JP4662690B2 - 抗凝血薬として用いるクマリン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は2001年4月24日提出の米国仮出願第60/286,079号の恩典を主張する。
ワルファリン(クマリン)はビタミンK依存性凝固因子を阻害することによって作用する抗凝血薬である。ワルファリン型の化合物は、典型的には、3-(a-アセトニルベンジル)-4-ヒドロキシクマリン(クマジン)などの4-ヒドロキシクマリンの誘導体である。クマジンおよび他のクマリン抗凝血薬は、第II、VII、IXおよびX因子を含む、ビタミンK依存性凝固因子の合成を阻害する。抗凝血蛋白質CおよびSもワルファリン抗凝血薬によって阻害される。ワルファリンはビタミンK1エポキシドの再生を阻害することによって凝固因子合成を妨害すると考えられている。
本発明は、安全で有効な抗凝血治療のための材料および方法を提供する。好ましい態様において、本発明は治療用の抗凝血化合物を提供する。本発明の化合物は、高リスク集団を治療するために用い、それにより症状の軽減をもたらし、生活の質を改善し、急性および長期合併症を予防し、致死率を低下させ、かつ随伴障害を治療することができる。
本発明は抗凝血治療のための材料および方法を提供する。都合のよいことに、本発明の治療用化合物は保存中に安定であるが、抗凝血治療に利用することができる他の薬物に比べて、生理的環境では半減期が短く、したがって、本発明の化合物は副作用および毒性の発生率をより低く抑えて用いることができる。
1. 本発明の化合物はCYP450および非酸化的代謝酵素または酵素系の両方によって代謝される;
2. 本発明の化合物は短い(4時間まで)非酸化的代謝半減期を有する;
3. 化合物の経口バイオアベイラビリティは標準的経口製剤を用いた経口投与に見合っているが、化合物、およびその組成物は、経時的に一定で制御可能な血中レベルが得られる任意の送達系を用いて投与することもできる;
4. 本発明の化合物は加水分解酵素によって非酸化的に切断することができる加水分解可能な結合を含む;
5. 本発明の化合物は小規模および大規模化学合成の標準的技術を用いて製造することができる;
6. 本発明の化合物の一次代謝産物は、化合物の非酸化的代謝によって生じる;
7. 一つまたは複数の一次代謝産物は、親薬物の溶解性にかかわらず、生理的pHで水溶性で、親化合物に比べて有意に低い薬理活性を有する;
8. 一つまたは複数の一次代謝産物のIKR(HERG)チャネルでの阻害活性は、親薬物の電気生理学的性質にかかわらず、血漿中の親薬物の通常の治療濃度では無視できるものである(例えば、代謝産物の濃度はIKRチャネルでの活性が観察されるには、親化合物の通常の治療濃度の少なくとも5倍高くなければならない);
9. 本発明の化合物、ならびにその代謝産物は、他の薬物と同時投与した場合に代謝性DDIを引き起こさない;
10. 本発明の化合物、ならびにその代謝産物は、単独で投与した場合に、LFT値を上昇させない。
Xは、それぞれの出現時に独立に、COOR1またはR2で選択的に置換された水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、またはアリールである。
R1は、それぞれの出現時に独立に、低級アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシですべて選択的に置換された水素、アルキルまたはアルキルアリールである。
R2は
Yは、それぞれの出現時に独立に、COOR5で選択的に置換された(CHR3)nCOOR4(n=1から3)またはアリールである。
R3は、それぞれの出現時に独立に、低級アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシですべて選択的に置換された水素、アルキルまたはアルキルアリール、アリールである。
R4は、それぞれの出現時に独立に、低級アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシですべて選択的に置換された水素、アルキルまたはアルキルアリール、アリールである。
R5は、それぞれの出現時に独立に、低級アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシですべて選択的に置換された水素、アルキルまたはアルキルアリール、アリールである。
XおよびYは、XがOHであり、YがO-安息香酸である場合には、一緒になってブチロラクトンを形成することもできる。
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸n-プロピルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸n-ブチルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸2-ブチルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル
3-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸
3-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル
3-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
3-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸n-プロピルエステル
3-シクロペンチル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸
3-シクロペンチル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
3-シクロペンチル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸n-プロピルエステル
3-プロピル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸
3-プロピル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル
3-プロピル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
3-プロピル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸n-プロピルエステル
(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-フェニル-酢酸メチルエステル
(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-フェニル-酢酸エチルエステル
(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-フェニル-酢酸n-プロピルエステル
(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-フェニル-酢酸2-プロピルエステル
(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-フェニル-酢酸n-ブチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-酪酸
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-酪酸メチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-酪酸エチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-酪酸n-プロピルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-酪酸イソプロピルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-酪酸n-ブチルエステル
4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル
4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸エチルエステル
4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸n-プロピルエステル
4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸n-ブチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸エチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸n-プロピルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸n-ブチルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸メチルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸エチルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸n-プロピルエステル
