ES2841805T3 - Compuesto novedoso de pirimidina, procedimiento para preparar el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo para prevenir o tratar el cáncer y enfermedades inflamatorias - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula 1 que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en el que en la Fórmula 1, n es un número entero de 1 o 2; R1 es -Cl o - CH3; R2 es -H o -Cl; R3 es -H, -F, -Cl, -Br, metilo, etilo, isopropilo, pentilo, hexilo, octilo, -OCH3, **(Ver fórmula)** que está ligado a R4 y cada carbono vecino para formar **(Ver fórmula)** y R4 es -H, -Cl, -CH3 o -CF3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto novedoso de pirimidina, procedimiento para preparar el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo para prevenir o tratar el cáncer y enfermedades inflamatorias
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de pirimidina, un procedimiento para preparar los mismos, y una composición farmacéutica que contiene los mismos como principio activo para prevenir o tratar el cáncer y enfermedades inflamatorias.
2. Descripción de la técnica relacionada
El TGF-p (factor de crecimiento de transformación-p) es una citoquina que regula varios procesos fisiológicos in vivo tales como la proliferación, diferenciación, apoptosis, migración celular, producción de la matriz extracelular (ECM), angiogénesis y desarrollo, etc. TGF-p activo está en la forma de un dímero de 25 kDa. Una vez que esta citoquina es secretada por las células y activada, es unida a una quinasa del receptor de serina/treonina sobre la membrana celular, por la cual es transmitida una señal. El receptor de TGF-p sobre las membranas está compuesto por Tipo I y Tipo II. Cuando el receptor se une a TGF-p, los dos tipos de receptores forman un complejo heterotetramérico, y el receptor Tipo II todo el tiempo activo fosforila el receptor Tipo I, resultando en la activación de las quinasas.
En la transducción de señal mediada por TGF-beta, el mediador para transmitir una señal extracelular en el núcleo es un factor de transcripción llamado Smad. El receptor Tipo I fosforilado por el receptor Tipo II fosforila y activa Smad. La proteína Smad fosforilada ingresa en el núcleo y coopera con los factores de transcripción en su interior para regular la expresión de varios genes (Masque J. Seoane J, Wotton D. Gene Dev 19: 2783-2810, 2005.).
La respuesta celular a TGF-p varía dependiendo del tipo de las células y las condiciones de estimulación, tales como promover o inhibir la proliferación, muerte celular y diferenciación, etc. Las citoquinas que pertenecen a la familia de TGF-p usan varios receptores Tipo I y Tipo II. Hasta ahora, han sido identificadas 7 clases de receptores Tipo I llamados ALK (quinasa similar al receptor de activina) y han sido identificadas 5 clases de receptores Tipo II. En la mayoría de los tipos celulares TGF-p usa receptores ALK5 y TR-2 (receptor testicular-2).
Han sido identificadas 8 clases de proteínas Smad, que son divididas en tres grupos de acuerdo con la función tal como Smad activada (R-Smad, Smadl, Smad2, Smad3, Smad5, y Smad8), Smad mediadora común (Co-Smad, Smad4) y Smad inhibitoria (1-Smad, Smad6, y Smad 7). En general, el grupo TGF-p/Activina/Nodal a Smad 2 y Smad 3. y el grupo BMP/GDF/MIS usa Smadl, Smad5 y Smad8 de R-Smad. Cuando un ligando se une, el receptor Tipo I fosforila directamente el motivo SSXS en la terminal carboxi de R-Smad, y la R-Smad fosforilada se une a Smad4, que es Co-Smad, que ingresa en el núcleo y se une al elemento de unión a Smad (SBE) sobre el ADN. SBE con frecuencia se convierte en un sitio de unión para otros factores de transcripción, indicando que la proteína Smad se une a otros factores de transcripción y coopera con ellos para regular la expresión del gen. A diferencia de R-Smad y Co-Smad, I-Smad (Smad6, 7) no tiene el terminal carboxi que es fosforilado por el receptor tipo I e inhibe la señalización de TGF-p. La respuesta celular más conocida a TGF-p es la detención del crecimiento celular. TGF-p induce la detención del crecimiento en células epiteliales, células endoteliales, células sanguíneas y neuronas. La estimulación de TGF-p induce la transducción de señal en cualquier etapa del ciclo celular pero induce la detención del ciclo celular G1.
La estimulación de TGF-p en células epiteliales induce la transcripción de inhibidores dependientes de ciclina tales como p21Cip1/WAF1 y pl51nk4b, y por consiguiente activa las respuestas antiproliferativas e induce la detención del ciclo celular G1. Además, TGF-p inhibe la transcripción del factor de crecimiento y los inhibidores de ld1, ld2 y ld3. Además, TGF-p es conocido por inducir varias respuestas de muerte celular.
Según lo descrito con anterioridad, TGF-p y su mediador de transducción de señal Smad son los elementos que cumplen una función importante no solo en las funciones fisiológicas tales como el crecimiento, desarrollo y diferenciación celular, sino también en el desarrollo y el progreso de varias enfermedades tales como cáncer y fibrosis. Por consiguiente, han sido conducidos estudios sobre sistemas activos para regular la transducción de señal y los procedimientos para su selección.
Por otro lado, una quinasa de proteína es una de las fosfotransferasas, que es una enzima catalítica que induce la fosforilación del grupo hidroxilo de serina, treonina y tirosina. En el sistema de transducción de señal, una quinasa de tirosina del receptor cumple una función importante en el crecimiento y la proliferación celular, pero puede ser una causa de varias enfermedades cuando es activada anormalmente por varios motivos tales como la sobreexpresión genética, mutación genética y amplificación genética, etc., debido a lo cual ha sido un blanco importante del desarrollo de agentes terapéuticos.
El documento WO 2007/146977 A1 divulga 2-fenilamino-4-(3-aminopropilamino)-pirimidinas para el tratamiento del cáncer, siendo dichos compuestos inhibidor de quinasa C de la proteína. Edward G. McIver et al. describe ciertas pirimidinas como inhibidores de las quinasas TBK1/IKKs en "Synthesis and Structure-Activity Relationships of a Novel Series of Pyrimidines as Potent Inhibitors of TBK1/IKKs Kinases", Bioorganic And Medicinal Chemistry Letters, (20120928), vol. 22, no. 23, páginas 7169 - 7173 .
DRAK (quinasa de apoptosis relacionada con la quinasa de proteína asociada con muerte) es una proteína involucrada en la transducción de señal TGF-p, y se torna activa por formación de un homodímero tal como quinasa de serina/treonina.
El TGF-p mediado por DRAK1 y DRAK2 está involucrado en funciones celulares básicas tales como proliferación, diferenciación, migración y apoptosis celular, según lo mencionado anteriormente. El ligando TGF-p transmite señales por unión a los receptores TCP-p Tipo I y Tipo II, las quinasas de serina/treonina, y activa la expresión del gen específico de TGF-p involucrado en la inhibición del crecimiento celular por el uso del sustrato del receptor de TGF-p Tipo I Smad 2 y Smad 3 como mediador. En este momento para mantener la homeostasis de las células por el sistema de transducción de señal de TGF-p, las proteínas Smad6 y Smad7 cumplen una función en la supresión de la señalización de TGF-p. Como resultado de la señalización de TGF-p, el crecimiento es suprimido y el tumor puede ser inhibido.
