CN1108248A - 糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用于血小板聚集抑制的一些双环 化合物，它们具有由两个稠合的六元环形成的环核 (例如异喹啉、异喹诺酮、四氢化萘、二氢化萘、或四氢 萘酮)并被碱性和酸性功能团取代。

Description

本发明涉及用作预防血栓形成的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的双环化合物。

最普遍的血管疾病状态涉及血液供应的血小板依赖性狭窄，例如动脉粥样硬化和动脉硬化、急性心肌梗塞形成、慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、短暂性缺血发作和中风、外周血管疾病、动脉血栓形成、子痫前期、栓塞，及继发于血管成形术、颈动脉内膜切除术、血管移植物吻合术的再狭窄等。这些病症被认为代表各种由血管壁上血小板激活而诱发的疾病。

据信血小板粘着和聚集是血栓形成的重要部分。这种活性由许多血小板粘着的糖蛋白介导。纤维蛋白原、纤维蛋白连接素和其它凝血因子的结合位点位于血小板膜糖蛋白复合物Ⅱb/Ⅲa。当激动剂如凝血酶激活血小板时，GPⅡb/Ⅲa结合位点可为纤维蛋白原所用，逐渐导致血小板聚集和凝块形成。

迄今人们一直试图使用各种治疗剂阻滞这些血栓形成位点。

美国专利5，064，814讲述了作为抗血栓剂的N-脒基哌啶羧基环氨基酸衍生物。

美国专利5，039，805讲述了用于抑制纤维蛋白原与纤维蛋白原受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合的各种苯甲酸和苯乙酸衍生物。

PCT国际专利申请WO93/00095讲述含有七元环的双环化合物是纤维蛋白原拮抗剂。

EP456835讲述了含有稠合六元环的双环化合物（喹唑啉-3-链烷酸衍生物）具有血小板聚集的抑制作用。

PCT国际专利申请WO93/08174讲述了双环6和7元稠合环系的非肽基氧基哌吲哚抑制剂具有疾病的治疗上的应用，因为对于所述疾病，能阻滞血小板聚集。

在种种医药用途的专利文献中均引述了喹啉化合物。例如，欧洲专利申请0，315，399、美国专利5，041，453、PCT专利申请WO89/04303和PCT专利申请WO89/04304讲述了喹啉衍生物可用作脂氧化酶抑制剂和/或白细胞介素拮抗剂，具有抗炎和抗变应性质。这些化合物必须含有三个芳环，用氧或硫和可能的其它基团***各环中。

在心血管和脑血管医疗领域中，一直需要能用于预防和治疗血栓的另外的药物。

本发明发现一些新的双环化合物能阻断GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体，因此可抑制血小板聚集和随之的血栓形成。含有本发明双环化合物的药物制剂可抑制聚集并可用于预防和治疗血栓形成疾病，例如心肌梗塞形成、心绞痛、中风、外周动脉疾病、弥散性血管内凝血和静脉血栓形成。

本发明是具有由两个稠合的六元环A和B形成的环核、并由下式（Ⅰ）定义的新的双环化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药衍生物：

本发明另一方面是含有本发明的新的双环化合物的药物制剂。

本发明的另一方面是通过给哺乳动物施用本发明的双环化合物以抑制血小板聚集、抑制纤维蛋白原结合或预防血栓形成的方法。

本发明的再一方面是治疗人类的方法，以减轻动脉粥样硬化和动脉硬化、急性心肌梗塞形成、慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、短暂性缺血发作和中风、外周血管疾病、动脉血栓形成、子痫前期、栓塞，及继发于血管成形术、颈动脉内膜切除术和血管移植物吻合术的再狭窄等的病理作用;其中所述方法包括给人施用本发明的新的双环化合物。

本文中所用术语“烷基”是指1至10个碳原子的一价直链或支链基团，包括（但不限于）甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。

本文中所用术语“卤代烷基”是指被一、二或三个选自氟、氯、溴和碘的卤原子取代的如上定义的烷基。这种基团的实例包括氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。

术语“芳基”当单独使用时是指稠合或非稠合的碳环芳族基团，优选的芳基包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基等。

术语“取代的芳基”是指被一、二或三个选自卤素、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基苯的取代基取代的芳基。这种基团的实例是4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基-4-羟基苯基和3-乙氧基苯基。

术语“芳烷基”是指具有指定碳原子数的一、二或三个芳基附于具有指定碳原子数的烷基上。典型的芳烷基是苄基。

本文中所用术语“链烯基”是指含有碳碳环双键的2至6个碳原子的一价直链或支链基团，包括（但不限于）1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。

本文中所用术语“亚烷基”是指1至10个碳原子的二价直链或支链基团，包括（但不限于）-CH₂-、-（CH₂）₂-、（CH₂）₃-、-CH（CH₃）-、-CH（C₂H₅）-、-CH（CH₃）CH₂-、等。

本文中所用术语“亚链烯基”是指含有碳碳双键的2至10个碳原子的二价直链或支链基团，包括（但不限于）-CH₂＝CH₂-、-C（CH₃）＝CH-、-CH＝CH-CH₂-、-CH＝C（CH₃）-CH₂-、-CH₂CH（CH＝CH₂）CH₂-等。

本文中所用术语“亚炔基”是指含有碳碳三键的2至10个碳原子的二价直链或支链基团，包括（但不限于）

等。

术语“脒基”是指下列结构式的基团：

术语“碱性基”是指可为质子接受体的有机基团。示例性碱性基是脒基、哌啶基、胍基和氨基。

术语“碱性基团”是指含有一或多个碱性基的有机基团。碱性基团可仅含有一个碱性基。

术语“酸性基”是指可为质子供体的有机基团，示例性酸性基包括：

术语“酸性基团”是指含有一或多个酸性基的有机基团。酸性基团可仅含有一个酸性基。

本发明化合物及其可药用的盐、溶剂化剂和前药衍生物具有下面所示的通式（Ⅰ）：

式（Ⅰ）的双环核由具有碳桥原子的两个六元环“A”和“B”稠合而成。结构式（Ⅰ）中的虚线表示任意存在的附加键，即使得所述环结构具有芳香性的不饱和键。应当理解，依据双环***中的不饱和度，桥碳原子或者是末取代的或者是取代的（用氢）。式（Ⅰ）的B环原子B₁、B₂、B₃、B₄独立地选自碳、氧、硫和氮，条件是B₁、B₂、B₃、B₄中至少有两个是碳。因此，本发明化合物的双环核实例可由下面所示的任何环核（a至r）的环系形成（但不限于这些）：

本发明化合物最优选的环核是异喹啉、异喹诺酮、萘、四氢萘、四氢萘酮、二氢萘和苯并吡喃。

取代基R₃是酸性基团或其可药用的盐或溶剂化物，或者是所述酸性基团的前药衍生物;并且优选为含有羧基官能团的酸性基团。R₃基团可以是环原子B₃的唯一取代基。另外，当B₃原子能接受两个键时，这两个键可以被R₃基团上的一个双键所满足（用直接连接到式Ⅰ的B环上的R₃双键），或者被另一个R₃基团或选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、C₇-C₁₂芳烷基、羟基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀芳烷氧基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基和磺基的基团所满足。

R₃酸性基团优选选自下列各式所代表的基团：

取代基R₀在各原子B₁、B₂和B₄上可相同或不同并且在原子B₁、B₂和B₄之间可相同或不同，各R₀独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、C₆-C₁₂芳烷基、羟基、C₁-C₁₀烷氧基、C₅-C₁₂芳烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基甲酰基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基、磺基;条件是B₁、B₂和B₄中的仅有一个还可被＝O或＝S取代。

连接于B环原子B₁、B₂和B₄的R₀取代基的数目n是2至6的整数，其数值取决于存在于各原子B₁、B₂和B₄的没有满足的键的总数。因此，例如，当B环是饱和的，B₂是氧，B₁和B₄是碳时，将没有R₀取代基存在于原子B₂上，如下式Ⅰa所示：

对于含有不饱和度的B环，存在于各原子B₁、B₂和B₄的末满足的键的数目减少，因而所需的R₀取代基的数目也相应变小。因此，例如当B环是不饱和的，B₂是氮，B₁和B₄均为碳时，则将没有R₀取代基存在于B₂上，如下式Ⅰb所示：

当B环具有一个为羰基的R₀取代基时，本发明优选的双环核包括（但不限于）下面（s）至（x）所示的结构：

A环原子A₁、A₂、A₃和A₄各自独立地选自碳、氧、硫和氮，条件是A₁、A₂、A₃和A₄中至少两个是碳。

取代基R₁₀在各原子A₁、A₃和A₄上可相同或不同，并且在原子A₁、A₃和A₄之间可相同或不同，各R₁₀独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、C₆-C₁₂芳烷基、羟基、烷氧基、C₆-C₁₀芳烷氧基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基和磺基;条件是当在一个单原子上有两个位点可供取代时（即当式Ⅰ的A环中一或多条虚线不存在并且一个A原子是碳时），A₁、A₃和A₄中仅一个还可被＝O或＝S取代。

与上述B环上R₀基团的取代类似，连接于A环原子A₁、A₃和A₄的R₁₀取代基的数目m是2至6的整数，其数值取决于存在于单个原子A₁、A₃和A₄的未满足键的总数。当A₂仅有一个未满足的键时，A环原子A₂单独由连接基团-（L）-取代;但当A₂有两个未满足的键时，第二个键可由选自氢、烷基、卤代C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、C₇-C₁₂芳烷基、羟基、C₁-C₁₀烷氧基、C₇-C₁₂芳烷氧基、酰基、氰基、卤素、硝基、磺基和碱性基团中的一个基团来满足。

连接基基-（L）-连接于A环原子A₂上并且是（ⅰ）一个键，或者（ⅱ）1至10个原子的取代或未取代的二价链（即连接的二价键之间的链中有1至10个原子，在这些链原子上带有其它原子）。例如，当-（L）-是一个键时，本发明化合物可具有如下结构式：

另外，当-（L）是连接基团

时，本发明化合物具有如下结构式：

亚烷基、亚链烯基和亚炔基适合作为连接基团。优选的连接基团具有1至4个链原子并且相应于下列的通式：

其中Z₁、Z₂、Z₃和Z₄是选自碳、氮、硫和氧原子。可以使用含有三个链原子的连接基团，例如：

其中R是氢或烷基。

特别优选的是含有两个链原子的连接基团，例如：

具有顺式和反式形式，本发明包括这两种形式及其各种比例的混合物。

在环核A环和碱性基团Q之间，不对称连接基团如连接基团

可以翻转其连接点，如下面式（Ⅰe）和（Ⅰf）所示：

合适的碱性基实例包括氨基、亚氨基、脒基、氨基亚甲基氨基、亚氨基甲氨基、胍基、氨基胍基、烷氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、亚烷基氨基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、吲哚基、1H-哒唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、砷氮杂蒽基、吩噻嗪基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、奎宁环基、吗啉基，或者是被氨基、亚氨基、脒基、氨基亚甲基氨基、亚氨基甲氨基、胍基、烷氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、亚烷基氨基取代的任何前述基团。优选的碱性基选自氨基、哌啶基、胍基和脒基。

碱性基团Q是含有至少一个碱性基的有机基团。下式代表优选的Q基团：

例如，具体的碱性基团是

下式代表另一优选的碱性基团：

下面式Ⅱ代表本发明化合物的优选实例：

式Ⅱ中，环核原子A₂上的碱性基团具有两部分，即：（ⅰ）连接于连接基团-（L）-的六元环D，和（ⅱ）连接于D环的碱性基团Q₁（其中W是1至3的整数）。

原子D₁、D₂、D₃、D₄、D₅和D₆各自独立地选自碳、氮、氧或硫;条件是D₁、D₂、D₃、D₄、D₅和D₆中至少两个是碳。优选的附有Q₁连接的环结构是其中的原子D₁、D₂、D₃、D₄、D₅和D₆形成一种选自苯、吡啶、哌啶、1，2-哌嗪、1，3-哌嗪、1，4-哌嗪、吡喃、噻喃、硫杂苯（thiabenzene）、环己烯和环己烷的环状环结构，其中苯是最优选的。

合适的碱性基团Q₁含有一或多个氮原子，包括氨基、亚氨基、脒基、氨基亚甲基氨基、亚氨基甲氨基、胍基、氨基胍基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、亚烷基氨基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、吲哚基、1H-哒唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、砷氮杂蒽基、吩噻嗪基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、奎宁环基、吗啉基，或者是被氨基、亚氨基、脒基、氨基亚甲基氨基、亚氨基甲氨基、胍基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基或亚烷基氨基取代的任何前述基团。优选的含氮基团选自氨基、哌啶基、胍基和脒基。最优选的碱性基团Q₁选自含脒基官能团的有机基团或脒基本身。

取代基R₂₀在各原子D₂、D₃、D₅和D₆上可相同或不同并且在原子D₂、D₃、D₅和D₆之间可相同或不同，各R₂₀独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基甲酰基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基和磺基。根据存在于各原子D₂、D₃、D₅和D₆的未满足键的总数，取代基R₂₀的数目p为0至8的整数。

本发明的这些优选的化合物含有一个或多个氨基、胍基或脒基，Q₁。

如下面式（Ⅲ）至（Ⅶ）所部分地列举，本发明优选的化合物基于苄脒取代的异喹啉、异喹诺酮、萘、四氢萘、二氢萘、苯并吡喃和四氢萘酮环核：

其中-（L）-、n、m、p、R₀、R₃、R₁₀和R₂₀如上定义。最优选的是其中R₁₀和R₂₀为氢且-（L）-有2个碳原子的那些化合物。

下面结构式Ⅹ至XXXⅠa代表了更优选的异喹啉类的本发明的具体化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药衍生物以及式（Ⅹ）至（XXXⅠa）化合物的混合物：

下面结构式XXXII至XLIX代表了更优选的萘/1，2，3，4-四氢化萘类的本发明的其它具体化合物及其可药用的盐、溶剂化物和前药衍生物以及式（XXXII）至（XLIX）化合物的混合物：

下面结构式L至LXⅢ代表了本发明其它优选的具体化合物及其所有的可药用的盐、溶剂化物和前药衍生物以及任何式（L）至（LXⅢ）的混合物：

本发明化合物至少具有一个酸性官能取代基（即式Ⅰ的R₃），因此能够形成盐。代表性的可药用的盐包括（但不限于）碱金属和碱土金属盐例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。通常由游离酸制备盐，通过在溶液中用碱处理酸或者通过使酸与阴离子交换树脂接触进行盐循环而制备。

在可药用盐定义范围内盐包括本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐，例如由碱性足以与本发明化合物成盐的含氮碱衍生的铵盐、季铵盐和胺盐（参见例如S.M.Berge等人“Pharmaceutical  Salts”J.Phar.Sei.，66∶1-19（1977））。

本发明化合物的碱性部分（即式Ⅰ的基团Q和式Ⅱ的基团Q₁）可与合适的有机或无机酸反应，形成本发明的盐。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基硫酸盐丙酸酯、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、戊酸盐。

由于式（Ⅰ）化合物同时含有酸性和碱性官能团并能够自质子化作用，因此式（Ⅰ）化合物还可以是两性离子的形式（分子内盐）。

本发明的某些化合物具有一或多个手性中心，因此可以以旋光活性形式存在。同样，当本发明化合物含有链烯基或亚链烯基时，可存在化合物的顺式和反式异构体形式。本发明包括R-异构体和S-异构体及其混合物，包括外消旋混合物以及顺式和反式异构体混合物。在取代基（如烷基）中可存在另外的不对称碳原子。本发明包括所有的这种异构体及其混合物。如果需要某一具体的立体异构体，可以按本领域公知的方法用含有不对称中心并已拆分了的原料进行立体专一性反应制备，或者另外按公知的方法得到立体异构体混合物然后进行拆分。

前药是本发明化合物的衍生物，它们具有代谢可裂解的基团并且通过溶解分解作用或者在生理条件下，在体内可转化成有药学活性的本发明化合物。例如，本发明化合物的酯衍生物在体内常常是有活性的，但在体外无活性。本发明化合物的另外一些衍生物在其酸和酸衍生物形式均有活性，但酸衍生物形式常提供在哺乳动物器官中有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点（参见：Bundgard，H.，Design  of  Prodrugs，PP.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam    1985）。前药包括本领域熟练的技术人员公知的酸衍生物，例如由母体酸与合适的醇反应而制得的酯，或者由母体酸化合物与胺反应而制得的酰胺。优选的前药是由连接于本发明化合物的酸性基团衍生的简单的脂肪族或芳香族酯。在某些情况下，需要制备双酯型前药如（酰氧基）烷基酯或（（烷氧羰基）氧基）烷基酯。

特别优选的前药是本发明化合物（式Ⅰ）的乙基酯，例如由下面式XXXVIA和XLVⅢa所示的化合物：

使用下述通用合成路线1至26制备本发明化合物。

在整个合成路线和实施例中，使用了下列缩写：

TBAF    氟化四丁铵

Tf    三氟甲磺酸盐

Boc    叔丁氧羰基

Bn    苄基

Bu^t叔丁基

DMF    二甲基甲酰胺

TFA    三氟乙酸

Cbz    苄氧羰基

EDCI    1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺

DMAP    二甲基氨基吡啶

LHMDS    六甲基二硅氮烷锂

THF    四氢呋喃

DIBAH    氢化二异丁基铝

Boc₂O 二碳酸二叔丁酯

HMDS    六甲基二硅氮烷

TSOH    对甲苯磺酸

MCPBA    间氯过氧苯甲酸

NMO    4-甲基-N-氧化吗啉

TFAA    三氟乙酸酐

TBSCL    叔丁基二甲基甲硅烷基氯

用标准教科书中描述和参考的标准化学方法进行反应路线1、2、3、4、5、6、7和8中所述的反应。除非另有指明，原料都是市售试剂，在标准实验室玻璃仪器中在标准温度和压力的反应条件下进行反应。