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸n-ブチルエステル
2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル
2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル
2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸n-プロピルエステル
2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸n-ブチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-酪酸
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-酪酸メチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-酪酸n-プロピルエステル
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-酪酸n-ブチルエステル
4-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸メチルエステル
4-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸エチルエステル
4-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸n-プロピルエステル
4-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸n-ブチルエステル
3-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸
3-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸メチルエステル
3-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸エチルエステル
3-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸n-プロピルエステル
3-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸n-ブチルエステル
2-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸
2-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸メチルエステル
2-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸エチルエステル
2-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸n-プロピルエステル
2-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1H-イソクロメン-3-イル)-メチル]-安息香酸n-ブチルエステル
4-ヒドロキシ-クロメン-2-オン(2.0g)および2-ブロモ酪酸エチル(2mL)のDMF溶液に、無水炭酸カリウム(8.5g)を加えた。得られた反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、無色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-酪酸エチルエステルを白色固体で得た。MS:275[M-H]。
4-ヒドロキシ-クロメン-2-オン(2.0g)、ホルムアルデヒド水溶液(37%、0.37g)、メルドラム酸(1.77g)および酢酸アンモニウム(0.95g)のエタノール(75mL)溶液を6時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を減圧濃縮して未精製物を黄色油状物で得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステルを無色油状物で得た(1.2g)。
EtOH(1mL)中の2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(160mg)に1N NaOH(1.36mL)を加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌し、室温まで冷却し、濃HCl/氷で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-プロピオン酸を淡黄色固体で得た(120mg)。MS:323[M-H]。
ギ酸(16.5mL)にTEA(20.0mL)を氷冷しながら加えることによってギ酸トリエチルアンモニウム(TEAF)を調製した。TEAFにベンズアルデヒド(3.78mL)および4-ヒドロキシ-クロメン-2-オン(6.0g)を加え、得られた混合物を130〜140℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色固体を得た。未精製固体をEtOHから再結晶して3-ベンジル-4-ヒドロキシ-クロメン-2-オンを白色固体で得た(1.95g)。
4-ヒドロキシ-クロメン-2-オン(650mg)および2-カルボキシベンジルアルデヒド(carboxybenzyladehyde)(300mg)のEtOH溶液を4時間加熱還流し、室温まで冷却し、次いで減圧濃縮して未精製油状物を得、これを水で希釈した。沈殿した4-ヒドロキシ-クロメン-2-オンをろ取した(490mg)。母液から固体の第二収量を回収し、熱EtOAcで粉砕し、ろ過して、4-ヒドロキシ-3-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル)-クロメン-2-オンを白色固体で得た。MS:293[M-H]。
4-ヒドロキシ-3-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル)-クロメン-2-オン(60mg)のエタノール溶液に10%Pd/C(10mg)を加え、水素風船下で12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イルメチル)-安息香酸を白色固体で得た(50mg)。MS:295[M-H]。
体重22±2グラムの雄または雌ICRマウス3匹の群にそれぞれ試験物質を経口投与(30、10および3mg/kg)し、18、24および30時間後にそれぞれの尾の先端(0.5mm)の標準化横切を行った。マウスをホルダーに入れ、ただちにそれぞれの尾の端部2cmを37℃の食塩水を入れた試験管に浸けて垂直に吊した。次いで、15秒間の止血開始に要する時間を求める。最大カットオフ時間170秒を用いる。対照動物群に対し50パーセント以上(≧50%)の出血時間延長を有意と考えた。
本発明は、エステラーゼ酵素によって代謝されるよう設計されたワルファリン類似体の産生で示される。例示的化合物には下記の式の構造が含まれる:
R1は-CH2-COO-R5、-CH(COOR5)2からなる群より選択され;
R2はHであり;
R3はC1〜4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され;かつ
R4はHまたはハロゲンであり;かつ
R5はC1〜4アルキル、フェニル、およびベンジル基からなる群より選択される。
Claims (1)
- 2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルメチル)−安息香酸、
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルメチル)−安息香酸メチルエステル、
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルメチル)−安息香酸エチルエステル、
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルメチル)−安息香酸n−プロピルエステル、および
2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルメチル)−安息香酸n−ブチルエステル
からなる群から選択される化合物、またはその塩。
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