A diferencia de las células normales, las células cancerígenas muestran resistencia contra TGF-p, lo cual parece atribuirse a la sobreexpresión de los reguladores negativos tales como Smad 7, TMEPA I y FKBP 12, conocidos por estar involucrados en el bucle de retroalimentación inhibitorio/negativo para controlar la vía de transducción de señal de TGF-p/Smads.
Para comprender las enfermedades relacionadas con TGF-p, es necesario desarrollar un novedoso regulador además de los reguladores negativos conocidos del sistema de transducción de señal TGF-p.
En un documento reciente en Cell Report, fue informado que DRAK2 (Death-associated protein-kinase-Related Apoptosis Kinase 2), una quinasa de serina/treonina involucrada en la activación de células T y enfermedad autoinmune, se une al receptor de TGF-p Tipo I, que fue confirmado en el transcurso de identificar una proteína que se une al receptor de TGF-p por el uso del sistema de dos híbridos de levadura. También fue confirmado que DRAK2 inhibe la señalización de TGF-p/Smads negativamente al unirse al receptor de TGF-p Tipo I en carcinoma celular epitelial, resultando en la intervención de la capacidad inhibitoria de TGF-p de formación de cáncer.
La función de las proteínas DRAK1 y DRAK2 fue enfocada en las enfermedades del sistema inmune, pero fue sugerida la necesidad de estudio en más tejidos varios. Particularmente, estas proteínas que funcionan como antagonista novedoso de la señalización de TGF-p pueden ser un blanco prometedor para el desarrollo de un agente terapéutico para enfermedades relacionadas con TGF-p.
De este modo, los inventores de la presente han intentado desarrollar un compuesto que muestre efecto inhibitorio de la actividad de DRAK. Como resultado, los presentes inventores confirmaron que los compuestos de pirimidina de la invención y su sal farmacéuticamente aceptable puede estar funcionando como inhibidor de DRAK de modo tal que pueda usarse como agente preventivo o terapéutico para el cáncer y la enfermedad inflamatoria, conduciendo a la compleción de la presente invención.
Sumario de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos de pirimidina novedosos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento de preparación de los compuestos de pirimidina novedosos anteriores.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende los compuestos de pirimidina novedosos o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principio activo para su uso en la prevención o en el tratamiento del cáncer.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende los compuestos de pirimidina novedosos o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principio activo para usar en la prevención o en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un alimento funcional saludable que comprende los compuestos de pirimidina novedosos o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principio activo para su uso en la prevención o en el mejoramiento del cáncer.
Para lograr los objetivos anteriores, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula 1 que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000004_0001
en el que en la Fórmula 1,
n es un número entero de 1 o 2 ;
R1 es -Cl o CH3;
R2 es -H o -Cl;
R3 es -H, -F, -Cl, -Br, metilo, etilo, isopropilo, pentilo, hexilo, octilo, -OCH 3,
Figure imgf000004_0002
que está ligado a R4 y cada carbono vecino para formar
Figure imgf000004_0003
y
R4 es -H , -Cl, -C H 3 o -C F 3.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 anterior, que comprende las etapas de preparar el compuesto representado por la fórmula 4 por reacción del compuesto representado por la fórmula 2 con el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1); y preparar el compuesto representado por la fórmula 1 por reacción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en el etapa 1 anterior con el compuesto representado por la fórmula 5 en presencia de un ácido (etapa 2), según lo mostrado en la fórmula de reacción 1 que sigue.
[Fórmula de reacción 1]
Figure imgf000005_0001
en la que en la fórmula de reacción 1,
n, R1, R2, R3 y R4 son independientemente según lo definido en la fórmula 1.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
La presente invención también proporciona un alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la prevención o el mejoramiento del cáncer.
La presente divulgación describe, además, un procedimiento para prevenir o tratar el cáncer que comprende la etapa de administrar una composición farmacéutica o un alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo a un sujeto que lo necesita.
La presente invención también proporciona la composición farmacéutica o el alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o en el tratamiento del cáncer.
La presente divulgación también describe un procedimiento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias que comprende la etapa de administrar una composición farmacéutica o un alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo a un sujeto que lo necesita.
Además, la presente invención proporciona la composición farmacéutica o el alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Efecto ventajoso
Los compuestos de pirimidina novedosos de la presente invención inhiben significativamente la actividad de DRAK conocida porque interfiere en el sistema de transducción de señal de TGF-p que cumple una función en la inhibición del crecimiento del cáncer. Por consiguiente, puede ser usado como composición farmacéutica para prevenir o tratar el cáncer y enfermedades inflamatorias.
Descripción de las realizaciones preferentes
De aquí en adelante, la presente invención es descrita en detalle.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula 1 que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000006_0001
En la fórmula 1,
n es un número entero de 1 o 2;
R1 es -C l o - CH3;
R2 es -H o -Cl;
R3 es -H, -F , -Cl, -Br, metilo, etilo, isopropilo, pentilo, hexilo, octilo, -OCH 3,
Figure imgf000006_0002
que está ligado a R1 y cada carbono vecino para formar
Figure imgf000006_0003
y
R4 es -H, -Cl, -C H 3 o -C F 3.
Mucho más preferentemente, el compuesto representado por la fórmula 1 anterior es seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(1) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
(2) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(3,5-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
(3) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-isopropilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
(4) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-pentilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
(5) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-octilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
(6) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(3-doro-4-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
(7) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(3-doro-4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
(8) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(3,4-didorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
(9) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
(10) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(4-fenoxifenil)pirimidina-2,4-diamina;
(11) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(4-etilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
(12) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(4-hexilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
(13) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-4-(4-nitrofenilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
(14) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(3,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina
(15) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2,4-diamina;
(16) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-5-doropirimidina-2,4-diamina; (17) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromofenil)-5-doropirimidina-2,4-diamina;
(18) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(3-doro-4-metoxifenil)pirimidina-2,4-diamina;
(19) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-dorofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
(20) N4-(3-aminopropil)-N2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-5-doropirimidina-2,4-diamina;
(21) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirimidina-2,4-diamina;
(22) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirimidina-2,4-diamina; (23) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirimidina-2,4-diamina; (24) 6-(4-(3-aminopropNaiTiino)-5-doropmiTiidina-2-NaiTiino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona; (25) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
(26) N4-(3-aminopropil)-5-doro-N2-(4-(piperidina-4-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
(27) N4-(3-aminopropil)-N2-(3-cloro-4-metil1enil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
(28) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-1luoro1enil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
(29) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
(30) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirimidina-2,4-diamina; (31) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina; (32) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina; (33) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-(4-fenoxifenil)pirimidina-2,4-diamina;
(34) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-4-(4-nitrofenilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
(35) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
(36) N4-(3-aminopropil)-N2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilpirimidina-2,4-diamina; (37) N4-(3-aminopropil)-N2-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
(38) N4-(3-aminopropil)-N2-(3-doro-4-fluorofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
(39) N4-(3-aminopropil)-N2-(3,4-didorofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
(40) N4-(4-n-aminobutil)-N2-(4-dorofenil)-5-doropirimidina-2,4-diamina; y
(41) N4-(4-n-aminobutil)-N2-(3,5-didorofenil)-5-doropirimidina-2,4-diamina.