反应路线1

反应路线1讲述在C₆位有醚连接的精氨酸电子等排物并且在2位有乙酸残基的2，6-二取代的异喹诺酮化合物的制备方法。路线1的第一步骤中，异喹啉（1）在回流的丙酮中在碳酸钾存在下与苄基溴反应，得到苄基保护的酚（2）。该化合物与氢化钠反应，然后用α-溴代乙酸叔丁酯或α-溴代乙酸甲酯在氮上烷基化，得到2-取代的异喹诺酮（3a）（6-苄氧基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）或（3b）。然后用氢和钯除去C₅苄基并随后用K₂CO₃和烷基溴完成6-羟基的烷基化，得到二取代的异喹诺酮（5）。然后进行一系列反应，将化合物（5）转化成为Boc保护的脒（6），即：（ⅰ）使该腈与H₂S反应，（ⅱ）用甲基碘使中间体硫代酰胺烷基化，（ⅲ）使中间体硫代亚胺酸酯与乙酸铵反应，以及（ⅳ）最后Boc保护所形成的脒，得到化合物（6）。用纯TFA使化合物（6）脱保护，得到作为TFA盐的化合物（7）。

反应路线2

反应路线2描述在双环核C₆位给出碳取代的合适的合成方法。在路线2中，用三氟甲磺酸酐和吡啶使路线1中的化合物（4）（6-羟基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）转化成三氟甲磺酸酯（8）。然后该化合物在钯存在下与乙炔化合物（9a）或（9b）反应得到乙炔连接的苯甲腈（10a）或（10b）。再用转化化合物（5）（6-[（4-氰基苯基）甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）成为化合物6（6-[（4-（1，1-二甲基乙氧羰基氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）所用的一套相同方法转化化合物（10a）或（10b），得到脒产物（11a）或（11b）。也可再用TFA使化合物（11a）或（11b）脱保护，得到化合物（12a）或（12b）。另外，可以如路线中所示使中间体（10a）或（10b）部分或完全氢化，得到亚烷基或亚链烯基连接的化合物（13a）或（13b）。再用上述（反应路线1，步骤5＞6）将腈转化成为脒的方法转化化合物（13a）或（13b），得化合物（14a）或（14b），随后用TFA使之脱保护，得到化合物（15a）或（15b）。

反应路线3

反应路线3描述了在C₆上含有氮取代的异喹诺酮化合物的制备。该路线开始于三氟甲磺酸酯（8），其制备在路线2中已经描述。使用钯、一氧化碳和甲醇，使该三氟甲磺酸酯转化成为芳基酯（16）。然后在含水THF中用氢氧化锂将酯（16）皂化。然后将所得的游离酸（17）进行Curtius重排（即通过酰基叠氮化物的热分解形成异氰酸酯）。用三苯基磷酰叠氮化物形成所需的酰基叠氮化物，然后就地热解得到异氰酸酯，再用苄醇处理，得到Cbz保护的苯胺（18）。然后催化氢化使苯胺（18）转化成游离胺（19）。然后在EDCI和DMAP存在下用对氰基苯甲酸使胺（19）酰化，得到酰胺连接的化合物（20）。然后再用路线1的条件使化合物（20）转化成Boc保护的脒（21），然后用TFA使该化合物脱保护得到化合物（22）。

反应路线4

反应路线4描述了如何制备其中2位被天冬氨酸部分取代的2，6-二取代的异喹诺酮化合物。路线4开始于化合物（3b），在路线1中描述了该化合物的制备。用LHMDS使化合物（3b）脱质子化并将所得的阴离子用α-溴代乙酸叔丁酯处理，得到化合物（23）。用饱和氢除去化合物（23）的6-苄基得到游离酚（24）。然后如反应路线1中化合物（5）的制备方法使化合物（24）烷基化。然后在THF中用氢氧化锂将甲酯（25）皂化，得到游离的羧酸酯（26）。然后在EDCI和DMAP存在下使该游离羧酸酯与不同的胺偶合，得到半酰胺酯（27a）至（27e）。然后再用前述反应路线1（步骤5-6）中相同的方法转化半酰胺酯（27a）至（27e），得到Boc保护的脒（28a）至（28e）。用TFA使Boc保护的脒脱保护，得到化合物（29a）至（29e）。

反应路线5

反应路线5描述了其中2位被天冬氨酸电子等排体取代的2，6-二取代的异喹诺酮化合物的制备。路线5化合物不同于路线4中制备的化合物，因为路线5化合物（36）的R基不含路线4化合物（29a）至（29e）相似的酰胺键。按路线1的方法制备原料化合物（2），然后用各种活化的酸（酰卤或酸酐）使之酰化，得到相应的亚胺（30a）至（30e）。然后用DIBAH使亚胺在其环外羧基上选择性还原并然后用酸性甲醇处理，得到α-甲氧基酰胺（31a）至（31e）。另外，还可通过使化合物（2）与合适的α-氯代醚（37）反应制得α-甲氧基酰胺（31）。在乙烯酮缩二乙醇存在下使全部的α-甲氧基酰胺（31a）至（31g）与三氟化硼***化物反应，得到β，β-二取代的丙酸酯化合物（32a）至（32g）。然后通过催化氢化除去6位苄基并可再以反应路线1（步骤4＞5）所示方法使酚烷基化，得到醚连接的腈（34a）至（34g）。然后如反应路线1（步骤5＞6）所示，将该腈转化成Boc保护的脒（35a）至（35g），最后脱保护得到最终化合物（36a）至（36g）。

反应路线6

反应路线6描述了具有1，2，3，4-四氢化萘环核的本发明化合物的制备。6-甲氧基-2-四氢萘酮（38）与二乙基膦酰乙酸叔丁酯反应得到不饱和的酯（39）。随后氢化除去该不饱和度得到化合物（40）。用三溴化硼处理化合物（40）并用HCl和乙醇重新酯化产物粗品，得到化合物（41）。然后以反应路线1（步骤4-5）所示的相同方法使酚（41）烷基化，得到化合物（42）。然后如反应路线1（步骤5-6）所示，将该腈转化成Boc保护的脒（43）。然后用氢氧化钠皂化该脒基酯（43），得到化合物（44），然后用TFA和茴香醚脱保护，得到最终产物（45）。

反应路线7

反应路线7描述了具有胍基作为碱性官能团的本发明化合物的制备。用溴化物（51）（由二溴化物和邻苯二甲酰亚胺钾盐制得）使反应路线1中制备的酚（4）烷基化，得到加合物（46）。用含水肼使该化合物脱保护，得到胺（47）。用N，N′-二（叔丁氧羰基）-S-甲基异硫脲使化合物（47）转化成保护的胍（49）。用TFA使化合物（49）脱保护，得到作为三氟乙酸盐的产物（50）。

反应路线8

反应路线8描述了具有胺基作为碱性官能团的本发明化合物的制备。

用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯使反应路线5中制备的化合物（33a）与醇（51）[用标准方法由3-（4-吡啶基）-丙醇制得]偶合，得到化合物（52）。用纯TFA使化合物（52）脱保护，得到作为TFA盐的产物（53）。

反应路线9

反应路线9描述了其中2位被α-烷氧基乙酸残基占据并且6位保留醚连接的苯脒或醚连接的4-烷基哌啶部分的2，6-二取代的1，2，3，4-四氢化萘化合物的制备。该反应路线开始于6-甲氧基-2-四氢萘酮（60），依次用NaBH₄和DIBAH处理该化合物，得到二羟基化合物（62）。酚型羟基可用α-溴代对甲苯基氰或合适的4-烷基哌啶选择性烷基化，分别得到化合物（63）和（67）。在相转移条件下用溴代乙酸叔丁酯使两化合物烷基化，得到化合物（64）和（68）。用反应路线1中所述相同顺序的反应使腈（64）转化成Boc保护的脒（65）并然后转化成产物（66）。通过用TFA处理，使化合物（68）转化成完全脱保护的化合物（69）。

反应路线10

反应路线10概述了其中α-氨基乙酸部分残基在2位并且醚连接的4-烷基哌啶在6位的2，6-二取代的1，2，3，4-四氢化萘化合物的制备。采用Swern条件用DMSO和TFAA氧化路线9中制备的醇（67），得到酮（70），用甘氨酸叔丁酯还原胺化，得到化合物（71）。然后用TFA使该化合物脱保护，得到化合物（72）。

反应路线11

反应路线11概述了其中2位保留α-氨基乙酸残基并且6位被醚连接的苯脒占据的2，6-二取代的1，2，3，4-四氢化萘化合物的制备。该合成开始于醇（63）（路线9），用TFAA和DMSO氧化该醇（Swern方法）得到酮（73）。然后用甘氨酸叔丁酯还原胺化该酮，得到化合物（74）。然后将第二个氨或者Boc保护（76）或者酰化（75）。然后用路线1所概述的相同顺序的反应使Boc衍生物转化成保护的脒（77）。用TFA使该脒完全脱保护得到化合物（78）。相似地，使乙酰衍生物（75）转化成化合物（80）。

反应路线12

反应路线12概述了其中在C₂上有乙酸残基并且在C₆上有酰胺连接的苯脒的1，2，3，4-四氢化萘化合物的制备。在第一步骤中，用NaBH₄还原四氢萘酮（81），所得的不稳定醇在苯中用TsOH脱水，得到二氢化萘（82）。氧化化合物（82）得到二醇（83），然后使之与TsOH在回流的苯中反应。如此形成的不稳定的2-四氢萘酮不进行分离，而是使之与二乙基膦酰乙酸叔丁酯的钠盐反应，得到作为烯烃异构体混合物的不饱和酯（84）。将该化合物在钯上进行氢化，这样导致了烯烃的饱和以及CBz基的去除，得到苯胺（85）。借助于EDCI用4-氰基苯甲酸进行苯胺（85）的酰化，并用路线1中所述条件使所得酰胺（86）转化成Boc保护的脒（87）。用TFA完成Boc部分的除去和叔丁酯的裂解，得到化合物（88）。

反应路线13

反应路线13描述了其中2位被α-烷氧基乙酸部分取代并且6位被酰胺连接的苯脒取代的1，2，3，4-四氢化萘衍生物的制备。在该路线中，使由反应路线12得到的化合物（82）与NaH和苄基溴反应，得到叔氨基甲酸酯（88）。将该化合物按路线12中对比合物（83）所述的相同方法进行氧化作用和脱水作用。所形成的不稳定的2-四氢萘酮立即用NaBH₄还原成醇（90）。在相转移条件下用溴代乙酸叔丁酯使该醇烷基化，得到醚（91）。催化氢化除去6-氨基部分（92），在EDCI存在下用4-氰基苯甲酸使化合物（92）酰化，得到化合物（93）。用路线1中所述的一系列转化作用使腈（93）转化成Boc保护的脒（94）。用TFA完成脒和酸部分的同时脱保护，得到最终产物（95）。

反应路线14

反应路线14概述在2位带有乙酸部分并且在6位带有酰胺连接的苯脒或酰胺连接的4-烷基哌啶的1，2，3，4-四氢化萘化合物的合成。该路线开始于四氢萘酮（96），在NaOH存在下使该化合物与二羟乙酸反应，得到缩合产物（97）。在HOAc中用Zn还原不饱和的酯（97），并且通过首先用6N    HCl除去乙酯酯然后用HCl乙醇溶液酯化酯部分使所得化合物转化成苯胺（98）。然后用4-氰基苯甲酸经EDCI的作用酰化该化合物，得到化合物（99）。用反应路线1中所述的一系列反应使化合物（99）的腈部分转化成Boc保护的脒（100）。用NaOH皂化酯部分，随后用TFA处理，得到化合物（102）。

含有酰胺连接的4-烷基哌啶的化合物的制法可以是：通过用化合物（103）酰化苯胺（98），得到类似物（104）。皂化酯（104），随后进行哌啶的TFA脱保护，得到化合物（106）。

反应路线15

反应路线15讲述了制备其中2位被不饱和酸占据并且6位被酰胺连接的苯脒或4-烷基哌啶取代的四氢萘酮衍生物的方法。在第一步骤中，通过用6N    HCl除去乙酸酯然后用HCl乙醇溶液皂化，可使化合物（97）（路线14）转化成苯胺（107）。然后用4-氰基苯甲酸或合适的4-烷基哌啶（103）酰化该化合物。在前一种情况下，用路线1中所述相同顺序的反应可使腈（111）转化成脒（112）。皂化脒（112），随后用TFA处理，应得到化合物（114）。以相似方法进行哌啶加合物（108）的皂化和TFA脱保护，得到化合物（110）。

反应路线16

反应路线16描述在2位含有乙酸部分并且在6位含有酰胺连接的苯脒的二氢化萘衍生物的制备。在乙醇中使四氢萘酮（100）（路线14）与NaBH₄反应，得到不稳定的醇（115）。在THF中用TsOH处理该化合物，得到已脱水的产物（116）。酯皂化随后用TFA使脒脱保护得到所需产物（118）。

反应路线17

反应路线17概述了其中2位被乙酸残基取代并且6位含有酰胺连接的卤素取代的苯脒的2，6-二取代的四氢萘酮化合物的通用制法。在EDCI和DMAP存在下使苯胺（98）（路线14中制得）与苯甲酸（119）（用标准方法由4-氨基-2-氟-甲苯制得）反应。用反应路线1中概述的相同方法使所得酰胺（120）转化成Boc保护的脒（121）。然后水解酯部分得到酸（122）并且然后用TFA处理，得到化合物（123）。

反应路线18

反应路线18讲述了制备在2位具有乙酸残基并且在6位具有醚连接的精氨酸电子等排体的2，6-二取代的萘化合物的方法。反应路线18的第一步骤中，用Buli转化溴代萘（124）并用草酸乙酯处理所得阴离子。然后用NaBH₄还原所得的加合物（125）并用乙酸酐酰化所形成的醇。催化氢化除去苄基并游离6-羟基部分，得到化合物（126）。游离的酚然后在K₂CO₃存在下用α-溴代对甲苯基氰烷基化，得到萘（127）。然后用反应路线1中所述相同顺序的反应使腈部分转化成Boc保护的脒（128）。皂化化合物（128）中的酯随后用TFA除去Boc基团，得到最终化合物（130）。

反应路线19

反应路线19描述了在2位带有乙酸部分并且在6位带有醚连接的苯脒或4-烷基哌啶部分的二取代的四氢异喹啉衍生物的制备。通过苄基保护的异喹诺酮2（路线1）的LiAlH₄还原作用制备始起的异喹啉环核。通过Boc保护加工该化合物得到化合物（131）或者用溴代乙酸叔丁酯烷基化导致化合物（132）的形成。氢化Boc保护的化合物，使之游离C₅酚，然后用α-溴代甲苯基氰烷基化，得到加合物（137）。该化合物的Boc基用TFA裂解，然后所得的胺用溴代乙酸叔丁酯烷基化，得到化合物（138）。用反应路线1的概述的方法使该化合物转化成Boc保护的脒（139）并然后转化成脱保护的变体化合物（140）。类似地使N-烷基化的化合物（132）进行氢化，所得的酚用合适的4-烷基哌啶烷基化，得到化合物（134）。该化合物用TFA脱保护，得到化合物（135）。

反应路线20

反应路线20讲述了如何制备在2位带有乙酸残基并且在6位带有酰胺连接的苯脒的2，6-二取代的四氢异喹啉衍生物。合成开始于异喹诺酮（141）的6-乙酰胺基的酸性水解作用，得到苯胺（142）。然后该化合物粗品在CH₃CN中与苄基溴和K₂CO₃反应，得到一苄基和二苄基保护的异喹诺酮化合物的混合物。将该混合物进行LiAlH₄还原作用，形成的四氢异喹啉立即用二碳酸二叔丁酯处理。然后在钯上使形成的Boc保护的化合物氢化，得到苯胺（143）。该化合物用对氰基苯甲酸酰化，得到化合物（144）。用TFA处理该化合物，得到的仲胺用溴代乙酸叔丁酯烷基化，得到化合物（145）。用反应路线1中概述的同样的方法使化合物（145）转化成Boc保护的脒（146），然后转化成其脱保护的同族化合物（147）。

反应路线21

反应路线21描述了适于形成在2位含有丙酸或丙烯酸部分并且在6位含有酰胺连接的苯脒的2，6-二取代的1，2，3，4-四氢化萘化合物的合成方法。在第一步骤中，用LiBH₄还原硝基酯（148），所得的醇作为其TBS醚保护。然后使化合物（149）进行氢化，形成的苯胺立即用EDIC和对氰基苯甲酸处理，得到酰胺（150）。除去化合物（150）的甲硅烷基，并用DMSO和草酰氯（Swern方法）氧化衍生的醇。如此形成的醛不用纯化，而是使之与二乙基膦酰乙酸叔丁酯的钠盐反应，得到化合物（151）（顺式）和化合物（152）（反式）烯烃异构体的可分离的混合物。用反应路线1中所述顺序，使反应异构体（152）转化成Boc保护的脒，然后转化成脱保护的化合物（155）。顺式异构体在钯上进行氢化，得到饱和的类似物（153）。该化合物也可如反应路线1所述转化成Boc保护的脒，然后转化成其脱保护的同族化合物（154）。

反应路线22

反应路线22描述了在C₂上带有α-烷氧基乙酸残基并且在C₆上带有羧基连接的苯脒的二取代的1，2，3，4-四氢化萘化合物的合成方法。该路线开始于6-溴代-2-四氢萘酮（156），用NaBH₄还原化合物（156），得到的醇作为其叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）醚保护，得到化合物（157）。用t-BuLi处理该化合物进行卤素金属交换并用CO₂处理形成的阴离子。所得的羧酸酯立即用苄醇和EDCI转化成苄酯。在用TBAF处理期间除去TBS基团，得到醇（158）。采用相转移条件用溴代乙酸叔丁酯使游离的仲羟基烷基化并经催化氢化使6-羧酸酯游离，得到化合物（159）。在EDCI和DMAP存在下使化合物（159）与4-氰基苯胺反应，得到酰胺（160）。用反应路线1概述的条件使腈（160）转化成Boc保护的脒，然后转化成完全脱保护的（161）。

反应路线23

反应路线23概述了在C₂上具有乙酸残基并且在C₆上具有羧基连接的苯脒的1，2，3，4-四氢化萘化合物的制备。在第一步骤中，在脱水条件下用乙二醇和TsOH处理溴化四氢萘酮（156），得到缩酮（162）。用tBuLi处理该化合物，所得的阴离子用CO₂处理。形成的酸立即用苄醇和EDCI酯化，得到化合物（163）。化合物（163）中包含的螺环缩酮在丙酮中用HCl水溶液裂解，并使形成的酮与二乙基膦酰乙酸叔丁酯的钠盐反应，得到作为烯烃异构体的混合物（164）。在Pd上催化氢化除去不饱和度并游离C₆羧酸酯，得到酸（165）。该化合物与4-氨基苯甲腈的缩合得到酰胺（166）。用反应路线1中概述的相同顺序转化化合物（166）成为Boc保护的脒（167）然后转化成最终化合物（168）。

