CN110785220A - 改性滤膜及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于过滤血液，特别是用于分离血浆和血清的经表面改性滤膜，并且涉及所述经表面改性滤膜的制造方法、具有所述经表面改性滤膜的过滤器以及所述经表面改性滤膜的用途。

Description

改性滤膜及其用途
本发明涉及过滤方法，特别是血液过滤的技术领域。
本发明特别涉及用于过滤血液，特别是用于分离血浆和血清的经表面改性滤膜。
本发明还涉及一种用于对滤膜进行表面改性的方法、含有经表面改性滤膜的过滤器以及所述过滤器的用途。
本发明还涉及一种含有具有经表面改性滤膜的过滤器的试剂盒，以及所述过滤器的用途。
血液测试在疾病和代谢变化的诊断中起决定性作用。
尽管可以将未经处理的血液样品用于各种测试，但血浆测试是诊断一系列代谢变化或代谢障碍所必需的。
血浆是血液的液体部分，其通过将已经过处理而不会凝固的血液样品离心来获得。血浆通常为淡黄色透明液体，且不再具有诸如红细胞、血小板和白细胞的血细胞。但是，可以在血浆中检测或鉴定到代谢产物，诸如葡萄糖、脂质和蛋白质，特别是激素。疾病或代谢变化的存在可以从血浆中某些代谢产物的存在或从所述产物的特定浓度来推断。
与其他血液测试相比，血浆测试非常复杂，因此几乎只能在专门实验室中进行。由于血浆典型地是通过将已经过处理而不会凝固的血液样品离心来获得的，所以血浆测试很复杂。但是，这意味着，即使实际测试不是必须在实验室中进行，通常也只能在实验室中获得血浆并随后对其进行分析。因此，由于获得血浆的程序，所以整个诊断过程典型地限定于实验室内和/或只能以固定的方式进行。
然而，对于各种应用，特别是对于快速测试，绕道实验室是复杂、成本高、费时的，并且通常是不可接受或不合理的。
对于所谓的定点照护***尤其如此，定点照护***是用于在样品收集地处理样品，特别是用于确定疾病或病原体的移动式自主***。当前正在开发专门针对兽医领域的定点照护***，这种***可以在微流体***的基础上通过对动物体液的测试来同时确定多种疾病或代谢变化。尽管可以使用PCR技术通过定点照护***根据唾液或血液样品有效获得关于病原体的数据，但是定性和定量地检测或鉴定某些代谢产物，特别是肽(这些检测过程典型地对血浆进行)仍然是个难题，因为血浆的获得与离心结合。尽管原则上也可以将离心机设计为移动式，并且例如将所述离心机安装在特殊的兽医用车辆或移动式实验室中，但这与定点照护***的原理相矛盾，定点照护***应能够以可移动的方式真正携带整个测量和评价设备。因此，为了真正地可移动，必须尽可能地使获得血浆的程序与离心分开。除了离心以外，获得血浆时还应特别考虑血液的过滤。
例如，EP 2 264 453A1描述了一种血液过滤器和一种过滤方法，其主要适合于通过从血液中过滤来获得血浆。
然而，已经证明，与离心的血浆相比，通过过滤获得的血浆表现出不同的代谢产物，特别是蛋白质分布。特别地，与从离心获得的血浆相比，在通过过滤获得的血浆中发现了肽含量的显著消耗，即减少。通常观察到肽含量减少高达来自离心血浆的值的20％。但是，这使得不能定量测定单个代谢产物以确定代谢变化和代谢障碍，或者使结果失真。这特别是因为与离心的血浆相比，通过过滤获得的血浆的各种组分的消耗程度不同，这就是为什么单个血浆组分的正常值或病理值不能简单地相对于过滤的血浆换算的原因。
此外，在多个样品中，在过滤期间发生溶血，即，在过滤期间红细胞被破坏。特别容易发生该现象的情况为，在EP 2 264 453A1中描述的过滤方法中，通过施加压力将血液压过滤膜。但是，在这种情况下，经常发生溶血，特别是在血液样品不理想的情况下，因此不能使用所获得的血浆。在现有的过滤器***中，要在短时间内获得足够多量的血浆也是不可能或是非常困难的。
因此，本发明的一个目的是避免与现有技术相关的前述缺点，或至少减轻所述缺点。
本发明的另一个目的是提供一种滤膜和过滤器，所述滤膜和过滤器可防止与通过离心获得的血浆相比，血浆中代谢产物，特别是肽的消耗，即减少，或使不同肽的消耗均匀并且不明显。
此外，本发明的另一个目的是提供一种滤膜和过滤器，所述滤膜和过滤器使得可快速获得足够多的血浆样品用于分析目的。
本发明的另一个目的是提供一种滤膜和一种过滤器，所述滤膜和过滤器使得可以显著更低的溶血率获得血浆。
本发明解决的另一个目的是提供一种用于定点照护***的试剂盒，所述试剂盒使得可以移动的方式获得和分析血浆样品，特别是在样品收集地。
因此，根据本发明的第一方面，本发明的主题是根据权利要求1所述的滤膜；本发明所述方面的其他有利实施方案和演变是与之相关的附属权利要求的主题。
根据本发明的第二方面，本发明的另一个主题是根据权利要求8所述的用于制造经表面改性滤膜的方法；本发明所述方面的其他有利实施方案和演变是与之相关的附属权利要求的主题。
根据本发明的第三方面，本发明的又一个主题是根据权利要求13所述的过滤器。
根据本发明的第四方面，本发明的另一个主题是根据权利要求14所述的过滤器用于过滤血液的用途。
最后，根据本发明的第五方面，本发明的另一个主题是根据权利要求15所述的试剂盒，所述试剂盒包含用于测试血浆的过滤器和滤筒。
不言而喻，下文中仅结合本发明的一个方面提及的特定实施方案等也相应地适用于本发明的其他方面，而不需要对其进行明确提及。
还应注意，下文中提及的所有相对陈述量或百分比，特别是以重量陈述的量，旨在由本发明上下文的领域的技术人员选择，从而使成分、添加剂和/或助剂等的总和总是100％或100重量％。然而，这对于本领域技术人员是显而易见的。
此外，在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以视情况并根据应用而偏离下述数值、范围或数量。
此外，原则上可以通过标准化或明确指示的测定方法或本领域技术人员本身熟悉的测定方法来测定或确定下文提及的所有所述参数等。
