己基-N2，5-二-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物2)、
5-溴-N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物3)、
2-氯-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(化合物4)、
N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物5)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基嘧啶-2，4-二胺(化合物6)、
N2-(3-氯苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物7)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物8)、
N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物9)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物10)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物11)、
N2-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物12)、
N4-环己基-N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物13)、
N4-环己基-5-(呋喃-3-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物14)、
N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物15)、
N4-环己基-N2-(2，2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物16)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺(化合物17)、
(4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物18)、
4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(化合物19)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物20)、
N4-环己基-N2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物21)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物22)、
N4-环己基-N2-金刚烷基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物23)、
N4-环己基-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物24)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物25)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物26)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物27)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物28)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物29)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物30)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-乙酰胺(化合物31)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物32)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物33)、
1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物34)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物35)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物36)、
1-(4-(2-(4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物37)、
N4-(1-苄基哌啶-4-基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物38)、
1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物39)、
N2-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物40)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物41)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物42)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物43)、
1-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物44)、
1-(4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物45)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物46)、
N2-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物47)、
N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物48)、
1-(4-(2-(对甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物49)、
1-(4-(2-(间甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物50)、
5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物51)、
5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物52)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物53)、
1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物54)、
N2-(3-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物55)、
N2-(3-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物56)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-苯基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物57)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物58)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物59)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物60)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物61)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物62)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物63)、
1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物64)、
1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物65)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物66)、
5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(4-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物67)、
5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物68)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物69)、
1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物70)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物71)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物72)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物73)、
N2-(3-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物74)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物75)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物76)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物77)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物78)、
2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物79)、
2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物80)、
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物81)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物82)、
1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物83)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物84)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物85)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物86)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物87)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物88)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物89)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物90)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-乙酰苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物91)、
N-((1s，4s)-4-(2-(间甲苯胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物92)、
1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物93)、
1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物94)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物95)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物96)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物97)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-乙酰苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物98)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物99)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物100)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物101)、
2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物102)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物103)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物104)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物105)、
N-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物106)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物107)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物108)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物109)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物110)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物111)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物112)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物113)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物114)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物115)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物116)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物117)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物118)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物119)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物120)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物121)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物122)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物123)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物124)、
1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物125)、
1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物126)、
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物127)、
2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物128)、
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物129)、
2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物130)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物131)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物132)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物133)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物134)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物135)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物136)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物137)、
1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物138)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物139)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物140)、
N2-(3，5-二氟苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物141)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物142)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物143)、
N2-(2，3-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物144)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物145)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物146)、
2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物147)、
2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物148)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物149)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物150)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物151)、
N2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物152)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物153)、
N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物154)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物155)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物156)、
N2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物157)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物158)、
N2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物159)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物160)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物161)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物162)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物163)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物164)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物165)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物166)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物167)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物168)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物169)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物170)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物171)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物172)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物173)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物174)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物175)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物176)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物177)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物178)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物179)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物180)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物181)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物182)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物183)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物184)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物185)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物186)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物187)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物188)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物189)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物190)；
N2-(2，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物191)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-异丙基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物192)、
2-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物193)、
2-(4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物194)、
2-(4-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物195)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物196)、
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物197)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物198)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物199)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物200)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物201)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物202)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物203)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物204)及
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物205)构成的组中的一种以上。
另外，本发明是涉及以下述化学式2表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
[化学式2]
Figure BDA0002348718580000211
在所述化学式2中，
R1′是羟基或取代或未取代的哌啶基，
其中，所述取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、羟基、氰基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、硝基、氧代(＝O)、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2′是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基或取代或未取代的C4-C10杂芳基，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R3′是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基或C4-C10芳基和C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；及
n是0至4的整数。
优选地，在所述化学式2中，
R1′是羟基或取代或未取代的哌啶-4-基，
其中，所述取代的哌啶-4-基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2′是取代或未取代的C4-C10环烷基或取代或未取代的C4-C8杂环烷基，
其中，所述取代的环烷基或取代的杂环烷基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基；及
R3′是取代或未取代的C4-C10芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的芳基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代。
进一步具体示例出本发明的所述化学式2的化合物，则选自由
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物71)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物73)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物75)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物76)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物77)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物78)、
2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物79)、
2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物80)、
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物81)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物95)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物96)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物100)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物103)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物104)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物105)、
N-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物106)；
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物107)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物108)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物110)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物111)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物113)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物115)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物117)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物119)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物121)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物122)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物201)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物204)及
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物205)构成的组中的一种以上。
另外，本发明涉及以下述化学式3表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。
[化学式3]
在所述化学式3中，
R1″是氢、取代或未取代的C1-C10烷基或取代或未取代的哌啶基，
其中，所述取代的烷基或取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基；
R2″是氨基、乙酰氨基或三卤乙酰氨基；及
R3″是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代。
优选地，在所述化学式3中，
R1″是氢、取代或未取代的C1-C10烷基或取代或未取代的哌啶-4-基，
其中，所述取代的烷基或取代的哌啶-4-基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2″是氨基、乙酰氨基或三卤乙酰氨基；及
R3″是取代或未取代的C4-C10芳基，
其中，所述取代的芳基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代。
进一步具体示例出本发明的所述化学式3的化合物，则选自由
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物82)、
1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物83)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物84)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物85)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物87)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物89)、
1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物93)、
1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物94)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物101)、
2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物102)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物123)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物124)、
1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物125)、
1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物126)、
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物127)、
2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物128)、
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物129)、
2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物130)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物131)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物132)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物133)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物134)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物135)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物136)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物137)、
1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物138)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物139)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物140)、
N2-(3，5-二氟苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物141)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物142)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物143)、