反应路线24

反应路线24描述了其中3位被α-烷氧基乙酸部分并且7位被酰胺连接的苯脒取代的3，7-二取代的苯并吡喃化合物的制备。该合成开始于烯丙基取代的芳族化合物（169）。用EtOH中的NaOH（Claisons碱）进行乙酰胺水解，所得的苯胺作为其CBz对应物重新保护。游离酚然后用乙酸酐酰化，得到化合物（170）。该烯烃与MCPBA反应得到相应的环氧化物，它在NaI存在下重排得到3-羟基和3-乙酰氧苯并吡喃化合物的混合物。该混合物用LiOH处理得到醇171。然后使化合物（171）的醇部分转化成其TBS醚，得到的化合物在氮上烷基化，得到完全保护的化合物（172）。用TBAF游离C₃羟基接着在相转移条件下用溴代乙酸叔丁酯烷基化，得到化合物（173）。催化氢化得到苯胺（174），用4-氰基苯甲酸使之酰化，得到酰胺（175）。用反应路线1中概述的相同顺序的反应，首先使该化合物转化成相应的保护的苯脒（176），然后转化成脱保护的同族化合物（177）。

反应路线25

反应路线25概述了其中2位被乙酸部分取代并且6位被烷氧基连接的苯脒或烷氧基连接的4-烷基哌啶取代的2，6-二取代的四氢萘酮化合物的制备。在第一步骤，用NaOH和二羟乙酸处理四氢萘酮（178），得到加合物（179）。该化合物在乙酸中用Zn还原，得到的酸（180）与二苯基重氮甲烷反应，得到二苯甲基酯（181）。然后该游离酚可用α-溴代对甲苯基氰烷基化以得到化合物（184）或者用合适的4-烷基哌啶烷基化得到化合物（182）。然后用反应路线1中概述的相同顺序的反应使腈（184）转化成相应的Boc保护的脒185并然后转化成完全脱保护的化合物（186）。用TFA使化合物（182）脱保护，得到化合物（183）。

反应路线26

反应路线26讲述了制备其中2位被草酸残基取代并且6位含有醚连接的苯脒的四氢异喹啉化合物的方法。在第一步骤中，用LiAlH₄处理异喹诺酮（2），还原作用的所得产物用甲基草酰氯酰化，得到化合物（187）。使该化合物进行氢化，所得的酚用α-溴代甲苯基氰或合适的4-烷基哌啶烷基化，分别得到化合物（191）和（189）。用路线1中所述相同方法使化合物（191）的腈部分转化成Boc保护的脒（192）。该化合物然后用NaOH皂化，所得的酸用TFA处理得到化合物（193）。用类似的皂化脱保护顺序制备化合物（190）。

下面的实施例描述本发明化合物的制备（除非另外指明）。

提供下面实施例使本领域熟练的技术人员能够实施本发明。然而，这些实施例不能视为是对悬而未决的权利要求书所定义的本发明范围的限制。

下面实施例中所用的参考数码是指前述反应路线1至26所示的相应的化合物。

实施例1

6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉乙酸三氟乙酸盐，即式（7）代表的化合物的制备：

A部分：

将酚（1）（6-羟基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮（1.0g，6.14mmol）、苄基溴（1.0g，6.14mmol）、K₂CO₃（0.93g，6.74mmol）和丙酮（15ml）的混合物维持回流12小时然后使之冷却至室温。混合物然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。将有机物干燥（MgSO₄）并浓缩。残余物粗品从EtOAc/己烷中重结晶，得到1.53g（98%）白色固体状的化合物（2）（6-苄氧基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮）。

B部分：

向内酰胺（2）（0.1g，0.39mmol）在THF（4ml）中的溶液中加入氢化钠（0.017g的60%矿物油中的分散体，0.43mmol）。所得混合物维持回流1小时然后冷却至室温。混合物然后用溴代乙酸叔丁酯（0.07g，0.43mmol）处理。1小时后，通过加入H₂O（10ml）终止反应，所得混合物用EtOAc萃取。用MgSO₄干燥合并的萃取物并浓缩。粗品经色谱法（硅胶，2∶1己烷∶EtOAc）纯化得到0.14g（99%）白色固体状的化合物（3a）。

C部分：

在氢气氛（气袋）下将化合物（3a）（0.13g，0.37mmol）、Pd/C（0.14g，10%Pd/C）和EtOAc（5ml）的混合物搅拌1.5小时然后过滤。浓缩滤液得到0.13g（100%）基本上纯白固体状的化合物（4）。

D部分：

将化合物（4）（1.00g，3.60mmol）、α-溴代对甲苯基氰（0.71g，3.60mmol）、K₂CO₃（0.50g，3.60mmol）和丙酮（35ml）的混合物维持回流4小时然后冷却至室温。浓缩所得的混合物，残余物在硅胶上进行色谱纯化（1∶1己烷-EtOAc），得到1.38g（98%）透明油状的化合物（5）。

E部分：

用H₂S使化合物（5）（0.385g，0.982mmol）、吡啶（5.5ml）和Et₃N（0.55ml）的混合物饱和并使之静置2天。该溶液然后用H₂O稀释，所得混合物用EtOAc萃取，并浓缩萃取物。将分离物粗品溶解在丙酮（5ml）和CH₃I（2.5ml）的混合物中并回流保持1小时。使该混合物冷却至室温然后浓缩。将分离物粗品溶解在MeOH（5ml）中并用NH₄OAc处理。所得溶液于60℃保持2小时然后浓缩。将分离物粗品溶解在THF/H₂O（1∶1，6ml）溶液中并用K₂CO₃（0.179g，1.30mmol）和Boc₂O（0.202g，0.95mmol）处理，所得混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。然后浓缩有机物，分离物粗品经色谱法（硅胶200-400目，30∶1CHCl₃-MeOH）纯化得到0.311g（62%）透明油状化合物（6）。

F部分：

将化合物（6）（0.311g，0.612mmol）和TFA（5ml）的混合物室温静置1小时然后浓缩。将残余物溶解在H₂O中并用H₂O洗涤混合物。剩余的含水物冷冻干燥，得到0.31g白色固体状的化合物（7）。

¹HNMR（300 MHz，CD₃OD）3.03（t，J＝6.5Hz，2H），3.68（t，J＝6.5Hz，2H），4.29（s，2H），5.30（s，2H），6.94（d，J＝1.9Hz，1H），7.0（dd，J＝1.9，8.6Hz，2H），7.69（d，J＝8.5Hz，2H），7.84（d，J＝8.5Hz，2H），7.87（d，J＝8.6Hz，1H），IR（CHCl₃）2928，1695，1435，1286cm^-1;MS（FAB）m/e354.1451

（C₁₉H₂₀N₃O₄计算值：354.1454）.

实施例2

6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]乙炔基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉乙酸三氟乙酸盐，即式（12a）代表的化合物的制备：

A部分：

在0℃下向化合物（4）（9.5g，34.2mmol）和新蒸馏的吡啶（250ml）的溶液中加入三氟甲磺酸酐（5.8ml，34.2mmol）。使所得溶液温热至室温然后通过加入H₂O（125ml）终止反应。用EtOAc萃取混合物并将萃取物干燥（MgSO₄）和浓缩。粗品经色谱法（硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯）纯化得到11.54g（82.4%）白色固体状的化合物（8）（6-[[（三氟甲基）磺酰]氧基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）。

B部分：

将化合物（8）（0.325g，0.79mmol）、化合物（9a）（0.141g，1.11mmol）、氯化二（三苯基膦）钯（Ⅱ）（0.014g，0.02mmol）、无水DMF（2.5ml）和新蒸馏的Et₃N（0.5ml）的混合物于90℃搅拌1小时。在这时，加入H₂O（25ml）并用EtOAc（2×75ml）萃取混合。萃取物用MgSO₄干燥并浓缩。粗品经柱色谱法（硅胶，5∶2己烷∶EtOAc）纯化，得到0.173g（57%）橙色固体状的化合物（10a）。

C部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备中所用的一般方法，从0.13g化合物（10a）开始制备化合物（11a），产率53%。

D部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备中所用的一般方法，从0.089g化合物（11a）开始制备化合物（12a）（6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]乙炔基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉乙酸三氟乙酸盐），产率76%。

¹HNMR（300MHz，CD₃OD）3.11（t，J＝6.6Hz，2H），3.73（t，J＝6.5Hz，2H），4.34（s，2H），7.51（s，1H），7.55（d，J＝7.8Hz，1H），7.78（d，J＝8.7Hz，2H），7.83（d，J＝7.4Hz，2H），7.97（d，J＝8.0Hz，1H）;IR（KBr）3355，3085，1709，1610，1183cm^-1;MS（FAB）m/e348.1332

（C₂₀H₁₈N₃O₃计算值：348.1348）.

实施例3

6-[2-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]乙基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉乙酸三氟乙酸盐，即式（15a）代表的化合物的制备：

A部分：

在氢气氛（气袋）下将化合物（10a）（0.10g，0.26mmol）、Pd/C（0.10g，10%Pd/C）和EtOAc（15ml）的混和物搅拌1.5小时，然后过滤并浓缩，得到0.10g（100%）米色固体状的化合物（13a）。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备中所用的通用方法，从0.095g化合物（13a）开始制备化合物（14a），产率78%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备中所用的通用方法，从0.09g化合物（14a）开始制备化合物（15a），产率60%。

¹HNMR（300MHz，CD₃OD）3.01（m，6H），3.64（t，J＝6.6Hz，2H），4.28（s，2H），7.10（m，3H），7.39（d，J＝8.2Hz，2H），7.67（d，8.2Hz，2H），7.77（d，J＝8.4Hz，1H）;IR（KBr）3337，3112，1641，1210，1188cm^-1.MS（FAB）m/e

352.1655（C₂₀H₂₂N₃O₃计算值：352.1661）.

实施例4

6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯甲酰]氨基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉乙酸三氟乙酸盐，即式22代表的化合物的制备：

A部分：

在65℃和CO气氛（气袋）下将化合物（8）（实施例2，A部分）（5.0g，12.2mmol）、DMF（25ml）、乙酸钯（Ⅱ）（0.082g，0.37mmol）、三苯膦（0.19g，0.73mmol）、新蒸馏的Et₃N（3.4ml，24.4ml）和无水MeOH（9.9ml，244mmol）的溶液搅拌15小时。所得混合物用EtOAc（2×100ml）萃取。将合并的萃取物干燥（MgSO₄）并浓缩。粗品经柱色谱法（硅胶，3∶1己烷∶EtOAc）纯化，得到2.80g（72%）米色固体状的化合物（16）（6-甲氧羰基）-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）。

B部分：

用LiOH水溶液（87ml，0.1N，8.7mmol）处理化合物（16）（2.8g，8.7mmol）和THF（87ml）的溶液并将所得的溶液室温保持1小时。然后将反应混合物浓缩至1/2体积并用EtOAc萃取。然后将水相部分用1N HCl酸化（pH＝5），随后用EtOAc萃取该混合物。将合并的萃取物干燥（MgSO₄）并浓缩，得到0.37g粘油状的化合物（17）。剩余的水相物冷冻干燥，得到作为锂盐的2.06g化合物（17）。

C部分：

用二苯基磷酰叠氮化物（282.3ml，1.31mmol）和新蒸馏的Et₃N（0.18ml，1.31mmol）处理化合物（17）（0.200g，0.66mmol）和无水甲苯（50ml）的溶液并将所得溶液于85℃保持2小时。然后使反应冷却至室温，此时用苄醇（0.14ml，1.31mmol）处理并再搅拌1小时。然后浓缩反应混合物，分离物粗品经柱色谱法（硅胶，1∶1己烷∶EtOAc）纯化，得到0.21g（79%）白色固体状的化合物（18）（6-[（苄氧羰基）氨基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）。

D部分：

在氢气氛（气袋）下将化合物（18）（0.20g，0.49mmol）、EtOH（20ml）、EtOAc（20ml）和Pd/C（0.2g，10%Pd/C）的混合物搅拌1小时然后过滤并浓缩，得到0.138g（100%）白色固体状的化合物（19）（6-氨基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸1，1-二甲基乙酯）。

E部分：

将化合物（19）（0.125g，0.45mmol）、无水二氯甲烷（2.5ml）、对氰基苯甲酸（0.066g，0.45mmol）、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐（EDCI）（0.095g，0.50mmol）和4-二甲基氨基吡啶（DMAP）（10.0mg）的溶液室温保持2小时然后浓缩。分离物粗品经柱色谱法（硅胶，2∶1EtOAc∶己烷）纯化，得到0.176g（96%）白色固体状的化合物（20）。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的合成所用的通用方法，从0.17g化合物（20）开始制备化合物（21），产率36%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的合成所用的通用方法，从0.07g化合物（21）开始制备化合物（22），产率76%。

¹HNMR（300MHz，CD₃OD）3.09（t，J＝6.6Hz，2H），3.72（t，J＝6.6Hz，2H），4.32（s，2H），7.67（d，1H），7.80（br s，1H），7.94（d，J＝8.3Hz，3H），8.16（d，J＝8.2Hz，2H）;IR（CHCl₃）3354，3007，1634，1538，1196cm^-1;MS（FD）m/e367.元素分析C₂₁H₁₉F₃N₄O₆：C，52.50;H，3.99;N，11.66.实测值：C，52.62;H，4.21：N，11.41.

实施例5

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-β-[己氨基羰基]-2（1H）-异喹诺酮丙酸三氟乙酸盐，即式（29a）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（3a）（实施例1，B部分）的制备所述的方法，从内酰胺（2）和溴代乙酸甲酯开始制备化合物（3b），产率60%。

B部分：

在-78℃下向LHMDS（按标准方法由n-BuLi，和HMDS制得，6.6mmol）和THF（10ml）的溶液中加入化合物（3b）（1.95g，6.0mmol）和THF（10ml）的溶液。1小时后，用溴代乙酸叔丁酯（1.1ml，6.6mmol）处理该溶液并使之温热至室温。将混合物用EtOAc（100ml）稀释并用H₂O洗涤。将有机物干燥（MgSO₄）并浓缩。经色谱法（硅胶，200-400目，2∶1己烷/EtOAc）得到2.17g（82%）透明油状的化合物（23）。

C部分：

按照化合物（4）实施例1，C部分）的制备所用的方法，从2.17g化合物（23）开始制备化合物（24），产率94%。

D部分：

将化合物（24）（1.79g，5.12mmol）、α-溴代对甲苯基氰（1.11g，5.64mmol）、K₂CO₃（0.78g，5.64mmol）、Bu₄NI（催化量）和DMF（10ml）的混合物于80℃搅拌3小时然后冷却至室温。然后将混合物用EtOAc（100ml）稀释并用H₂O洗涤。将有机物浓缩，分离物粗品经色谱法（硅胶，200-400目，1.5∶1己烷/EtOAc）纯化，得到2.32g（98%）透明油状的化合物（25）。

E部分：

将化合物（25）（0.46g，1.0mmol）、LiOH水溶液（11ml，0.1N，1.1mmol）和THF（11ml）的混合物室温搅拌3小时然后浓缩至1/2体积。剩余的水相物质用Et₂O洗涤一次，然后用1N HCl酸化至pH3。用EtOAc萃取该混合物并将合并的萃取物浓缩。将残余物粗品溶解在CH₂Cl₂（5ml）中并用己胺（0.15ml，1.1mmol）、EDCI（0.28g，1.5mmol）和DMAP（催化量）处理。所得混合物在室温保持4小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，残余物粗品经色谱法（硅胶，200-400目，1∶1己烷/EtOAc）纯化得到0.52g（92%）透明油状的化合物（27a）。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.52g化合物（27a）开始制备化合物（28a），产率75%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.47g化合物（28a）开始制备化合物（29a），产率82%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）0.83（m，3H），1.27（m，6H），1.45（m，2H），2.71（dd，J＝8.0，15.9Hz，1H），3.1（m，5H），3.59（m，2H），5.28（s，2H），5.48（t，J＝7.7Hz，1H），6.90（d，J＝2.0Hz，1H），6.98（dd，J＝2.0，8.7Hz，1H），7.70（d，J＝8.2Hz，2H），7.83（d，J＝8.2Hz，2H），7.90（d，J＝8.7Hz，1H）;IR（KBr）3331，1668，1605，1278，1188cm^-1;MS（FAB）m/e495.2612

（C₂₇H₃₅N₄O₅计算值：495.2607）.

实施例6

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-β-[[（苯甲基）氨基]羰基]-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（29b）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（27a）（实施例5，E部分）的制备所用的方法，从0.46g化合物（26）（实施例5，E部分）和0.12g苄胺开始制备化合物（27b），产率84%。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.45g化合物（27b）开始制备化合物（28b），产率76%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.41g化合物（28b）开始制备化合物（29b），产率72%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）2.70（dd，J＝7.2，16.1Hz，1H），2.90，（br t，J＝6.4Hz，2H），3.08（dd，J＝7.9，15.8Hz，1H），3.60（m，2H），4.30（dd，J＝5.7，14.9Hz，1H），4.43（dd，J＝6.3，14.9Hz，1H），5.28（s，2H），5.50（t，J＝7.5Hz，1H），6.87（m，1H），6.97（dd，J＝2.0，8.6Hz，1H），7.25（m，5H），7.71（d，J＝8.3Hz，2H），7.87（d，J＝8.3Hz，2H），7.90（d，J＝8.5Hz，1H）;IR（KBr）3333，3092，1668，1604，1278，1185cm^-1;MS（FAB）m/e501.2151

（C₂₈H₂₉N₄O₅计算值：501.2138）.

实施例7

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-β-[[（4-甲氧基苯基乙基）氨基]羰基]-2（1H）-异喹诺酮丙酸三氟乙酸盐，即式（29c）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（27a）（实施例5，E部分）的制备所用的方法，从0.46g化合物（26）和0.17g对甲氧基苯乙胺开始制备化合物（27c），产率76%。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.44g化合物（27c）开始制备化合物（28c），产率85%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.45g化合物（28c）开始制备化合物（29c），产率80%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）2.75（m，5H），3.05（dd，J＝7.4，15.8Hz，1H），3.30（m，2H），3.50（m，2H），3.66（s，3H），5.30（s，2H），5.47（t，J＝7.7Hz，1H），6.65（d，J＝8.4Hz，2H），6.90（m，1H），6.98（dd，J＝2.2，8.5Hz，1H），7.05（d，J＝8.4Hz，1H），7.71（d，J＝8.4Hz，2H），7.81（d，J＝8.4Hz，2H），7.90（d，J＝8.5Hz，1H）.