话虽如此，下文将更详细地说明本发明的主题。
根据本发明的第一方面，本发明的主题是一种用于过滤血液，特别是用于分离血浆和血清的滤膜，其中所述滤膜经表面改性，特别是经涂布。
这是因为，如本申请人惊奇地发现，通过对滤膜进行表面改性，特别是涂布，可以基本上避免与离心的血浆相比过滤的血浆中物质的消耗，特别是代谢产物，诸如肽，并且特别是激素的消耗。但是，至少可以减少血浆中的这些物质的消耗，即其含量的减少，并使血浆中所有组分均匀消耗，以使得可以对过滤的血浆进行定性和定量检测过程，并且特别地不需要在复杂的临床试验中确定每种物质，即血浆的每种代谢产物的正常值或病理值。
因此，根据本发明经表面改性，特别是经涂布的滤膜使得可以通过所谓的定点照护***，即移动式并且优选地自主测量和评价***来分析血浆，这些***优选地是足够紧凑的，以能够由一个人运输而无需任何其他助手或辅助工具。
因此，本发明使得可扩大定点照护***的范围以使其也包括血浆测试；这特别对于兽医领域是一种显著改善，因为其使得今后可以在样品收集地(即在马厩或野外直接)进行血浆测试。
此外，通过根据本发明的滤膜，可以几乎完全抑制血液过滤期间的溶血，从而实际上可以从几乎所有过滤的样品获得血浆以用于后续的测试。
此外，根据本发明的***使得可以在短时间内获得足够多量的血浆，特别是动物血浆，以便后续通过微流体***进行测试。
在本发明的上下文中，血浆应理解为是指人类或动物血液的液体部分，其通过离心或过滤已经过处理而不会凝固的血液样品获得。
在本发明的上下文中，表面改性应理解为特别是指边界面的物理和/或化学性质诸如亲水性的改变。表面改性可以例如通过添加或结合化学物质来进行。
如前所述，在本发明的上下文中，滤膜经表面改性，特别是经涂布。就此而言，本发明典型地通过改性剂对滤膜进行表面改性。
特别地，就此而言，所述改性剂可以沉积在或添加到滤膜上，或与其化学结合或物理结合。然而，同样可以，例如通过聚合单体而直接在滤膜上形成改性剂。但是，本发明典型地通过已经预先产生的改性剂进行表面改性。
在本发明的上下文中，如果改性剂选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，特别是聚羟基甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基乙酸酯、聚乙二醇、聚山梨酸酯以及其混合物，则将实现特别优良的结果。
就此而言，改性剂优选具有羟基官能团、胺官能团和/或硫醇官能团，特别是羟基官能团。在本发明的上下文中，优选使用具有极性官能团的改性剂。以该方式，可以有效地封闭滤膜，以吸附血浆中存在的代谢产物。此外，通过施加压力过滤期间的溶血也显著减少。
根据本发明的一个优选实施方案，改性剂选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯、聚(2-羟基乙基)丙烯酸酯、聚(2-羟基丙基)甲基丙烯酸酯、聚(2-羟基丙基)丙烯酸酯、聚(4-羟基丁基)甲基丙烯酸酯、聚(4-羟基丁基)丙烯酸酯、聚乙烯醇、羟基封端的聚乙二醇、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80以及其共聚物或混合物。
就此而言，聚山梨酸酯20是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，并且聚山梨酸酯80是聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
优选地，改性剂是水凝胶形成剂。通过使用水凝胶形成剂，由表面改性形成的层当与血液中的水接触时在滤膜上膨胀，因此保护滤膜上的红细胞免受机械破坏，特别是在压力下过滤期间，从而可以避免溶血。就此而言，水凝胶形成剂可特别选自聚甲基丙烯酸酯，特别是聚羟基甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇以及其混合物。
在本发明的上下文中，如果改性剂选自聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯、羟基封端的聚乙二醇、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80以及其共聚物和混合物，则将实现特别优良的结果。特别合适的共聚物为例如2-羟基乙基甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸甲酯或乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物。此外，丙烯酸和丙烯酸酯，特别是甲基丙烯酸酯的共聚物同样是合适的。
在本发明的上下文中，非常特别优选地，改性剂是聚(羟基乙基)甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酸2-羟基乙酯的共聚物。特别地，改性剂是聚(羟基乙基)甲基丙烯酸酯。
对于在本发明的上下文中使用和表面改性的滤膜，所述膜优选是不对称膜，特别是多孔不对称膜。在本发明的上下文中，不对称膜应理解为是在膜内，特别是在垂直于膜表面的方向上孔径变化的膜。膜，特别是滤膜内的孔径优选连续且非突然地变化。
优选地，在本发明的上下文中，滤膜通常由合成聚合物材料，特别是亲水性合成聚合物材料组成。
在本发明的上下文中，如果滤膜的材料包含来自聚酰胺、聚乙二醇对苯二甲酸酯、聚砜、聚醚砜、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基甲酸酯、聚丙烯腈、聚(偏二氟乙烯)、聚四氟乙烯、聚丙烯腈-甲基丙烯酸酯共聚物、纤维素、改性纤维素、纤维素醚以及其混合物和共聚物的聚合物，则将实现特别优良的结果。