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede ser usado como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la que la sal es preferentemente una sal de adición de ácido formada por ácidos libres farmacéuticamente aceptables. La sal de adición de ácido de la presente memoria puede ser obtenida de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso y ácido fosforoso; ácidos orgánicos no tóxicos tales como mono/dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido por fenilo, hidroxi alcanoato, alcandioato, ácidos aromáticos, y ácidos sulfónicos alifáticos/aromáticos; o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido metansulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido tartárico y ácido fumárico. Las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables son ejemplificadas por sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato de mono hidrógeno, fosfato de di hidrógeno, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutilato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, cabacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexan-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, clorobencensulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato y mandelato.
La sal de adición de ácido en esta invención puede ser preparada por el procedimiento convencional conocido en la técnica. Por ejemplo, el derivado representado por la fórmula 1 es disuelto en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, acetona, diclorometano y acetonirilo, al cual el ácido orgánico o el ácido inorgánico es añadido para inducir la precipitación. Luego, el precipitado es filtrado y secado para dar la sal. O el disolvente y el exceso de ácido son destilados bajo presión reducida, y secados para dar la sal. O el precipitado es cristalizado en un disolvente orgánico para dar el mismo.
Una sal de metal farmacéuticamente aceptable puede ser preparada por el uso de una base. La sal de metal alcalino o alcalino térreo es obtenida por los siguientes procedimientos: disolver el compuesto en solución excesiva de hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino térreo; filtrar la sal del compuesto no soluble; evaporar la solución remanente y secarla. En este momento, la sal de metal es preferentemente preparada en la forma farmacéuticamente adecuada de sal de sodio, potasio o calcio. Y la correspondiente sal de plata es preparada por la reacción de la sal de metal alcalino o alcalino térreo con la sal de plata apropiada (por ejemplo, nitrato de plata).
La presente invención incluye no solo el compuesto representado por la fórmula 1 sino también una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y divulga un solvato, un estereoisómero o un hidrato posiblemente producido a partir del mismo.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 anterior, que comprende las etapas de preparar el compuesto representado por la fórmula 4 por reacción del compuesto representado por la fórmula 2 con el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1); y preparar el compuesto representado por la fórmula 1 por reacción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en el etapa 1 anterior con el compuesto representado por la fórmula 5 en presencia de un ácido (etapa 2), según lo mostrado en la fórmula de reacción 1 que sigue.
[Fórmula de reacción 1]
En la fórmula de reacción 1,
n, R1, R2, R3 y R4 son independientemente según lo definido en la fórmula 1.
En lo sucesivo, el procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención es descrito en mayor detalle, etapa por etapa.
En el procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 1 es preparar el compuesto representado por la fórmula 4 por reacción del compuesto representado por la fórmula 2 con el compuesto representado por la fórmula 3.
En este momento, la temperatura de la reacción no está particularmente limitada pero la reacción puede ser realizada a 0°C ~ 100°C, preferentemente a 10°C ~ 70°C, más preferentemente a 20°C ~ 40°C y mucho más preferentemente a 25°C.
El tiempo de reacción no está particularmente limitado, indistintamente, pero la reacción puede ser realizada durante 1 ~ 10 horas, preferentemente durante 2 ~ 8 horas, más preferentemente durante 3 ~ 6 horas y mucho más preferentemente durante 5 horas.
En el procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención, la etapa 2 es preparar el compuesto representado por la fórmula 1 por reacción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1 anterior con el compuesto representado por la fórmula 5.
En este momento, la temperatura de la reacción no está particularmente limitada pero la reacción puede ser realizada a 30°C ~ 150°C, preferentemente a 50°C ~ 140°C, más preferentemente a 60°C ~ 120°C y mucho más preferentemente a 100°C.
El tiempo de reacción no está particularmente limitado, indistintamente, pero la reacción puede ser realizada durante 6 ~ 20 horas, preferentemente durante 10 ~ 18 horas, más preferentemente durante 12 ~ 18 horas y mucho más preferentemente durante 16 horas.
El ácido puede ser usado sin limitación si es un ácido capaz de desprotección de -Boc, por ejemplo ácido clorhídrico.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer. En la presente memoria, el cáncer es seleccionado del grupo que consiste en pseudomixoma, colangiocarcinoma intrahepático, hepatoblastoma, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer testicular, síndrome mielidisplásico, glioblastoma, cáncer oral, cáncer de labio, micosis fungoides, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, carcinoma de células basales, cáncer epitelial de ovario, carcinoma de células germinales de ovario, cáncer de mama en hombres, cáncer de cerebro, adenoma pituitario, mieloma múltiple, cáncer de vesícula biliar, cáncer biliar, cáncer de colon, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, retinoblastoma, melanoma coroidal, linfoma de células B grandes difusas, cáncer de ampolla de Vater, cáncer de vejiga, cáncer peritoneano, cáncer de paratiroides, cáncer de glándulas adrenales, cáncer de seno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma no Hodgkin, cáncer de lengua, astrocitoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer cerebral pediátrico, linfoma pediátrico, leucemia de la niñez, cáncer de intestino delgado, meningioma, cáncer de esófago, glioma, neuroblastoma, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de corazón, cáncer duodenal, tumor maligno de tejidos blandos, cáncer maligno de huesos, linfoma maligno, mesotelioma maligno, melanoma maligno, cáncer de ojo, cáncer vulvar, cáncer de uretra, cáncer de sitio primario desconocido, linfoma gástrico, cáncer gástrico, carcinoide gástrico, cáncer estromal gastrointestinal, tumor de Wilms, cáncer de mama, sarcoma, cáncer de pene, cáncer de faringe, enfermedad trofoblática gestacional, cáncer cervical, cáncer de endometrio, sarcoma uterino, cáncer de próstata, cáncer de hueso con metástasis, cáncer de cerebro con metástasis, cáncer mediastinal, cáncer rectal, carcinoide rectal, cáncer de vagina, cáncer de la médula espinal, schwannoma vestibular, cáncer de páncreas, cáncer de glándulas salivares, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Paget, cáncer de amígdalas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, rabdomiosarcoma, cáncer de laringe, cáncer pleural y cáncer de timo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En la presente memoria, la enfermedad inflamatoria es seleccionada del grupo que consiste en colitis inflamatoria de enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet, esclerosis múltiple, degeneración macular, artritis, diabetes tipo 1, encefalitis y meningitis viral.
El compuesto representado por la fórmula 1, de acuerdo con la presente invención ser preparado para administración oral o parenteral por mezclado con diluyentes o excipientes generalmente usados tales como rellenos, extendedores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes disgregantes y tensioactivos.
Las formulaciones para administración oral son ejemplificadas por comprimidos, píldoras, cápsulas duras/blandas, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos, y elixires, etc. Estas formulaciones pueden incluir diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina) y lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, estearato y su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol) además del principio activo. Los comprimidos pueden incluir agentes de unión, tales como silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, y si es necesario agentes disgregantes tales como almidón, agarosa, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas azeotrópicas y/o absorbentes, agentes colorantes, sabores y edulcorantes pueden ser incluidos adicionalmente a lo anterior.
La composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 como principio activo puede ser administrada por vía parenteral y la administración parenteral incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular e inyección intratorácica.
Para preparar la composición como una formulación para administración parenteral, el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es mezclado con un estabilizador o agente tampón para producir una solución o una suspensión que luego es formulada como ampollas o viales. La composición de la presente memoria puede ser esterilizada y contiene adicionalmente conservantes, estabilizadores, polvos humectables o emulsionantes, sales y/o tampones para la regulación de la presión osmótica, y otros materiales terapéuticamente útiles, y la composición puede ser formulada por el procedimiento convencional de mezclado, granulado o revestimiento.
La posología efectiva de la composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma de la presente invención puede variar dependiendo de la edad, el peso, el sexo del paciente, la forma de administración, la condición de salud y la gravedad de la enfermedad. En base a un paciente adulto que pesa 70 kg, la posología es generalmente de 0,1 ~ 1000 mg/día, y preferentemente 1 ~ 500 mg/día. La composición de la presente invención puede ser administrada una o varias veces al día en un intervalo de tiempo predeterminado de acuerdo con el criterio de un doctor o un farmacéutico.
La presente invención también proporciona un alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la prevención o el mejoramiento del cáncer.
La presente divulgación describe también un procedimiento para prevenir o tratar el cáncer que comprende la etapa de administrar la composición farmacéutica o el alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo a un sujeto que lo necesita.
La presente invención también proporciona la composición farmacéutica o el alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o en el tratamiento del cáncer.
La presente divulgación también describe un procedimiento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias que comprende la etapa de administrar una composición farmacéutica o un alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo a un sujeto que lo necesita.
Además, la presente invención proporciona la composición farmacéutica o el alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de pirimidina novedosos de la presente invención muestran una actividad inhibidora de DRAK remarcablemente excelente a una baja concentración, de modo que pueda usarse efectivamente como composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias, lo que ha sido avalado por los siguientes experimentos.
Las realizaciones prácticas y actualmente preferentes de la presente invención son ilustrativas según lo mostrado en los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Etapa 1: Preparación de (3-((2.5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)prop¡l)carbamato de terc-propilo
2,4,5-tridoropirimidina (5.7 mmol. 1.05 g) fue añad¡da a ¡sopropanol (40 ml) a 0 °C, segu¡do de ag¡tac¡ón. (3-am¡noprop¡l) carbamato de terc-but¡lo (5.7 mmol. 1 g) y tr¡et¡lam¡na (TEA) (29 mmol. 4 ml) fueron añad¡dos lentamente a lo anter¡or. lo cual fue reacc¡onado a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Tras la complec¡ón de la reacc¡ón. la mezcla de reacc¡ón fue enfr¡ada a temperatura amb¡ente. y luego el d¡solvente fue el¡m¡nado bajo pres¡ón reduc¡da. La mezcla fue separada por mplc (cromatografía líqu¡da de pres¡ón med¡a). Como resultado. (3-((2.5-d¡clorop¡r¡m¡d¡na-4-¡l)am¡no)prop¡l)carbamato de terc-but¡lo fue obten¡do como un sól¡do blanco con el rend¡m¡ento de 89%.
1H RMN (CDCl3.300 MHz) 87.99 (br s. 1H). 6.46 (br s. 1H). 4.85 (br s. 1H). 3.58 (m. 2H). 3.21 (m. 2H). 1.73 (m. 2H).
1.45 (s. 9H);
Masa (M+H+) calculada para C12H1sCl2N4O2320.1. exper¡mental 321.1
Etapa 2: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
(3-((2.5-d¡clorop¡r¡m¡d¡na-4-¡l)am¡no)prop¡l)carbamato de terc-but¡lo (0.27 mmol. 86 mg) y 4-clorobencen-am¡na (0.54 mmol. 87 mg) fueron d¡sueltos en 2-etox¡etanol que contenía HCl 0.08 N. segu¡do de calentam¡ento a 100 °C durante 16 horas. Tras la complec¡ón de la reacc¡ón. la mezcla fue enfr¡ada a temperatura amb¡ente y el d¡solvente fue el¡m¡nado bajo pres¡ón reduc¡da. La mezcla fue separada por TLC prep. (Cromatografía (plana) de Fase Delgada Preparat¡va). Como resultado. N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na fue obten¡do como un sól¡do con rend¡m¡ento de 40%.
1H RMN (DMSO-d6. 300 MHz) 8 10.30 (br s. 1H). 8.32 (br s. 1H). 8.15 (s. 1H). 7.98 (br s. 2H). 7.67 (d. J = 8.70 Hz.
2H). 7.40 (d. J = 8.76 Hz. 2H). 3.50 (m. 2H). 2.79 (m. 2H). 1.89 (m. 2H);
Masa (M+H+) calculada para C ^H ^C ^N 311.0. exper¡mental 312.1.
Ejemplo 2: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(3.5-d¡clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000011_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 12% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 3.5-d¡clorobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD. 300 MHz) 88.06 (s. 1H). 7.64 (s. 2H). 7.29 (s. 2H). 3.66 (t. J = 6.55 Hz. 2H). 3.00 (t. J = 8.00 Hz.
2H). 2.04 (m. 2H);
Masa (M+H+) calculada para C^H-mC ^N 345.0. exper¡mental 346.0.
Ejemplo 3: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-¡sofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000011_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 21% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-¡soprop¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 57,94 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 2,93 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,90 Hz, 6H);
Masa (M+H+) calculada para C16H22ClN5319,1, experimental 320,0.
Ejemplo 4: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-pent¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000012_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 26% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-pent¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 57,92 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,48 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,36 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,57 Hz, 3H);
Masa (M+H+) calculada para C ^H ^C lN 347,1, exper¡mental 348,1.
Ejemplo 5: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-oct¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000012_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 49% por el mismo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-oct¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 57,87 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,68 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8,28 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,25 (m, 8H), 0,85 (t, J = 6,99 Hz, 3H);
Masa (M+H+) calculada para C21H32ClN5389,2, exper¡mental 390,2.
Ejemplo 6: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(3-cloro-4-met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000012_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 38% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 3-cloro-4-met¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 57,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,68 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,02 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C14H17Cl2N5325,1, experimental 326,1.
Ejemplo 7: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(3-cloro-4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000013_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 11% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 3-cloro-4-fluorobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 58,04 (dd, J = 6,72 Hz, 2,64 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m 1H), 3,62 (t, J = 6,42 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C13H14Cl2FN5329,0, exper¡mental 330,0.
Ejemplo 8: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(3.4-d¡clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000013_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 20% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 3,4-d¡clorobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 58,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 8,01 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C ^H ^C h N 345,0, exper¡mental 346,0.
Ejemplo 9: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000013_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 40% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-fluorobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 500 MHz) 57,99 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,60 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,70 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C13H15CFN 5295,1, experimental 296,1.