N2-(2，3-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物144)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物145)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物146)、
2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物147)、
2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物148)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物149)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物150)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物151)、
N2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物152)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物153)、
N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物154)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物155)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物156)、
N2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物157)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物158)、
N2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物159)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物160)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物161)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物162)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物163)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物164)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物165)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物166)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物167)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物168)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物169)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物170)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物171)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物172)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物173)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物174)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物175)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物176)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物177)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物178)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物179)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物180)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物181)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物182)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物183)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物184)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物185)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物186)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物187)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物188)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物189)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物190)、
N2-(2，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物191)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-异丙基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物192)、
2-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物193)、
2-(4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物194)、
2-(4-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物195)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物196)及
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物197)构成的组中的一种以上。
另外，本发明的以所述化学式1至3表示的化合物是以在韩国专利申请号第10-2017-0056002号中公开的方法即下述反应式1的方法制备。
提供以所述化学式1至3表示的化合物的制备方法，包括：
通过使以化合物B表示的化合物与NH2R2反应，制备以化合物C表示的化合物的步骤(步骤1)；
从在所述步骤1中制备的以化合物C表示的化合物制备以化合物D表示的化合物的步骤(步骤2)；及
从在所述步骤2中制备的以化合物D表示的化合物制备以化合物A表示的化合物的步骤(步骤3)。
[反应式1]
Figure BDA0002348718580000331
在所述反应式1中，
R1、R2、R3及R4如在所述化学式1至3中所定义；
X1、X2及X3是卤素。
以下，按各步骤详细说明本发明的以化学式1至3(或化合物A)表示的化合物的制备方法。
在本发明的以化学式1至3(或化合物A)表示的化合物的制备方法中，所述反应式1的步骤1是通过使以化合物B表示的化合物和NH2R2反应，制备以化合物C表示的化合物的步骤。
此时，可将所述步骤1理解为将-NH-R2取代基引入到本发明的化合物的母核结构中的步骤。只要是能够在以所述化合物B表示的化合物的X1位置引入-NH-R2取代基来制备以化合物C表示的化合物的方法，则可无限制地包括在本发明中，作为一实施例，可优选地在1，4-二噁烷中使N，N-二异丙基乙胺(N，N-diisopropylethylamine，DIPEA)及以化合物B表示的化合物进行反应来执行。
此时，可用于反应的溶剂，只要是能够溶解以化合物B表示的化合物及DIPEA的溶剂，则可无限制地使用，作为一例可使用四氢呋喃(THF)、二噁烷、包括***、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶剂、包括甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低级醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、水、乙酰氮杂磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸酯、酒石酸酯、甲烷磺酸酯、丙烷磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯及其混合物，可使用1，4-二噁烷。
另外，反应温度没有特别的限制，优选在0℃至100℃下执行，例如，可在室温下执行。进而，反应时间没有特别的限制，例如可设定为2小时至10小时，作为另一例，加热时可在20分钟至8小时进行反应。
在本发明的以化学式1至3(或化合物A)表示的化合物的制备方法中，所述反应式1的步骤2是从在所述步骤1中制备的以化合物C表示的化合物中制备以化合物D表示的化合物的步骤。
此时，可将所述步骤2理解为将R1取代基引入到以化合物C表示的化合物中的步骤，根据目标化合物，选择性地引入R1以制备以化合物D表示的化合物的步骤。
一方面，作为不限于此的一例，作为引入所述R1的方法的一个环节，可通过使Na2CO3和以化合物C表示的化合物、以表示的化合物及Pd(dppf)2Cl2在DMF中反应来进行，只要能够通过与此相同的本领域现有技术中使用的方法，如本发明的步骤2所述，能够制备以化合物D所表示的化合物的步骤执行，则可包括在本发明中。
此时，可用于反应的溶剂没有特别的限制，作为一例可使用二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、水、乙酰氮杂磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、苯丙酸甲酯、苯丁酸、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸、酒石酸酯、甲磺酸酯、丙磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯、四氢呋喃(THF)、二噁烷、醚溶剂(包括***、1，2-二甲氧基乙烷等)、低级醇(包括甲醇、乙醇、丙醇及丁醇)及其混合物，可优选使用DMF。
另外，反应温度没有特别的制约，优选在50℃至150℃下执行，例如，可在90℃下执行。进而，反应时间没有特别的限制，例如可设定为10小时至40小时，作为另一例，可经过20小时至30小时进行反应。
在本发明的以化学式1至3(或化合物A)表示的化合物的制备方法中，所述反应式1的步骤3是从在所述步骤2中制备的以化合物D表示的化合物中制备以化学式1至3(或化合物A)表示的化合物的步骤。
此时，可将所述步骤3理解为将-NR3R4取代基引入到以化合物D表示的化合物中的步骤，根据目的化合物，选择性地引入-NR3R4取代基以制备以化学式1至3(或化合物A)表示的本发明的化合物的步骤。
一方面，但不限于此，作为一例，作为引入所述-NR3R4取代基的方法的一部分，可通过使以化合物D表示的化合物及以NHR3R4表示的化合物在酸处理的乙氧基乙醇中反应来进行，只要是能够通过如本发明的步骤3制备以化学式1至3(或化合物A)表示的化合物的步骤执行的，则可包括在本发明中。
此时，可用于反应的溶剂没有特别的限制，作为一例可使用乙氧基乙醇、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷、水、乙酰氮杂磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸酯、酒石酸酯、甲磺酸酯、丙磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯、四氢呋喃(THF)、二噁烷、包括***、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶剂、包括甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低级醇及其混合物，可优选使用乙氧基乙醇。
另外，反应温度没有特别的制约，优选在50℃至150℃下执行，例如，可在100℃下执行。进而，反应时间没有特别的限制，例如可设定为10小时至40小时，作为另一例，可经过10小时至20小时进行反应。
一方面，在本发明的以化学式1至3(或化合物A)表示的化合物的制备方法中，按照所述反应式1进行，作为优选一例，可按照下述反应式2进行。
[反应式2]
Figure BDA0002348718580000361
所述反应式2中，
R1、R2、R3及R4如在所述化学式1至3中所定义。
进而，在本发明的以化学式1至3表示的化合物的制备方法中，作为更优选的具体例，可举出下述本发明的实施例化合物的制备方法。在所述反应式1、反应式2及下述本发明的实施例化合物的制备方法中所示的本发明的以化学式1至3表示的化合物的制备方法应理解为用于制备本发明的化合物的方法的一例，只要是能够制备本发明所制备的以化学式1至3表示的化合物的方法，则无限制地包括在本发明中。另外，应当理解，还应当包括本发明说明书中所阐述的方法及本领域技术人员可以由此容易地进行变更及修改的制备方法也包括在本发明的范畴，这对本领域技术人员是显而易见的。
本发明的以所述化学式1至3表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，盐中，通过药学上可接受的游离酸(free acid)形成的酸加成盐为有用。酸加成盐从如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等无机酸类、脂肪族单及二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯及链烷二酸酯、芳香族酸类、脂肪族及芳香族磺酸类等无毒性有机酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等有机酸中获得。这种药学上无毒的盐的种类包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸酯、丙酸酯、癸酸酯、辛酸酯、丙烯酸酯、甲酸酯、异丁酸酯、癸酸酯、庚酸酯、丙酸酯、草酸酯、丙二酸酯、琥珀酸酯、过硫酸酯、癸二酸酯、富马酸酯、苹果酸酯、1，4-丁二酸丁酯、1，6-己酸己酯、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸二硝基酯、羟基苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸酯苯、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸酯、酒石酸酯、甲磺酸酯、丙磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯等。
本发明的酸加成盐可以通过常规的方法制备，例如，可将化学式1至3的衍生物溶于如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等有机溶剂，并将通过添加有机酸或无机酸生成的沉淀物过滤并干燥而制备，或者，减压蒸馏溶剂和过量的酸并干燥，在有机溶剂下结晶而制得。
另外，可使用碱来制备药学上可接收的金属盐。碱金属或碱土金属盐例如通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶性化合物盐，并蒸发、干燥滤液而获得。此时，药学上适合制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐。另外，通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应，也可获得相应的盐。
进而，本发明不仅包括以所述化学式1至3表示的化合物及其药学上可接受的盐，还包括可由此制备的溶剂化物、立体异构体、水合物等。
另外，本发明涉及包含以所述化学式1至3表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，及以其为有效成分的Tyro3(Tyrosine-protein kinase receptor：酪氨酸蛋白激酶受体)相关疾病的预防或治疗用组合物。
所述药学组合物从靶向Tyro3以抑制其活性中表现出预防或治疗Tyro3相关疾病的效果，所述Tyro3相关疾病的例子可包括Tyro3的异常表达、异常活动等导致的非正常的Tyro3的作用引起的所有疾病的种类，另外，只要是被鉴定为是通过抑制如癌等疾病的Tyro3活性来缓解状态或改善或预防或治疗的疾病，则均为可理解为可使用以本发明的化学式1至3表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为有效成分的药学组合物，表现出预防、改善、治疗等有效的效果的Tyro3相关疾病，其包括在本发明的范畴内。
另外，例如，与Tyro3相关疾病包括所有已知的Tyro3相关疾病，例如在本发明的背景技术中所述的被鉴定为与Tyro3相关的癌症，如乳腺癌、卵巢癌等。
所述癌症，也被称为恶性肿瘤(malignant tumor)，是由于身体组织的自主过度生成而异常生长的团块，指一种浸润周围组织并迅速生长扩散转移到身体各部位以威胁生命的疾病，包括癌(carcinoma)和肉瘤(sarcoma)。更详细地可包括假性黏液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合症、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇裂癌、蕈状真菌病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、非窦性癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、儿童期脑癌、儿童期淋巴瘤、儿童期白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠道间质癌、威尔姆斯癌、乳腺癌、肉瘤、***癌、咽癌，妊娠绒毛膜疾病、***、子宫内膜癌、子宫肉瘤、***癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、***癌、脊髓癌、前庭神经鞘瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波济肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、***癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌及胸腺癌等。
本发明的药学组合物可以与通常使用的药学上可接受的载体配置成合适的形式。“药学上可接受的”是指生理上允许的且施用于人时通常不会引起肠道疾病、头晕等过敏反应或与其类似的反应的组合物。另外，所述组合物可分别根据通常的方法制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等的口服剂型、外用药、栓剂和灭菌注射溶液的形式以制剂化使用。
所述组合物中可包含的载体、赋形剂及稀释剂可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、***胶、藻酸酯、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油，但不限于此。进行制剂化的情况下，可使用通常使用的填充剂、稳定剂、结合剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制备。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体制剂在本发明的化合物中混合至少一种以上的赋形剂而混合制备，例如淀粉、微晶纤维素、蔗糖或乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。另外，除了单纯的赋形剂以外，也可以使用硬脂酸镁、滑石之类的润滑剂。作为用于口服的液态制剂，有悬浮液、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等除了常用的单纯稀释剂水、液体石蜡以外，还可以包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。作为用于非口服给药的制剂，可包括灭菌的水溶液、非水溶性剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂、栓剂等。作为非水性溶剂、悬浮剂，可使用例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，例如油酸乙酯等可注射的酯等。作为栓剂的基质，可使用威泰索尔(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可豆酯、月桂酸甘油酯、甘油、明胶等。为制剂化非口服给药剂型，将以所述化学式1至3表示的化合物或其的药学上可接受的盐与灭菌/已灭菌的防腐剂、稳定剂、保湿剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐、及/或缓冲剂等的辅助剂、及其他在治疗上有用的物质混合到水中，以制成溶液或悬浮液，可以制成安瓿或小瓶单位给药型。
所述药学组合物提供包含以化学式1至3表示的化合物及赋形剂的药学组合物。所述化合物相对于整体组合物总重量，优选添加0.001重量％至50重量％，更优选添加0.001重量％至40重量％，最优选为0.001重量％至30重量％。
本发明的包含以化学式1至3的化合物为有效成分的药学组合物可以对鼠、家畜、人等哺乳动物按多种途径进行给药。可以预料到给药的所有方式，例如可通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射来进行给药。给药量可根据接受治疗的对象的年龄、性别、体重、需要治疗的特定疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布及***率、所使用的其他药物的种类及处方人的判断等而不同。基于这种因素的给药量决定在本领域技术人员的水平内，通常的给药量为0.01㎎/㎏/日至大约2000㎎/㎏/日的范围。更优选的给药量为1㎎/㎏/日至500㎎/㎏/日。可以一天给药一次，或分数次给药。所述给药量并非限定本发明的范围。
发明效果
本发明涉及嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的癌症预防或治疗用组合物。本发明的所述嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在TAM受体抑制效果中，尤其对Tyro3的选择性抑制效果优异，可以用作优异的癌症预防或治疗用组合物，而不会因抑制Axl和Mer而产生副作用。
具体实施方式
以下，将详细说明本发明的优选实施例。然而，本发明不限于在此说明的实施例，可以具体为其他形式。而提供的目的在于，使在此所介绍的内容彻底且完整，并向本领域技术人员充分传递本发明的思想。
<实施例1.嘧啶衍生物化合物的合成及物理化学特性确认>
作为本发明的嘧啶衍生物化合物的化合物1至205是参考专利申请号第10-2017-0056002号中公开的方法制得，其结构及物理化学特性如下面所记载。
化合物1. 5-溴-N4-环己基-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000411
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(brS，1H)，5.16(m，1H)，3.98(m，1H)，2.34(s，3H)，2.13(m 2H)，1.82(m，2H)，1.71(m，1H)，1.48(m，2H)，1.28(m，3H)；
LC/MS m/z C17H21BrN4(MH+)计算值361.3，实测值362.1.
化合物2.N4-环己基-N2，5-二-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000412
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.51(m，6H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，4.91(s，1H)，4.10(s，1H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，2.13(m 2H)，1.82(m，2H)，1.71(m，1H)，1.48(m，2H)，1.28(m，3H)；
LC/MS m/z C24H28N4(MH+)计算值372.5，实测值373.2.
化合物3. 5-溴-N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000421
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(s，2H)，7.61(s，2H)，7.00(s，2H)，5.25(s，1H)，4.10(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，2.13(m 2H)，1.82(m，2H)，1.71(m，1H)，1.48(m，2H)，1.28(m，3H).
化合物4. 2-氯-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0002348718580000422
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，2H)，7.59(s，1H)，7.49(s，1H)，5.12(s，1H)，4.10(s，1H)，4.01(s，3H)，2.02(s，2H)，1.71(m，3H)，1.48(m，2H)，1.19(m，3H)；
LC/MS m/z C14H18ClN5(MH+)计算值291.7，实测值292.2.
化合物5.N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000423
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.68(s，2H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，7.01(s，1H)，5.12(brs，1H)，4.10(s，1H)，4.01(s，3H)，2.02(m，2H)，1.71(m，3H)，1.48(m，2H)，1.19(m，3H)；
LC/MS m/z C20H22Cl2N6(MH+)计算值417.4，实测值418.2.
化合物6.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000431
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32(m，2H)，7.01(m，1H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.99(s，3H)，2.11(m，2H)，1.75(m，3H)，1.45(m，2H)，1.20(m，3H)；
LC/MS m/z C20H24N6(MH+)计算值348.20，实测值349.1.
化合物7.N2-(3-氯苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000432
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，7.35(s，1H)，7.24(m，3H)，6.98(m，1H)，4.95(d，J＝6.0Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.99(s，3H)，2.11(m，2H)，1.75(m，3H)，1.45(m，2H)，1.20(m，3H)；
LC/MS m/z C20H23ClN6(MH+)计算值382.17，实测值382.2.
化合物8.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000441
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(m，2H)，7.65-7.28(m，5H)，5.32(s，1H)，4.75(d，J＝9.0Hz，1H)，4.72(d，J＝9.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.85(m，1H)，1.78(m，3H)，1.70(m，3H)，1.45-1.10(m，5H)；
LC/MS m/z C22H25F3N6(MH+)计算值430.21，实测值431.1.
化合物9.N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(m，2H)，7.28(m，2H)，6.90(m，1H)，4.96(d，J＝9.0Hz，1H)，4.02(m，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，2.06(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(m，2H)，1.45-1.10(m，3H)；
LC/MS m/z C21H25ClN6O(MH+)计算值412.18，实测值413.0.
化合物10.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝6.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，1H)，4.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.02(m，1H)，4.00(s，3H)，2.38(s，3H)，2.06(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(m，2H)，1.45-1.10(m，3H)；
LC/MS m/z C21H26N6(MH+)计算值362.22，实测值363.10.
化合物11.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000452
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)，6.74(s，1H)，4.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.97(m，1H)，2.39(s，3H)，2.06(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(m，2H)，1.45-1.10(m，3H)；
LC/MS m/z C18H23N7O(MH+)计算值353.20，实测值354.10.
化合物12.N2-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000461
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44(s，1H)，6.83(s，1H)，4.97(d，J＝9.0Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.00(m，1H)，2.08(m，2H)，1.82-1.60(m，3H)，1.47(s，3H)，1.49-1.21(m，4H)；
LC/MS m/z C21H29N7O(MH+)计算值395.2，实测值397.2.
化合物13.N4-环己基-N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000462
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，1H)，7.07(d，J＝6.0Hz，1H)，6.73(brs，1H)，4.97(d，J＝9.0Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.00(m，1H)，3.22(m，1H)，2.08(m，2H)，1.82-1.60(m，3H)，1.47(s，3H)，1.29(d，J＝9.0Hz，9H)，1.49-1.21(m，4H)；
LC/MS m/z C23H30N6(MH+)计算值390.3，实测值391.2.
化合物14.N4-环己基-5-(呋喃-3-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000471
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.56(m，4H)，7.15(d，J＝6.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.95(d，J＝9.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，2.34(s，3H)，2.08(m，2H)，1.82-1.63(m，3H)，1.47(s，3H)，1.49-1.21(m，3H)；
LC/MS m/z C21H24N4O(MH+)计算值348.4，实测值349.3.
化合物15.N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000472
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.65(m，2H)，7.52(m，2H)，6.98(m，1H)，6.53(m，1H)，5.04(d，J＝9.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，2.09(m，2H)，1.82-1.40(m，6H)，1.49-1.21(m，3H)；
LC/MS m/z C20H20Cl2N4O(MH+)计算值403.1，实测值403.9.
化合物16.N4-环己基-N2-(2，2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.76(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.34-7.28(m，3H)，7.09-6.99(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.88-3.78(m，5H)，3.51(s，3H)，3.7(s，1H)，2.00-1.98(m，3H)；
LC/MS m/z C23H28F2N6O(MH+)计算值442.1，实测值443.2.
化合物17.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000482
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.52(m，2H)，7.65(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38(s，1H)，7.18-7.15(m，2H)，4.89(d，J＝6.0Hz，1H)，3.98(s，4H)，3.63-3.50(m，2H)，2.97-2.86(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.76-1.71(m，3H)，1.47-1.33(m，2H)，1.30-1.11(m，4H)；
LC/MS m/z C21H27N7(MH+)计算值377.2，实测值378.2.
化合物18.(4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮
Figure BDA0002348718580000491
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.70(m，1H)，7.59-7.45(m，2H)，7.45-7.32(m，2H)，7.19-6.91(m，1H)，4.84(d，J＝7.4Hz，1H)，4.03-3.93(m，4H)，3.90-3.79(m，4H)，2.17-1.86(m，3H)，1.83-1.66(m，2H)，1.40(dd，J＝24.1，11.8Hz，2H)，1.33-1.08(m，4H)；
LC/MS m/z C37H47ClN12OS(MH+)计算值451.6，实测值452.2.
化合物19. 4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮
Figure BDA0002348718580000492
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(m，2H)，7.59(m，3H)，7.35(m，3H)，3.92(s，3H)，3.11(s，3H)，2.65(m，1H)，2.15(s，3H)，1.82(m，2H)，1.45(m，3H)，1.21(m，5H)；
LC/MS m/z C25H30N8O(MH+)计算值458.2，实测值459.2.
化合物20.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98(m，2H)，6.52(s，1H)，3.98(s，3H)，2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，1.81(m，2H)，1.47(m，3H)，1.20(m，5H)；
LC/MS m/z C18H23N7O(MH+)计算值352.2，实测值353.1.
化合物21.N4-环己基-N2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000502
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.10(s，1H)，8.24(s，1H)，7.92(m，2H)，3.93(s，3H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(m，1H)，1.83(m，2H)，1.47(m，3H)，1.22(m，5H)；
LC/MS m/z C18H24N8S(MH+)计算值384.5，实测值385.1.