在本发明的上下文中，特别优选地，滤膜包含至少一种亲水性聚合物。在本发明的上下文中，亲水性聚合物应理解为是指具有极性官能团，诸如羟基官能团、胺官能团、酮或硫醇的聚合物。由于这些极性化学官能团，所述聚合物可以与其他极性物质，特别是水或极性溶剂诸如乙醇相互作用，并且可以溶解或分散在极性溶剂中。如果在本发明的上下文中使用上述聚合物的混合物或共聚物，则其自身已经证明是否所述聚合物中至少一种是亲水性聚合物。
特别合适的滤膜包含例如聚砜与至少一种亲水性聚合物的组合。就此而言，特别优选地，滤膜的材料是聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
例如在WO 98/25758A1中描述了特别适用于本发明上下文中的滤膜。此外，可以从美国纽约州华盛顿特区(Washington,New York,USA)的Pall Corporation或德国德莱艾希市(Dreieich,Germany)的Pall GmbH获得特别合适的未表现出表面改性的聚砜基滤膜。
根据本发明的第二方面，本发明的另一个主题是一种用于制造前述经表面改性，特别是经涂布的滤膜的方法，其中
(a)在第一方法步骤中，提供滤膜并通过改性剂处理，
(b)在第一方法步骤(a)之后的第二方法步骤中，去除过量改性剂，并且
(c)任选地或必要时，在第二方法步骤(b)之后的第三方法步骤中，将滤膜干燥。
在本发明的上下文中，在第一方法步骤(a)中，改性剂优选以溶液或分散液形式存在。如果在方法步骤(a)中改性剂为溶液或分散液形式，则在去除过量改性剂后干燥经表面改性膜是有利的，通常也是必要的，以便从溶剂或分散剂中去除残余物。
根据本发明的一个特定实施方案，改性剂在滤膜存在下，优选在滤膜上形成，特别是在滤膜存在下通过聚合反应形成。根据本发明的所述实施方案，上述改性剂的单体以溶液或分散液形式或以纯物质形式提供，并在滤膜存在下聚合，从而在滤膜上直接建立或形成表面改性，特别是涂层。
如果方法步骤(a)中的改性剂为溶液或分散液形式，则所述溶液或分散液优选含有如下溶剂或分散剂，其选自水；醇，特别是C1至C10醇，优选甲醇、乙醇和/或2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。在本发明的上下文中，如果溶剂或分散剂选自水和醇以及其混合物，优选其混合物，则将实现特别优良的结果。
就此而言，特别地，如果溶剂或分散剂选自水以及来自甲醇、乙醇和/或2-丙醇的醇，则将实现特别优良的结果。溶剂或分散剂优选是乙醇和水的混合物。
如果溶剂或分散剂是醇和水的混合物，特别是乙醇和水的混合物，则溶剂或分散剂的醇与水的重量比优选在99.5:0.5至80:20范围内，特别是在99:1至85:15范围内，优选在98:2至90:10范围内，特别优选在97:3至94:6范围内。
在本发明的上下文中，溶液可理解为是指一种单相***，其中溶解的物质均匀地分布在溶剂中，并且通常以分子水平或离子形式分散。在本发明的上下文中，分散液可理解为是指一种两相***，其中第一相，即分散相精细地分布在第二相，即连续相，也称为分散剂中。通常很难区分溶液和分散液，特别是当使用聚合物作为溶解或分散的物质即分散相时，因为从溶液到分散液的转变是连续的。
如果在方法步骤(a)中改性剂以溶液或分散液形式存在，则所述溶液或分散液通常含有基于溶液或分散液0.01重量％至10重量％，特别是0.1重量％至5重量％，优选0.1重量％至4重量％，更优选0.2重量％至3重量％，特别优选1重量％至3重量％的量的改性剂。
关于在方法步骤(a)中处理滤膜的持续时间，随其性质变化的所述持续时间可以在宽泛范围内变化。然而，其自身已经证明，在方法步骤(a)中，滤膜是否用改性剂处理1分钟至20小时，特别是5分钟至15小时，优选10分钟至10小时，更优选30分钟至5小时，特别优选45分钟至2小时，最特别优选1小时的持续时间。在上述处理持续时间内，可以在滤膜上产生特别足够强的表面改性，特别是足够厚的涂层，但是这些涂层不会堵塞或阻塞滤膜中的孔。
方法步骤(a)优选在10至40℃，特别是15至30℃，优选地20至25℃的温度下进行。
根据本发明的一个优选实施方案，在方法步骤(b)中，通过用溶剂或分散剂冲洗从滤膜去除过量改性剂。就此而言，如果方法步骤(b)中的溶剂或分散剂与方法步骤(a)中已经使用的溶剂或分散剂相同，则将实现特别优良的结果。根据本发明的特别优选实施方案，使用醇去除过量改性剂。就此而言，所述醇优选选自C1至C10醇，特别是甲醇、乙醇、2-丙醇以及其混合物。优选地使用乙醇去除过量改性剂。
就此而言，滤膜可以用溶剂或分散剂冲洗一次或多次，特别是两次至三次。然而，在本发明的上下文中，特别优选地，在方法步骤(b)期间将滤膜用溶剂或分散剂冲洗一次。当用溶剂或分散剂冲洗一次时，可以可靠地从膜表面去除未添加到膜上或未与膜结合的过量改性剂，而不会将已经添加到膜上或与膜结合的改性剂再次从膜上去除。
如果在本发明的上下文中，通过用溶剂或分散剂多次冲洗使滤膜上没有过量改性剂，则其自身已经证明是否将少量改性剂添加到溶剂或分散剂中。
关于冲洗滤膜的时间段，其自身已经证明是否在方法步骤(b)期间用溶剂或分散剂冲洗滤膜5秒至1小时，特别是5秒至1分钟，优选10至20秒。
方法步骤(b)优选在10℃至40℃，特别是15℃至30℃，优选20℃至25℃的温度下进行。
此外，在本发明的上下文中，方法步骤(a)和(b)可以交替地进行多次，特别是两次至五次，优选两次至三次。因此，如有必要，可以进行多次表面改性或多次涂布。然而，出于成本和时间效率的原因，优选仅执行一次表面改性步骤。如果选择合适的改性剂和/或选择改性剂的合适浓度，则可以通过单个处理步骤，即执行一次方法步骤(a)来实现足够优良的表面改性，特别是涂布。
关于方法步骤(c)中的干燥，特别是溶剂或分散剂的去除，其可以在宽泛的温度范围内进行。但是，其自身已经证明，是否在方法步骤(c)中将滤膜在1℃至95℃，特别是10℃至60℃，优选15℃至50℃，更优选20℃至30℃范围内的温度下干燥。