Ejemplo 10: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000014_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 89% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-fenox¡bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 500 MHz) 57,96 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,75 Hz, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,90 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,70 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C1gH20ClN5O 369,1, exper¡mental 370,1.
Ejemplo 11: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-et¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000014_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 55% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-et¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 500 MHz) 57,94 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,70 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,75 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,60 Hz, 3H);
Masa (M+H+) calculada para C-i5H20ClN5305,1, exper¡mental 305,9.
Ejemplo 12: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-hex¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000014_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 20% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-hex¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 500 MHz) 57,94 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,15 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,50 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 0,92 (t, J = 6,80 Hz, 3H);
Masa (M+H+) calculada para C19H28C N 361,2, experimental 362,2.
Ejemplo 13: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-4-(4-n¡trofen¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000015_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 30% por el mismo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-(4-n¡trofen¡lsulfon¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 500 MHz) 58,44 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,70 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C19H19ClN6O4S 462,1, exper¡mental 463,1.
Ejemplo 14: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(3.4-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000015_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 64% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 3,4-d¡met¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 57,91 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 3,66 (t, J = 6,42 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C15H20C N 305,1, exper¡mental 306,1.
Ejemplo 15: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000015_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 70% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 58,07 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 3,65 (t, J = 6,63 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C14H14CIF4N5363,1, experimental 364,1.
Ejemplo 16: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-clorop¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000016_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 18% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na. 1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 58,35 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,42 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C^H^BrClFaNs 423,0, exper¡mental 424,0.
Ejemplo 17: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-bromofen¡l)-5-clorop¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000016_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 35% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-bromobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 57,99 (s, 1H), 7,54 (m, 4H), 3,64 (t, J = 6,70 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,68 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C ^ H ^ B rC N 355,0, exper¡mental 356,0.
Ejemplo 18: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000016_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 42% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 3-cloro-4-metox¡bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 57,97 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,85 Hz, 2,55 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 , 8 8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,64 (t, J = 6,72 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C14H17CI2N5O 341,1, experimental 342,1.
Ejemplo 19: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-clorofen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000017_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 45% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 87,58 (s, 1H), 7,59 (m, 4H), 3,65 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,38 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,02 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C14H18CIN5291,1, exper¡mental 292,0.
Ejemplo 20: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(benzo[d1 [1.31d¡oxol-5-¡l)-5-clorop¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000017_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 21% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que benzo[d][1,3]d¡oxol-5-am¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (DMSO-d6 , 500 MHz) 8 10,64 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,35 Hz, 1,65 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,88 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C14H16CIN5O2321,1, exper¡mental 322,0.
Ejemplo 21: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000017_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 34% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-am¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 89,02 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) ;
Masa (M+H+) calculada para C16H20CIN5317,14, experimental 318,1.
Ejemplo 22: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(2.3-d¡h¡drobenzofb1f1.41diox¡n-6-¡l)p¡r¡m¡d¡na- 2,4-diamina
Figure imgf000018_0001
Un compuesto diana fue obtenido con el rendimiento de 25% por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-am¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenamina. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10,59 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (br s, 2H), 7,20 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C ^H 18ClN5O2335,11, experimental 336,1.
Ejemplo 23: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(5.6.7.8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000018_0002
Un compuesto diana fue obtenido con el rendimiento de 30% por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-am¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenamina.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 510,14 (br s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (br s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 4H);
Masa (M+H+) calculada para C17H22ClN5331,1, experimental 331,9.
Ejemplo 24: Preparación de 6-(4-(3-am¡noprop¡lam¡no)-5-clorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lam¡no)-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona
Figure imgf000018_0003
Un compuesto diana fue obtenido con el rendimiento de 20% por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 6-amino-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona fue usada en lugar de 4-clorobencenamina. 1H RMN (CD3CD, 500 MHz) 58,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 3,72 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,68 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,08 (m, 2H);
Masa (M+H+) calculada para C ^H20ClN5O 345,14, experimental 346,1.
Ejemplo 25: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000019_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 30% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-(p¡peraz¡na-1-¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (DMSO-d6.300 MHz) 510.64 (br s. 1H). 9.41 (br s. 1H). 8.92 (br s. 1H). 8.22 (s. 1H). 8.16 (br s. 2H). 7.45 (d. J = 8.82 Hz. 2H). 7.08 (d. J = 8.80 Hz. 2H). 3.51 (m. 2H). 3.39 (br s. 4H). 3.21 (br s. 4H). 2.77 (m. 2H). 1.88 (m. 2H); Masa (M+H+) calculada para C17H24C N 361.1. exper¡mental 361.8.
Ejemplo 26: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-cloro-N2-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000019_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 15% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 4-(p¡per¡d¡na-4-¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD. 300 MHz) 57.97 (s. 1H). 7.51 (d. J = 8.43 Hz. 2H). 7.38 (d. J = 8.52 Hz. 2H). 3.66 (t. J = 6.63 Hz.
2H). 3.53 (m. 2H). 3.16 (m. 2H). 2.98 (t. J = 7.41 Hz. 2H). 2.00 (m. 6 H);
Masa (M+H+) calculada para C18H25ClN6360.1. exper¡mental 361.1.
Ejemplo 27: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(3-cloro-4-met¡lfen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000019_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 27% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2.4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2.4.5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 3-cloro-4-met¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD. 300 MHz) 57.80 (s. 1H). 7.56 (s. 1H). 7.30 (br s. 2H). 3.66 (t. J = 6.57 Hz. 2H). 3.02 (t. J = 7.62 Hz.
2H). 2.33 (s. 3H). 2.06 (br s. 5H);
Masa (M+H+) calculada para C15H20C N 305.1. exper¡mental 306.1.
Ejemplo 28: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-fluorofen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000020_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 49% por el mismo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 4-fluorobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD. 300 MHz) 57.54 (s. 1H). 7.52 (m. 2H). 7.18 (m. 2H). 3.63 (t. J = 6.54 Hz. 2H). 2.95 (t. J = 7.65 Hz.
2H). 2.06 (s. 3H). 2.00 (m. 2H);
Masa (M+H+) calculada para C14H18FN5275.1. exper¡mental 276.0.
Ejemplo 29: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5- met¡l-N2-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000020_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 4% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2.4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2.4.5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 4-(p¡peraz¡na-1-¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD. 500 MHz) 57.48 (s. 1H). 7.39 (d. J = 8.65 Hz. 2H). 7.14 (d. J = 8.75 Hz. 2H). 3.65 (t. J = 6.50 Hz.
2H). 3.44 (m. 8 H). 2.99 (t. J = 7.50 Hz. 2H). 2.06 (br s. 5H);
Masa (M+H+) calculada para C18H27N7341.2. exper¡mental 342.1.
Ejemplo 30: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-met¡l-N2-(5.6.7.8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000020_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 31% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2.4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2.4.5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 5.6.7.8-tetrah¡dronaftaleno-2-am¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD. 300 MHz) 57.48 (s. 1H). 7.17 (m. 3H). 3.65 (t. J = 6.57 Hz. 2H). 2.98 (t. J = 7.59 Hz. 2H). 2.79 (br s. 4H). 2.05 (br s. 5H). 1.83 (br s. 4H);
Masa (M+H+) calculada para C18H25N5311,2, experimental 312,1.