化合物22.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000503
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.95(m，2H)，7.21(d，J＝3.5Hz，1H)，6.78(d，J＝3.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.83(m，2H)，1.47(m，3H)，1.22(m，5H)；
LC/MS m/z C17H21N7S(MH+)计算值355.5，实测值356.1.
化合物23.N4-环己基-N2-金刚烷基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.94(m，2H)，3.98(s，3H)，2.67(m，1H)，2.28(m，2H)，1.98(m，2H)，1.78(m，2H)，1.75(m，3H)，1.68(m，3H)，1.42(m，5H)，2.21(m，9H)；
LC/MS m/z C24H34N6(MH+)计算值405，实测值406.2.
化合物24.N4-环己基-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.89(m，2H)，7.35(m，2H)，6.97(m，2H)，3.97(s，3H)，3.83(s，3H)，2.62(m，1H)，1.75(m，3H)，1.45(m，3H)，1.21(m，4H)；
LC/MS m/z C21H26N6O(MH+)计算值378.4，实测值379.2.
化合物25.N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000521
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.57(m，2H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，6.84(d，J＝6.0Hz，1H)，4.84(d，J＝7.4Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.98(s，3H)，2.38(s，3H)，2.18-2.10(m，4H)，1.83-1.65(m，3H)，1.51-1.28(m，2H)，1.28-1.08(m，3H)；
LC/MS m/z C21H26N6(MH+)计算值362.4，实测值363.3.
化合物26.N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000522
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79(s，1H)，7.42(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(s，1H)，7.37(s，1H)，6.95(s，1H)，6.76(brs，1H)，5.10(d，J＝9.0Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.10(m，1H)，3.98(s，3H)，2.19-1.62(m，4H)，1.61-1.23(m，4H)；
LC/MS m/z C22H22Cl2F3N7O(MH+)计算值527.01，实测值528.1.
化合物27. 1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000531
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，4.90(d，J＝9.00Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.31(m，1H)，4.10(m，1H)，4.09(s，3H)，3.26(m，1H)，2.98(m，1H)，2.28(m，1H)，1.45(m，1H).
化合物28.N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000532
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.12(s，1H)，5.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.25-4.08(m，1H)，3.68(d，J＝8.9Hz，1H)，1.85(ddt，J＝12.8，8.5，4.0Hz，4H)，1.71-1.53(m，4H)，1.46(s，9H)；
LC/MS m/z C20H23Cl2N7(MH+)计算值432.3，实测值433.2.
化合物29.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000541
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，δ7.72(m，3H)，7.61(s，1H)，7.48(s，1H)，6.99(s，1H)，5.10(m，1H)，4.24(m，1H)，3.91(s，3H)，3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，2.40-1.75(m，4H)；
LC/MS m/z C19H21Cl2N7(MH+)计算值418.2，实测值419.3.
化合物30.N2-(3，5-二氯苯基)-N4-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000542
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)7.90-7.83(m，1H)，7.66(d，J＝3Hz，2H)，7.58-7.53(m，2H)，6.946(t，J＝1.8Hz，1H)，5.44(d，J＝6Hz，1H)，4.30-4.28(m，1H)，4.07(s，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.79(s，6H)，2.28-2.22(m，2H)，2.05-2.03(m，4H)，1.88-1.80(m，3H).
化合物31.N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-乙酰胺
Figure BDA0002348718580000551
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.81(s，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.45(s，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，6.97(s，0H)，5.45(d，J＝7.8Hz，0H)，5.11(d，J＝7.0Hz，1H)，4.22-4.10(m，1H)，4.00(s，3H)，2.04(d，J＝6.4Hz，1H)，1.93-1.77(m，3H)，1.25(s，5H).
化合物32.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000552
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82-7.78(m，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.44(s，1H)，7.21(dd，J＝2.2，1.2Hz，1H)，6.98(t，J＝1.8Hz，1H)，5.12-5.02(m，1H)，4.21-4.07(m，2H)，4.00(s，3H)，3.27-3.15(m，2H)，2.57(s，3H)，2.22-2.14(m，3H)，2.03(d，J＝5.7Hz，3H)；
LC/MS m/z C20H23Cl2N7(MH+)计算值432.1，实测值433.0.
化合物33. 1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0002348718580000561
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79(s，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.42(s，1H)，6.98(t，J＝1.8Hz，1H)，4.99(d，J＝7.3Hz，1H)，4.61(d，J＝13.4Hz，2H)，4.24(dd，J＝11.5，4.0Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.84(d，J＝13.4Hz，2H)，3.34(d，J＝11.5Hz，2H)，2.87(d，J＝13.6Hz，2H)，2.11(s，3H).
化合物34. 1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000562
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.55-4.47(m，2H)，3.98(s，3H)，3.35-3.24(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.27-2.19(m，3H)；
LC/MS m/z C21H22F3N7O(MH+)计算值445.1，实测值446.0.
化合物35. 1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000571
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(t，J＝1.9Hz，1H)7.82(s，1H)7.52(S，1H)7.43(S，1H)7.19(d，J＝9Hz，1H)4.92(d，J＝7.2Hz，1H)4.59-4.57(m，1H)4.54-4.53(m，1H)4.08-4.02(m，1H)3.98(s，3H)3.42-3.33(m，1H)3.10-3.01(m，1H)2.33-2.20(m，2H)1.47-1.42(m，2H)；
LC/MS m/z C21H21ClF3N7O(MH+)计算值479.1，实测值480.0.
化合物36.N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000572
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，7.19(dd，J＝4.9，1.2Hz，3H)，7.00-6.91(m，1H)，4.97(d，J＝7.5Hz，1H)，4.22-4.05(m，1H)，3.98(s，3H)，3.12(d，J＝12.8Hz，2H)，2.85(dd，J＝17.7，6.3Hz，2H)，2.10(d，J＝10.2Hz，2H)，1.35(ddd，J＝23.3，11.4，3.7Hz，3H)；
LC/MS m/z C19H22ClN7(MH+)计算值383.8，实测值384.6.
化合物37. 1-(4-(2-(4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000581
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)7.56(d，J＝3Hz，1H)7.54(d，J＝3Hz，1H)7.51(d，J＝3Hz，1H)7.40(s，1H)7.27(s，1H)7.24(d，J＝3Hz，1H)4.88(d，J＝6Hz，1H)4.50(d，J＝15Hz，1H)4.29-4.20(m，1H)4.05-4.01(m，1H)3.34-3.24(m，1H)3.05-2.95(m，1H)2.23-2.04(m，2H)1.47-1.39(m，2H)；
LC/MS m/z C21H21ClF3N7O(MH+)计算值479.1，实测值480.0.
化合物38.N4-(1-苄基哌啶-4-基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000582
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)，7.54(d，J＝3.0Hz，1H)，7.51(d，J＝3.0Hz，1H)，7.40(s，1H)7.27(s，1H)7.24(d，J＝3.0Hz，1H)，4.88(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50(d，J＝15.1Hz，1H)，4.29-4.20(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.34-3.24(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.23-2.04(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)；
LC/MS m/z C26H27Cl2N7(MH+)计算值508.5，实测值509.2.
化合物39. 1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.84(d，J＝11.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.55(s，1H)，7.47(s，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.81(t，J＝8.3Hz，1H)，5.37(d，J＝7.5Hz，1H)，4.62(d，J＝14.2Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.10(d，J＝14.5Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.34(t，J＝13.0Hz，1H)，3.01(t，J＝12.9Hz，1H)，2.25(d，J＝14.9Hz，2H)，1.51(d，J＝11.6Hz，3H).
化合物40.N2-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000592
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，4.94(d，J＝7.4Hz，1H)，4.06(dtd，J＝11.0，7.1，4.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.20-3.06(m，2H)，2.84-2.69(m，2H)，2.07(d，J＝12.5Hz，2H)，1.48-1.27(m，3H).
化合物41.N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000601
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.88(dt，J＝12.1，2.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.09-7.01(m，1H)，6.67(td，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.97(d，J＝7.5Hz，1H)，4.19-4.03(m，1H)，3.98(s，3H)，3.13(d，J＝12.6Hz，2H)，2.80(td，J＝12.0，2.5Hz，2H)，2.11(d，J＝12.4Hz，2H)，1.46-1.30(m，3H).
化合物42. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000602
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，4.92(d，J＝7.4Hz，1H)，4.10(ddd，J＝10.8，9.0，5.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.12(d，J＝12.6Hz，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.09(d，J＝10.2Hz，2H)，1.45-1.28(m，3H).
化合物43. 1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000611
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.83(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝3.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.93(s，1H)，4.87(d，J＝7.4Hz，1H)，4.50(d，J＝13.3Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.8，4.1Hz，2H)，4.05(s，1H)，3.97(s，3H)，3.29(t，J＝11.6Hz，1H)，3.07-2.94(m，1H)，2.37(s，3H)，2.20(d，J＝9.5Hz，2H)，1.52-1.40(m，3H).
化合物44. 1-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000612
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.54-7.43(m，3H)，7.39(s，1H)，7.00(s，1H)，6.90-6.83(m，2H)，4.83(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49(d，J＝13.3Hz，1H)，4.28-4.18(m，1H)，3.97(s，4H)，3.81(s，3H)，3.33-3.21(m，1H)，2.98(t，J＝11.7Hz，1H)，2.19(d，J＝13.5Hz，2H)，1.56-1.35(m，2H).
化合物45. 1-(4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000621
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(d，J＝3.7Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，4.90(d，J＝7.4Hz，1H)，4.53(d，J＝13.5Hz，1H)，4.29(dt，J＝7.4，4.0Hz，1H)，4.03(d，J＝14.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.89(s，3H)，3.42-3.29(m，1H)，3.03(t，J＝11.9Hz，1H)，2.23(t，J＝11.0Hz，3H)，1.54-1.35(m，2H).
化合物46.N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000622
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79(s，1H)，7.54(dd，J＝3.2，1.6Hz，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.93(d，J＝7.5Hz，1H)，4.08(d，J＝7.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.12(d，J＝12.8Hz，2H)，2.76(t，J＝10.7Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.07(d，J＝12.8Hz，2H)，1.36(dd，J＝18.0，5.7Hz，3H).
化合物47.N2-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000631
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.88(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87-6.81(m，2H)，4.88(d，J＝7.5Hz，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.97(s，3H)，3.80(s，3H)，3.11(d，J＝12.7Hz，2H)，2.81-2.69(m，2H)，2.07(d，J＝12.5Hz，2H)，1.34(td，J＝11.9，3.9Hz，3H).
化合物48.N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000632
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.41(s，1H)，7.19(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.87(d，J＝8.9Hz，1H)，4.93(d，J＝7.7Hz，1H)，4.18-4.04(m，1H)，3.98(s，3H)，3.89(s，3H)，3.11(d，J＝12.7Hz，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.08(d，J＝9.9Hz，2H)，1.35(td，J＝11.6，4.0Hz，3H).
化合物49. 1-(4-(2-(对甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000641
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.87(s，1H)，7.55(t，J＝1.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.9，1.6Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.47(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.87(d，J＝7.1Hz，1H)，4.51(d，J＝11.7Hz，1H)，4.28(dt，J＝7.5，3.9Hz，1H)，4.03(d，J＝13.9Hz，1H)，3.37-3.23(m，1H)，3.02(t，J＝11.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22(d，J＝8.1Hz，2H)，1.55-1.38(m，2H).
化合物50. 1-(4-(2-(间甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000642
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.89(s，1H)，7.55(t，J＝1.7Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.04(s，1H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，4.88(d，J＝7.3Hz，1H)，4.50(d，J＝11.4Hz，1H)，4.37-4.22(m，1H)，4.02(d，J＝14.4Hz，1H)，3.39-3.24(m，1H)，3.02(t，J＝11.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.23(d，J＝10.3Hz，2H)，1.57-1.39(m，2H).
化合物51. 5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000651
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.60-7.45(m，4H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.50(s，1H)，4.91(d，J＝7.2Hz，1H)，4.12(dd，J＝7.0，3.7Hz，1H)，3.13(d，J＝12.6Hz，2H)，2.78(t，J＝10.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.08(t，J＝9.7Hz，2H)，1.48-1.29(m，3H).
化合物52. 5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000652
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.35(s，1H)，7.32(s，1H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.49(d，J＝1.0Hz，1H)，4.17(t，J＝12.9Hz，1H)，3.27(d，J＝12.9Hz，2H)，2.90(t，J＝11.4Hz，2H)，2.24(s，4H)，2.13(d，J＝9.8Hz，3H)，1.71-1.41(m，3H).
化合物53. 1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(t，J＝2.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(t，J＝1.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.30(s，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(d，J＝0.9Hz，1H)，4.95(d，J＝7.4Hz，1H)，4.55(d，J＝13.9Hz，1H)，4.42-4.27(m，1H)，4.06(d，J＝16.9Hz，1H)，3.37(dd，J＝19.1，7.3Hz，1H)，3.07(t，J＝11.9Hz，1H)，2.27(t，J＝12.5Hz，2H)，1.56-1.40(m，2H).