此外，也可以在减压下干燥滤膜。如果在方法步骤(c)中在减压下干燥滤膜，则其自身已经证明是否在10至900毫巴，特别是20至500毫巴，优选50至400毫巴，更优选100至300毫巴范围内的压力下干燥所述滤膜。
通过在上述温度范围内并且任选地在上述压力下干燥滤膜，可以实现滤膜的非常快速和温和的干燥。
此外，可以在第三方法步骤(c)之后任选的第四方法步骤(d)中将所述滤膜切割成一定尺寸。特别地，可以在方法步骤(d)中将滤膜切割成一定尺寸，以便准备安装在过滤器或过滤器***中。就此而言，可以例如通过激光切割或冲压将滤膜切割成一定尺寸。
有利地，对滤膜的表面改性，特别是涂布优选在滤膜片上进行，然后在方法步骤(d)期间，从所述滤膜片获得40至400个，特别是50至350个，优选60至300个用于过滤器用途，特别是用于安装在过滤器***中的滤膜。
对于关于根据本发明的方法的更详细细节，可以参考上文关于根据本发明的滤膜的解释，这些解释相应地适用于根据本发明的方法。
根据本发明的第三方面，本发明的又一个主题是一种用于过滤血液，特别是用于分离血浆和血清的过滤器，其包含前述滤膜。
优选地或有利地，所述过滤器的滤膜的表面积为8至30cm2，特别是10至25cm2，优选10至20cm2，更优选12至18cm2。
特别地，通过上述尺寸的滤膜，可以在适度施加压力下，从2至4ml血液快速获得300至500μl血浆。通常需要上述量的血浆来通过微流体***进行血浆分析。
此外，在本发明的上下文中，过滤器可以特别地至少基本上为盘形。优选在上表面和下表面，即盘的平整面上包含具有适配器的开口的盘形结构使得可在大的滤膜表面积上快速过滤，从而在整体上缓慢地进行过滤并避免溶血，即使是在施加压力下。此外，过滤器的盘形结构，特别是过滤器外壳的盘形结构使得可以在低过滤器体积下有效地过滤。
特别地，在本发明的上下文中，过滤器的体积为800至3000μl，特别是1000至2000μl，优选为1200至1500μl。
有利地，过滤器，特别是过滤器外壳优选包含过滤器上部和过滤器下部，过滤器下部特别地具有弯曲部，特别是凸状弯曲部。通过过滤器下部的弯曲部，过滤期间的压力略有降低，从而大大避免了溶血。
在本发明的上下文中，如果过滤器下部弯曲部的半径为80至200mm，特别是100至180mm，优选110至150mm，更优选115至130mm，则将实现获得特别优良的结果。
过滤器下部弯曲部的半径优选地为过滤器内部体积的5/8至7/8，特别是6/8。
对于关于根据本发明的过滤器的更详细解释，可以参考上文关于本发明其余方面的解释，这些解释相应地适用于根据本发明的过滤器。
根据本发明的第四方面，本发明的另一个主题是前述过滤器用于过滤血液，特别是用于分离血浆和血清的用途。
根据本发明的一个优选实施方案，前述过滤器用于兽医应用，特别是用于测试动物血液。
特别地，前述过滤器可以用于过滤动物血液，特别是用于分离动物血液中的血浆和血清。动物血液优选地是来自猪、牛、马、狗、猫或家禽的血液。如果使用来自家禽的血液，则优选使用来自鸡、火鸡、鹅或鸭的血液。
对于关于本发明的该方面的更详细细节，可以参考上文关于本发明其余方面的解释，这些解释相应地适用于根据本发明的用途。
最后，根据本发明的第五方面，本发明的另一个主题是一种试剂盒，其含有前述过滤器和滤筒，特别是用于测试体液的滤筒。
在本发明的上下文中，滤筒优选包含具有多个通道和腔的主体，其中所述滤筒包含通道和腔的盖。
根据本发明的一个优选实施方案，试剂盒还含有用于收集血液和/或用于将血液样品转移到过滤器中的容器，特别注射器。
根据本发明的一个优选实施方案，根据本发明的试剂盒用于兽医应用，特别是用于测试动物血液。
在本发明的上下文中，根据本发明的试剂盒可用于从动物血液获得血浆并用于随后测试血浆。
如果根据本发明的试剂盒用于获得和测试动物血浆，则所述动物血液通常选自猪、牛、马、狗、猫或家禽的血液。就此而言，优选地，家禽的血液选自鸡、火鸡、鹅或鸭的血液。
对于关于本发明的该方面的其他细节，可以参考上文关于本发明其余方面的解释，这些解释相应地适用于根据本发明的试剂盒。
下文参考一个优选实施方案以非限制性的示例性方式说明本发明的主题，其中：
图1是根据本发明的过滤器和转移仪器的示意性截面图；
图2是根据本发明的试剂盒的示意图，所述试剂盒包含连接有过滤器的滤筒和转移仪器；
图3是定点照护***的示意图；并且
图4是分析装置中用于特别是血液样品的分子生物学测试的设备或滤筒的示意图。
图1示意性地显示了根据本发明的过滤器370。
过滤器370优选具有过滤器外壳，特别地包含过滤器上部371和过滤器下部372。
过滤器370包含滤膜373，所述滤膜特别地垂直于待过滤的介质，特别是血液BL的过滤方向延伸。
在制造过滤器370时，优选将滤膜373以粘附方式固定在过滤器下部372中，优选进行粘附或与过滤器下部372齐平，随后将过滤器下部372热封在过滤器上部371上。
过滤器上部371和过滤器下部372优选由热塑性材料，特别是相同的热塑性材料组成。
滤膜373的直径通常为30至60mm，特别是35至55mm，优选40至50mm，更优选45至50mm。
滤膜373优选通过用基于分散液的总重量2重量％的聚甲基丙烯酸(2-羟基乙基)酯在乙醇中的分散液处理进行表面改性。
过滤室374和375由在滤膜373上方以及在滤膜373下方的过滤器外壳形成，这些过滤室用于容纳和分配作为待测试样品P的液体，特别是血液BL或血浆。
过滤器370优选在其上面上包含用于容纳待过滤的介质或血液BL的开口或入口376，特别是血液入口开口，在其下面上优选包含用于分配作为样品P(图1和2中未显示)的滤液或血浆的出口377，特别是血浆出口开口。
入口376优选与过滤室374相关联，所述过滤室容纳待过滤的介质或血液BL。出口377优选与在滤膜373下游的过滤室375连接。
待过滤的介质或血液BL优选通过转移仪器320馈送或引导，所述转移仪器同样在图1中示意性地显示并且可以设计为例如容器、注射器等。