Ejemplo 31: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000021_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 3% por el mismo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 88,23 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,23 (t, J = 9,72 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,09 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,00 (br s, 5H) ;
Masa (M+H+) calculada para C15H17F4N5343,1, exper¡mental 344,0.
Ejemplo 32: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000021_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 2% por el mismo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 4-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 88,39 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (br s, 2H), 3,64 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,44 Hz, 2H), 2,01 (br s, 5H);
Masa (M+H+) calculada para C15H17BrF3N5403,0, exper¡mental 403,9.
Ejemplo 33: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-met¡l-N2-(4-fenox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000021_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 3% por el mismo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 4-fenox¡bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 87,57 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,75 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,13 (t, J = 7,44 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,44 Hz, 2H), 2,04 (m, 5H);
Masa (M+H+) calculada para C20H23N5O 349,1, experimental 350,1.
Ejemplo 34: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-5-met¡l-N2-4-(4-n¡trofen¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000022_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 3% por el mismo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 4-(4-n¡trofen¡lsulfon¡l)bencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 8 8,41 (d, J = 8 , 8 8 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8 , 8 8 Hz, 2H), 7,91 (m, 4H), 7,73 (s, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 1,98 (br s, 5H);
Masa (M-H‘) calculada para C20H22N6O4S 442,1, exper¡mental 440,9.
Ejemplo 35: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-bromofen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000022_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 8 % por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 4-bromobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 8 7,53 (m, 5H), 3,64 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 2,01 (m, 5H) ;
Masa (M+H+) calculada para C14H18BrN5335,1, exper¡mental 336,0.
Ejemplo 36: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(2.3-d¡h¡drobenzo[b1[1.41d¡ox¡n-6-¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000022_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 35% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 2,3-d¡h¡drobenzo[b] [1,41d¡ox¡n-6-am¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 87,48 (s, 1H), 7,14 (br s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 4,27 (br s, 4H), 3,63 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 8,53 Hz, 2H), 2,05 (br s, 5H) ;
Masa (M+H+) calculada para C16H21N5O2315,1, experimental 316,1.
Ejemplo 37: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(3.4-d¡met¡lfenil)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000023_0001
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 36% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 3,4-d¡met¡lbencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 6 7,48 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (br s, 2H), 3,65 (t, J = 6,48 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,68 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (br s, 5H);
Masa (M+H+) calculada para C16H23N5285,2, exper¡mental 286,1.
Ejemplo 38: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000023_0002
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 26% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 3-cloro-4-fluorobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 6 7,89 (m, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (m 1H), 3,65 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,68 Hz, 2H), 2,08 (br s, 5H);
Masa (M+H+) calculada para C14H17CFN 5309,1, exper¡mental 310,0.
Ejemplo 39: Preparac¡ón de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(3.4-d¡clorofen¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000023_0003
Un compuesto d¡ana fue obten¡do con el rend¡m¡ento de 26% por el m¡smo proced¡m¡ento de síntes¡s según lo descr¡to en el Ejemplo 1 excepto que 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na fue usada en lugar de 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na y 3,4-d¡clorobencenam¡na fue usada en lugar de 4-clorobencenam¡na.
1H RMN (CD3CD, 300 MHz) 58,03 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,73 Hz, 2,34 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,72 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,62 Hz, 2H), 2,08 (br s, 5H);
Masa (M-H-) calculada para C^H-rC ^ N 325,1, experimental 323,9.
Las estructuras específica de los compuestos preparados en el Ejemplo 1 ~ Ejemplo 39 son mostradas en la Tabla 1 a continuación.
Ejemplo 40: Preparación de N4-(4-am¡nobut¡l)-N2-(4-clorofen¡l)-5-clorop¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000024_0001
Etapa 1: Preparación de (4-((2.5-d¡clorop¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)but¡l)carbamato de terc-butilo
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo modo que el descrito en el Ejemplo Preparativo 1, excepto que (4-aminobutil)carbamato de terc-butilo fue usado en la etapa 1 (rendimiento: 46%).
1H RMN (CDCla, 300 MHz) 58,00 (s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 4,62 (br s, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de N4-(4-am¡nobut¡l)-5-cloro-N2-(4-clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo modo que el descrito en el Ejemplo Preparativo 1, excepto que (4-((2,5-dicloropirimidina-4-il)amino)butil)carbamato de terc-butilo fue usado en la etapa 2 (rendimiento: 30%).
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 510,27 (br s, 1 H), 8,26 (br s, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 7,91 (br s, 2 H), 7,68 (d, J = 8,91 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,85 Hz, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 1,61 (m, 4 H);
Masa (M+H+) calculada para C^H-rC ^ N 325,1, experimental 326,1.
Ejemplo 41: Preparación de N4-(4-n-am¡nobut¡l)-N2-(3.5-d¡clorofen¡l)-5-clorop¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000024_0002
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 2 excepto que (3-aminobutil)carbamato terc-butilo fue usado en lugar de (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo (rendimiento: 12%).
1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 57,91 (s, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 3,59 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 1,80 (m, 4 H); Masa (M+H+) calculada para C ^ H ^ C ^ N 359,0, experimental 360,1.
Ejemplo comparativo 1: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-clorofen¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na
Figure imgf000025_0001
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 2,4- didoro-5-fluoropirimidina fue usada en lugar de 2,4,5-tridoropirimidina.
Ejemplo comparativo 2: Preparación de N4-(3-aminopropil)-N2-(4- dorofenil-5-(trifluorometil)pirimidina-2.4-diamina
Figure imgf000025_0002
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 2.4- dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina fue usada en lugar de 2.4.5-tricloropirimidina.
Ejemplo comparativo 3: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-clorofen¡l)-5-metox¡p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000025_0003
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 2.4- dicloro-5-metoxipirimidina fue usada en lugar de 2.4.5-tricloropirimidina.
Ejemplo comparativo 4: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000025_0004
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 2.4- dicloropirimidina fue usada en lugar de 2.4.5-tricloropirimidina.
Ejemplo comparativo 5: Preparación de N4-(3-am¡noprop¡l)-N2-(4-clorofen¡l)-5-n¡trop¡r¡m¡d¡na-2.4-d¡am¡na
Figure imgf000026_0001
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 2,4- didoro-5-nitropirimidina fue usada en lugar de 2,4,5-tridoropirimidina.
Ejemplo comparativo 6: Preparación de N4-3-aminopropil)-5- bromo-N2-(4-clorofenil)pirimidina-2.4-diamina
Figure imgf000026_0002
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que 5- bromo-2.4-dicloropirimidina fue usada en lugar de 2.4.5-tricloropirimidina.
Ejemplo comparativo 7: Preparación de N4-(2-aminoetil)-5-cloro-N2-(4-clorofenil)pirimidina-2.4-diamina
Figure imgf000026_0003
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis según lo descrito en el Ejemplo 1 excepto que (3-aminoetil)carbamato de terc-butilo fue usado en lugar de (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo.
Figure imgf000026_0004
Un compuesto diana fue obtenido por el mismo procedimiento de síntesis que el descrito en el Ejemplo 19 excepto que (3-aminoetil)carbamato de terc-butilo fue usado en lugar de (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo.