实施例8

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-β-[（甲氨基）羰基]-1-氧代-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（29d）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（27a）的制备所用的一般方法，从0.46g化合物（26）、0.07g甲胺盐酸盐和0.15ml Et₃N开始制备化合物（27d），产率80%。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用方法，从0.37g化合物（27d）开始制备化合物（28d），产率63%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.30g化合物（28d）开始制备化合物（29d），产率76%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）2.75（m，4H），3.0（m，2H），3.10（dd，J＝7.4，15.9Hz，1H），3.60（m，2H），5.29（s，2H），5.44（t，J＝7.6Hz，1H），6.90（d，J＝2.2Hz，1H），6.98（dd J＝2.2，8.4Hz，1H），7.69（d，J＝8.2Hz，2H），7.82（d，J＝8.2Hz，2H），7.89（d，J＝8.4Hz，1H）;IR（KBr）3335，3105，1668，1605，1480，1278，1185cm^-1;MS（FAB）m/e425.1819（C₂₂H₂₅N₄O₅计算值：425.1825）.

实施例9

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-β-[[（2-（羧乙基）氨基]羰基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（29e）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（27a）（实施例5，E部分）的制备所用的一般方法，从0.46g化合物（26）、0.2gβ-氨基-叔丁胺盐酸盐和0.15ml Et₃N开始制备化合物（27e），产率74%。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.42g化合物（27e）开始制备化合物（28e），产率65%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.45g化合物（28e）开始制备化合物（29e），产率89%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）2.48（t，J＝6.2Hz，2H），2.65（dd，J＝8.2，15.8Hz，1H），3.05（m，3H），3.35（m，2H），3.50（m，2H），5.28（s，2H），5.49（t，J＝7.7Hz，1H），6.89（m，1H），6.95（dd，J＝2.2，8.4Hz，1H），7.68（d，J＝8.5Hz，2H），7.84（d，J＝8.5Hz，2H），7.90（d，J＝8.4Hz，1H）;IR（KBr）3338，3108，1669，1604，1278，1187cm^-1;MS（FAB）m/e483.元素分析C₂₆H₂₇N₄O₉F₃：C，52.35;H，4.56;N，9.39.实测值：C，52.43;H，4.82;N，9.13.

实施例10

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-β-（3-乙氧基丙基）-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（36a）代表的化合物的制备：

A部分：

用NaH（1.13g油中的60%分散体，28.3mmol）处理化合物（2）（实施例1，A部分）（6.53g，25.8mmol）和THF（100ml）的溶液并将所得混合物维持回流1小时。使混合物冷却至室温然后用4-乙氧基丁酰氯（28.4mmol，用标准方法由相应酸制得）和DMAP（催化量）处理。将所得混合物在室温搅拌16小时然后用EtOAc稀释。用H₂O洗涤有机混合物并浓缩。粗品经色谱法（硅胶，200-400目，己烷-EtOAc，4∶1）纯化，得到6.12g（65%）透明油状的化合物（30a）。

B部分：

在-78℃下用DIBAH（3.9ml，21.68mmol）处理化合物（30a）（6.12g，16.7mmol）在THF（10ml）中的溶液。1小时后，加入HCl甲醇溶液（79ml，1.1M）终止反应。反应混合物然后用EtOAc稀释并用H₂O和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。浓缩有机物质，残余物粗品经色谱法（硅胶，200-400目，己烷。EtOAc/Et₃N，3∶1∶0.01）纯化，得到4.09g（64%）透明油状的化合物（31a）。

C部分：

在-78℃下用BF₃·Et₂O（1.1ml，8.48mmol）处理化合物（31a）（3.25g，8.48mmol）、二甲基-叔丁基甲硅烷氧基-1-叔丁氧基-乙烯（9.24g，42.4mmol）和CH₂Cl₂（30ml）的混合物。2小时内使所得溶液温热至室温，然后加入饱和NaHCO₃（20ml）终止反应。用EtOAc萃取所得的混合物并浓缩萃取物。产物粗品经色谱法（硅胶，200-400目，己烷/EtOAc，4∶1）纯化，得到3.1g（78%）透明油状的化合物（32a）。

D部分：

按照化合物（4）（实施例1，C部分）的制备所用的方法，从3.1g化合物（32a）开始制备化合物（33a），产率88%。

E部分：

按照化合物（25）（实施例5，D部分）的制备所用的方法，从0.53g化合物（33a）开始制备化合物（34a），产率95%。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.71g化合物（34a）开始制备化合物（35a），产率40%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.32g化合物（35a）开始制备化合物（36a），产率85%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）1.15（t，J＝6.9Hz，3H），1.40-1.80（m，4H），2.60（m，2H），2.95（m，2H），3.49（m，6H），5.10（m，1H），5.29（s，2H），6.94（d，J＝2.3Hz，1H），6.97（dd，J＝2.2，8.7Hz，1H），7.70（d，J＝8.3Hz，2H），7.82（d，J＝8.5Hz，2H），7.85（d，J＝8.8Hz）;IR（KBr）3334，3105，1668，1604，1134cm^-1;MS（FAB）m/e454.2380

（C₂₅H₃₂N₃O₅计算值：454.2342）.

实施例11

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-β-丁基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（36b）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（30a）（实施例10，A部分）的制备所用的方法，从化合物（2）（0.3g）和戊酸酐（0.24g）开始制备化合物（30b），产率90%。

B部分：

按照化合物（31a）（实施例10，B部分）的制备所用的方法，从0.39g化合物（30b）开始制备化合物（31b），产率83%。

C部分：

按照化合物（32a）（实施例10，C部分）的制备所用的方法，从0.33g化合物（31b）开始制备化合物（32b），产率52%。

D部分：

按照化合物（4）（实施例1，C部分）的制备所用的方法，从0.22g化合物（32b）开始制备化合物（33b），产率98%。

E部分：

按照化合物（25）（实施例5，D部分）的制备所用的方法，从0.17g化合物（33b）开始制备化合物（34b），产率95%。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.23g化合物（34b）开始制备化合物（35b），产率56%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.14g化合物（35b）开始制备化合物（36b），产率89%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）0.89（t，J＝7.15Hz，3H），1.35（m，4H），1.65（m，2H），2.60（m，2H），2.95（m，2H），3.50（m，2H），5.05（m，1H），5.29（s，2H），6.95（m，2H），7.70（d，J＝8.4Hz，2H），7.84（app t，J＝8.2Hz，3H）;IR（KBr）3333，3107，1667，1604，1138cm^-1;MS（FAB）m/e424.元素分析C₂₆H₃₀N₃O₆：C，58.10;H，5.12;N，7.82.实测值：C，57.85;H，5.56;N，7.56.

实施例12

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]]-3，4-二氢-1-氧代-β-戊基-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（36c）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（30a）（实施例10，A部分）的制备所用的方法，从化合物（2）（0.75g）和己酰氯（0.43g）开始制备化合物（30c），产率95%。

B部分：

按照化合物（31a）（实施例10，B部分）的制备所用的方法，从1.1g化合物（30c）开始制备化合物（31c），产率64%。

C部分：

按照化合物（32a）（实施例10，C部分）的制备所用的方法，从0.80g化合物（31c）开始制备化合物（32c），产率70%。

D部分：

按照化合物（4）（实施例1，C部分）的制备所用的方法，从0.69g化合物（32c）开始制备化合物（33c），产率87%。

E部分：

按照化合物（25）（实施例5，D部分）的制备所用的方法，从0.13g化合物（33c）开始制备化合物（34c），产率88%。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.18g化合物（34c）开始制备化合物（35c），产率65%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从化合物（35b）开始制备化合物（36c），产率80%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）0.90（m，3H），1.30（m，6H），1.60（m，2H），1.26（m，2H），2.97（m，2H），3.45（m，2H），5.05（m，1H），5.30（2，2H），6.88（m，1H），6.94（m，1H），7.70（d，J＝8.3Hz，2H）;7.83（d，J＝8.4Hz，2H），7.85（d，J＝9Hz，1H），IR（KBr）3335，3115，1668，1481，1188cm^-1;MS（FAB）m/e438.2366

（C₂₅H₃₂N₃O₄计算值：438.2393）.

实施例13

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-β-（1，4-二氧己基）-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（36d）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（30a）（实施例10，A部分）的制备所用的方法，从化合物（2）（2.0g）和2-甲氧基乙氧基乙酰氯（2.35g）开始制备化合物（30d），产率81%。

B部分：

按照化合物（31a）（实施例10，B部分）的制备所用的方法，从2.35g化合物（30d）开始制备化合物（31d），产率52%。

C部分：

按照化合物（32a）（实施例10，C部分）的制备所用的方法，从0.57g化合物（31d）开始制备化合物（32d），产率42%。

D部分：

按照化合物（4）（实施例1，C部分）的制备所用的方法，从0.30g化合物（32d）开始制备化合物（33d），产率96%。

E部分：

按照化合物（25）（实施例5，D部分）的制备所用的方法，从0.23g化合物（33d）开始制备化合物（34d），产率91%。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.27g化合物（34d）开始制备化合物（35d），产率15%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.05g化合物（35d）开始制备化合物（36d），产率98%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）：2.70（t，J＝6.2Hz，2H），2.93（t，J＝6.2Hz，2H），3.30（s，3H），3.47-3.78（m，8H），5.09（brs，1H），5.29（s，2H），6.88（d，J＝2.2Hz，1H），6.95（dd，J＝2.2，8.7Hz，1H），7.82（d，J＝8.0Hz，2H），7.84-7.86（m，3H）.IR（KBr）3350，3114，1669，1604，1482，1385，1279，1186，1029，842cm^-1;MS（FAB）m/e＝456.3.元素分析C₂₆H₃₀F₃N₃O₈：C，54.84;H，5.31;N，7.38.实测值：C，54.51;H5.26;N，7.37.

实施例14

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-β-乙基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（36e）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（30a）（实施例10，A部分）的制备所用的方法，从化合物（2）（1.5g）和丙酰氯（1.26g）开始制备化合物（30e），产率69%。

B部分：

按照化合物（31a）（实施例10，B部分）的制备所用的方法，从1.2g化合物（30e）开始制备化合物（31e），产率73%。

C部分：

按照化合物（32a）（实施例10，C部分）的制备所用的方法，从0.92g化合物（31e）开始制备化合物（32e），产率49%。

D部分：

按照化合物（4）（实施例1，C部分）的制备所用的方法，从0.55g化合物（32e）开始制备化合物（33e），产率89%。

E部分：

按照化合物（25）（实施例5，D部分）的制备所用的方法，从0.36g化合物（33e）开始制备化合物（34e），产率86%。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.38g化合物（34e）开始制备化合物（35e），产率36%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.22g化合物（35e）开始制备化合物（36e），产率92%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）：0.91（t，J＝7.3Hz，3H），1.62-1.69（m，2H），2.55-2.62（m，2H），2.92-2.97（m，2H），3.42-3.53（m，2H），4.94（m，1H），5.29（s，2H），6.89（d，J＝2.5Hz，1H），6.95（dd，J＝2.5，8.6Hz，1H），7.70（d，J＝8.4Hz，2H），7.84-7.87（m，3H）.IR（KBr）3330，3109，2973，1670，1604，1481，1344，1256，1041，835cm^-1;MS（FAB）m/e396.1923，（C₂₂H₂₆N₃O₄计算值：396.1923）.

实施例15

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-β-丙基-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（36f）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（30a）（实施例10，A部分）的制备所用的方法，从化合物（2）（实施例1，A部分）（1.0g）和丁酰氯（0.98g）开始制备化合物（30f），产率77%。

B部分：

按照化合物（31a）（实施例10，B部分）的制备所用的方法，从0.6g化合物（30f）开始制备化合物（31f），产率73%。

C部分：

按照化合物（32a）（实施例10，C部分）的制备所用的方法，从0.44g化合物（31f）开始制备化合物（32f），产率46%。

D部分：

按照化合物（4）（实施例1，C部分）的制备所用的方法，从0.24g化合物（32f）开始制备化合物（33f），产率90%。

E部分：

按照化合物（25）（实施例5，D部分）的制备所用的方法，从0.16g化合物（33f）开始制备化合物（34f），产率88%。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.19g化合物（34f）开始制备化合物（35f），产率44%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.085g化合物（35f）开始制备化合物（36f），产率66%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）：0.95（t，J＝7.3Hz，3H），1.29-1.36（m，2H），1.54-1.71（m，2H），2.56-2.62（m，2H），2.91-2.96（m，2H），3.43-3.53（m，2H），5.09（br s，1H），5.29（S，2H），6.88（d，J＝2.1Hz，1H），6.96（dd，J＝2.1，8.5Hz，1H），7.70（d，J＝8.2Hz，2H），7.82（d，J＝8.2Hz，2H），7.85（d，J＝8.5Hz，1H）;IR（KBr）3327，3106，2963，2874，1670，1628，1604，1480，1278，1136cm^-1;MS（FAB）m/e410.2077，（C₂₃H₂₈N₃O₄计算值：410.2079）.

实施例16

（±）-6-[[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-β-苯基-（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即式（36g）代表的化合物的制备：

A部分：

将异喹诺酮（2）（1.0g，3.95mmol）和60重量%的悬浮于矿物油中的NaH（0.174g，4.35mmol）在THF（40ml）中回流1小时。使混合物冷却至室温并一次性加入α-甲氧基苄基氯（0.683g，4.35mmol）（参见Liebigs  Ann.Chem.，1991（1932））。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，混合物用水（100ml）稀释并用EtOAc（2×50ml）萃取。合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶上用2∶1己烷/EtOAc洗脱进行色谱法纯化。得到1.02g透明油状的化合物（31g）（68%的理论产量）。

B部分：

按照化合物（32a）（实施例10，C部分）的制备所用的方法，从2.29g化合物（31a）开始制备化合物（32g），产率36%。

C部分：

按照化合物（4）（实施例1，C部分）的制备所用的方法，从1.02g化合物（32g）开始制备化合物（33g），产率83%。

D部分：

按照化合物（25）（实施例5，D部分）的制备所用的方法，从0.675g化合物（33g）开始制备化合物（34g），产率91%。

E部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.80g化合物（34g）开始制备化合物（35g），产率50%。

F部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.43g化合物（35g）开始制备化合物（36g），产率79%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）：2.76-3.30（m，5H），3.47-3.54（m，1H），5.27（s，2H），6.38（t，J＝7.4Hz，1H），6.84（d，J＝2.3Hz，1H），6.96（dd，J＝2.3，8.7Hz，1H），7.28-7.40（m，5H），7.68（d，J＝8.2Hz，2H），7.81（d，J＝8.2Hz，2H），7.91（d，J＝8.7Hz，1H）.IR（KBr）3328，3107，1671，1604，1421，1278，1189，1134，1020cm^-1;MS（FAB）m/e444.1931（C₂₆H₂₆N₃O₄计算值：444.1923）.

实施例17

6-[[3-（氨基亚氨基甲基）苯基]乙炔基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉乙酸三氟乙酸盐，即式（12b）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（10a）（实施例2，B部分）的制备所用的方法，从0.20g化合物（8）（实施例2，A部分）和0.09g化合物（9b）开始制备化合物（10b），产率54%。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.1g化合物（9b）开始制备化合物（11b），产率10%。

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.01g化合物（11b）开始制备化合物（12b），产率87%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）3.07（t，J＝6.5Hz，2H），3.70（t，J＝6.6Hz，2H），4.31（s，2H），7.46（s，1H），7.50（d，J＝8.2Hz，1H），7.63（t，J＝7.8Hz，1H），7.78（d，J＝7.6Hz，1H），7.88（d J＝7.7Hz，1H），7.92（s，1H），7.96（d，J＝4.8Hz，1H）;IR（CHCl₃）3010，1647，1607，1277，1156cm^-1;MS（FAB）m/e348.1338

（C₂₀H₁₈N₃O₃计算值：348.1348）.

实施例18

6-[2-[3-（氨基亚氨基甲基）苯基]乙基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹啉乙酸三氟乙酸盐，即式（15b）代表的化合物的制备：

A部分：

按照化合物（13a）（实施例2，A部分）的制备所用的方法，从0.13g化合物（10b）制备了化合物（13a），产率98%。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.09g化合物（13b）制备了化合物（14b），产率64%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.09g化合物（14b）开始制备化合物（15b），产率86%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）3.00（m，6H），3.65（t，J＝6.6Hz，2H），4.28（s，2H），7.09（s，1H），7.13（d，J＝8.2Hz，1H），7.49（m，2H），7.59（m，2H），7.79（d，J＝7.9Hz，1H）;IR（KBr）1716，1679，1639，1195，1134cm^-1，S（FD）m/e352.

元素分析 C₂₂H₂₂F₃N₃O₅：C，56.77;H，4.76;N，9.03;实测值：C，56.65;H，4.71;N，8.73.

实施例19

6-[[（4-氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基羰基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）-异喹诺酮乙酸三氟乙酸盐，即式（50）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（17）（6-羧基-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹啉乙酸1，1-二甲基乙酯）（0.20g，0.66mmol）、对氰基苄胺（0.10g，0.66mmol）、EDCI（0.15g，0.8mmol）和DMAP（0.18g，1.4mmol）在CH₂Cl₂（7.0ml）中的溶液于室温保持18小时然后浓缩。残余物经色谱法（硅胶，200-400目，25∶1CHCl₃-MeOH）纯化，得到0.098g（37%）白色固体状的6-[[（4-氰基苯基）甲基氨基]羰基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹啉乙酸1，1-二甲基乙酯。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.09g    6-[[（4-氰基苯基）甲基氨基]羰基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹啉乙酸1，1-二甲基乙酯开始制备[[4-（1，1-二甲基乙氧羰基氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基羰基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹啉乙酸-二甲基乙酯，产率38%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.05g[[4-（1，1-二甲基乙氧羰基氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基羰基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹啉乙酸1，1-二甲基乙酯开始制备6-[[（4-氨基亚氨基甲基）苯基]甲基氨基羰基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸三氟乙酸盐，产率83%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）3.14（t，J＝6.4Hz，2H），3.73（t，J＝6.7Hz，2H），4.34（br s，2H），4.68（d，J＝5.9Hz，2H），7.6（d，J＝8.4Hz，2H），7.79（m，4H），8.03（d，J＝8.0Hz，1H）;IR（KBr）3327，3109，1670，1639，1190cm^-1;MS（FD）m/e381.