化合物54. 1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000662
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96-7.89(m，2H)，7.59(t，J＝1.6Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.34(s，1H)，7.24(dd，J＝8.1，6.8Hz，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.72(td，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.53-6.49(m，1H)，4.96(d，J＝7.1Hz，1H)，4.58(d，J＝15.2Hz，1H)，4.33(dt，J＝7.4，4.1Hz，1H)，4.08(d，J＝15.5Hz，1H)，3.44-3.30(m，1H)，3.05(t，J＝12.0Hz，1H)，2.30(t，J＝13.6Hz，2H)，1.50(d，J＝11.9Hz，2H).
化合物55.N2-(3-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000671
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.91-7.84(m，2H)，7.59-7.48(m，3H)，7.26-7.17(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.68(td，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.50(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，5.01(d，J＝7.4Hz，1H)，3.20(d，J＝12.7Hz，3H)，2.92-2.79(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)，0.95-0.80(m，1H).
化合物56.N2-(3-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000672
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.56(dd，J＝6.2，4.5Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.25-7.12(m，2H)，6.96(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，4.99(d，J＝7.6Hz，1H)，4.15(ddd，J＝13.8，7.2，3.1Hz，1H)，3.19(d，J＝12.8Hz，2H)，3.00-2.80(m，2H)，2.15(d，J＝15.2Hz，2H)，1.56-1.35(m，3H)，0.92-0.79(m，2H).
化合物57. 1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-苯基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000681
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(d，J＝1.9Hz，2H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(q，J＝1.4Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.38(d，J＝1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝1.3Hz，1H)，7.01(t，J＝1.8Hz，1H)，4.99(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57(d，J＝13.7Hz，1H)，4.37(td，J＝7.6，6.7，3.1Hz，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.48-3.34(m，1H)，3.07(t，J＝12.4Hz，1H)，2.27(t，J＝12.3Hz，2H)，1.46(q，J＝12.1Hz，2H)；
LC/MS m/z C23H20Cl2F3N5O(MH+)计算值508.5，实测值509.2.
化合物58.N2-(3，5-二氯苯基)-5-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000682
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.86(s，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，2H)，7.62(d，J＝11.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，3.0Hz，2H)，7.45-7.35(m，3H)，6.98(s，1H)，5.03(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23-4.02(m，1H)，3.94-3.75(m，1H)，2.96-2.72(m，2H)，2.11(d，J＝12.8Hz，2H)，1.91(d，J＝11.7Hz，2H)，1.43-1.31(m，2H)；
LC/MS m/z C21H21Cl2N5(MH+)计算值413.9，实测值415.0.
化合物59. 1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000691
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.90(s，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，6.99(t，J＝1.7Hz，1H)，6.97-6.89(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，5.04(d，J＝7.5Hz，1H)，4.54(d，J＝13.5Hz，1H)，4.40-4.24(m，1H)，4.09-3.98(m，1H)，3.85(s，3H)，3.38(t，J＝12.1Hz，1H)，3.05(t，J＝12.0Hz，1H)，2.24(t，J＝11.0Hz，2H)，1.44(q，J＝12.2Hz，2H).
化合物60.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000692
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.85(s，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，6.96(q，J＝1.6Hz，2H)，6.94-6.91(m，1H)，6.89(t，J＝2.0Hz，1H)，5.08(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23-4.07(m，1H)，3.85(s，3H)，3.11(d，J＝12.7Hz，2H)，2.85(td，J＝12.6，12.1，2.6Hz，2H)，2.10(d，J＝13.3Hz，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.37(td，J＝11.7，4.0Hz，2H).
化合物61. 1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000701
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，2H)，7.02-6.96(m，2H)，6.91(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，5.04(d，J＝7.5Hz，1H)，4.61-4.52(m，1H)，4.43-4.27(m，1H)，4.06(d，J＝14.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，4H)，3.63-3.53(m，1H)，3.46-3.33(m，1H)，3.07(t，J＝12.9Hz，1H)，2.27(t，J＝11.1Hz，2H)，1.45(q，J＝12.3，11.8Hz，2H).
化合物62.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.91(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz，1H)，5.03(d，J＝7.6Hz，1H)，4.19-4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.10(d，J＝12.7Hz，2H)，2.91-2.79(m，2H)，2.09(d，J＝12.5Hz，2H)，1.80(s，1H)，1.35(td，J＝11.7，4.0Hz，2H).
化合物63. 1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000711
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.85(s，1H)，7.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.97(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.87(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，4.90(d，J＝7.3Hz，1H)，4.47(d，J＝13.7Hz，1H)，4.27(ddt，J＝15.1，11.0，5.6Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.29(t，J＝11.8Hz，1H)，3.01(t，J＝12.1Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.20(d，J＝13.0Hz，2H)，1.70(s，1H)，1.47-1.37(m，2H).
化合物64. 1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000712
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.83(s，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，2H)，6.90-6.87(m，2H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，4.86(d，J＝7.3Hz，1H)，4.46(d，J＝13.7Hz，1H)，4.31-4.16(m，1H)，3.99(d，J＝14.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.33-3.22(m，1H)，2.99(t，J＝12.4Hz，1H)，2.19(d，J＝13.5Hz，2H)，1.75(s，1H)，1.42(q，J＝11.8Hz，2H).
化合物65. 1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.52-8.45(m，1H)，7.88(s，1H)，7.57(s，1H)，7.00-6.86(m，5H)，6.82(d，J＝1.9Hz，1H)，4.89(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49(d，J＝13.7Hz，1H)，4.34(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，4.02(d，J＝14.6Hz，1H)，3.92(d，J＝2.0Hz，6H)，3.90(s，3H)，3.32(t，J＝12.9Hz，1H)，3.04(t，J＝12.6Hz，1H)，2.22(d，J＝10.8Hz，2H)，1.46(t，J＝11.9Hz，2H).
化合物66.N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000722
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.81(s，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，4.97(d，J＝7.5Hz，1H)，4.19-4.01(m，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.16-3.06(m，2H)，2.85-2.72(m，2H)，2.38(s，3H)，2.08(d，J＝12.0Hz，2H)，1.42-1.31(m，2H).
化合物67. 5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(4-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(t，J＝1.7Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，2H)，6.86(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，4.92(d，J＝7.5Hz，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.10(d，J＝12.6Hz，2H)，2.82-2.69(m，2H)，2.06(d，J＝12.7Hz，3H)，1.38-1.28(m，2H).
化合物68. 5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.61-8.51(m，1H)，7.85(s，1H)，7.57(s，1H)，6.97(dd，J＝2.5，1.7Hz，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.93-6.91(m，1H)，6.89(q，J＝2.7Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz，1H)，4.94(d，J＝7.4Hz，1H)，4.26-4.12(m，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.16(d，J＝12.5Hz，2H)，2.82(t，J＝10.9Hz，2H)，2.14(d，J＝13.0Hz，2H)，1.46-1.31(m，2H).
化合物69. 1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000741
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.14(s，1H)，7.83(s，1H)，7.19(d，J＝5.8Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H)，6.91-6.86(m，1H)，6.81(d，J＝1.9Hz，1H)，5.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23-4.09(m，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.15(d，J＝12.4Hz，2H)，2.87(t，J＝11.7Hz，2H)，2.12(d，J＝12.9Hz，2H)，1.46-1.34(m，2H).
化合物70. 1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000742
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.51(s，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.2，4.9Hz，1H)，6.02(t，J＝8.8Hz，1H)，4.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.63-4.51(m，1H)，4.30(s，1H)，4.06(d，J＝15.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.89(q，J＝6.3Hz，2H)，3.48(q，J＝7.0Hz，1H)，3.25(q，J＝11.8，11.2Hz，1H)，3.00-2.89(m，3H)，2.36(s，1H)，2.17(d，J＝12.7Hz，2H).
化合物71. 1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000751
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.45(s，1H)，6.99(t，J＝1.9Hz，1H)，4.99(d，J＝7.5Hz，1H)，4.56(d，J＝13.7Hz，1H)，4.37-4.28(m，3H)，4.11-4.03(m，3H)，3.75(s，1H)，3.38(t，J＝13.2Hz，1H)，3.05(t，J＝12.8Hz，1H)，2.25(t，J＝12.3Hz，3H)，1.46(q，J＝12.1Hz，2H).
化合物72. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.97(s，3H)，3.47(d，J＝5.9Hz，3H)，3.12-3.03(m，3H)，2.25(d，J＝14.0Hz，2H)，1.94(d，J＝0.7Hz，3H)，1.75(d，J＝13.2Hz，2H).
化合物73.N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000761
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(s，1H)，7.79(s，1H)，7.63(s，1H)，6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，4.42-4.29(m，1H)，4.29-4.09(m，1H)，3.19(dd，J＝21.9，13.0Hz，4H)，2.83(dt，J＝22.5，11.6Hz，4H)，2.15(t，J＝13.1Hz，3H)，2.09-1.94(m，3H)，1.63-1.43(m，3H).
化合物74.N2-(3-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000762
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.13(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(d，J＝5.8Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，5.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23-4.09(m，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.15(d，J＝12.4Hz，2H)，2.87(t，J＝11.7Hz，2H)，2.12(d，J＝12.9Hz，2H)，1.46-1.34(m，2H).
化合物75. 2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000771
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.81(t，J＝2.2Hz，4H)，7.64(s，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，2H)，4.19(d，J＝10.9Hz，1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.12(d，J＝12.9Hz，2H)，2.84(dd，J＝13.6，11.0Hz，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.59-1.40(m，3H).
化合物76. 1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000772
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝2.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H)，4.95(d，J＝7.2Hz，1H)，4.76(d，J＝12.4Hz，2H)，4.49(d，J＝13.3Hz，1H)，4.31(t，J＝4.8Hz，3H)，4.06(t，J＝4.7Hz，3H)，3.88(dt，J＝11.5，6.0Hz，2H)，3.31(t，J＝12.8Hz，1H)，3.03(d，J＝12.5Hz，1H)，2.92(q，J＝6.3Hz，2H)，2.20(s，2H)，1.44(d，J＝21.2Hz，3H).
化合物77. 1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.81(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.88(d，J＝7.3Hz，1H)，4.49(d，J＝13.8Hz，1H)，4.38-4.27(m，2H)，4.25(d，J＝4.1Hz，1H)，4.11-4.03(m，2H)，4.00(s，1H)，3.29(t，J＝13.0Hz，1H)，3.00(t，J＝12.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.19(s，2H)，1.56-1.35(m，2H).
化合物78. 1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.73(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90-6.83(m，2H)，4.87(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49(dd，J＝11.2，6.7Hz，1H)，4.34-4.27(m，2H)，4.21(dq，J＝11.0，6.8，5.5Hz，1H)，4.09-4.00(m，3H)，3.80(s，3H)，3.26(ddd，J＝14.4，11.9，2.7Hz，2H)，2.96(t，J＝12.5Hz，1H)，2.27-2.11(m，2H)，1.52-1.33(m，3H).
化合物79. 2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000791
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.76(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.90(d，J＝7.7Hz，1H)，4.30(t，J＝4.7Hz，3H)，4.10(d，J＝7.1Hz，1H)，4.05(t，J＝4.8Hz，3H)，4.01(s，2H)，3.19-3.05(m，5H)，2.80-2.70(m，4H)，2.06(d，J＝12.5Hz，3H)，1.41-1.28(m，5H).
化合物80. 2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000792
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.73(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.94(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.6，4.0Hz，2H)，4.09(q，J＝3.3Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.6，4.0Hz，2H)，3.08(dt，J＝12.7，3.7Hz，2H)，2.99-2.79(m，1H)，2.73(td，J＝12.4，11.9，2.6Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.41-1.26(m，3H).
化合物81. 2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000801
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.76(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，2H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝3.3Hz，2H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，4.89(d，J＝7.5Hz，1H)，4.37-4.25(m，2H)，4.09(s，1H)，4.05(dd，J＝5.5，4.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.12(d，J＝12.8Hz，2H)，2.76(t，J＝11.4Hz，2H)，2.07(d，J＝13.3Hz，3H)，1.43-1.29(m，3H).
化合物82. 1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000802
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，2H)，7.52-7.46(m，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，6.83(s，1H)，4.72(d，J＝14.2Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.87(dt，J＝12.8，6.0Hz，3H)，2.94(t，J＝5.3Hz，3H).
化合物83. 1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000811
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.97(s，1H)，7.62(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.33(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.78(s，1H)，4.71(d，J＝20.2Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.88(dt，J＝12.4，6.0Hz，2H)，2.94(q，J＝5.5Hz，2H)，2.31(d，J＝2.2Hz，3H).
化合物84.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000812
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，3H)，7.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(d，J＝5.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94(t，J＝1.9Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.01(s，3H)，3.96(s，2H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，1.73(s，1H).
化合物85.N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000821
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.94(s，1H)，7.62(d，J＝0.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，J＝4.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.01(s，3H)，3.95(s，2H)，3.15(t，J＝5.9Hz，2H)，2.78(t，J＝5.9Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.70(s，1H).