转移仪器320被设计为用于容纳或提供待过滤的样品或介质或血液BL，并且特别包含外壳321。此外，转移仪器320优选包含特别用于喷射样品和/或用于调节向样品提供的压力和容积的构件，诸如活塞322。转移仪器320还包含用于容纳和/或分配待过滤的介质或样品的连接件323。连接件323优选被设计为使其可以与过滤器370的入口376流体连接。
根据本发明的一个优选实施方案，将根据本发明的过滤器370与滤筒100(参见图2)和/或与转移仪器320以试剂盒300的形式放置在一起或一起预先包装，并且以现成可用的状态提供或获得。
通过过滤器370和/或试剂盒300，可以直接从新鲜获得的血液样品BL分析血浆样品，所述血液样品BL任选地通过添加例如柠檬酸钠而不会凝固。
为了获得血浆作为将通过根据本发明的过滤器370优选在滤筒100中测试的样品P，优选通过转移仪器320或以另一种方式向过滤器370中提供血液样品BL，所述血液样品BL特别地具有1至5ml体积的血液，优选1.5至4ml，更优选2至3ml血液，特别优选2ml血液，所述血液已例如通过添加柠檬酸钠而不会凝固。
特别地，血液BL可以通过致动，特别是拉动构件或活塞322而容纳在转移仪器320的外壳321中。通过进一步致动构件或活塞322并从而产生部分真空，外壳321中可用的容积增加，从而形成气体空间325。气体空间325优选地填充有空气。
气体空间325的容积约为血液样品BL的体积的两倍至三倍，特别是2.5倍。气体空间325中的气体，特别是空气，用于在过滤过程期间产生压力，由于空气的可压缩性，在过滤过程期间过滤器370中和滤膜373处的压力仅缓慢增加，并且不会达到峰值，因此在滤膜373处血细胞不会被破坏，并且不会发生不希望的溶血。
通过过滤获得的血浆样品P可以收集在收集器皿中，或直接从过滤器370转移到分析装置，特别是滤筒100中。在本发明的上下文中，优选转移到如图2所示的分析装置中。
图2以示意性截面图显示了待过滤的血液BL被引导或转移至过滤器370中之前所提出的过滤器370或试剂盒300。在该视图中，用于优选提供或转移血液样品BL的转移仪器320已经显示与过滤器370或其入口376连接。
在图2中还以截面图示意性地显示了本文提供的优选用于测试作为待测样品P的滤液，即特别是血浆的滤筒100，该滤筒100特别地已与过滤器370连接。
特别优选地，过滤器370通过其出口377直接与滤筒100或容纳腔104或其连接件104A连接，例如通过嵌入或放置，如图2中示意性显示。
因此，特别优选地，将滤液或血浆直接从过滤器370分配到滤筒100以进行测试或分析。
在样品P容纳在滤筒100中并去除过滤器370之后，优选通过封闭元件130封闭滤筒100或容纳腔104或其连接件104A。
通过致动，特别是降低构件或活塞322，将血液BL转移到过滤器370中，并且通过过滤获得的血浆P被直接转移到滤筒100的容纳腔104中。
血液BL的过滤优选通过重力和/或通过施加某种但不是过高的压力来进行。
在所示例子中，作为样品P的滤液或血浆优选直接和/或通过重力进入滤筒100或容纳腔104中，特别地形成或提供了相应的排放口(未显示)，优选在连接件104A和出口377之间。
所提出的滤膜373经表面改性，因此与未经表面处理的滤膜相比表现出显著改善的过滤质量，滤液或血浆特别地含有显著较高含量的代谢产物，特别是肽和/或激素。
下文参考一个示例性实施方案说明本发明的主题，特别是根据本发明的滤膜373的表面改性。
1.膜的表面改性
将不对称聚砜基滤膜的尺寸为102mm×140mm的片材在20℃下用2重量％的聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸甲酯在乙醇中的分散液处理一小时。获得经表面改性滤膜，用乙醇洗涤一次，持续10秒，随后在干燥器中在30℃下干燥。
2.过滤器的制造
从获自方法步骤1的经表面改性膜片冲压出直径分别为42.1mm的圆形滤膜。将滤膜粘附到过滤器外壳下部中以使其齐平，并且将外壳下部热密封到外壳上部。过滤器在其上面上包含具有用于容纳注射器的适配器的开口，在其下面上包含具有用于与收集器皿连接的适配器的开口。过滤器的计算内部体积为1350μl。
3.检查过滤器
下文基于肽激素ACTH、胰岛素和瘦素测试根据本发明的过滤器的改善的有效性。与通过离心获得的血浆相比，使用未经表面改性的滤膜，在过滤的血浆中最多仅发现上述肽激素含量的20％。
总共测试了50个样品。出于该目的，在每种情况下抽取2ml通过柠檬酸钠处理而不会凝固的马血置于10ml上升限设置为2.5ml的Urine Monovette中，从而使这些UrineMonovette含有2ml血液和5.5ml空气。随后将Urine Monovette放置在过滤器上部开口处的适配器上，并使收集器皿与过滤器下部出口开口附接。通过致动Urine Monovette的活塞形成压力，从而将血液压入过滤器中并进行过滤。
从每个单个血液样品中可以获得300至350μl血浆，所获得的血浆的颜色为亮黄色，并且与通过离心获得的血浆在视觉上没有区别。通过特定和标准化的ELISA定量评价血浆样品中的三种肽激素(ACTH、胰岛素、瘦素)。在这种情况下，在每个样品中发现来自离心的血浆中可检测到的肽激素含量的60％至70％。
因此，显然可以通过根据本发明的过滤器以可再现的方式获得血浆，这使得可定性且定量地分析血浆的组分。因此，通过根据本发明的过滤器获得的血浆适用于检测或鉴定疾病和代谢变化。
图3是分析装置200中的滤筒100的高度示意图，该滤筒用于样品P或血浆的优选，特别是分子生物学测试。
图4是用于测试样品P的滤筒100的示意性平面图。滤筒100特别形成手持单元，该手持单元优选作为一次性物品仅使用一次，与过滤器370一样。