实施例20

（±）-6-[[（4-氨基亚氨基甲基）苯基]甲氧基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-乙酸三氟乙酸盐，即式（45）代表的化合物的制备：

A部分：

用2.70ml（3.0g，13.6mmol）三乙基膦酰乙酸酯处理650mg（16.3mmol，60%的矿物油中的分散体）NaH在50mlTHF中的0℃浆状物。0℃搅拌0.25小时后，滴加2.0g（11.3mmol）6-甲氧基-2-四氢萘酮（38）（参见路线6）在10ml THF中的溶液。除去冷浴并室温搅拌反应16小时。加入50ml盐水终止反应。分离两层并用Na₂SO₄干燥有机相。蒸发溶剂得到3.50g棕色油状物。经闪式色谱法（SiO₂，20%EtOAc/己烷）纯化，得到2.10g（8.52mmol，75%）浅黄色油状的化合物（39）。

B部分：

向1.00g（4.06mmol）化合物（39）在20ml    EtOH中的溶液中加入0.2g    10%Pd/C在10ml    EtOH中的浆状物。将混合物于50psi室温氢化3.0小时。过滤除掉催化剂并真空蒸发反应，得到1.10g油状物。经径向色谱法（SiO₂，5%EtOAc/己烷）纯化，得到910mg（3.66mmol，90%）透明油状的化合物（40）。

C部分：

用BBr₃的CH₂Cl₂溶液（1.0ml，1M）处理100mg（0.40mmol）化合物（40）在4ml CH₂Cl₂中的-78℃溶液。4小时内使反应达到环境温度并室温搅拌18小时。将反应冷却至-78℃并用5ml EtOH处理。温热混合物并于室温搅拌3小时。于真空中蒸发挥发物并将残余物溶解在5ml EtOH中并将混合物搅拌2小时。蒸发EtOH，将得到的棕色油状物重新溶解在20ml EtOH中并用HCl（g）气流处理该溶液10分钟。将反应加盖并室温搅拌16小时。真空中浓缩得到61mg酚（41）。将该化合物溶解在2ml DMF中并用41mg（0.30mmol）K₂CO₃、8mg（0.05mmol）NaI和57mg（0.29mmol）α-溴代对甲苯基氰处理，将该反应室温搅拌16小时并真空中除去DMF。残余物在10ml H₂O和10ml EtOAc之间分配。分离有机层，用10ml H₂O洗涤，并用Na₂SO₄干燥。真空中蒸发溶剂得到91mg固体。经径向色谱法（SiO₂，25%EtOAc/己烷）纯化该固体得到82mg（0.24mmol，由化合物（40）计产率为60%）白色固体状的化合物（42）。

D部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.429g的化合物（42）开始制备化合物（43），产率50%。

E部分：

用0.5ml    5N    NaOH水溶液（2.5mmol）处理250mg（0.54mmol）化合物在5ml  EtOH中的溶液。将反应于室温搅拌6小时，此时加入3.0ml 1N柠檬酸水溶液（3.0mmol）。真空中蒸发EtOH。过滤白色固体，用H₂O洗涤，并真空中干燥，得到130mg白色粉末状的酸（44）。将该固体在茴香醚中浆化并用10ml三氟乙酸处理混合物。将反应于室温搅拌3小时并真空中蒸发。将残余物在10mlH₂O中浆化并用己烷（5×5ml）萃取混合物。将水层冷冻干燥得到96mg（0.26mmol，由化合物（43）计算产率为48%）白色固体状的化合物（45）的三氟乙酸盐。

MS（FD），m/e339（M+1，100）.

IR（KBr）3301，3145，2915，1711，1664，1503，1437，1196，1143，1057cm^-1.

元素分析C₂₇H₃₄N₂O₅.1.5H₂O：C55.11，H5.47，N5.84;

实测值C55.46，H5.15，N5.45.

实施例21

6-[[4-（胍基甲基）苯基]甲氧基]-3，4-二氢-1-氧代-2（1H）异喹诺酮乙酸三氟乙酸盐，即下式代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（4）和化合物（51）（用标准方法从二溴化物和邻苯二甲酰胺钾盐制得）、K₂CO₃和DMF的混合物于80℃保持4小时然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质并在硅胶上纯化分离物粗品，得到透明油状的化合物（46）。

B部分：

将水合肼（0.079ml，85%水溶液，1.4mmol）、化合物（46）（0.075g，0.14mmol）和EtOH（3ml）的混合物于60℃保持1小时然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤。浓缩有机物质得到0.055g（100%）透明油状的化合物（47）。

C部分：

将化合物（47）（0.049g，0.12mmol）、N，N′-二（叔丁氧羰基）-S-甲基异硫脲（0.043g，0.15mmol）和THF（1ml）的混合物于室温保持60小时然后浓缩。经色谱法（2∶1己烷/EtOAc）得到0.073g（90%）透明油状的化合物（49）。

D部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.07g化合物（49）开始制备化合物（50），产率78%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）3.05（bt，2H），3.65（bt，2H），4.28（s，2H），5.20（s，2H），6.90（m，2H），7.35（d，2H），7.50（d，2H），7.85（d，2H）;IR（KBr）3364，3199，1736，1687，1633，1609，1179cm^-1;MS（FAB）m/e383.1732

（C₂₀H₂₃N₄O₂计算值：383.1732）

实施例22

6-[4-（哌啶-4-基）丙氧基]-3，4-二氢-1-氧代-β-（3-乙氧基丙基）-2（1H）-异喹啉丙酸三氟乙酸盐，即下式代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（33a）（0.53g，0.14mmol）和醇（51）（用标准方法从3-（4-吡啶基）-丙醇制得）、三苯膦（0.046g，0.17mmol）偶氮二羧酸二乙酯（0.28ml，0.17mmol）在THF（1.3ml）中的溶液于室温保持1小时然后浓缩。残余物粗品经色谱法（1∶1己烷/EtOAc）纯化，得到0.047g（61%）透明油状的化合物（52）。

B部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.042g化合物（52）开始制备化合物（53），产率95%。

¹H NMR（300MHz，CD₃OD）1.13（t，J＝7.0Hz，3H），1.27-1.98（m 15H），2.58（m，2H），2.96（m，4H），3.28-3.51（m，6H），4.02（t，J＝6.1Hz，2H），5.05（m，1H），6.75（br s，1H），6.83（d，J＝8.7Hz，1H），7.82（d，J＝8.6Hz，1H）;MS（FAB）m/e447.元素分析 C₂₇H₃₉N₂O₇：C，57.85;H，7.01;N，5.00.实测值：C，58.13，H，7.18;N，5.28.

实施例23

式（66）代表的化合物的制备：

A部分：

将DIBAH的甲苯溶液（100ml，1.5M，150mmol）和6-甲氧基-2-四氢萘酮（60）（5.19g，28mmol）的溶液保持回流17小时然后冷却至0℃。通过依次慢慢加入饱和NH₄Cl水溶液（25ml）和1N HCl（25ml）处理混合物并慢慢温热至室温，同时搅拌。通过硅藻土过滤所得的胶状混合物并用EtOAc萃取无色的水性滤液。合并的萃取物用1N HCl、H₂O和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩。粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化，得到1.75g（38%）褐色固体状的化合物（62）。

B部分：

于-5℃向化合物（62）（1.64g，10mmol）在DMF（40ml）中的溶液中慢慢加入氢氧化苄基三甲基铵（Triton B，4.5ml，10mmol）。搅拌0.75小时后，作为固体加入α-溴代对甲苯基氰（1.98g，10mmol）并使溶液慢慢温热至室温过夜。混合物用EtOAc稀释，用H₂O、1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩。粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化，得到2.05g（73%）白色固体状的化合物（63）。

C部分：

向化合物（63）（2.0g，7.16mmol）、KOH（50%W/V水溶液，20ml）和硫酸氢四丁铵（1.25g，3.58mmol）在苯（30ml）中的快速搅拌的混合物中滴加入纯溴代乙酸叔丁酯（3.51ml，21.72mmol）。混合物于室温搅拌3小时然后用EtOAc稀释并用1N HCl、饱和NaHCO₃、H₂O和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩。粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化得到2.38g（85%）白色固体状的化合物（64）。

D部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所概述的一般方法，从2.33g化合物（64）开始制备化合物（65），产率63%。

E部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所概述的一般方法，从1.78g化合物（65）开始制备化合物（66），产率98%，MS（FD）m/e355。

实施例24

式（69）代表的化合物的制备：

A部分：

-5℃下向化合物（62）（0.64g，3.9mmol）在DMF（25ml）中的溶液中慢慢加入氢氧化苄基三甲胺（Triton B，1.77ml，3.9mmol）。搅拌0.5小时后，加入纯的1-叔丁氧羰基-4-（3-溴丙基）哌啶（1.19g，3.9mmol）并使溶液慢慢温热至室温过夜。用EtOAc稀释混合物，用H₂O、1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩。粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化，得到1.37g（90%）无色胶状的化合物（67）。

B部分：

向化合物（1.32g，3.4mmol）、KOH（50%W/V水溶液，10ml）和硫酸氢四丁铵（0.6g，1.7mmol）在苯（15ml）中的快速搅拌的混合物中滴加入纯溴代乙酸叔丁酯（0.61ml，3.74mmol）。将混合物室温搅拌3小时然后用EtOAc稀释并用1N HCl、H₂O和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩。粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化，得到1.56g（91%）浅黄色油状的化合物（68）。

C部分：

将化合物（68）（1.51g，3mmol）和TFA（15ml）的混合物室温搅拌2小时然后真空中浓缩。向所得的油状物中加入Et₂O/己烷，用声处理得到固体。过滤该物质，用Et₂O洗涤并干燥，得到1g（77%）褐色固体状的化合物（69）。MS（FD）m/e348。

实施例25

式（72）代表的化合物的制备：

A部分：

向DMSO（0.26ml，3.6mmol）在CH₂Cl₂（13ml）中的冷却至-78℃的溶液中滴加入纯三氟乙酸酐（0.51ml，3.6mmol）。-78℃下将无色溶液搅拌0.25小时然后5分钟内滴加CH₂Cl₂（12ml）中的化合物（67）（0.7g，1.8mmol）。-78℃下将混合物搅拌1小时然后温热至室温并再搅1.5小时。加入纯二异丙基乙胺（0.72ml，4.14mmol）并继续室温搅拌1.5小时。将溶液用CH₂Cl₂（50ml）稀释并用1N HCl、饱和的NaHCO₃、H₂O和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩，得到约0.7g（＞99%）无色油状的化合物（70），不必进一步纯化而将该化合物立即用于下一步骤中。

B部分：

将化合物（0.70g，1.8mmol）、NaBH₃CN（0.12g，1.8mmol）、甘氨酸叔丁酯（0.47g，3.6mmol）、冰HOAc（0.1ml，1.8mmol）和粉末3 分子筛（0.4g）在无水EtOH（20ml）中的混合物室温搅拌17小时。将混合物过滤，将滤液浓缩，并将所得的油状物重新溶解在EtOAc/H₂O中并用1N NaOH调至pH7.4。分层，用EtOAc萃取水层。合并EtOAc萃取物并用饱和NaHCO₃、H₂O、和盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄）并浓缩。分离物粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化，得到0.17g（19%）无色胶状的化合物（71）。

C部分：

将化合物（71）（0.2g，0.4mmol）和TFA（10ml）的混合物室温搅拌3小时然后真空中浓缩。向所得的油状物中慢慢加入Et₂O，待声处理时得到固体。过滤该物质，用Et₂O洗涤并干燥，得到0.2g（87%）褐色固体状的化合物（72）。MS（FD）m/e347。

实施例26

式（78）代表的化合物的制备：

A部分：

向DMSO（0.28ml，4mmol）在CH₂Cl₂（13ml）中的冷却至-78℃的溶液中滴加入纯三氟乙酸酐（0.56ml，4mmol）。将混浊的白色溶液于-78℃搅拌0.25小时然后5分钟内滴加在CH₂Cl₂（12ml）中的化合物（63）（0.558g，2mmol）。将溶液于一78℃搅拌1小时然后温热至室温并再搅拌1.5小时。加入纯二异丙基乙胺（0.8ml，4.6mmol）并室温继续搅拌1小时。将该溶液用CH₂Cl₂（50ml）稀释并用1N HCl、饱和的NaHCO₃、H₂O、和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩，得到0.55g（＞99%）浅黄色固体状的化合物（73）。不必进一步纯化立即将该化合物用于下一步骤中。

B部分：

将化合物（72）（0.55g，2mmol）、NaBH₃CN（0.13g，2mmol）、甘氨基叔丁酯（0.52g，4mmol）、冰乙酸（0.11ml，2mmol）和粉末3

分子筛（0.4g）在无水EtOH（25ml）中的混合物室温搅拌17小时。将混合物过滤，将滤液浓缩，所得的胶状物重新溶解在EtOAc/H₂O中并用1N NaOH调至pH7.5。分层，用EtOAc萃取水层。合并的EtOAc萃取物用饱和NaHCO₃、H₂O、和盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄）并浓缩。得到约0.8g（99%）无色胶状的化合物（74）不用进一步纯化。

C部分：

将化合物（74）（0.784g，2mmol）、K₂CO₃（0.829g，6mmol）和BOC₂O（0.873g，4mmol）在THF/H₂O（1∶1，20ml）中的混合物室温搅拌5小时。真空中蒸发THF并用盐水（50ml）稀释含水残余物并用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩。粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化，得到0.74g（75%）浅黄色固体状的化合物（76）。

D部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的一般方法，从0.66g化合物（76）开始制备化合物（77），产率31%。

E部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的一般方法，从0.22g化合物（77）开始制备化合物（78），产率81%。MS（FD）m/e354。

实施例27

式（80）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（74）（1.96g，5mmol）溶解在CH₂Cl₂（20ml）中，加入吡啶（2ml，26mmol），然后滴加入纯乙酸酐（0.47ml，5mmol）。将金黄色溶液于室温搅拌6小时，然后浓缩并将所得油状物重新溶液在EtOAc中，用1N HCl、H₂O、和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩。粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯：EtOAc梯度）纯化，得到0.86g（39%）白色固体的化合物（75）。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的一般方法，从1.19g化合物（75）开始制备化合物（79），产率81%。

C部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的一般方法，从0.96g化合物（79）开始制备化合物（80），产率92%。MS（FD）m/e396。

实施例28

式（88）代表的化合物的制备：

A部分：

用NaBH₄（1.0g，26.6mmol）处理化合物（81）（3.9g，13.3mmol）和EtOH（20ml）的混合物。将所得混合物保持回流1小时然后冷却。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物，如此得到的残余物在回流的苯中用TsOH（催化量）进行脱水作用。将脱水混合物粗品用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物，残余物粗品经色谱法（5∶1己烷/EtOAc）纯化，得到2.6g化合物（82）。

B部分：

将化合物（82）（2.6g，9.5mmol）、NMO（1.53g，11.3mmol）、tBuOH（8ml）、H₂O（8ml）、和丙酮（8ml）的混合物用OsO₄（0.1ml的1mg/ml CCl₄的溶液）处理并将所得的混合物于室温搅拌过夜。混合物然后用EtOAc稀释并用H₂O和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。然后浓缩有机物。残余物粗品从EtOAc/己烷中结晶，得到2.8g白色固体状的化合物（83）。

C部分：

将二醇（83）（2.8g）悬浮于苯中并加入TsOH（0.1g）。然后将混合物保持回流15分钟。然后将溶液用EtOAc稀释并用0.1N NaOH水溶液洗涤。然后浓缩有机物。将残余物粗品溶解在THF（25ml）中并在0℃向NaH（0.5g的60%油中的分散体，14.7mmol）、三乙基膦酰乙酸酯（3.3g，14.7mmol）和THF（25ml）的混合物中加入所得的溶液。使所得的混合物温热至室温，3小时后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。将有机物浓缩，分离物粗品在硅胶上纯化（3∶1己烷/EtOAc），得到2.52g透明油状的化合物（84）。

D部分：

在H₂（气袋）下将化合物（84）（2.51g，6.87mmol）、Pd/C（10%Pd/C，2.5g）和EtOH（20ml）的混合物保持2小时然后过滤并浓缩。将残余物溶解在CH₂Cl₂（5ml）中并用对氰基苯甲酸（1.21g，8.3mmol）、EDCI（1.6g，8.3mmol）和DMAP（催化量）处理。将所得溶液搅拌4小时然后用EtOAc稀释并用H₂O萃取。浓缩有机物，所得的固体物质从EtOAc/己烷中结晶，得到1.35g（54%）白色固体状的化合物（86）。

E部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所述的一般方法，从1.35g化合物（86）开始制备化合物（87），产率80%。

F部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所述的一般方法，从0.2g化合物（87）开始制备化合物（88），产率70%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.5（m，1H），2.0（m，1H），2.2（m，1H），2.4（m，2H），2.45（dd，J＝10.2，16.2Hz，1H），2.91（m，3H），7.05（d，J＝8.2Hz，1H），7.40（m，2H），7.92（d，J＝8.4Hz，2H），8.12（d，J＝8.4Hz，2H）;IR（KBr）3322，3104，1712，1667，1207cm^-1;MS（FAB）m/e352.1661

（C₂₀H₂₂N₃O₃计算值：352.1654）

实施例29

式（95）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（82）和NaH在THF中的混合物用苄基溴和Bu₄NI（催化量）处理并使所得溶液于室温静置2小时。然后将溶液用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物得到基本上纯的黄色油状化合物（88）。

B部分：

将化合物（88）（1.0g，2.71mmol）、NMO（0.40g，3.0mmol）、t-BuOH（2.0ml）、丙酮（2.0ml）和H₂O（2ml）的混合物用OsO₄（0.1ml的1mg/ml CCl₄中的溶液）处理并将所得的溶液静置过夜。混合物然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤。浓缩有机物并将残余物粗品溶解在苯（25ml）中并用TsOH（催化量）处理。将所得的混合物保持回流15分钟然后浓缩。将分离物粗品溶解在EtOH中并用NaBH₄（0.25g）处理并使之静置1小时。将该混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤，浓缩有机物，分离物粗品经色谱法（1∶1己烷/EtOAc）纯化，得到0.19g透明油状的化合物（90）。

C部分：

将化合物（90）（0.18g，0.64mmol）、溴代乙酸叔丁酯（0.18g，0.95mmol）、苯（5ml）、50%NaOH（5ml）和Bu₄NHSO₄（催化量）于室温剧烈搅拌12小时。将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物，分离物粗品经色谱法（5∶1己烷/EtOAc）纯化，得到0.09g（35%）透明油状的化合物（91）。

D部分：

将化合物（91）（0.31g）和10%Pd/C（0.3g）在EtOAc的混合物在H₂（气袋）气氛下保持4小时然后过滤并浓缩滤液。将残余物粗品溶解在CH₂Cl₂（5ml）中并用对氰基苯甲酸（0.12g，0.70mmol）、EDCI（0.23g，0.79mmol）和DMAP（催化量）处理。将所得的溶液于室温保持2小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物，残余物粗品在硅胶（3∶1己烷/EtOAc）上纯化，得到0.24g透明油状的化合物（93）。

E部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的一般方法，从0.23g化合物（93）开始制备化合物（94），产率56%。

F部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的一般方法，从0.16g化合物（94）开始制备化合物（95），产率63%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.90（m，1H），2.05（m，1H），2.7-3.3（m，4H）3.90（m 1H），4.20（s，2H），7.10（d，J＝8.0Hz，1H），7.40（m，2H），7.90（d，J＝8.3Hz，2H），8.15（d，J＝8.3Hz，2H）;IR（KBr）3326，2936，1664，1598cm^-1;MS（FAB）m/e368元素分析 C₂₂H₂₂N₃O₆F₃：C，54.89;H，4.61;N，8.73.实测值：C，54.90;H，4.67;N，8.50.