化合物86.N-((1s，4s)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000822
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.83(d，J＝2.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.47(s，1H)，7.37(ddd，J＝16.1，8.2，2.2Hz，1H)，7.19(d，J＝21.2Hz，1H)，7.09(t，J＝9.1Hz，1H)，6.38(d，J＝7.2Hz，1H)，5.06(t，J＝7.1Hz，1H)，4.75(d，J＝22.2Hz，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.99(s，4H)，3.89(t，J＝6.1Hz，1H)，3.85(t，J＝5.9Hz，1H)，2.91(dt，J＝9.8，6.0Hz，2H)，1.96-1.83(m，5H)，1.69(t，J＝9.7Hz，4H).
化合物87. 1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.34(dd，J＝19.8，8.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝9.6Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.85(s，1H)，4.71(d，J＝10.5Hz，2H)，4.35(t，J＝4.7Hz，2H)，4.10(t，J＝4.7Hz，2H)，3.85(q，J＝7.1，5.8Hz，2H)，3.41-3.04(m，1H)，2.94(d，J＝6.6Hz，2H).
化合物88.N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000832
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝4.3Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝3.1Hz，1H)，7.00(d，J＝5.3Hz，1H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，5.01(d，J＝6.9Hz，1H)，4.19(s，1H)，4.01(s，2H)，3.98(d，J＝2.2Hz，3H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.75(t，J＝5.8Hz，2H)，1.87(q，J＝13.0，9.3Hz，3H)，1.78-1.59(m，6H)，1.38(d，J＝5.8Hz，1H).
化合物89. 2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000841
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，2H)，7.48-7.39(m，1H)，7.25(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.93(t，J＝1.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.32(t，J＝4.7Hz，2H)，4.07(t，J＝4.7Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.12(t，J＝5.9Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，1.35-1.28(m，1H)，0.87(d，J＝7.3Hz，1H).
化合物90.N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000851
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.23(s，1H)，7.20(d，J＝4.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.96(dt，J＝6.8，2.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.06(d，J＝7.0Hz，1H)，4.29-4.15(m，1H)，4.04(s，1H)，4.00(s，3H)，1.94(tt，J＝13.0，3.9Hz，5H)，1.70(d，J＝14.9Hz，4H).
化合物91.N-((1s，4s)-4-(2-(3-乙酰苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000852
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.40(t，J＝1.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝1.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.10(d，J＝7.1Hz，1H)，4.32(s，1H)，4.03(s，1H)，3.99(s，4H)，2.61(s，3H)，1.93(q，J＝4.1Hz，4H)，1.77-1.55(m，5H).
化合物92.N-((1s，4s)-4-(2-(间甲苯胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000861
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，J＝4.6Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.02(d，J＝6.9Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.99(s，3H)，2.36(s，3H)，1.90(td，J＝18.2，15.7，6.8Hz，5H)，1.70(d，J＝9.1Hz，4H).
化合物93. 1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000862
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92(d，J＝0.9Hz，1H)，7.76(t，J＝1.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.39(d，J＝4.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝3.3Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(dq，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.69(d，J＝10.5Hz，2H)，4.37-4.31(m，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.88(t，J＝6.0Hz，1H)，3.83(t，J＝5.9Hz，1H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H).
化合物94. 1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580000871
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.68(s，2H)，7.64(d，J＝2.7Hz，2H)，7.39(t，J＝3.3Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.15(t，J＝8.3Hz，1H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.74-6.64(m，1H)，4.72(d，J＝12.3Hz，2H)，4.39-4.31(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.87(dd，J＝13.6，7.0Hz，2H)，3.31-3.12(m，1H)，2.97(s，2H).
化合物95.N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000872
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，7.66-7.59(m，4H)，6.97(s，1H)，6.52(s，1H)，5.16(d，J＝7.2Hz，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.24(s，1H)，4.08(t，J＝4.7Hz，2H)，4.00(s，1H)，1.90(dd，J＝10.5，5.3Hz，5H)，1.70(ddd，J＝14.0，6.8，4.3Hz，5H).
化合物96.N-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.72(d，J＝3.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(s，2H)，7.51(s，1H)，7.37(t，J＝9.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.34-5.22(m，1H)，4.74(d，J＝11.8Hz，2H)，4.41-4.29(m，2H)，4.24(s，1H)，4.05(d，J＝5.5Hz，2H)，3.94(s，1H)，3.86(dt，J＝11.3，6.1Hz，2H)，2.92(t，J＝5.9Hz，2H)，1.80(s，6H)，1.61(d，J＝10.6Hz，2H).
化合物97.N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000882
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.09(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(s，1H)，7.19(d，J＝6.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.94(dt，J＝6.2，2.1Hz，1H)，5.14(d，J＝7.3Hz，1H)，4.19(s，1H)，3.98(s，3H)，3.02(s，1H)，1.80(t，J＝4.3Hz，6H)，1.40(d，J＝10.3Hz，4H).
化合物98.N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-乙酰苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000891
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.33(t，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝3.1Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.54(t，J＝1.3Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，5.18(d，J＝7.4Hz，1H)，4.24(d，J＝14.1Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.98(d，J＝7.6Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.80(dt，J＝8.1，4.6Hz，5H)，1.73(d，J＝5.3Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，2H).
化合物99.N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000892
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.52(s，1H)，7.42(s，1H)，7.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.18(d，J＝6.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.02-2.89(m，1H)，2.35(s，3H)，1.80(dd，J＝12.5，7.7Hz，5H)，1.71(q，J＝3.8Hz，2H)，1.48(s，2H)，1.44-1.30(m，3H).
化合物100.N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000901
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.06(s，1H)，7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，7.39(s，1H)，7.20(dd，J＝4.1，1.9Hz，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，5.19(d，J＝7.2Hz，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.25(s，1H)，4.07(t，J＝4.7Hz，2H)，3.99(s，1H)，3.36-2.93(m，1H)，1.89(s，4H)，1.72(dd，J＝14.6，7.9Hz，4H).
化合物101. 2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000902
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.95(ddd，J＝8.0，2.1，1.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.31(dd，J＝5.4，4.0Hz，2H)，4.06(t，J＝4.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.12(t，J＝5.9Hz，2H)，2.76(t，J＝5.9Hz，2H)，2.49-2.08(m，2H).
化合物102. 2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000911
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.60(s，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，3H)，7.07(t，J＝8.9Hz，3H)，6.74(s，1H)，6.67(t，J＝7.3Hz，1H)，4.37-4.30(m，2H)，4.14-4.05(m，2H)，3.97(s，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物103. 2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000912
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，J＝1.9Hz，2H)，7.55(d，J＝0.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.94(t，J＝1.8Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.37-4.32(m，2H)，4.31(s，1H)，4.00-3.92(m，2H)，2.95(d，J＝9.6Hz，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.75-1.62(m，4H)，1.26(s，2H).
化合物104. 2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000921
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(d，J＝1.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.23(d，J＝8.2Hz，1H)，4.33(t，J＝4.6Hz，3H)，4.00(s，2H)，3.98-3.91(m，2H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，2.99-2.88(m，1H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，1.80(d，J＝11.4Hz，3H)，1.63(t，J＝13.2Hz，4H)，1.26(t，J＝11.6Hz，3H).
化合物105. 2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000922
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55(d，J＝0.9Hz，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，5.28(d，J＝8.2Hz，1H)，4.34(dd，J＝5.3，3.9Hz，2H)，3.96(dd，J＝5.3，3.9Hz，2H)，2.96(dt，J＝9.6，5.4Hz，1H)，2.77-2.50(m，2H)，1.89-1.75(m，2H)，1.74-1.60(m，4H)，1.26(dd，J＝9.0，4.6Hz，3H).
化合物106.N-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000931
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，7.59(s，1H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.06(s，1H)，6.67(d，J＝7.7Hz，1H)，5.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.23(d，J＝6.6Hz，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.96(s，1H)，2.36(s，3H)，1.91-1.79(m，4H)，1.76(d，J＝6.8Hz，2H)，1.62(s，2H).
化合物107. 2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000932
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.55(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.26(d，J＝8.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝5.3，3.9Hz，2H)，4.31(s，1H)，4.00-3.90(m，2H)，2.94(dt，J＝10.0，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.89-1.76(m，3H)，1.64(t，J＝13.4Hz，5H)，1.24(d，J＝10.9Hz，3H).
化合物108.N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000941
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，3H)，7.58(s，1H)，7.29(s，1H)，6.98(t，J＝1.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.10(d，J＝7.0Hz，1H)，4.67(d，J＝13.4Hz，1H)，4.59-4.42(m，2H)，4.22(s，1H)，3.99(s，1H)，3.37(t，J＝13.1Hz，1H)，3.07(t，J＝12.5Hz，1H)，2.34(d，J＝13.0Hz，2H)，2.22-2.08(m，2H)，2.03-1.86(m，5H)，1.82(s，2H)，1.67(s，2H).
化合物109.N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000942
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22(s，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(d，J＝7.7Hz，1H)，4.03(d，J＝3.9Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.84(d，J＝10.8Hz，1H)，2.24(d，J＝12.6Hz，2H)，2.13(d，J＝12.6Hz，2H)，1.58(s，1H)，1.58-1.45(m，2H)，1.31(d，J＝12.3Hz，2H).
化合物110.N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000951
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，2H)，7.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.18(s，1H)，6.98(t，J＝1.8Hz，1H)，6.10(d，J＝8.0Hz，1H)，4.93(d，J＝7.6Hz，1H)，4.35-4.28(m，2H)，4.07(d，J＝4.7Hz，2H)，4.05-3.94(m，1H)，3.83(s，1H)，2.24(d，J＝12.8Hz，2H)，2.13(d，J＝12.6Hz，2H)，1.78-1.61(m，1H)，1.52(q，J＝12.4Hz，3H)，1.36(d，J＝12.4Hz，2H).
化合物111.N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000952
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29(s，1H)，6.94(t，J＝1.8Hz，1H)，5.19(d，J＝7.3Hz，1H)，4.28(tt，J＝11.8，4.1Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.27(d，J＝12.5Hz，2H)，3.03(s，1H)，2.86-2.74(m，2H)，2.22(d，J＝12.3Hz，2H)，1.94(qd，J＝12.1，4.2Hz，3H)，1.80(d，J＝3.6Hz，6H)，1.44(d，J＝16.6Hz，5H).
化合物112.N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，6.96(t，J＝1.8Hz，1H)，4.91(d，J＝7.7Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.94(dd，J＝7.5，3.8Hz，1H)，2.67(td，J＝10.9，5.4Hz，1H)，2.15(d，J＝12.2Hz，2H)，1.93(d，J＝12.8Hz，2H)，1.47(d，J＝12.0Hz，3H)，1.42-1.29(m，3H).
化合物113. 2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0002348718580000962
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.78(s，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(s，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，4.93(d，J＝7.7Hz，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，4.06-3.91(m，1H)，2.68(td，J＝10.7，5.3Hz，1H)，2.16(d，J＝12.2Hz，2H)，1.94(d，J＝13.0Hz，2H)，1.39(q，J＝12.1Hz，3H)，1.30-1.15(m，3H).
化合物114.N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79(s，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，6.45-6.34(m，1H)，4.90(d，J＝7.5Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.91(dd，J＝7.4，3.6Hz，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.14(d，J＝11.9Hz，2H)，2.00-1.87(m，2H)，1.46-1.13(m，6H).
化合物115.N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000972
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.81(s，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，6.45-6.35(m，1H)，4.91(d，J＝7.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.92(dd，J＝7.4，3.6Hz，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.14(d，J＝11.9Hz，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.48-1.13(m，6H).
化合物116.N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000981
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.54(d，J＝0.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.47-6.36(m，1H)，4.92(d，J＝7.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.93(dd，J＝7.4，3.6Hz，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.16(d，J＝11.9Hz，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.48-1.13(m，6H).
化合物117. 2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.77(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝1.0Hz，1H)，7.52(d，J＝1.0Hz，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.25(s，1H)，6.46-6.36(m，1H)，4.91(d，J＝7.4Hz，1H)，4.32(t，J＝4.7Hz，2H)，4.07(dd，J＝5.4，4.0Hz，2H)，4.00-3.87(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.16(d，J＝12.2Hz，2H)，1.94(d，J＝12.5Hz，3H)，1.40-1.13(m，6H).
化合物118.N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580000991
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.18(s 1H)，7.82(s 1H)，7.71(s 1H)，7.52(s 1H)，7.42(s 1H)，7.40(s 1H)，7.52(s 1H)，4.90(d，J＝6.0Hz)，4.07(m，1H)，4.00(s，3H)，2.46(m，1H)，2.15(m，2H)，1.96(m，2H)，1.40(m，3H).
化合物119.N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580000992
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.20(s 2H)，7.81(s 1H)，7.60(s 1H)，7.54(s 1H)，7.45(s 1H)，7.41(s 1H)，4.91(d，J＝6.0Hz)，4.06(m，1H)，4.32(m，2H)，4.06(m，2H)，4.01(m，1H)，2.61(m，1H)，2.14(m，2H)，1.96(m，2H)，1.43(m，3H).