术语“滤筒”优选应理解为是指一种结构设备或单元，其被设计来容纳、存储、物理处理、化学处理和/或生物学处理和/或制备和/或测量样品，特别是血浆样品P，优选地以使得可检测、鉴定或确定样品的至少一种分析物，特别是蛋白质和/或核酸序列。
在本发明的意义范畴内的滤筒优选包含具有多个通道、腔和/或用于控制通过通道和/或腔的流量的阀的流体***。
特别地，在本发明的意义范畴内，滤筒被设计为至少基本上是平面的和/或卡片样的，特别是被设计为(微)流体卡片和/或被设计为可优选地被封闭的主体或容器，和/或所述滤筒在其含有样品时可***和/或嵌入所提出的分析装置中。
术语“分析装置”优选应理解为是指如下结构设备，其被设计来化学、生物和/或物理测试和/或分析样品或分析样品或其组分，特别地以使其可直接和/或间接检测或鉴定疾病和/或病原体。在本发明的意义范畴内的分析装置特别是便携式或移动式装置，其特别地被设计来立即或直接测试和/或分析样品，特别是当场和/或在采样地附近和/或远离中央实验室进行测试和/或分析。
术语“样品”优选应理解为是指待测试的样品材料，其特别地从人或动物中获取。特别地，在本发明的意义范畴内，样品是血浆，优选来自人或动物，或血浆的组分。
在本发明的意义范畴内的样品优选含有一种或多种待测试的样品组分或分析物，优选地，分析物能够被鉴定和/或检测，特别是被定性和/或定量测定。特别优选地，在本发明的意义范畴内，样品具有标靶核酸序列作为分析物，特别是标靶DNA序列和/或标靶RNA序列，和/或标靶蛋白质作为分析物，特别是标靶抗原和/或标靶抗体。特别优选地，可以通过定性和/或定量测定分析物来检测或鉴定样品中的至少一种疾病和/或病原体。
优选地，分析装置200控制特别是在滤筒100内或上的样品P的测试，和/或分析装置200用于评价测试和/或收集、处理和/或存储来自测试的测量值。
通过分析装置200和/或通过滤筒100和/或使用用于测试样品P的方法，可以优选地测定、鉴定或检测样品P的分析物，或者特别优选地，样品P的多种分析物。特别地，不仅定性而且特别优选地定量检测、鉴定和/或测量所述分析物。
因此，可以特别地测试样品P以定性或定量测定至少一种分析物，例如以便可以检测或鉴定疾病和/或病原体或测定例如对于诊断很重要的其他值。
滤筒100优选至少基本上是平面的、平整的、板状的和/或卡片样的。
滤筒100优选包含特别地至少基本上是平面的、平整的、板状的和/或卡片样的主体或支撑件101，所述主体或支撑件101特别地由塑料材料，特别优选聚丙烯制成和/或注塑而成。
滤筒100优选包含至少一个膜或盖102来至少部分覆盖主体101和/或其中形成的腔和/或通道，特别是在前部100A上，和/或形成阀等，如图4中的虚线所示。
滤筒100和/或其主体101，特别是与盖102一起，优选形成和/或包含流体***(fluidic system)103，其在下文中称为流体***(fluid system)103。
如图3中示意性显示，滤筒100、主体101和/或流体***103优选在操作位置和/或在测试期间，特别是在分析装置200中至少基本上垂直定向。因此，特别地，滤筒100的主平面或表面延伸部在操作位置中至少基本上垂直地延伸。
滤筒100和/或流体***103优选包含多个腔，特别是至少一个容纳腔104、至少一个计量腔105、至少一个中间腔106、至少一个混合腔107、至少一个存储腔108、至少一个反应腔109、至少一个中间温度控制腔110和/或至少一个收集腔111，这些腔优选通过多个通道流体互连。
在本发明的意义范畴内，通道优选是伸长的形式以沿主流动方向引导流体，这些形式优选在主流动方向的横向封闭，特别地垂直于主流动方向封闭，和/或纵向延伸，优选在所有侧面上。
特别地，主体101包含伸长的凹口、凹陷、凹孔等，这些凹口、凹陷、凹孔等在侧面用盖102封闭并且形成本发明意义范畴内的通道。
在本发明的意义范畴内，腔或腔室优选由滤筒100或主体101中的凹陷、凹孔等形成，这些凹陷、凹孔等用盖102封闭或覆盖，特别是在侧面。每个腔包封的体积或空间优选通过通道流体连接，特别是与流体***103流体联结。
特别地，在本发明的意义范畴内，腔包括至少两个用于流体流入和/或流出的开口。
在本发明的意义范畴内，腔优选地具有比通道更大的直径和/或流动横截面，优选地至少为2、3或4倍。然而，原则上，腔在一些情况下也可以以与通道类似的方式为伸长的。
滤筒100和/或流体***103还优选包含至少一个泵设备112和/或至少一个传感器布置或传感器设备113。
优选地，一个或多个反应腔109被设计来在进行测定时允许位于反应腔109中的物质反应，例如通过与分析装置200的设备或模块联结或耦接。
一个或多个反应腔109特别地用于进行扩增反应，特别是PCR，或若干个，优选不同的扩增反应，特别是PCR。优选并行和/或独立地和/或在不同的反应腔109中进行若干个，优选不同的PCR，即具有不同引物组合或引物对的PCR。
在一个或多个反应腔109中产生的样品P的扩增产物、标靶核酸序列和/或其他部分可以特别地通过泵设备112引导或馈送到所连接的传感器布置或传感器设备113。
传感器布置或传感器设备113特别地用于检测或鉴定，特别优选用于定性和/或定量测定样品P的一种或多种分析物，在该情况下特别优选标靶核酸序列和/或标靶蛋白作为分析物。然而，可替代地或另外地，也可以收集或测定其他值。
如图4所示，滤筒100、主体101和/或流体***103优选包含多个通道114和/或阀115。
通过通道114和/或阀115，腔104至111、泵设备112和/或传感器布置或传感器设备113可以根据需要和/或任选地或选择性地暂时和/或永久地彼此流体互连和/或流体分离，从而特别地通过所述分析装置200控制它们。
腔104至111优选各自通过多个通道114流体联结或互连。特别优选地，每个腔通过至少两个相关联的通道114联结或连接，以使得流体可根据需要填充、流过和/或从相应的腔排出。