实施例30

式（102）代表的化合物的制备：

A部分：

将四氢萘酮（96）（5.0g，24.6mmol）、二羟乙酸单水合物（8.4g，93.6mmol）、NaOH（4.35g，108.9mmol）、甲醇（50ml）和H₂O（50ml）的混合物保持回流1.25小时然后冷却至0℃。搅拌的同时用浓HCl酸化反应。过滤收集到形成的沉淀物（97）（5.8g）。

B部分：

将化合物（97）（20.0g，77.2mmol）和Zn（14.1g，216mmol）在HOAc（160ml）和H₂O（60ml）中的混合物保持回流1.25小时然后过滤。用H₂O稀释滤液并用EtOAc萃取所得的混合物。浓缩合并的萃取物。将分离物粗品溶解在浓HCl（100ml）中并保持回流0.5小时。然后将混合物用H₂O（300ml）稀释并冷却至5℃。通过加入固体Na₂CO₃，小心地将混合物中和至pH4。过滤收集形成的沉淀物并真空中干燥。然后将该物质悬浮于EtOH中并用HCl（气体）饱和所得的溶液。然后浓缩该混合物。将如此形成的物质悬浮于H₂O中并用固体NaOH调节所得溶液的pH至pH10。将该物质用EtOAc萃取并将萃取物浓缩。产物粗品从EtOAc/己烷中重结晶得到12.1g纯的褐色固体状的化合物（98）。

C部分：

将化合物（98）（6.8g，27.5mmol）、对氰基苯甲酸（4.4g，30.2mmol）、EDCI（7.86g，41.2mmol）、DMAP（0.1g）、和CH₂Cl₂（10ml）的混合物于室温搅拌4小时。然后将该混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。然后浓缩有机物得到褐色固体状的粗品化合物（99）。从EtOAc/己烷中重结晶得到7.86g纯化合物（99）。

D部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所述一般方法，从7.85g化合物（99）开始制得化合物（100），产率74%。

E部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所述的一般方法，从5.0g化合物（100）开始制得化合物（101），产率90%。

F部分：

用NaOH（0.49g，12.1mmol）处理化合物（100）（2.0g，4.1mmol）和EtOH（5ml）的混合物并将所得的溶液于室温保持2小时。然后浓缩溶液并将所得的残余物溶解在H₂O中。将水相物质用EtOAc洗涤一次然后小心地用KHSO₄酸化（pH4）。过滤收集形成的沉淀并真空中干燥。然后将该物质用TFA（10ml）处理1小时然后浓缩。将粗品溶解在热H₂O中，过滤，然后冷冻干燥，得到白色粉末状的纯的化合物（102）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）2.0（m，1H），2.25（m，1H），2.50（dd，J＝6.4，16.4Hz，1H），2.90（dd，J＝4.2，16.5Hz，1H）2.90-3.2（m，3H）7.6（dd J＝1.9，8.6Hz，1H），7.80（s，1H），7.95（m，3H），8.14（d，J＝8.3Hz，2H）;IR（KBr）3330，3108，1712，1669，1538cm^-1;MS（FAB）366.

元素分析 C₂₂H₂₀N₃O₆F₃：C，55.12;H，4.20;N，8.76.

实测值：C，54.88;H，4.31;N，8.46.

实施例31

式（118）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（100）（0.2g，0.4mmol）和EtOH（10ml）的混合物用NaBH₄（0.025g，0.4mmol）处理并使之在室温静置1小时。然后浓缩混合物并将残余物溶解在EtOAc中。将混合物用H₂O洗涤并浓缩。将残余物粗品溶解在THF（15ml）中并用TsOH（催化量）处理。将所得的溶液保持回流1.5小时。浓缩该混合物并将残余物溶解在EtOAc中并将所得溶液用0.1N NaOH洗涤，然后浓缩。经色谱法（1∶1己烷/EtOAc）纯化得到0.08g白色固体状的纯的化合物（116）。

B部分：

按照化合物（102）（实施例30，F部分）的制备所述的一般方法，从0.08g化合物（116）开始制得化合物（118），产率80%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）2.34（br t，J＝8.0Hz，2H），2.83（br t，J＝8.0Hz，2H），3.28（s，2H），6.40（s，1H），7.0（d，J＝8.7Hz，1H），7.5（m，2H），7.92（d，J＝8.3Hz，2H），8.10（d，J＝2H）;IR（KBr）3385，3089，1716，1672，1194cm^-1;MS（FAB）m/e350.1505

（C₂₀H₂₀N₃O₃计算值：350.1505）

实施例32

式（123）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（98）（0.14g，0.58mmol）、酸（119）（0.095g，0.58mmol）、EDCI（0.16g，0.86mmol）、DMAP（催化量）和CH₂Cl₂（3ml）的混合物于室温保持过夜。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。将有机物质浓缩并将残余物粗品在硅胶（己烷/EtOAc2∶1）上纯化，得到0.095g（40%）化合物（120）。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所述的一般方法，从0.95g化合物（120）开始制备化合物（121），产率37%。

C部分：

将化合物（121）（0.04g，0.08mmol）、NaOH（0.003g，0.08mmol）和EtOH（5ml）的混合物于室温保持6小时然后浓缩。将残余物溶解在H₂O中并用KHSO₄酸化至pH4。用EtOAc萃取所得的混合物并浓缩萃取物。经色谱法（EtOAc）纯化得到0.014g化合物（122）。将该物质用TFA（5ml）处理1小时随后浓缩，得到0.014g化合物（123）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）2.0（ddd，J＝4.5，13.0，25.8Hz，1H），2.30（m，1H），2.45（dd，J＝6.4，16.5Hz，1H），2.90（dd，J＝5.7，16.5Hz，1H），2.9-3.2（m，3H），7.6（m，1H），7.75（m，3H），7.95（m，2H）;IR（KBr）3341，3118，1664，1205cm^-1;MS（FAB）m/e384.

实施例33

式（130）代表的化合物的制备：

A部分：

于-78℃将2-溴-6-苄氧基萘（124）（1.0g，3.2mmol）和THF（25ml）的混合物用t-BuLi（4.2ml的1.7M戊烷中的溶液，7.0mmol）处理。1小时后加入草酸二乙酯（0.5ml，3.5mmol）并使所得的混合物温热至室温。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机层。粗品经色谱法（3∶1己烷/EtOAc）纯化，得到0.52g纯的化合物（125）。

B部分：

将化合物（125）（7.0g，6.0mmol）和EtOH（50ml）的混合物用NaBH₄（0.12g，6.0mmol）处理并搅拌1小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用1N HCl洗涤。然后浓缩有机物质。将粗品溶解在吡啶（10ml）中并用Ac₂O（10ml）处理。1小时后，将溶液浓缩至干并将残余物通过一管塞硅胶（4∶1己烷/EtOAc）。用10%Pd/C（气袋）将如此得到的物质进行催化氢化。过滤除去催化剂后浓缩，得到0.48g（35%）所需的化合物（126）。

C部分：

将化合物（126）（0.48g，2.1mmol）、α-溴代对甲苯基氰（0.45g，2.3mmol）、K₂CO₃（0.32g，2.3mmol）、Bu₄NI（催化量）、和DMF（5ml）的混合物于80℃保持4小时然后冷却至室温。用EtOAc稀释该溶解并将所得的溶液用H₂O洗涤。然后浓缩有机物质。残余物粗品从EtOAc/己烷中重结晶，得到0.33g（45%）褐色固体状的化合物（127）。

D部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所述的一般方法，从0.33g化合物（127）开始制得化合物（128），产率50%。

E部分：

将化合物（128）（0.10g，0.22mmol）、EtOH（5ml）和NaOH水溶液（0.22ml，2N，0.44mmol）的混合物于室温搅拌5小时然后浓缩。将残余物溶解在H₂O中并将所得溶液用EtOAc萃取。然后将水相物质的pH用HCl（1N）调节至pH4并将所得混合物用EtOAc萃取。浓缩萃取物并将粗品于室温用TFA（10ml）处理1小时。然后将反应混合物浓缩至干，得到0.07g白色固体状的化合物（130）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）3.85（s，2H），5.2（s，2H），7.2-7.4（m，3H），7.6-7.9（m，7H）;IR（KBr）3334，3106，1695，1669，1130cm^-1;MS（FAB）m/e335.元素分析 C₂₂H₁₉N₂O₅F₃：C，58.93;H，4.27;N，6.25.实测值：C，58.70，H，4.46;N，5.97.

实施例34

下式代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（2）（0.5g，2.0mmol）和THF（10ml）的混合物用LiAlH₄（0.15g，4.0mmol）处理然后保持回流2小时。使混合物冷却至室温然后用H₂O和15%NaOH处理。过滤所得的混合物并浓缩。该步骤分离得到0.45g物质，其纯度是以用于下一步骤的转化。将一部分该物质（0.25g，1.1mmol）、K₂CO₃（0.16g，1.17mmol）、溴代乙酸叔丁酯（0.25g，1.17mmol）和CH₃CN（5ml）于室温搅拌15小时。然后将该混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质并将残余物粗品在硅胶（2.5∶1己烷/EtOAc）上纯化，得到0.34g（90%）化合物（132）。

B部分：

在H₂气氛下将化合物（132）（0.1g，0.28mmol）、Pd/C（10%Pd/C，0.1g）和EtOAc的混合物保持12小时然后过滤和浓缩。经色谱法（1.5∶1己烷/EtOAc）纯化，得到0.039g（52%）化合物（133）。

C部分：

将化合物（133）（0.073g，0.28mmol）、NaH（0.012g的60%油中的分散体，0.31mmol）在THF（10ml）中的混合物于室温搅拌1/2小时然后用1-叔丁氧羰基-4-（3-溴丙基）哌啶（0.093g，0.31mmol）在THF（1ml）中的溶液处理。将所得的溶液保持回流2小时然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质并将所得的物质在硅胶（3∶1己烷/EtOAc）上色谱法纯化，得到0.086g烷基化的产物。将该物质（0.076g）溶解在TFA（5ml）中并于室温保持1小时。然后浓缩该物质。将残余物粗品溶解在10%HCl（5ml）中并冷冻干燥，得到0.51g白色粉末状的化合物（135）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.30-1.58（m，4H），1.60-1.75（m，1H），1.85（m，2H），1.95（m，2H），3.0（m，2H），3.2（m，2H），3.4（m，2H），3.65（brs，2H），4.0（t，J＝6.2Hz，2H），4.18（s，2H），4/45（s，2H），6.82（m，2H），7.15（d，J＝8.4Hz，1H）;IR（KBr）3406，2946，1741，1614cm^-1;MS（FAB）m/e333.2182（C₁₉H₂₉N₂O₃计算值：333.2178）

实施例35

式（140）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（2）（0.5g，2.0mmol）和THF（10ml）的混合物用LiAlH₄（0.15g，4.0mmol）处理并将所得的混合物保持回流16小时。使混合物冷却至室温然后用H₂O和15%NaOH处理。将所得的混合物过滤并浓缩。将还原的产物粗品溶解在THF/H₂O（1∶1，10ml）中并用Boc₂O（0.64g，2.9mmol）和K₂CO₃（0.41g，2.9mmol）处理。将所得的混合物于室温搅拌2小时然后用EtOAc稀释。将有机物质用H₂O洗涤并浓缩。分离物粗品在硅胶（1∶1己烷/EtOAc）上色谱法纯化，得到0.58g纯的化合物（131）。

B部分：

在H₂（气袋）气氛下将化合物（131）（0.58g）、Pd/C（10%Pd/C，0.58g）和EtOAc（30ml）的混合物于室温保持1小时然后过滤并浓缩。收集得到0.46g基本上纯的化合物（136）。

C部分：

将化合物（136）（0.46g，1.95mmol）、K₂CO₃（0.3g，2.1mmol）、α-溴代对甲苯基氰（0.42g，2.1mmol）、Bu₄NI（催化量）和丙酮的混合物保持回流6小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，残余物粗品经色谱法（1∶1己烷/EtOAc）纯化，得到0.34g化合物（137）。

D部分：

将化合物（137）（0.34g，0.94mmol）和TFA（10ml）的混合物于室温保持1小时然后浓缩。将残余物溶解在饱和NaHCO₃水溶液中并将所得的混合物用EtOAc萃取。合并萃取物并浓缩。将残余物粗品溶解在CH₃CN（10ml）中并将所得的溶液用K₂CO₃（0.14g，1.0mmol）和溴代乙酸叔丁酯（0.20g，1.0mmol）处理。将所得的混合物于60℃搅拌2.5小时然后用EtOAc稀释。用H₂O洗涤有机物质并浓缩。残余物粗品在硅胶（2.5∶1己烷/EtOAc）上纯化。得到0.18g化合物（138）。

E部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所述的方法，从0.18g化合物（138）开始制备化合物（139），产率33%。

F部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所述的方法，从0.075g化合物（139）开始制备化合物（140），产率66%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）3.19（m，2H），3.62（m，2H），4.05（s，2H），4.21（s，2H），6.92（m，2H），7.11（d，J＝8.3Hz，1H），7.65（d，J＝8.4Hz，2H），7.82（d，J＝8.4Hz，2H）;IR（KBr）3333，3104，1668，1617，1191cm^-1;MS（FAB）m/e340.1

实施例36

式（146）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（141）（12.3g，60.2mmol）和5N HCl（75ml）的混合物保持回流12小时然后浓缩至干。将残余物溶解在饱和NaHCO₃水溶液中然后用EtOAc萃取该混合物。然后将萃取物用Na₂SO₄干燥并浓缩。产物粗品在硅胶（15∶85MeOH/CH₂Cl₂）上纯化，得到5.0g褐色固体状的化合物（142）。

B部分：

将化合物（142）（2.6g，16.0mmol）、苄基溴（5.5g，32.0mmol）、K₂CO₃（4.43g，32.0mmol）、CH₃CN（30ml）和Bu₄NI（催化量）的混合物保持回流3.5小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。将有机物质干燥并浓缩。

色谱法（15∶85MeOH/CH₂Cl₂）分离含有一苄基化和二苄基化的化合物的级份。将混合物溶解在THF中并用LiAlH₄（1.52g，40mmol）处理所得的溶液。将混合物回流4小时然后用水和15%NaOH处理。过滤所得的混合物并浓缩。将如此分离的产物粗品立即溶解在THF/H₂O中并用BOC₂O（3.84g，17.6mmol）和K₂CO₃（6.6g，48.0mmol）处理。1小时后，用EtOAc稀释混合物并用H₂O和盐水洗涤。浓缩有机物质并将分离物粗品在硅胶上纯化，得到6.25g一苄基化和二苄基化的四氢异喹啉化合物的混合物。将该混合物在EtOH中进行催化氢化（Pd/C），在硅胶上色谱法（1∶3MeOH/CH₂Cl₂）纯化后，得到1.92g纯的化合物（143）。

C部分：

将化合物（143）（1.92g，8.2mmol）、对氰基苯甲酸（1.2g，8.2mmol）、EDCI（1.7g，9.0mmol）和DMAP（催化量）在CH₂Cl₂（20ml）中的混合物于室温保持2小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。然后浓缩有机物质得到化合物（144）粗品，其纯度足以用于下一步骤的反应。将粗品化合物（144）溶解在TFA中并于室温静置1小时然后浓缩。将残余物溶解在饱和NaHCO₃水溶液中并用EtOAc萃取所得的混合物。浓缩有机萃取物得到所需的胺。经色谱法（硅胶，10%MeOH中的TEA）纯化得到1.23g其纯度足以用于下一步骤反应的物质。将该物质（1.2g，4.7mmol）、溴代乙酸叔丁酯（0.99g，5.1mmol）、K₂CO₃（0.70g，5.1mmol）、Bu₄NI（催化量）和CH₃CN的混合物于室温搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。有机物质用Na₂SO₄干燥并浓缩、经色谱法（1∶9MeOH/CHCl₃）纯化得到0.62g黄色油状的化合物（145）。

D部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的一般方法，从0.1g化合物（145）开始制得化合物（146），产率26%。

E部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的一般方法，从0.034g化合物（146）开始制得化合物（147），产率80%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）3.23（m，2H），3.62（m，2H），4.10（s，2H），4.51（m，2H），7.2（d，J＝8.2Hz，1H），7.6（m，1H），7.75（s，1H），7.92（d，J＝8.4Hz，2H），8.16（d，J＝8.4Hz，2H）.