化合物120.N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001001
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.21(s 1H)，7.84(s 1H)，7.75(s 1H)，7.57(s 1H)，7.45(s 1H)，7.42(s 1H)，7.57(s 1H)，4.91(d，J＝6.0Hz)，4.09(m，1H)，4.02(s，3H)，2.48(m，1H)，2.19(m，2H)，1.98(m，2H)，1.42(m，3H).
化合物121. 2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.24(s 2H)，7.82(s 1H)，7.61(s 1H)，7.56(s 1H)，7.47(s 1H)，7.42(s 1H)，4.91(d，J＝6.0Hz)，4.09(m，1H)，4.34(m，2H)，4.08(m，2H)，4.02(m，1H)，2.62(m，1H)，2.15(m，2H)，1.98(m，2H)，1.42(m，3H).
化合物122. 1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BDA0002348718580001003
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.48(s，1H)，7.35(s，1H)，6.99(t，J＝1.8Hz，1H)，4.92(d，J＝7.5Hz，1H)，4.62(dd，J＝25.6，13.5Hz，2H)，4.46(dq，J＝10.6，5.4，4.2Hz，1H)，4.32(dd，J＝7.5，3.9Hz，1H)，4.20(d，J＝14.3Hz，1H)，4.07(d，J＝14.2Hz，1H)，3.38(t，J＝12.9Hz，2H)，3.06(q，J＝11.7Hz，2H)，2.28(q，J＝12.3，10.7Hz，4H)，2.20-2.06(m，2H)，1.47(t，J＝12.4Hz，3H).
化合物123. 1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.98(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.20-7.13(m，3H)，6.87(s，1H)，6.47-6.39(m，1H)，4.75(d，J＝11.2Hz，2H)，4.38(dd，J＝5.5，4.0Hz，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.90(dt，J＝12.3，5.9Hz，2H)，3.03-2.92(m，4H).
化合物124. 1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580001021
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.06(d，J＝3.0Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.81(d，J＝13.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68(s，1H)，7.45(s，1H)，7.27(s，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.88(s，1H)，4.70(d，J＝15.3Hz，2H)，4.43-4.33(m，2H)，4.17-4.08(m，2H)，3.94-3.82(m，2H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物125. 1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580001022
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.38-8.30(m，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39(d，J＝18.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.0Hz，0H)，7.18-7.15(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，4.71(d，J＝14.2Hz，2H)，4.40-4.33(m，2H)，4.14-4.04(m，2H)，3.87(dd，J＝13.0，6.4Hz，2H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H).
化合物126. 1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮
Figure BDA0002348718580001031
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.91(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝12.5，2.2Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.13(dd，J＝10.9，2.7Hz，1H)，7.04(t，J＝7.9Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.83(s，1H)，4.59(d，J＝14.3Hz，2H)，4.37(dd，J＝5.6，4.0Hz，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.91-3.80(m，2H)，2.90(q，J＝5.5Hz，2H)，2.37(s，3H).
化合物127. 2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001032
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.97(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，7.24-7.08(m，5H)，6.79(s，1H)，6.47-6.36(m，1H)，4.39-4.33(m，2H)，4.14-4.08(m，2H)，3.98(s，2H)，3.17(t，J＝5.9Hz，2H)，2.81(t，J＝5.9Hz，2H).
化合物128. 2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001041
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.05(d，J＝1.5Hz，2H)，8.00(s，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.79(s，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.92(s，2H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物129. 2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.43-8.35(m，1H)，7.96(s，1H)，7.67(d，J＝0.8Hz，1H)，7.60(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.24-7.16(m，2H)，7.14-7.03(m，3H)，6.80(s，1H)，4.36-4.27(m，2H)，4.13-4.03(m，2H)，3.95(s，2H)，3.15(t，J＝5.9Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物130. 2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001051
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.88(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝0.8Hz，1H)，7.57(d，J＝0.8Hz，1H)，7.21-7.07(m，4H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.75(s，1H)，4.39-4.26(m，2H)，4.09-4.02(m，2H)，3.85(s，2H)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝5.9Hz，2H)，2.35(s，3H).
化合物131.N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001052
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.99(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.24-7.09(m，6H)，6.80(s，1H)，6.41(d，J＝8.9Hz，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.02(s，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88-2.78(m，4H)，2.29-2.22(m，2H)，2.02-1.92(m，2H).
化合物132.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001061
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.99(s，1H)，7.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.96(t，J＝1.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.39-4.26(m，1H)，4.00(s，2H)，3.30(d，J＝12.7Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87-2.76(m，4H)，2.25(d，J＝12.6Hz，2H)，2.05-1.92(m，2H).
化合物133.N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001062
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.10-8.06(m，2H)，8.03(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.82(s，1H)，4.38-4.27(m，1H)，3.99(s，2H)，3.31(d，J＝12.6Hz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89-2.77(m，4H)，2.26(d，J＝12.7Hz，2H)，2.07-1.96(m，2H).
化合物134.N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001071
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.47-8.40(m，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝2.9Hz，1H)，7.09(d，J＝10.1Hz，2H)，6.83(s，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.00(s，2H)，3.32(d，J＝13.0Hz，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92-2.78(m，4H)，2.27(d，J＝12.5Hz，2H)，2.05-1.97(m，2H).
化合物135.N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001072
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(s，1H)，7.28(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.16(t，J＝2.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.69(s，6H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.77(t，J＝5.9Hz，2H).
化合物136.N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001081
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.06(s，2H)，8.01(s，1H)，7.99(s，1H)，7.66(d，J＝0.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.43(s，1H)，7.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(s，1H)，4.04(s，3H)，3.96(s，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝5.9Hz，2H).
化合物137.N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001082
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37(s，1H)，7.22-7.12(m，4H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.43-6.34(m，1H)，4.01(s，3H)，3.98(s，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物138. 1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(d，J＝3.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.81(t，J＝2.3Hz，3H)，6.22-6.15(m，1H)，4.73(d，J＝15.1Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.95-3.83(m，2H)，3.75(s，4H)，3.73(s，2H)，2.95(d，J＝6.5Hz，2H).
化合物139. 1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝11.8Hz，1H)，8.06(d，J＝2.1Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44(s，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.88(s，1H)，4.68(d，J＝15.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.93-3.79(m，2H)，2.94(t，J＝5.9Hz，2H).
化合物140. 1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮
Figure BDA0002348718580001101
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(s，2H)，7.41-7.33(m，1H)，7.24(dd，J＝10.0，7.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，6.85(d，J＝2.7Hz，1H)，6.47-6.37(m，1H)，4.75(d，J＝13.0Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.95-3.84(m，2H)，2.98(t，J＝5.5Hz，2H).
化合物141.N2-(3，5-二氟苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001102
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.01(s，1H)，7.73(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.14(s，1H)，6.80(s，1H)，6.47-6.38(m，1H)，4.75(d，J＝12.5Hz，2H)，4.68(s，1H)，4.59-4.47(m，1H)，4.23(d，J＝14.4Hz，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.41(t，J＝12.7Hz，1H)，3.10(t，J＝12.7Hz，1H)，2.98(t，J＝5.4Hz，2H)，2.38(d，J＝13.4Hz，2H)，2.25-2.11(m，2H).
化合物142.N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001111
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.01(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.51(d，J＝5.0Hz，3H)，7.41-7.30(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.98(s，1H)，6.81(s，1H)，4.76(s，2H)，4.70(d，J＝12.3Hz，1H)，4.60-4.46(m，1H)，4.23(d，J＝14.2Hz，1H)，3.95-3.83(m，2H)，3.41(t，J＝12.5Hz，1H)，3.11(t，J＝12.7Hz，1H)，2.96(s，2H)，2.38(d，J＝13.0Hz，2H)，2.26-2.09(m，2H).
化合物143.N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001121
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.06(s，2H)，8.03(s，1H)，7.82(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46(s，1H)，7.15(t，J＝10.5Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.73(s，2H)，4.68(s，1H)，4.60-4.47(m，1H)，4.28-4.19(m，1H)，3.89(dt，J＝12.2，5.8Hz，2H)，3.42(t，J＝12.9Hz，1H)，3.11(t，J＝12.8Hz，1H)，2.97(d，J＝6.2Hz，2H)，2.39(d，J＝13.0Hz，2H)，2.25-2.09(m，2H).
化合物144.N2-(2，3-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001122
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.34(t，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.20(s，1H)，7.18-7.11(m，2H)，6.82(s，1H)，4.73(d，J＝15.1Hz，3H)，4.60-4.47(m，1H)，4.24(d，J＝13.6Hz，1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.41(t，J＝13.0Hz，1H)，3.11(t，J＝12.8Hz，1H)，2.98(t，J＝5.7Hz，2H)，2.38(d，J＝12.8Hz，2H)，2.24-2.11(m，2H).
化合物145.N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001131
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.66(d，J＝0.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，J＝11.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝4.6Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物146.N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001132
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，2H)，7.31(s，1H)，7.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.74(m，2H)，4.03(d，J＝1.1Hz，3H)，3.95(s，2H)，3.74(d，J＝2.6Hz，3H)，3.20-3.11(m，2H)，2.83-2.74(m，2H).
化合物147. 2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001141
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.48(s，1H)，7.44(s，1H)，7.26(d，J＝7.1Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，6.79(s，1H)，6.73-6.67(m，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.17-4.09(m，3H)，4.00(s，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物148. 2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001142
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.62(d，J＝0.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(d，J＝14.9Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.15-7.04(m，2H)，6.78(d，J＝6.4Hz，2H)，4.39-4.31(m，2H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.95(s，1H)，3.75(s，3H)，3.72(s，1H)，3.68(d，J＝5.5Hz，1H)，3.16(t，J＝6.0Hz，1H)，2.88(s，1H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.06(d，J＝4.4Hz，3H).
化合物149.N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001151
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.79(t，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.23(d，J＝6.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.17-7.09(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，6.78(s，1H)，4.03(s，3H)，3.99(s，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝5.9Hz，2H).
化合物150.N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001152
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.71(t，J＝2.3Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.09(t，J＝8.5Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.72-6.65(m，1H)，4.03(s，3H)，4.02(d，J＝3.8Hz，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物151. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001161
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.42(d，J＝4.7Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，2H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82-6.76(m，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，3H)，3.97(s，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(s，1H)，2.80(t，J＝5.9Hz，1H).
化合物152.N2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001162
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.76(s，1H)，6.62-6.56(m，1H)，4.02(d，J＝2.7Hz，3H)，3.97(s，1H)，3.73(d，J＝2.2Hz，3H)，3.70(s，1H)，3.17(t，J＝6.0Hz，1H)，2.90(s，2H)，2.80(t，J＝5.9Hz，1H).
化合物153. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001171
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.52(s，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.25(dd，J＝11.3，3.2Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.09-7.00(m，2H)，6.76(s，1H)，4.03(s，3H)，3.99(s，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝5.9Hz，2H).
化合物154.N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001172
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝3.2Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.62(d，J＝0.8Hz，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.15-7.06(m，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝5.2Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.83(s，2H)，3.24(p，J＝6.8Hz，1H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，2.75(t，J＝5.8Hz，2H)，1.28(d，J＝2.1Hz，3H)，1.25(d，J＝1.9Hz，3H).
化合物155. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001181
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.63(s，1H)，7.61(d，J＝0.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.5Hz，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.56(s，1H)，4.71(d，J＝6.2Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.89(s，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物156. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.01(m，3H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.75(s，1H)，3.99(d，J＝1.9Hz，3H)，3.93(s，2H)，2.82(t，J＝5.9Hz，4H)，2.36-2.27(m，3H).
化合物157.N2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001191
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(d，J＝0.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.27-7.16(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.02(s，3H)，3.87(s，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物158. 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001192
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(t，J＝1.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝14.4Hz，2H)，7.23-7.16(m，2H)，7.07(d，J＝7.2Hz，2H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00(d，J＝10.5Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，1H)，2.89(d，J＝6.1Hz，1H)，2.80(t，J＝6.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.29(s，1H).
化合物159.N2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001201
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(m，1H)，7.96(s，1H)，7.95(t，J＝2.2Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.24(s，1H)，7.20(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.87(s，1H)，6.79(s，1H)，6.71-6.63(m，1H)，4.02(s，3H)，4.00(d，J＝8.1Hz，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，1H)，2.83(t，J＝5.9Hz，2H)，2.29(s，3H).
化合物160.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001202
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，J＝1.9Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.93(t，J＝1.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.66-4.54(m，1H)，3.98(s，2H)，3.95-3.89(m，1H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，3H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物161.N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001211
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，2H)，7.97-7.90(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.38(s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.15-7.04(m，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝9.9Hz，1H)，4.64-4.50(m，1H)，4.09(s，2H)，3.19(d，J＝6.3Hz，2H)，2.86(s，2H)，1.60(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物162.N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001212
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(t，J＝1.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.68-4.56(m，1H)，3.99(s，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.0Hz，3H)，1.61(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+462.3.