容纳腔104优选包含用于引入样品P的连接件104A。在本发明的上下文中，样品P通常是血液样品，并且血浆和血清通过根据本发明的过滤器分离。出于此目的，根据本发明的过滤器370通过下部开口或出口377，特别是用于合适的连接件的血浆出口开口与滤筒100的容纳腔104的连接件104A连接。在本发明的上下文中，样品P是血浆。
滤筒100优选被设计为微流体卡片和/或流体***103优选被设计为微流体***。在本发明中，术语“微流体”优选应理解为是指，腔104至111中的单个腔、一些腔或所有腔和/或通道114的相应容积分别或累计小于5ml或2ml，特别优选小于1ml或800μl，特别小于600μl或300μl，更特别优选小于200μl或100μl。
特别优选地，可以将最大体积为5ml、2ml或1ml的样品P引入滤筒100和/或流体***103，特别是容纳腔104中。
如图4的示意图所示，优选在测试之前以液体形式作为液体或液体试剂F和/或以干燥形式作为干试剂S引入或提供的试剂和液体是测试样品P所必需的。
此外，其他液体F，特别是洗涤缓冲液、干试剂S的溶剂和/或例如为了形成检测分子和/或氧化还原***的底物的形式，优选地也是测试、检测过程和/或其他目的所必需的，并且特别地在滤筒100中提供，即同样在使用之前，特别是在递送之前引入。
滤筒100优选含有用于预处理样品P和/或用于进行测试或测定，特别是用于进行一种或多种扩增反应或PCR所需的所有试剂和液体，因此，特别优选地，仅需要容纳任选地预处理样品P。
将样品P引入容纳腔104中并且封闭连接件104A后，可以将滤筒100***和/或容纳在所提出的分析装置200中以测试样品P，如图3所示。
分析装置200优选包含用于安装和/或容纳滤筒100的支架或插座201。
优选地，滤筒100与分析装置200流体，特别是通过液压分离或隔离。特别地，滤筒100形成用于样品P以及试剂和其他液体的优选独立的并且特别是封闭的或密封的流体或液压***103。以此方式，分析装置200不与样品P直接接触，并且特别地可以在无需先消毒和/或清洗的情况下再用于另一个测试。
但是，条件是分析装置200与滤筒100以机械、电学、热和/或气动方式连接或耦接。
特别地，分析装置200被设计成具有机械作用以特别地用于致动泵设备112和/或阀115，和/或具有热作用以特别地用于对一个或多个反应腔109和/或中间温度控制腔110进行温度控制。
另外，分析装置200可以优选地以气动方式连接到滤筒100，以特别地致动单个设备，和/或可以以电学方式连接到滤筒100，以特别地收集和/或传输测量值，例如来自传感器设备113和/或传感器部分116的测量值。
分析装置200优选包含泵驱动器202，该泵驱动器202特别地被设计来机械致动泵设备112。
分析装置200优选包含连接设备203，以特别地用于以电学和/或热方式连接滤筒100和/或传感器布置或传感器设备113。
如图3所示，连接设备203优选包含多个电接触元件203A，滤筒100，特别是传感器布置或传感器设备113优选通过接触元件203A以电学方式连接或可连接至分析装置200。
分析装置200优选包含一个或多个温度控制设备204，其用于对滤筒100进行温度控制和/或对滤筒100具有热作用，特别是用于加热和/或冷却，所述一个或多个温度控制设备204(各自)优选包含加热电阻或珀耳帖元件(Peltier element)或由其形成。
优选地，单个温度控制设备204，这些设备中的一些或所有这些设备可抵靠滤筒100、主体101、盖102、传感器布置、传感器设备113和/或单个腔定位，和/或可以与之热耦接和/或可以集成在其中和/或可以由分析装置200特别地以电学方式操作或控制。在所示例子中，特别地提供了温度控制设备204A、204B和/或204C。
分析装置200优选包含一个或多个用于致动阀115的致动器205。特别优选地，提供不同(类型或组的)致动器205A和205B，其被分配给不同的(类型或组的)阀115A和115B以分别致动所述阀中的每一个。
分析装置200优选包含一个或多个传感器206。特别地，传感器206被分配给传感器部分116和/或被设计或提供来检测流体***103中的液体前沿和/或流体的流动、环境温度、内部温度、大气湿度、位置和/或对准，例如通过GPS传感器，和/或分析装置200和/或滤筒100的取向和/或倾角。
分析装置200优选包含控制设备207，其特别地包含内部时钟或时基来控制测试或测定的顺序，和/或特别地从传感器设备113和/或测试结果和/或其他数据或值收集、评价和/或输出或提供测量值。
控制设备207优选控制或反馈控制泵驱动器202、温度控制设备204和/或致动器205，特别是考虑或根据期望的测试和/或来自传感器布置或传感器设备113和/或传感器206的测量值。
任选地，分析装置200包含输入设备208，诸如键盘、触摸屏等，和/或显示设备209，诸如屏幕。
分析装置200优选包含至少一个接口210以例如用于控制、用于通信和/或用于输出测量的数据或测试结果和/或用于与其他装置诸如打印机、外部电源等联结。特别地，该接口可以是有线或无线接口210。
分析装置200优选包含用于提供电能的电源211，优选电池或蓄电池，其特别地是集成的和/或外部连接或可连接的。
分析装置200优选包含外壳212，所有组件和/或所述设备中的一些或全部优选集成在外壳212中。特别优选地，滤筒100可以***或滑动到外壳212中，和/或可以通过开口213(特别地，所述开口可以是封闭的)，诸如狭槽等由分析装置200容纳。
分析装置200优选地是便携式或移动式的。特别优选地，分析装置200的重量小于25kg或20kg，特别优选小于15kg或10kg，特别是小于9kg或6kg。
本发明的单个方面和特征以及单个方法步骤和/或方法的变体可以彼此独立地实施，但是也可以以任何期望的组合和/或顺序来实施。
附图标记列表：
100 滤筒 204C 传感器温度控制设备
100A 前部 205 致动器