实施例37

式（155）代表的化合物的制备：

A部分：

将酯（148）（0.81g，3.23mmol）和THF（7ml）的溶液用LiBH₄（0.14g，6.5mmol）处理并于室温静置6小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质得到0.65g其纯度足以用于下一步骤的物质。将该物质（0.65g，3.1mmol）、TBSCl（0.51g，3.5mmol）、咪唑（0.24g，3.47mmol）和DMF（5ml）的混合物于室温保持1小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，残余物粗品在硅胶（5∶1己烷/EtOAc）上纯化，得到0.96g纯的化合物（149）。

B部分：

在H₂（气袋）气氛下将化合物（149）（0.96g）和Pd/C（10%Pd/C，0.96g）在EtOAc中的混合物保持1小时，然后过滤并浓缩。将分离物粗品溶解在CH₂Cl₂（5ml）中并用对氰基苯甲酸（0.45g，3.1mmol）、EDCI（0.64g，3.34mmol）和DMAP（催化量）处理。将所得的溶液于室温保持2小时然后用EtOAc稀释。将有机物质用H₂O洗涤然后浓缩。经色谱法（1∶1己烷/EtOAc）纯化得到1.09g纯的化合物（150）。

C部分：

将化合物（150）（1.09g，2.59mmol）和TBAF（5.2ml，1M THF溶液，5.2mmol）的混合物于室温保持1小时。将该混合物用EtOAc稀释，用H₂O洗涤然后浓缩，得到0.71g基本上纯的伯醇。将该物质（0.65g，2.11mmol）用DMSO、草酰氯和TEA氧化（Swern方法）。将如此获得的分离物粗品溶解在THF（5ml）中并加入到二乙基膦酰乙酸叔丁酯（0.71g，3.2mmol）、NaH（0.13g的60%油中的分散体，3.2mmol）和THF（10ml）的混合物中。1小时后，将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。然后浓缩有机物质并将残余物粗品在硅胶（5∶1己烷/EtOAc）上分级分离，得到0.27g化合物（151）、0.197g化合物（152）和0.47g回收的原料醇。

D部分：

按照化合物（7）（实施例1，E和F部分）的制备所述的方法，从0.27g化合物（152）开始制备化合物（155），产率54%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.65（m，1H），2.05（m，1H），2.60-2.95（m，5H），5.85（d，J＝15.5Hz，1H），7.05（dd，J＝9.6，15.8Hz，1H），7.10（d，J＝8.3Hz，1H），7.4（m，2H），7.91（d，J＝8.4Hz，2H），8.17（d，J＝8.4Hz，2H）;IR（KBr）3313，3102，1670，1203cm^-1;MS（FAB）m/e364.

元素分析 C₂₃H₂₂N₃O₅F₃：C，57.86;H，4.65，;N，8.80.

实测值：C，57.59;H，4.84;N，8.78.

实施例38

式（154）代表的化合物的制备：

A部分：

在H₂（气袋）气氛下将化合物（151）（0.18g，0.43mmol）和Pd/C（10%Pd/C，0.18g）在EtOH中的混合物保持30分钟然后过滤并浓缩。经色谱法（3∶1己烷/EtOAc）纯化得到0.09g透明油状的化合物（153）。

B部分：

按照化合物（7）（实施例1，E和F部分）的制备所用的一般方法，从0.09g化合物（153）开始制备化合物（154），产率51%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.4（m，1H），1.7（m，3H），1.97（m，1H），2.4（m，3H），2.85（m，3H），7.08（d，J＝8.3Hz，1H），7.40（m，2H），7.90（d，J＝8.4Hz，2H），8.17（d，J＝8.4Hz，2H）;IR（KBr）3317，3102，2926，1708，1666，1142cm^-1;MS（FAB）m/e366.1815（C₂₁H₂₄N₃O₃计算值：366.1818）

实施例39

式（161）代表的化合物的制备：

A部分：

将6-溴代四氢萘酮（156）（1.0g，4.4mmol）和EtOH（10ml）的混合物于室温用NaBH₄（1g）处理。1小时后，将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。将有机物质浓缩至干并将分离物粗品溶解在无水DMF（10ml）中并用TBSCl（1.0g，6.6mmol）和咪唑（0.45g，6.6mmol）处理。将所得的溶液于室温静置过夜。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤并浓缩。分离物粗品在硅胶（己烷）上纯化得到0.8g（52%）透明油状的化合物（157）。

B部分：

在-78℃下将化合物（157）（1.93g，5.7mmol）和THF（25ml）的混合物用t-BuLi（8.4ml）的1.7M戊烷中的溶液）处理。30分钟后，将干燥的CO₂气流通过溶液并使反应温热至室温。将所得的THF混合物用H₂O稀释，用1N HCl酸化，并用EtOAc萃取。浓缩萃取物得到1.50g酸粗品。将一部分该物质（0.5g，1.63mmol）溶解在CH₂Cl₂（2.0ml）中并将所得的溶液用苄醇（0.19g，1.8mmol）EDCI（0.34g，1.8mmol）和DMAP（催化量）处理。将混合物静置2小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质并将残余物粗品用TBAF的THF溶液（1.8ml，1M，1.8mmol）处理。25分钟后，将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质得到0.45g基本上纯的油状的化合物（158）。

C部分：

将化合物（158）（0.45g，1.59mmol）、溴代乙酸叔丁酯（0.96g，4.9mmol）、苯（5ml）、50%NaOH水溶液（5ml）和Bu₄NHSO₄（催化量）的混合物于室温快速搅拌5小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质并将残余物粗品在硅胶（5∶1己烷/EtOAc）上纯化得到0.44g（69%）透明油状的所需烷基化的产物。在H₂（气袋）气氛下将该物质（0.44g，1.1mmol）、Pd/C（10%Pd/C，0.44g）和EtOAc（10ml）的混合物搅拌2小时。然后将该物质过滤并浓缩，得到0.29g基本上纯的化合物（159）。

D部分：

将化合物（159）（0.29g，0.94mmol）、DECI（0.2g，1.0mmol）、4-氨基苯甲腈（0.12g，1.0mmol）、DMAP（催化量）和CH₂Cl₂（5ml）于室温保持4小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。然后浓缩有机物质。经色谱法（2.5∶1己烷/EtOAc）纯化得到含有所需胺（160）和推定为对称酸酐（159）的级份（0.28g）。将该物质用于下一步骤。

E部分：

将前一步骤中获得的物质（0.28g）溶解在吡啶（20ml）和TEA（2ml）中并将所得溶液用H₂S饱和。浓缩有机物质并将混合物粗品在硅胶（EtOAc）上色谱法纯化，得到0.13g纯的中间体硫代酰胺。然后将该物质按实施例1E部分中所述相同的方法加工，最终得到0.07g纯的Boc保护的物质，将该物质溶解在TFA中并于室温搅拌1小时然后浓缩，得到0.056g化合物（161）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.92-2.17（m，2H），2.80-3.22（m，4H），4.05（m，1H），4.22（s，2H），7.27（d，J＝8.3Hz，1H），7.72（m，2H），7.82（d，J＝8.4Hz，2H），8.02（d，J＝8.4Hz，2H）;IR（KBr）3318，3147，1739，1656，1137cm^-1;MS（FAB）m/e368.

实施例40

式（168）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（156）（1.25g，5.5mmol）、乙二醇（3.4g，55mmol）、TsOH（催化量）和苯（25ml）保持回流3小时，同时除去水。然后将混合物用EtOAc稀释并将所得的溶液用1N    NaOH洗涤。然后浓缩有机物质，残余物粗品经色谱法（5∶1己烷/EtOAc）纯化得到1.15g（77%）透明油状的化合物（162）。

B部分：

于-78℃下将化合物（162）（1.15g，4.3mmol）和THF（15ml）的溶液用t-BuLi的戊烷溶液（6.3ml，1.7M，10.7mmol）处理30分钟然后加入CO₂（g）处理。将反应混合物温热至室温然后用H₂O稀释。所得混合物用浓HCl酸化并用EtOAc萃取。浓缩有机萃取物并将分离物粗品溶解在CH₂Cl₂（10ml）中并用苄醇（0.58g，5.4mmol）、EDCI（1.02g，5.4mmol）、和DMAP（催化量）处理。将所得的溶液于室温保持过夜然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，残余物粗品在硅胶上色谱法纯化，得到含有所需产物（163）和苄醇（1∶1）的级份（1.06g）。该物质适用于下一步骤的反应。

C部分：

将上述混合物溶解在丙酮（20ml）中并用1N HCl（2ml）处理并保持回流1小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。然后浓缩有机物质。将分离物粗品溶解在THF中并于-78℃下加到二乙基膦酰乙酸叔丁酯（1.1g，4.93mmol）、NaH（0.1g的60%油中的分散体，4.93mmol）和THF（25ml）的混合物中。将所得的溶液温热至室温然后保持回流1小时，然后将混合物保持回流1小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，分离物粗品在硅胶（2.5∶1己烷/EtOAc）上纯化得到0.47g作为烯烃异构体混合物的化合物（164）。

D部分：

在H₂（气袋）气氛下将化合物（164）（0.47g）和Pd/C（10%Pd/C，0.47g）在EtOH中的混合物保持2小时然后过滤并浓缩，得到0.29g基本上纯的化合物（165）。

E部分：

在100℃下将化合物（165）（0.29g，1.0mmol）、EDCI（0.28g，1.5mmol）、对氰基苯甲酸（0.12g，1.0mmol）、DMAP（催化量）和CH₂Cl₂（5ml）的混合物在密封的管中保持2小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，残余物在硅胶上色谱法（80∶1CHCl₃/THF）纯化得到0.28g（69%）化合物（166）。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所述的方法，从0.28g化合物（166）开始制备化合物（167），产率56%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所述的方法，从0.22g化合物（167）开始制备化合物（168），产率91%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.5（m，1H），2.0（m，1H），2.2（m，1H），2.35-2.55（m，3H），2.95（m，3H），7.05（d，J＝8.25Hz，1H），7.4（m，2H），7.93（d，J＝8.4Hz，2H），8.15（d，J＝8.4Hz，2H）;IR（KBr）3322，3104，1712，1667，cm^-1;MS（FAB）m/e352.1654（C₂₀H₂₂N₃O₃计算值：3.52.1661）

实施例41

式（177）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（169）（3.5g）和Claison碱（NaOH在EtOH中）的混合物保持回流6小时然后冷却。将混合物浓缩至1/2体积并将剩余水相物质用浓HCl中和至pH7。然后将混合物用EtOAc萃取并浓缩合并的萃取物。将残余物溶解在THF/H₂O（1∶1，20ml）中并用K₂CO₃（3.2g，23mmol）和CBz氯（3.92g，23mmol）处理。将混合物快速搅拌1小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质并将残余物粗品用AC₂O（5ml）在吡啶（10ml）中进行酰化。2小时后将混合物浓缩至干，残余物色谱法（3∶1己烷/EtOAc）纯化得到6.42g纯的化合物（170）。

B部分：

将化合物（170）（6.42g，19.75mmol）、MCPBA（4.27g，24.69mmol）和CH₂Cl₂（40ml）的混合物于室温保持15小时。在此时，将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃水溶液和H₂O洗涤。然后浓缩有机物质。将粗品溶解在丙酮（450ml）中并用NaI（4g）处理。将所得的溶液保持回流4小时然后冷却。将混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用H₂O洗涤，并重新浓缩。然后将该物质用0.1N LiOH（290ml）在THF（290ml）中处理12小时。将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤并浓缩剩余的有机物质。经色谱法（2∶1己烷/EtOAc）纯化得到3.58g化合物（171）。

C部分：

将化合物（171）（6.8g，2.6mmol）、TBSCl（0.43g，2.9mmol）、咪唑（0.21g，3.2mmol）和DMF（5ml）于室温搅拌16小时。然后将该物质用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质得到基本上纯的TBS醚。将该物质（0.98g，2.4mmol）和THF（10ml）的混合物用NaH（0.07g的60%油中的分散体，2.6mmol）处理并静置1小时。然后将混合物用苄基溴（0.45g，2.6mmol）和Bu₄NI（催化量）处理并静置5小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。然后浓缩有机物质。将残余物粗品溶解在THF中并用TBAF的THF溶液（2.9ml，1M，2.9mmol）处理。室温1小时后将混合物用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，粗品在硅胶上色谱法（己烷/EtOAc1∶1）纯化得到0.94g（95%）化合物（172）。

D部分：

按照化合物（68）（实施例24，B部分）的制备所用的方法，从0.43g化合物（172）开始制备化合物（173），产率80%。

E部分：

在H₂（气袋）气氛下将化合物（173）（0.65g，1.16mmol）和Pd/C（10%Pd/C，0.65g）在EtOH（10ml）中的混合物保持2.5小时然后过滤并浓缩滤液。然后将粗品溶解在CH₂Cl₂（5ml）中并用EDCI（0.23g，1.2mmol）、对氰基苯甲酸（0.18g，1.2mmol）和DMAP.（催化量）处理。将所得的溶液于室温保持1小时然后用EtOAc稀释。将所得的混合物用H₂O洗涤然后浓缩。残余物粗品在硅胶上色谱法（1∶2己烷/EtOAc）纯化得到0.32g（71%）化合物（175）。

F部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所用的方法，从0.31g化合物（175）开始制备化合物（176），产率59%。

G部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所用的方法，从0.23g化合物（176）开始制备化合物（177），产率70%。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）2.85（dd，J＝5.4，16.4Hz，1H），3.06（dd，J＝4.4，16.5Hz，1H），4.0-4.2（m，5H），7.05（d，J＝8.25Hz，1H），7.18（m，1H），7.22（s，1H），7.92（d，J＝8.4Hz，2H），8.10（d，J＝8.4Hz，2H）;IR（KBr）3340，1667，1603，1201，cm^-1;MS（FAB）m/e370.元素分析 C₂₁H₂₀N₃O₇F₃：C，52.18;H，4.17;N，8.69.实测值：C，52.15;H，4.02;N，8.54.

实施例42

式（186）代表的化合物的制备：

A部分：

向化合物（178）（2.17g，13.4mmol）和二羟乙酸钠（4.25g，37.4mmol）的混合物中加入1N NaOH（50ml，50mmol）。将溶液于室温搅拌4小时，用浓HCl调节至pH1，加入5N HCl（200ml）并回流维持24小时。冷却混合物并收集所得的沉淀。用EtOAc萃取滤液，合并的萃取物用盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩，得到的固体与上述沉淀合并，得到3.02g（99%）棕色固体状的化合物（179），不用进一步纯化。

B部分：

向化合物（179）（0.95g，4.36mmol）在冰乙酸/H₂O（2∶1，15ml）的搅拌着的溶液中加入锌粉（1.0g，15.3mmol）。将混合物加热至回流保持2小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并用1N HCl、H₂O、和盐水洗涤。将有机物质干燥（MgSO₄）并浓缩，得到0.89g（93%）棕色固体状的化合物（180），不用进一步纯化。

C部分：

将化合物（180）（0.88g，4.0mmol）溶解在THF/EtOAc（1∶4，25ml）中，作为固体加入二苯重氮甲烷（0.97g，5.0mmol）并使红色溶液于室温搅拌5天然后回流4小时。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和NaHCO₃、H₂O、和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩。分离物粗品经色谱法（硅胶230-400目，甲苯∶EtOAc梯度）纯化得到0.77g（50%）褐色固体状的化合物（181）。

D部分：

向化合物（181）（0.77g，2mmol）在DMF（20ml）中的溶液中作为固体加入的K₂CO₃（0.276g，2mmol）。于室温搅拌0.5小时后，作为固体加入α-溴代对甲苯基氰（0.40g，2.0mmol）并将溶液于室温搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释，用H₂O、1N HCl、饱和NaHCO₃、和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并真空中浓缩。粗品经色谱法（硅胶制备板，8∶2甲苯∶EtOAc）纯化得到0.83g（83%）浅黄色固体状的化合物（184）。

E部分：

按照化合物（6）（实施例1，E部分）的制备所述的一般方法，从0.8g化合物（184）开始制备化合物（185），产率41%。

F部分：

按照化合物（7）（实施例1，F部分）的制备所述的一般方法，从0.8g化合物（185）开始制备化合物（186），产率41%。MS（FD）m/e355。

实施例43

式（190）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（2）（1.0g，3.95mmol）和THF（20ml）的混合物用LiAlH₄（0.30g，7.9mmol）处理并保持回流2小时。使混合物冷却至室温然后用水和15%NaOH处理。将所得的混合物过滤并浓缩。将如此得到的粗品溶解在吡啶（10ml）中并用甲基草酰氯（0.38ml，4.3mmol）处理。将所得的混合物于室温保持1小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，残余物粗品在硅胶上纯化（3∶1己烷/EtOAc），得到0.65g化合物（187）。

B部分：

在H₂（气袋）气氛下将化合物（187）（0.65g）和Pd/C（10%Pd/C，0.65g）和EtOH（10ml）的混合物保持2小时然后过滤并浓缩滤液。该过程得到0.45g基本上纯的化合物（188）。

C部分：

将化合物（188）（0.098g，0.42mmol）、NaH（0.018g的60%油中的分散体，0.46mmol）和THF（2ml）的混合物在回流下搅拌0.5小时然后用1-叔丁氧羰基-4-（3-溴丙基）哌啶（0.141g，0.42mmol）处理。将所得混合物保持回流8小时然后用EtOAc稀释并用H₂O和盐水洗涤。浓缩有机物质并将分离物粗品在硅胶上纯化（1.5∶1己烷/EtOAc）得到0.11g化合物（189）。

D部分：

将化合物（189）（0.11g，0.25mmol）、NaOH（0.02g，0.5mmol）和EtOH（5ml）的混合物于室温保持1小时然后浓缩。将残余物溶解在H₂O中并用KHSO₄酸化混合物至pH4。将混合物用EtOAc萃取并浓缩萃取物。将残余物粗品用TFA（5ml）处理1小时然后浓缩。将残余物溶解在0.1N HCl中并冷冻干燥，得到0.051g化合物（190）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）1.2-1.7（m，6H），1.8（m，2H），1.95（m，2H），2.9（m，4H），3.35（m，2H），3.75（m，2H），3.95（m，2H），4.6（m，2H），6.25（m，2H），7.1（m，1H）;IR（KBr）2940，1735，1653，1187，cm^-1;MS（FAB）m/e347.