化合物163.N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001221
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.99-7.87(m，1H)，7.75-7.60(m，2H)，7.57(d，J＝2.9Hz，1H)，7.48-7.39(m，1H)，7.31(d，J＝13.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.19-7.03(m，2H)，6.90-6.79(m，1H)，6.72-6.57(m，1H)，4.59(p，J＝6.7Hz，2H)，4.11(d，J＝11.7Hz，1H)，3.32-3.14(m，2H)，2.94-2.84(m，2H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物164. 5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001231
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.04-7.94(m，1H)，7.65(d，J＝3.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.46-7.35(m，1H)，7.30(s，1H)，7.21(d，J＝13.3Hz，2H)，7.05(t，J＝7.9Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，4.65-4.53(m，1H)，4.03(s，1H)，3.73(s，2H)，3.71(s，2H)，2.87(d，J＝6.6Hz，2H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物165.N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001232
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.94(d，J＝3.3Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.46-7.31(m，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83-6.75(m，3H)，6.15(q，J＝2.2Hz，1H)，4.58(p，J＝6.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.69(d，J＝4.5Hz，6H)，2.89(d，J＝10.9Hz，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.59(dd，J＝6.7，2.5Hz，6H).
化合物166.N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001241
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92(d，J＝5.4Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，2H)，7.18(s，2H)，7.14-7.03(m，2H)，6.79(s，1H)，6.65(s，1H)，4.58(p，J＝6.7Hz，1H)，3.97-3.82(m，2H)，2.86(d，J＝5.2Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物167.N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001242
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(s，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝7.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.66-4.51(m，1H)，4.02(s，1H)，3.19(t，J＝6.1Hz，2H)，2.93-2.76(m，2H)，1.60(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物168. 5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96-7.91(m，1H)，7.65(d，J＝0.9Hz，1H)，7.55(d，J＝0.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.25-6.97(m，5H)，6.81(s，1H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，4.58(p，J＝6.7Hz，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.75-3.63(m，3H)，2.88(s，2H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物169. 5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001252
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.94(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.58(p，J＝6.8Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物170. 5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001261
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.30(d，J＝7.5Hz，3H)，7.18(d，J＝23.3Hz，3H)，7.08-7.00(m，2H)，6.79(s，1H)，4.58(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.1Hz，2H)，1.59(d，J＝6.7Hz，6H).
化合物171.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001262
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.97(d，J＝3.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.47(m，3H)，7.31(d，J＝5.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.93(t，J＝1.7Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.17(t，J＝7.3Hz，2H)，3.99-3.78(m，2H)，2.87(d，J＝5.1Hz，2H)，1.98(q，J＝7.3Hz，4H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物172.N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001271
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.12-7.98(m，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40(d，J＝18.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.11-7.01(m，1H)，6.96(s，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27-4.15(m，2H)，3.98-3.75(m，2H)，2.88(s，2H)，2.10-1.86(m，4H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
化合物173.N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001272
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.94(t，J＝2.5Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.55(d，J＝3.3Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.27-7.04(m，5H)，6.84(d，J＝11.3Hz，1H)，6.46-6.29(m，1H)，4.18(td，J＝7.0，2.7Hz，2H)，4.00-3.73(m，3H)，2.90(s，2H)，1.97(h，J＝7.3Hz，4H)，1.04-0.92(m，3H).
化合物174.N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001281
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，7.25-7.16(m，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝11.0Hz，2H)，4.17(t，J＝7.1Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.73(s，3H)，3.22-3.14(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.05-1.90(m，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物175.N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001282
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.64(d，J＝0.8Hz，2H)，7.54(d，J＝0.9Hz，1H)，7.44(dt，J＝11.4，2.2Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.15(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.66-6.59(m，1H)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.21(t，J＝6.1Hz，2H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，1.97(q，J＝7.3Hz，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物176.N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.94(s，1H)，7.63(d，J＝0.8Hz，1H)，7.51(d，J＝0.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.15(t，J＝2.2Hz，1H)，4.16(t，J＝7.1Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.69(s，6H)，3.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，2.00-1.93(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物177.N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001292
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.93(d，J＝2.5Hz，1H)，7.63(d，J＝0.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.18(s，2H)，7.15(s，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.74(s，1H)，6.66(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，3.96(s，2H)，3.16(t，J＝6.1Hz，2H)，2.79(t，J＝5.9Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.97(q，J＝7.3Hz，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物178.N2-(3-氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001301
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.77(t，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝0.9Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.07(m，3H)，6.98-6.93(m，1H)，6.77(s，1H)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.15(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79(t，J＝5.8Hz，2H)，1.98(q，J＝7.4Hz，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物179.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001302
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54-7.48(m，3H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，6.93(t，J＝1.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.00(d，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.15(t，J＝5.9Hz，3H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34-2.23(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+509.2.
化合物180.N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.12(s，1H)，8.10-7.99(m，2H)，7.96(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.9Hz，1H)，7.40(d，J＝16.8Hz，2H)，7.1-6.95(m，2H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.01(d，J＝7.2Hz，2H)，3.21(s，2H)，2.88(s，2H)，2.33-2.24(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+576.3.
化合物181.N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001312
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92(s，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.51(d，J＝5.6Hz，2H)，7.23-7.08(m，5H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝10.3Hz，1H)，6.32(t，J＝9.3Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.26(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93(d，J＝6.9Hz，2H)，2.31-2.23(m，1H)，0.96(dd，J＝6.7，2.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+476.1.
化合物182.N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001321
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.40(d，J＝10.4Hz，2H)，7.24-7.09(m，3H)，7.04(s，1H)，6.80(s，1H)，6.65-6.57(m，1H)，4.15(s，2H)，3.99(d，J＝7.2Hz，2H)，3.28(d，J＝6.1Hz，2H)，2.92(d，J＝16.4Hz，2H)，2.31-2.23(m，1H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+493.1.
化合物183. 5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001331
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，3H)，7.31(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.74(s，1H)，4.00(d，J＝7.0Hz，4H)，3.72(d，J＝4.5Hz，3H)，3.17(t，J＝6.1Hz，2H)，2.82(q，J＝6.6，5.9Hz，2H)，2.32-2.24(m，1H)，1.00-0.94(m，6H)；
LC/MS[M+H]+538.2.
化合物184.N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001332
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24-7.07(m，3H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83-6.69(m，3H)，6.15(t，J＝2.1Hz，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.69(s，6H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(q，J＝7.8，6.1Hz，2H)，2.32-2.23(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+500.1.
化合物185.N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001341
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.93(d，J＝1.71Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.48(s，1H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26-7.11(m，3H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81-6.64(m，3H)，6.14(t，J＝2.1Hz，1H)，4.01-3.92(m，4H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82(q，J＝7.8，6.1Hz，2H)，2.32-2.23(m，1H)，2.15(s，6H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+468.1
化合物186.N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001342
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(t，J＝2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.51(d，J＝0.8Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，J＝9.4，6.6Hz，3H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.77(s，1H)，4.03-3.94(m，4H)，3.17(t，J＝5.9Hz，2H)，2.80(t，J＝5.9Hz，2H)，2.33-2.23(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+474.6.
化合物187. 5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001351
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.25-7.12(m，4H)，7.09-7.01(m，2H)，6.76(s，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.03-3.93(m，4H)，3.73-3.66(m，3H)，3.17(t，J＝6.1Hz，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.30-2.23(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+467.1.
化合物188. 5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001352
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.18(d，J＝6.1Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，2H)，6.83(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.02-3.96(m，4H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.26(d，J＝6.4Hz，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+454.7.
化合物189. 5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.96(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，3H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(q，J＝7.8Hz，3H)，6.76(s，1H)，4.00(d，J＝7.5Hz，4H)，3.16(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79(t，J＝5.9Hz，2H)，2.32-2.24(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+454.7.
化合物190.N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.42-8.36(m，1H)，8.00(s，1H)，7.66(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18-7.04(m，4H)，6.82(s，1H)，4.05-3.97(m，4H)，3.22(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34-2.22(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+509.1.
化合物191.N2-(2，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001371
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ8.30-8.14(m，1H)，8.00(d，J＝3.4Hz，1H)，7.68(d，J＝6.2Hz，1H)，7.55(d，J＝10.4Hz，1H)，7.26(d，J＝5.3Hz，2H)，7.20-7.09(m，2H)，7.05-6.92(m，1H)，6.80(s，1H)，6.56(t，J＝8.3Hz，1H)，4.10(s，1H)，4.05-3.96(m，3H)，3.35-3.20(m，2H)，2.96-2.85(m，2H)，2.33-2.25(m，1H)，0.98(dd，J＝6.7，1.1Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+476.1.
化合物192. 5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-异丙基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001372
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.92(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.62(s，1H)，7.48(s，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.24-7.16(m，3H)，7.06(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00(d，J＝7.3Hz，3H)，3.82(s，2H)，3.21(q，J＝6.9Hz，1H)，3.13(t，J＝6.0Hz，3H)，2.74(t，J＝5.9Hz，2H)，2.32-2.22(m，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)；
LC/MS[M+H]+482.5.
化合物193. 2-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001381
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.17(t，J＝2.2Hz，1H)，4.33(t，J＝4.7Hz，2H)，4.08(t，J＝4.7Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.71(s，6H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(s，1H)，2.80(t，J＝5.9Hz，2H)；
LC/MS[M+H]+488.2.
化合物194. 2-(4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001391
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(d，J＝1.5Hz，2H)，7.08(d，J＝7.7Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.73(s，1H)，6.69(s，1H)，4.38-4.31(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.97(s，2H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝5.9Hz，2H)，2.28(s，6H)；
LC/MS[M+H]+456.3.
化合物195. 2-(4-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001392
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.86(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝5.7Hz，2H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝10.5Hz，2H)，4.36-4.31(m，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.85(s，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)；
LC/MS[M+H]+456.2.
化合物196. 2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001401
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝7.3Hz，3H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.38-4.32(m，2H)，4.09(t，J＝4.8Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H).
化合物197. 2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001402
1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.93(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07(m，2H)，6.93(m，1H)，6.78(s，1H)，4.36(m，2H)，4.08(t，J＝4.8Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.15(t，J＝5.9Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)；
LC/MS[M+H]+496.51.
化合物198.N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001411
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，6.80(s，1H)，6.45-6.36(m，1H)，4.01(s，3H)，3.25(d，J＝12.2Hz，2H)，2.84-2.72(m，2H)，2.71-2.58(m，1H)，1.88(d，J＝13.0Hz，2H)，1.77-1.61(m，3H)；
LC/MS(ESI)m/z 462.0[M+H]+.
化合物199.N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001412
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝6.1Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.85(s，1H)，4.03(s，3H)，3.27(d，J＝11.9Hz，2H)，2.80(t，J＝12.0Hz，2H)，2.65(t，J＝12.0Hz，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.79-1.58(m，3H)；
LC/MS(ESI)m/z 495.0[M+H]+.
化合物200.N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001421
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(t，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.32(s，1H)，7.25(s，1H)，7.23(s，2H)，6.81(s，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.01(s，3H)，3.21(d，J＝11.9Hz，2H)，2.83-2.70(m，2H)，2.69-2.56(m，1H)，1.85(d，J＝12.1Hz，2H)，1.70-1.58(m，3H)；
LC/MS(ESI)m/z 478[M+H]+.
化合物201. 2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(d，J＝11.8Hz，2H)，7.61-7.45(m，3H)，7.44-7.24(m，3H)，6.97-6.91(m，1H)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H)，3.99(t，J＝5.3Hz，2H)，3.65-3.59(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.09(s，1H)，2.18-2.04(m，2H)，1.93-1.80(m，3H)；
LC/MS(ESI)m/z 525.0[M+H]+.
化合物202.N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，2H)，8.01(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝6.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(s，1H)，4.02(s，3H)，3.28(d，J＝12.2Hz，2H)，2.81(t，J＝12.1Hz，2H)，2.69-2.57(m，1H)，1.88(d，J＝12.9Hz，2H)，1.79-1.67(m，2H)；
LC/MS(ESI)m/z 562.0[M+H]+.
化合物203.N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
Figure BDA0002348718580001432
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.23(s，1H)，7.21-7.11(m，1H)，6.85(s，1H)，6.77(s，1H)，4.35(t，J＝7.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.87(t，J＝6.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.74-3.63(m，3H)，2.62-2.46(m，4H)，2.28(q，J＝7.4Hz，2H).
化合物204. 2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001441
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.58-7.46(m，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34-7.22(m，2H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56-3.47(m，2H)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91-1.79(m，4H)；
LC/MS(ESI)m/z 490.0[M+H]+.
化合物205. 2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002348718580001442
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.39-7.21(m，4H)，6.50-6.35(m，1H)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(q，J＝7.0Hz，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88-1.75(m，3H)；
LC/MS(ESI)m/z 492.0[M+H]+.