Las estructuras específicas de los compuestos preparados en el Ejemplo 1 ~ Ejemplo 41 son mostrados en la Tabla 1 que sigue. y las estructuras específicas de los compuestos preparados en el Ejemplo Comparativo 1 ~ Ejemplo Comparativo 8 son mostradas en la Tabla 2 a continuación.
Figure imgf000027_0001
continuación
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
continuación
Figure imgf000031_0001
Ejemplo Experimental 1: Evaluación de la inhibición de la actividad de DRAK1 y DARK2
1-1. Preparación experimental
Las proteínas recombinantes DRAK1 y DRAK2 fueron adquiridas de SignalChem Inc. Para medir la actividad de la enzima quinasa, fue usado el kit ADP-Glo™ provisto por Promega Inc. El Tampón A usado en la reacción de quinasa estaba compuesto por Tris-Cl 60 mM (pH 7,5), MgCh 30 mM y 0,15% BSA. Inmediatamente antes del experimento, fue preparado DTT 1 mM por dilución de solución 1 M y añadido a lo anterior.
1-2. Procedimiento experimental
Para medir la actividad de DRAK1 y DRAK2, el péptido MRCL3 sustrato y ATP fueron mezclados con las enzimas. Después de un período apropiado de tiempo, el producto de reacción ADP fue analizado cuantitativamente.
Una solución tampón A fue usada para realizar una solución de sustrato 3x de concentración 3x de modo tal que las concentraciones finales de ATP y los péptidos MRCL3 fueron de 1 uM, respectivamente, y 2,5 pl de cada solución fue dispensado en una microplaca Optiplate 384 (perkin-elmer).
Las concentraciones finales de ATP y péptido MRCL3 fueron realizadas para ser de 1 uM respectivamente por el uso de tampón A, seguido de preparación de una solución sustrato 3x. La solución sustrato preparada fue distribuida en microplaca Optiplate 384 (Perkin Elmer) (2,5 ul/pocillo). Luego, los compuestos de los Ejemplos 1 ~ 39 y los compuestos de los Ejemplos Comparativos 1-6, cuyas concentraciones fueron triplicadas por la concentración final fueron distribuidos (2,5 ul/pocillo). Por último, la solución enzimática DRAK1 o DRAK2, diluida apropiadamente por el uso de tampón A, fue añadida a lo anterior (2,5 ul/pocillo). La centrifugación fue realizada a 800 rpm durante 1 minuto, y luego la reacción enzimática fue inducida a 30°C.
2 horas más tarde, la reacción enzimática fue terminada. Para eliminar el ATP residual, el reactivo ADP-Glo™ contenido en ADP-Glo™ fue añadido a cada pocillo a la concentración de 7,5 ul, que era la misma cantidad que la suma de los reactivos añadidos previamente, seguido de centrifugado a las mismas RPM y tiempo que antes. La reacción adicional fue inducida a temperatura ambiente durante 40 minutos. Para convertir el ADP producido por la actividad de quinasa en ATP, 15 ul de tampón de detección de quinasa fue añadido a cada pocillo, seguido de centrifugado. Cinco minutos después de completar el centrifugado, el valor de luminiscencia del producto de reacción fue determinado usando Envision, y el efecto de la inhibición de la actividad enzimática del compuesto fue medido. Luego, el IC50 de cada compuesto fue determinado usando el programa Prism.
1-3. Resultados experimentales
Los efectos de inhibición de la actividad enzimática DRAK1 y DRAK2 de los compuestos de pirimidina novedosos y los compuestos del ejemplo comparativo medidos anteriormente son mostrados a continuación en la Tabla 3.
Figure imgf000031_0002
continuación
Figure imgf000032_0001
Según lo mostrado en la Tabla 3, los compuestos de los Ejemplos 1 ~ 41 de la presente invención demostraron excelente actividad de inhibición de DRAK1 y DRAK2. Algunos de los compuestos de los Ejemplos Comparativos también mostraron excelente efecto de inhibición de DRAK2.
Ejemplo Experimental 2: Evaluación de la selectividad de DRAK2
El siguiente experimento fue realizado por el mismo modo que el descrito en el Ejemplo Experimental 1, para evaluar si los compuestos de los Ejemplos de la presente invención tenían una mejor selectividad por DRAK2 y DRAK1. Los compuestos del Ejemplo 1 y del Ejemplo 19 fueron usados como grupo experimental y el compuesto del Ejemplo Comparativo 6 fue usado como control. Los resultados son mostrados en la Tabla 4.
Figure imgf000032_0002
Según lo mostrado en la Tabla 4, el compuesto del Ejemplo comparativo 6 en el que R1 es Br en la fórmula química 1 de la presente invención mostró tanto actividad de inhibición de DRAK1 como DRAK2, mientras que los compuestos de los Ejemplos 1 y 19 de la presente invención demostraron actividad de inhibición de DRAK2 solamente, indicando que los compuestos tenía excelente selectividad por DRAK2.
Por consiguiente, dado que los Compuestos de los Ejemplos de la presente invención no inhibieron DRAK1 pero demostraron excelente actividad inhibitoria contra DRAK2 solamente, fue destacable que los efectos colaterales causados por la inhibición de DRAK1 pudieron prevenirse.
Por otro lado, los compuestos representados por la fórmula 1 de la presente invención pueden ser formulados en varias formas de acuerdo con la finalidad.
Los siguientes son ejemplos de la formulación de la composición que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención como principio activo.
Ejemplo Experimental 3: Evaluación de la actividad de inhibición de DRAK2
Para evaluar la actividad de inhibición de DRAK2 del compuesto representado por la fórmula 1 de acuerdo con el número de n, el experimento fue realizado con los compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 19, Ejemplo 40, Ejemplo Comparativo 7 y Ejemplo Comparativo 8 por el mismo modo que el descrito en el Ejemplo Experimental 1, conduciendo a la medición de IC50 para DRAK2. Los resultados son mostrados en la Tabla 5.
T l 1
Figure imgf000033_0001
____________ _____________
Según lo mostrado en la Tabla 5, los compuestos de los Ejemplos 1, 19 y 40 en los que n es 1 o 2 demostraron IC50 significativamente más bajo que los compuestos de los Ejemplos Comparativos 7 y 8 en los que n es 0.
Eiemplo de fabricación 1: Preparación de formulaciones farmacéuticas
-1. Preparación de polvos
Compuesto de la fórmula 1 500 mg
Lactosa 100 mg
Talco 10 mg
Los polvos fueron preparados por mezclado de todos los componentes anteriores, los que fueron llenados en envases herméticos de acuerdo con el procedimiento convencional para preparar polvos.
1-2. Preparación de comprimidos
Compuesto de la fórmula 1 500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Los comprimidos se prepararon mezclando todos los componentes anteriores mediante el procedimiento convencional para preparar comprimidos.
-2. Preparación de cápsulas
Compuesto de fórmula 1500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Las cápsulas fueron preparadas por mezclado de todos los componentes anteriores, los que fueron llenadas en cápsulas de gelatina de acuerdo con el procedimiento convencional para preparar cápsulas.