实施例44

式（193）代表的化合物的制备：

A部分：

将化合物（188）（0.19g，0.81mmol）、NaH（0.021g的60%油中的分散体，0.89mmol）和THF（5ml）的混合物于室温搅拌0.5小时然后用α-溴代对甲苯基氰（0.17g，0.89mmol）处理。将所得的混合物保持回流8小时然后用EtOAc稀释并用H₂O洗涤。浓缩有机物质，残余物粗品在硅胶（1∶1己烷/EtOAc）上纯化得到0.22g化合物（191）。

B部分：

按照化合物（6）（实施例1，F部分）的制备所述的方法，从0.22g化合物（191）开始制备化合物（192），产率44%。

C部分：

将化合物（192）（0.12g，0.27mmol）、NaOH（0.22g，0.55mmol）、EtOH（5ml）的混合物于室温保持1小时然后浓缩。将残余物溶解在H₂O中并将所得的残余物用KHSO₄酸化至pH4。然后冷冻干燥该溶液。如此产生的残余物粗品用MeOH萃取并将合并的萃取物过滤并浓缩。将分离的物质用TFA（5ml）处理1小时然后浓缩。以这种方式，分离得到0.05g化合物（193）。

¹H NMR（300MHz CD₃OD）2.91（m，2H），3.72（m，2H），4.6（m，2H），5.25（s，2H），6.8（m，2H），7.0（m，1H），7.6（d，J＝8.3Hz，2H），7.8（mn J＝8.3Hz，2H）;IR（KBr）3336，3114，1668，1506，cm^-1;MS（FAB）m/e354.

测定方法

通过观察在体外能阻断纤维蛋白原与GPⅡb-Ⅲa复合物结合的化合物也能在体内抑制凝血酶或ADP诱导的人血小板聚集和血小板-血栓的形成，可以鉴别具有血小板聚集抑制剂（PAI）活性的化合物。通过评估试验化合物干扰纤维蛋白原-GPⅡb-Ⅲa相互作用的能力，这种观察提供了获得有效PAI的基础。

使用下面的测定方法评估本发明化合物。

第一、酶联免疫吸附试验（ELISA）Ⅱb-Ⅲa试验：

在下面的测定中，通过例如Fitzgerald  L.A等人在Anal  Biochem（1985）151：169-177（该文献的内容作为参考文献并入本文）中所述的方法，制备纯的GPⅡb-Ⅲa。将GPⅡb-Ⅲa涂层于微滴板上。已涂层的支持物然后与纤维蛋白原和试验化合物接触并培养足够长的时间以使得纤维蛋白原与固定的GPⅡb-Ⅲa获得最大程度的结合。纤维蛋白原一般以允5-50mM的浓度提供并且如果必要，试验化合物可以在系列稀释下加入。典型的培养是在25℃保持2-4小时，时间和温度是相互依赖的。

培养后，转移含有纤维蛋白原和试验化合物的溶液并通过对与GPⅡb-Ⅲa结合的纤维蛋白原的定量，测量纤维蛋白原的结合水平。可以使用任何合适的检测方法，但方便的是使用标记的纤维蛋白原，例如使用生物素化的（biotinylated）标记。这种方法在本领域内是分知的。

A.测定的描述-板测定：

如Fitzgerald，L.A等所述（Anal  Biochem（1985）151：169-177（1985））制备纯的血小板GPⅡb-Ⅲa受体。如Smith  J.W.所述（J.Biol  Chem（1988）263：18726-18731）制备玻璃体结合蛋白受体。纯化后，受体以0.1-1.0mg/ml贮存于0.1%Triton    X-100中。

在用含2.0mM Tris-HCl、150mM NaCl和1mM CaCl₂的一种溶液（pH7.4）稀释1∶200倍使Triton X-100浓度降至低于其临界胶束浓度并且向96孔平底ELISA板（Linbro EIA-Plusmicrotiter plate，Flow Laboratories）的各孔内加入100μl等份液后，所述受体和涂覆至所述平板的各孔内。将各孔于4℃培养过夜，然后抽吸至干。通过以35mg/ml浓度加入在上述缓冲液中的牛血清白蛋白（BSA）并于30℃保持2小时阻断另外的位点以防止非特异性结合。然后将各孔用结合缓冲液（50nM Tris-HCl、100nM NaCl、2mM CaCl、1mg/ml BSA）洗涤一次。

用市售试剂和标准方法使相应的配位体（纤维蛋白原，von  Willebrand  Factor，或玻璃体结合蛋白）与生物素结合。将标记的配位体以10nM的最终浓度加至受体涂层的孔内（100μl/孔）并在有或没有试验样品的存在下于25℃培养3小时。培养后，将孔抽吸至干并定量已结合的配位体。

通过加入与碱性磷酸酶结合的抗生物抗体，然后加入底物（对硝基苯基磷酸盐），并于405nM处检测各孔的旋光密度，来检测已结合的蛋白质。在用抑制配位体与受体结合的试验样品培养的孔内观察到颜色显色降低。

第二、血小板聚集试验：

除了上述的ELISA  Ⅱb-Ⅲa测定，聚集-人/PRP/ADP试验与可用于评估治疗化合物。

从健康的人志愿者制得富血小板血浆，用于测定化合物抑制血小板聚集。用双注射技术，经21号碟形管将血液收集到1/10体积的10%柠檬酸三钠中。

通过将柠檬酸盐化的全血在100×g离心15分钟，室温制备富血小板血浆。每微升富血小板血浆含有200-400000血小板。

贫血小板的血浆是通过将柠檬酸盐化的全血在12000×g离心2分钟而制备的。

根据操作指南在4-道血小板聚集床（PAP-4，Biodata，hatboro，PA）中测定血小板聚集。通过向搅拌的人富血小板血浆中加入不同量的二磷酸腺苷（ADP），研究血小板聚集的抑制。具体地，将人富血小板血浆与受试化合物一起于37℃培养1分钟，然后加入不同的聚集试剂，通常是5μM    ADP，但也可是1μg/ml胶原蛋白、1μM    U46619和血小板激活因子。

测定试验结果表

实施例号    ELISA  IIb/IIIa    聚集:人  /PRP/ADP

IC50    uM    uM

01    0.6    20

02    0.030    0.52

03    0.110    1.0

04    0.0033    0.1

05    0.033    7

06    0.05    0.7

07    0.015    2

08    0.08    0.55

09    0.085    0.85

10    0.061    0.47

11    0.040    0.60

12    0.024    0.57

13    0.1    0.68

测定试验结果表(续)

实施例号    ELISA  IIb/IIIa    聚集:人  /PRP/ADP

IC50  uM    uM

14    0.045    0.4

15    0.5    0.23

16    0.007    0.2

17    45.0    >100.0

18    11.0    >100.0

19    13    >100.0

20    0.3    20

21    10    >100.0

22    0.2    2

23    0.29    25

24    0.76    6.5

25    0.22    NT

26    0.52    NT

27    0.11    NT

28    0.005    0.19

29    0.015    0.28

30    0.002    0.06

31    0.016    15

32    0.004    0.10

33    0.005    NT

34    0.22    2.3

35    0.03    0.33

36    0.005    0.17

37    0.1    4.4

38    0.24    2.8

39    0.031    0.36

40    0.053    1.6

41    0.046    0.3

42    0.027    0.45

43    1.0    NT

44    0.16    NT

注:NT=未试验

药物组合物

含有本发明化合物的药物制剂可以以片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂或悬浮液剂或者吸入的液体或固体颗粒（作为气雾剂）的形式经口给药，或通过使用例如透皮贴剂经皮肤给药，或者例如以栓剂的形式经直肠给药。还可非肠道给药，例如以注射溶液的形式给药。

片剂的制备方法是将活性成分（“活性成分”是相应于本发明式Ⅰ的一个或多个化合物）与可药用的惰性无机或有机载体、稀释剂和/或赋形剂混合。可用于片剂的这种赋形剂的实例是乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐。供软明胶胶囊剂的合适的赋形剂的实例是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多醇。

用于溶液剂和糖浆剂的制备的合适赋形剂是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。

用于注射溶液剂的合适的赋形剂是水、醇、多元醇、甘油、和植物油。

这些制药产品还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、色素、调味剂、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。

用于非肠道注射的本发明药物组合物包括可药用的无菌水溶液或非水溶液、分散剂、悬浮剂或乳化剂以及在使用之前重新配制成无菌注射溶液或分散剂的无菌粉剂。

可将活性成分配制成微胶囊形式。

下面描述使用活性成分的制剂示例。

制剂1

使用下列成分制备硬明胶胶囊剂：  （mg/粒）

活性成分    250.0

淀粉    305.0

硬脂酸镁    5.0

将上述成分混合并以560mg的量填充于硬明胶胶囊中。

制剂2

使用下列成分制备片剂：    （mg/片）

活性成分    250.0

微晶纤维素    400.0

胶态二氧化硅    10.0

硬脂酸    5.0

将上述成分混合并压制成每片重665mg的片剂。

制剂3

制备含有下列成分的干粉吸入剂：    重量%

活性成分    5

乳糖    95

将活性混合物与乳糖混合并将所得混合物加到干粉吸入装置中。

制剂4

如下制备每片含60mg活性成分的片剂：    （mg）

活性成分    60.0

淀粉    45.0

微晶纤维素    35.0

聚乙烯基吡咯烷酮（为10%水溶液）    4.0

羧甲基淀粉钠    4.5

硬脂酸镁    0.5

滑石粉    1.0

总计    150.0

将活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。将聚乙烯基吡咯烷酮的溶液与所得的粉末混合，然后使之通过16目美国筛。产生的颗粒于50-60℃干燥并通过16目的美国筛。然后向颗粒中加入事先已通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后，使之在压片机上压制成每片重150mg的片剂。

制剂5

如下配制每粒含80mg药物的胶囊剂：    （mg）

活性成分    80

淀粉    109.0

硬脂酸镁    1.0

总计    190.0

将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以190mg的量填充到硬明胶胶囊中。

制剂6

如下配制每粒含225mg活性成分的栓剂：

活性成分    225mg

饱和的脂肪酸甘油酯    加至2000mg

将活性成分通过60目美国筛并悬浮于事先用最少必需热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入标定2.0g容量的栓剂模型中并使之冷却。

制剂7

如下配制每剂含50mg药物/5.0ml剂量的悬浮液：

活性成分    50.0mg

黄原胶    4.0mg

羧甲基纤维素钠    （11%）

微晶纤维素    （89%）50.0mg

蔗糖    1.75g

苯甲酸钠    10.0mg

调味剂    适量

色素    适量

纯水    加至5.0ml

将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与一种由微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中事先配制的溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和色素用一些水稀释并在搅拌的同时加入。然后加入足量水至所需体积。

制剂8

如下配制每粒含150mg药物的胶囊剂：    （mg）

活性成分    150.0

淀粉    407.0

硬脂酸镁    3.0

总计    560.0

将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以560mg的量填充到硬明胶胶囊中。

本发明提供一种预防或治疗哺乳动物（尤其是人）血栓形成的方法，该方法包括给人或哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。本发明的血小板聚集抑制剂在治疗上可用于预防血栓形成。对这种治疗的适宜的适应征包括（但不限于）动脉粥样硬化和动脉硬化、急性心肌梗塞形成、慢性不稳定型心绞痛、短暂性缺血发作和中风、外周血管疾病、动脉血栓形成、子痫前期、栓塞，及继发于血管成形术、颈动脉内膜切除术、血管移植物吻合术和慢性心血管装置（即留置导管或旁路“体外循环装置”）的再狭窄和/或血栓形成。这些综合征代表各种被认为是由血管壁上血小板活化而诱发的狭窄性和闭塞性血管疾病。

PAI可用于预防或治疗如不稳定型心绞痛和动脉栓子或血栓形成中的动脉血栓形成，以及治疗或预防心肌梗塞形成（MI）和MI后的心壁血栓形成。对于大脑相关的疾病，包括治疗和预防短暂性缺血发作和治疗血栓中风或中风进化。

PAI还可用于预防血小板聚集、血栓形成或体外循环的血小板耗损，包括改善肾透机、心肺分流术、血流灌注和血浆去除法。

PAI预防与血管内装置有关的血小板聚集、血栓形成或血小板耗损，并且给药导致主动脉内气囊泵、心室辅助装置和动脉导管的效用改善。

PAI还可用于治疗或预防静脉血栓形成如深静脉血栓形成、IVC、肾静脉或门静脉血栓形成、和肺静脉血栓形成。

各种涉及血小板耗损的疾病例如血栓形成性血小板减少性紫癜也是可治疗的。

另外，本发明的PAI还可用于许多其中需要抑制血小板聚集的非治疗性应用。例如，通过加入足量的化合物，可获得改善的血小板和全血贮存，化合物的加入量将依据预期贮存的时间、贮存条件、贮存物的最终用途等而不同。

优选地，本发明化合物以药物制剂形式给药。因此，本发明化合物可以以所需的合适剂量单元经口、非肠道、局部、直肠等途径给药。

本文所用术语“非肠道途径”包括经皮肤、静脉内、动脉内的注射或灌注技术，没有限制。术语“局部途径”包括直肠和经吸入喷雾给药，以及通常用的皮肤和嘴和鼻的粘膜途径给药。

本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便给予具体的患者能够能获得所需治疗效果的活性化合物的有效剂量。

选择的剂量水平将依赖于具体化合物的活性、给药途径、待治疗的病症的严重性、以及待治疗的患者的状态和病史。然而，从低于获得所需治疗效果所必需的化合物剂量水平开始，逐渐增加剂量直至获得所需的效果，这是本专业的技巧。必要时，有效的日剂量可以分成多个剂量给药，例如每日2-4个分剂量给药。然而，应当理解的是，对于具体患者，其具体剂量将依赖于各种因素，包括患者体重、健康状况、饮食、给药时间和途径、与其它药物的结合以及待治疗的具体疾病的严重性。

治疗剂量的范围为每天约0.01-10000mg，优选约1-300mg。

对于本领域技术人员是显而易见的，可以对本发明作出各种修饰和变化，而不偏离本发明的范围。本文所述的具体的实施方案仅作为实例给出，本发明仅被悬而未决的权利要求所限制。

Claims (11)

1、由式(Ⅰ)代表的具有由两个稠合的六元环A和B所形成的环核的双环化合物及其可药用的盐、溶剂化物或前药衍生物：

其中

B₁、B₂、B₃、B₄各自独立地选自碳、氧、硫和氮，条件是B₁、B₂、B₃、B₄中至少两个是碳；

R₃是酸性基团；

n是2至6的整数；

R₀可相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基甲酰基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基、磺基、=O和=S；条件是如果R₀是=O或=S，则B₁、B₂、B₃和B₄中仅有一个可以是氮；

A₁、A₂、A₃、和A₄各自独立地选自碳、氧、硫和氮，条件是A₁、A₂、A₃、和A₄中至少两个是碳；

m是2至6的整数；

R₁₀可相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基、磺基、=O和=S，条件是仅有一个R₁₀可以是=O或=S；

连接基团-(L)-是一个键或者是一个二价的含1至10个原子的取代或未取代的链，所述原子选自碳、氮、硫和氧；和

Q是含有碱性基的有机基团。

2、权利要求1的化合物，其中：

（A）环A和B的双环核选自下列式（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、（h）、（i）、（j）、（k）、（l）、（m）、（n）、（o）、（p）、（q）、和（r）的核：

（B）R₃选自下式基团：

（C）Q含有选自下列的碱性基：氨基、亚氨基、脒基、氨基亚甲基氨基、亚氨基甲氨基、胍基、氨基胍基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、亚烷基氨基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、吲哚基、1H-哒唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、砷氮杂蒽基、吩噻嗪基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、奎宁环基、吗啉基，或者是被氨基、亚氨基、脒基、氨基亚甲基氨基、亚氨基甲氨基、胍基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基或亚烷基氨基取代的任何前述基团;和

（D）连接基团-（L）-选自下列各式代表的基团：

3、由式（Ⅱ）代表的具有由两个稠合的六元环A和B所形成的环核的双环化合物及其可药用的盐、溶剂化物或前药衍生物：

其中

B₁、B₂、B₃、B₄各自独立地选自碳、氧、硫和氮，条件是B₁、B₂、B₃、B₄中至少两个是碳;

R₃是酸性基团;

n是2至6的整数;

R₀可相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基甲酰基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基、磺基、＝O和＝S;条件是如果R₀是＝O或＝S，则B₁、B₂、B₃、和B₄中仅有一个可以是氮;

A₁、A₂、A₃、和A₄各自独立地选自碳、氧、硫和氮，条件是A₁、A₂、A₃、和A₄中至少两个是碳;

m是2至6的整数;

R₁₀可相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基、磺基、＝O和＝S，条件是仅有一个R₁₀可以是＝O或＝S;

连接基团-（L）-是一个键或者是一个二价的含1至10个原子的取代或未取代的链，所述原子选自碳、氮、硫和氧;

D是六元环，其中原子D₁、D₂、D₃、D₄、D₅和D₆各自独立地选自碳、氮、氧、或硫，条件是D₁、D₂、D₃、D₄、D₅和D₆中至少两个是碳;

Q₁是碱性基团;

W是1至3的整数;

R₂₀可相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基甲酰基、羧基、酰基、氰基、卤素、硝基、和磺基;并且

P是0至8的整数。

4、权利要求3的化合物，其中：

（ⅰ）碱性基团Q₁选自氨基、哌啶基、胍基、和脒基;和

（ⅱ）D环形成一个选自苯、吡啶、哌啶、1，2-哌嗪，1，3-哌嗪、1，4-哌嗪、吡喃、噻喃、硫杂苯、环己烯和环己烷的环核。

5、具有基于异喹啉的环核由结构式（Ⅲ）所代表的权利要求3的化合物：

6、具有基于1，2，3，4-四氢化萘的环核如结构式（Ⅳ）所代表的权利要求3的化合物：

7、具有基于四氢萘酮的环核如结构式（Ⅴ）所代表的权利要求3的化合物：

8、具有基于二氢化萘的环核如结构式（Ⅵ）所代表的权利要求3的化合物：

9、具有基于萘的环核如结构式（Ⅶ）所代表的权利要求3的化合物：

10、一种药物制剂，它含有作为活性成分的如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、和9中所述的式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、和（Ⅶ）化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药衍生物，以及与其混合的一种或多种可药用的载体。

11、权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、和9中所述的式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、和（Ⅶ）的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前药衍生物在防治人类动脉粥样硬化和动脉硬化、急性心肌梗塞形成、慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、短暂性缺血发作和中风、外周血管疾病、动脉血栓形成、子痫前期、栓塞、继发于血管成形术及颈动脉内膜切除术和血管移植物吻合术的再狭窄的药物中的应用。