101 主体 205A 115A的(阀)致动器
102 盖 205B 115B的(阀)致动器
103 流体*** 206 传感器
104 容纳腔 207 控制设备
104A 连接件 208 输入设备
105 计量腔 209 显示设备
106 中间腔 210 接口
107 混合腔 211 电源
108 存储腔 212 外壳
109 反应腔 213 开口
110 中间温度控制腔 300 试剂盒
111 收集腔 320 转移仪器
112 泵设备 321 外壳
113 传感器装置 322 活塞
114 通道 323 连接件
115 阀 325 气体空间
115A 最初封闭的阀 370 过滤器
115B 最初打开的阀 371 过滤器上部
116 传感器部分 372 过滤器下部
200 分析装置 373 滤膜
201 插座 374 过滤室
202 泵驱动器 375 过滤室
203 连接设备 376 入口
203A 接触元件 377 出口
204 温度控制设备
204A 反应温度控制设备 BL 血液
204B 中间温度控制设备 F 液体试剂
P 血浆/样品
S 干试剂

Claims (15)

1.一种用于过滤血液(BL)，特别是用于分离血浆和血清的滤膜(373)，其特征在于
所述滤膜(373)经表面改性，特别是经涂布。
2.根据权利要求1所述的滤膜，其特征在于，所述滤膜(373)通过改性剂进行表面改性。
3.根据权利要求2所述的滤膜，其特征在于
所述改性剂选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，特别是聚羟基甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基乙酸酯、聚乙二醇、聚山梨酸酯以及其混合物，和/或
所述改性剂具有羟基官能团、胺官能团和/或硫醇官能团，特别是羟基官能团。
4.根据权利要求3所述的滤膜，其特征在于，所述改性剂选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(2-羟基乙基)甲基丙烯酸酯、聚(2-羟基乙基)丙烯酸酯、聚(2-羟基丙基)甲基丙烯酸酯、聚(2-羟基丙基)丙烯酸酯、聚(4-羟基丁基)甲基丙烯酸酯、聚(4-羟基丁基)丙烯酸酯、聚乙烯醇、羟基封端的聚乙二醇、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80以及其混合物，特别是聚(羟基乙基)甲基丙烯酸酯、羟基封端的聚乙二醇、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80以及其共聚物和混合物。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的滤膜，其特征在于，所述改性剂是水凝胶形成剂。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的滤膜，其特征在于，所述改性剂为聚(羟基乙基)甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酸2-羟基乙酯的共聚物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的滤膜，其特征在于，所述膜(373)是不对称膜，特别是多孔不对称膜。
8.一种制造根据权利要求1至7中任一项所述的经表面改性，特别是经涂布的滤膜(373)的方法，其特征在于，
(a)在第一方法步骤中，提供滤膜(373)并通过改性剂处理，并且
(b)在所述第一方法步骤(a)之后的第二方法步骤中，去除过量改性剂，并且
(c)必要时，在所述第二方法步骤(b)之后的第三方法步骤中，将所述滤膜(373)干燥。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述第一方法步骤(a)中，所述改性剂以溶液或分散液形式存在，所述溶液或分散液特别地含有选自以下的溶剂或分散剂：水；醇，特别是C1至C10醇，优选甲醇、乙醇和/或2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；N,N-二甲基甲酰胺及其混合物，优选地水和醇及其混合物，特别优选地醇。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶液或分散液含有基于所述溶液或分散液0.01重量％至10重量％，特别是0.1重量％至5重量％，优选0.1重量％至4重量％，更优选0.2重量％至3重量％，特别优选1重量％至3重量％的量的所述改性剂。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其特征在于，在方法步骤(b)中，通过用所述溶剂或分散剂冲洗从所述滤膜(373)去除过量改性剂。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤(a)和(b)交替地进行多次，特别是两次至五次，优选两次至三次。
13.一种用于过滤血液(BL)，特别是用于分离血浆和血清的过滤器(370)，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的滤膜(373)。
14.根据权利要求13所述的过滤器(370)用于过滤血液(BL)，特别是用于分离血浆和血清的用途。
15.一种用于测试血浆的试剂盒(300)，其包含根据权利要求13所述的过滤器(370)和滤筒(100)，其中所述滤筒(100)包含具有多个通道(114)和腔(104-111)的主体(101)，并且其中所述滤筒(101)包含所述通道(114)和腔(104-111)的盖(102)。
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