1-4. Preparación de soluciones inyectables
Compuesto de la fórmula 1 500 mg
Agua destilada esterilizada cantidad apropiada
Regulador de pH cantidad apropiada
Las soluciones inyectables fueron preparadas por mezclado de todos los componentes anteriores, poniendo la mezcla en ampollas de 2 m< y su esterilización por el procedimiento convencional para preparar soluciones inyectables. 1-4. Preparación de formulaciones líquidas
Compuesto de la fórmula 1 100 mg
(continuación)
Azúcar isomerizada 10 g
Manitol 5 g
Agua purificada cantidad apropiada
Todos los componentes anteriores fueron mezclados en agua purificada. Después de agregar sabor a limón, el volumen total fue ajustado para ser de 100 m< mediante la adición de agua purificada. Las formulaciones líquidas fueron preparadas poniendo la mezcla en botellas marrones, y su esterilización por el procedimiento convencional para preparar formulaciones líquidas.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Los compuestos de pirimidina novedosos de la presente invención inhiben significativamente la actividad de DRAK conocida porque interfiere en el sistema de transducción de señal de TGF-p que cumple una función en la inhibición del crecimiento del cáncer. Por consiguiente, puede ser usado como composición farmacéutica para prevenir o tratar el cáncer y enfermedades inflamatorias.

Claims (41)

    REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la fórmula 1 que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:[Fórmula 1]en el que en la Fórmula 1,n es un número entero de 1 o 2;R1 es -C l o - CH3;R2 es -H o -Cl;R3 es -H, -F, -Cl, -Br, metilo, etilo, isopropilo, pentilo, hexilo, octilo, -OCH 3,que está ligado a R4 y cada carbono vecino para formaryR4 es -H, -Cl, -C H 3 o -C F 3. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula 1 es seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
  1. (1) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-clorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
  2. (2) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(3,5-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
  3. (3) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-isopropilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  4. (4) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-pentilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  5. (5) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-octilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  6. (6) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(3-cloro-4-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  7. (7) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(3-cloro-4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
  8. (8) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(3,4-diclorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
  9. (9) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-fluorofenil)pirimidina-2,4-diamina;
  10. (10) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-fenoxifenil)pirimidina-2,4-diamina;
  11. (11) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-etilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  12. (12) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-hexilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  13. (13) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-4-(4-nitrofenilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
  14. (14) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(3,4-dimetilfenil)pirimidina-2,4-diamina
  15. (15) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2,4-diamina;
  16. (16) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-5-cloropirimidina-2,4-diamina;
  17. (17) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromofenil)-5-cloropirimidina-2,4-diamina;
  18. (18) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(3-cloro-4-metoxilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  19. (19) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-clorofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  20. (20) N4-(3-aminopropil)-N2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-cloropirimidina-2,4-diamina;
  21. (21) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirimidina-2,4-diamina;
  22. (22) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirimidina-2,4-diamina;
  23. (23) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirimidina-2,4-diamina;
  24. (24) 6-(4-(3-aminopropilamino)-5-cloropirimidina-2-ilamino)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona;
  25. (25) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
  26. (26) N4-(3-aminopropil)-5-cloro-N2-(4-(piperidina-4-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
  27. (27) N4-(3-aminopropil)-N2-(3-cloro-4-metilfenil)pirimidina-2,4-diamina;
  28. (28) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-fluorofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  29. (29) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
  30. (30) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirimidina-2,4-diamina;
  31. (31) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  32. (32) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  33. (33) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-(4-fenoxifenil)pirimidina-2,4-diamina;
  34. (34) N4-(3-aminopropil)-5-metil-N2-4-(4-nitrofenilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
  35. (35) N4-(3-aminopropil)-N2-(4-bromofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  36. (36) N4-(3-aminopropil)-N2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  37. (37) N4-(3-aminopropil)-N2-(3,4-dimetilfenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  38. (38) N4-(3-aminopropil)-N2-(3-doro-4-fluorofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  39. (39) N4-(3-aminopropil)-N2-(3,4-didorofenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
  40. (40) N4-(4-n-aminobutil)-N2-(4-dorofenil)-5-doropirimidina-2,4-diamina; y
  41. (41) N4-(4-n-aminobutil)-N2-(3,5-didorofenil)-5-doropirimidina-2,4-diamina.
    3. Un procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1, que comprende las etapas de preparar el compuesto representado por la fórmula 4 por reacción del compuesto representado por la fórmula 2 con el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1); y preparar el compuesto representado por la fórmula 1 por reacción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1 anterior con el compuesto representado por la fórmula 5 en presencia de un ácido (etapa 2), según lo mostrado en la fórmula de reacción 1 que sigue.
    [Fórmula de reacción 1]
    Figure imgf000038_0001
    en la que en la fórmula de reacción 1,
    n, R1, R2, R3 y R4 son independientemente según lo definido en la fórmula 1.
    4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
    5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el cáncer es uno o más cánceres seleccionados del grupo que consiste en pseudomixoma, colangiocarcinoma intrahepático, hepatoblastoma, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer testicular, síndrome mielidisplásico, glioblastoma, cáncer oral, cáncer de labio, micosis fungoides, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, carcinoma de células basales, cáncer epitelial de ovario, carcinoma de células germinales de ovario, cáncer de mama en hombres, cáncer de cerebro, adenoma pituitario, mieloma múltiple, cáncer de vesícula biliar, cáncer biliar, cáncer de colon, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, retinoblastoma, melanoma coroidal, linfoma de células B grandes difusas, cáncer de ampolla de Vater, cáncer de vejiga, cáncer peritoneano, cáncer de paratiroides, cáncer de glándulas adrenales, cáncer de seno, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linterna no Hodgkin, cáncer de lengua, astrocitoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer cerebral pediátrico, linterna pediátrico, leucemia de la niñez, cáncer de intestino delgado, meningioma, cáncer de esófago, glioma, neuroblastoma, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de corazón, cáncer duodenal, tumor maligno de tejidos blandos, cáncer maligno de huesos, linterna maligno, mesotelioma maligno, melanoma maligno, cáncer de ojo, cáncer vulvar, cáncer de uretra, cáncer de sitio primario desconocido, linfoma gástrico, cáncer gástrico, carcinoide gástrico, cáncer estromal gastrointestinal, tumor de Wilms, cáncer de mama, sarcoma, cáncer de pene, cáncer de faringe, enfermedad trofoblática gestacional, cáncer cervical, cáncer de endometrio, sarcoma uterino, cáncer de próstata, cáncer de hueso con metástasis, cáncer de cerebro con metástasis, cáncer mediastinal, cáncer rectal, carcinoide rectal, cáncer de vagina, cáncer de la médula espinal, schwannoma vestibular, cáncer de páncreas, cáncer de glándulas salivares, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Paget, cáncer de amígdalas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, rabdomiosarcoma, cáncer de laringe, cáncer pleural y cáncer de timo.
    6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1 0 la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
    7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la enfermedad inflamatoria es una o más enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en colitis inflamatoria de enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet, esclerosis múltiple, degeneración macular, artritis, diabetes tipo 1, encefalitis y meningitis viral.
    8. Un alimento funcional saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la prevención o el mejoramiento del cáncer.
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