<实施例2.TAM受体抑制化合物对Tyro3、Axl及Mer的抑制活性确认>
为评价本发明的化合物对Tyro3、Axl及Mer的抑制活性，进行了如下所述的实验。
具体的实验方法根据在Cisbio提供的方法进行。准备多种浓度的实施例的化合物，在此添加Tyro3、Axl或Mer和底物肽后，放入ATP开始反应，一小时后添加含有EDTA的溶液以终止反应后，测量磷酸化的肽的量。此时，用识别具有铕(Eu)的磷酸化肽的抗体处理磷酸化的肽的量，一小时后利用Envision阅读器(Envision Reader)激发(excitation)320nm或340nm波长的光，通过测量在665nm处发射(emission)的光量来确认TAM受体抑制程度，并用GraphPad Prism程序分析各化合物的TAM受体抑制活性(IC50值)，并在下表一至表三中示出。此时，阳性对照组使用作为TAM受体抑制剂化合物的LDC1267(CAS no.1361030-48-9，Calbiochem)。
[化学式1]
【表一】
Figure BDA0002348718580001452
Figure BDA0002348718580001461
【表二】
Figure BDA0002348718580001472
Figure BDA0002348718580001481
【表三】
Figure BDA0002348718580001482
Figure BDA0002348718580001491
Figure BDA0002348718580001511
如所述表一至三所示，表一示出如下所述的活性：在化学式1中，R1取代基是苯基或呋喃基，R2是苯基、环烷基、杂环烷基，R3或R4取代基是被包含杂原子的杂芳基取代时的化合物，对于Tyro3的IC50值为0.5μM以上。
表二示出，在化学式1中，R1取代基包括被羟基烷基或哌啶基取代的吡唑基，R2是苯基、环烷基、杂环烷基，R3或R4取代基被苯基或四氢异喹啉基取代时的化合物，对于Tyro3的IC50值为0.000012～0.059μM，表现出强活性。
表三示出，在化学式1中，R1取代基包括被烷基、羟基烷基或哌啶基取代的吡唑基，R2取代基是四氢异喹啉基，R3或R4取代基是被苯基或四氢异喹啉基取代时的化合物，对于Tyro3的IC50值为0.0000062～0.086μM，表现出强活性。
由此可知，表二及三的化合物比表一的化合物对于Tyro3的抑制活性优异10倍以上，根据嘧啶衍生物的取代基，Tyro3抑制活性具有很大差异，尤其，本发明化合物对于TAM受体中的Tyro3抑制效果更加优异，可有效地用作没有副作用的癌症预防或治疗用组合物。
<实施例3.TAM受体抑制化合物的hERG毒性确认>
在治疗剂的开发中，药物不仅具有治疗效果，所引起的毒性也起重要作用。对药物的毒性判断基准最常用的是hEGR(human ether-a-go-go-related gene：人ether-a-go-go相关基因2)毒性，在大部分的制药公司，hERG IC50值小于0.1μM时，判断毒性高，并终止药物的开发。相反，hERG IC50值为10μM以上时，判断没有毒性。
因此，为确认本发明的TAM受体抑制化合物的药物毒性程度，进行了对下述表四的化合物29、60、73、75、84、89及132的hERG(human ether-a-go-go-related gene)测定。
【表四】
Figure BDA0002348718580001531
hERG测定分析结果，在化学式1中，R1取代基为甲基被取代的吡唑基或苯基的表一的化合物29及60时，hERG IC50值表现出1μM以下，确认了有hERG毒性。
相反，在化学式1中R1取代基为被羟基烷基或哌啶基取代的吡唑基的表二的化合物73及75时，hERG IC50值表现出50μM以上，确认了没有hERG毒性。
另外，在化学式1中，R1取代基是被烷基、羟基烷基或哌啶基取代的吡唑基，R2取代基是被四氢异喹啉基取代的表三化合物84、89及132时，确认了没有hERG毒性。
由此可知，本发明化学式1结构的R1取代基至R3取代基对Tyro3抑制活性及hERG毒性有很大的影响，因此如表二及三所示，具有特定取代基的化合物没有毒性且表现出优异的抗癌效果。
<制剂例1.散剂的制备>
将2g本发明的化合物139和1g乳糖混合并填充到气密布中以制备散剂。
<制剂例2.片剂的制备>
混合100㎎本发明的化合物139、100㎎的微晶纤维素、60㎎的乳糖水合物、20㎎的低取代羟丙基纤维素及2㎎的硬脂酸镁后，根据常规的片剂制备方法通过压片以制备片剂。
<制剂例3.胶囊剂的制备>
混合100㎎本发明的化合物139、100㎎的微晶纤维素、60㎎的乳糖水合物、20㎎的低取代羟丙基纤维素及2㎎的硬脂酸镁后，根据常规的胶囊剂制备方法混合上述成分并填充到明胶胶囊中以制备胶囊剂。
<制剂例4.丸剂的制备>
混合90㎎的本发明的化合物139、5㎎糯米淀粉及5㎎的纯净水及少量作为抑制吸湿性的添加剂的糊精、麦芽糊精、玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)后，以常规的方法制备100㎎的丸剂。
<制剂例5.注射剂的制备>
混合10㎎的本发明的化合物139、适量注射用灭菌蒸馏水及适量pH调节剂后，以常规的注射剂的制备方法以上述每个安瓿(2mL)的上述成分含量进行制备。

Claims (11)

1.一种以下述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0002348718570000011
在所述化学式1中，
R1是氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C4-10芳基或取代或未取代的C4-10杂芳基，
其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的哌啶基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基或取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10杂芳基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的氨基、取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基烷基被选自由卤素、氧代或取代或未取代的C1-C10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代中的一种以上的取代基取代；及
R3及R4各自独立为氢、卤素、取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基、取代或未取代的C4-C10杂芳基C1-10烷基、或C4-C10芳基与C4-C10环烷基或C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、氧代、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10杂芳基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的C4-C10芳基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基被选自由卤素、氧代(＝O)或取代或未取代的C1-C10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代中的一种以上的取代基取代，
或者，当R3及R4与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的C4-C8杂环烷基时，
所述取代的杂环烷基被选自由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基或C4-C10杂芳基C1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的芳基烷基或杂芳基烷基被选自卤素或氧代中的一种以上的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化学式1的化合物是，
5-溴-N4-环己基-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1)、
N4-环己基-N2，5-二-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物2)、
5-溴-N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物3)、
2-氯-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(化合物4)、
N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物5)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基嘧啶-2，4-二胺(化合物6)、
N2-(3-氯苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物7)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物8)、
N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物9)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物10)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物11)、
N2-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物12)、
N4-环己基-N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物13)、
N4-环己基-5-(呋喃-3-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物14)、
N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物15)、
N4-环己基-N2-(2，2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物16)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺(化合物17)、
(4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物18)、
4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(化合物19)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物20)、
N4-环己基-N2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物21)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物22)、
N4-环己基-N2-金刚烷基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物23)、
N4-环己基-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物24)；
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物25)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物26)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物27)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物28)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物29)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物30)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-乙酰胺(化合物31)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物32)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物33)、
1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物34)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物35)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物36)、
1-(4-(2-(4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物37)、
N4-(1-苄基哌啶-4-基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物38)、
1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物39)、
N2-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物40)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物41)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物42)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物43)、
1-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物44)、
1-(4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物45)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物46)、
N2-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物47)、
N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物48)、
1-(4-(2-(对甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物49)、
1-(4-(2-(间甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物50)、
5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物51)、
5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物52)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物53)、
1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物54)、
N2-(3-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物55)、
N2-(3-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物56)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-苯基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物57)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物58)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物59)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物60)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物61)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物62)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物63)、
1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物64)、
1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物65)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物66)、
5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(4-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物67)、
5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物68)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物69)、
1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物70)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物71)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物72)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物73)、
N2-(3-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物74)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物75)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物76)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物77)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物78)、
2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物79)、
2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物80)、
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物81)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物82)、
1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物83)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物84)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物85)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物86)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物87)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物88)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物89)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物90)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-乙酰苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物91)、
N-((1s，4s)-4-(2-(间甲苯胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物92)、
1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物93)、
1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物94)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物95)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物96)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物97)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-乙酰苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物98)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物99)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物100)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物101)、
2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物102)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物103)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物104)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物105)、
N-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物106)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物107)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物108)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物109)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物110)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物111)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物112)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物113)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物114)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物115)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物116)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物117)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物118)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物119)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物120)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物121)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物122)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物123)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物124)、
1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物125)、
1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物126)、
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物127)、
2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物128)、
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物129)、
2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物130)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物131)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物132)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物133)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物134)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物135)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物136)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物137)、
1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物138)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物139)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物140)、
N2-(3，5-二氟苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物141)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物142)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物143)、
N2-(2，3-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物144)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物145)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物146)、
2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物147)、
2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物148)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物149)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物150)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物151)、
N2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物152)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物153)、
N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物154)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物155)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物156)、
N2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物157)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物158)、
N2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物159)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物160)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物161)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物162)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物163)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物164)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物165)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物166)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物167)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物168)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物169)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物170)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物171)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物172)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物173)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物174)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物175)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物176)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物177)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物178)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物179)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物180)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物181)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物182)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物183)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物184)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物185)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物186)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物187)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物188)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物189)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物190)、
N2-(2，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物191)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-异丙基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物192)、
2-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物193)、
2-(4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物194)、
2-(4-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物195)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物196)、
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物197)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物198)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物199)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物200)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物201)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物202)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物203)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物204)及
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物205)构成的组中选择。
3.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
以所述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物，在具有下述化学式2的结构的化合物中，
[化学式2]
Figure FDA0002348718570000181
R1′是羟基或取代或未取代的哌啶基，
其中，所述取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2′是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基或取代或未取代的C4-C10杂芳基，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中选择的一种以上的取代基取代；
R3′是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；及
N是0至4的正数。
4.根据权利要求3所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
在所述化学式2中，
R1′是羟基或取代或未取代的哌啶-4-基，
其中，所述取代的哌啶-4-基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2′是取代或未取代的C4-C10环烷基或取代或未取代的C4-C8杂环烷基，
其中，所述取代的环烷基或取代的杂环烷基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代；及
R3′是取代或未取代的C4-C10芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的芳基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代。
5.根据权利要求3或4所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化学式2的化合物是在由
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物71)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物73)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物75)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物76)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物77)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物78)、
2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物79)、
2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物80)、
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物81)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物95)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物96)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物100)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物103)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物104)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物105)、
N-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物106)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物107)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物108)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物110)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物111)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物113)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物115)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物117)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物119)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物121)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物122)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物201)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物204)及
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物205)构成的组中选择的一种以上。
6.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
以所述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物，在具有下述化学式3的结构的化合物中，
[化学式3]
Figure FDA0002348718570000221
在所述化学式3中，
R1″是氢、取代或未取代的C1-C10烷基或取代或未取代的哌啶基，
其中，所述取代的烷基或取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2″是氨基、乙酰氨基或三卤乙酰氨基；及
R3″是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代。
7.根据权利要求6所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
在所述化学式3中，
R1″是氢、取代或未取代的C1-C10烷基或取代或未取代的哌啶-4-基，
其中，所述取代的烷基或取代的哌啶-4-基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2″是氨基、乙酰氨基或三卤乙酰氨基；及
R3″是取代或未取代的C4-C10芳基，
其中，所述取代的芳基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代。
8.根据权利要求6或7所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化学式3的化合物是在由
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物82)、
1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物83)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物84)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物85)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物87)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物89)、
1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物93)、
1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物94)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物101)、
2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物102)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物123)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物124)、
1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物125)、
1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物126)、
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物127)、
2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物128)、
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物129)、
2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物130)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物131)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物132)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物133)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物134)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物135)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物136)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物137)、
1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物138)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物139)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物140)、
N2-(3，5-二氟苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物141)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物142)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物143)、
N2-(2，3-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物144)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物145)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物146)、
2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物147)、
2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物148)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物149)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物150)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物151)、
N2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物152)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物153)、
N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物154)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物155)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物156)、
N2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物157)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物158)、
N2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物159)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物160)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物161)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物162)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物163)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物164)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物165)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物166)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物167)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物168)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物169)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物170)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物171)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物172)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物173)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物174)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物175)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物176)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物177)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物178)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物179)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物180)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物181)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物182)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物183)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物184)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物185)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物186)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物187)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物188)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物189)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物190)、
N2-(2，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物191)、
5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-异丙基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物192)、
2-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物193)、
2-(4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物194)、
2-(4-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物195)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物196)及
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物197)构成的组中选择的一种以上。
9.一种Tyro3相关疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，
包含权利要求1至4、6及7项中任一项所述的嘧啶衍生物化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐为有效成分。
10.根据权利要求9所述的Tyro3相关疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，
所述Tyro3相关疾病是癌症。
11.根据权利要求10所述的Tyro3相关疾病的预防或治疗用药学组合物，其特征在于，
所述癌症是选自由假性黏液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合症、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇裂癌、蕈状真菌病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻和鼻旁窦癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、儿童期脑癌、儿童期淋巴瘤、儿童期白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠道间质癌、威尔姆斯癌、乳腺癌、肉瘤、***癌、咽癌、妊娠绒毛膜疾病、***、子宫内膜癌、子宫肉瘤、***癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、***癌、脊髓癌、前庭神经鞘瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波济肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、***癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌及胸腺癌构成的组。
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