JP4546534B2 - 使い捨てカートリッジ内のdnaまたはタンパク質の総合的かつ自動的な分析装置、このようなカートリッジの製造方法、およびこのようなカートリッジを使用したdnaまたはタンパク質分析のための操作方法 - Google Patents
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Description
・ 密閉された使い捨てカートリッジ内に(場合によっては水以外の)全ての物質を完全に組み込むこと。
・ 室温で安定に試薬を貯蔵すること。
・ カートリッジ内で全プロセスを自動的に実行すること。
・ 分析すべき試料、例えば血液の注入以外に、手動作業ステップがないこと。
・ 健康に有害な物質との直接接触がないこと(血液と試薬廃棄物はカートリッジ内に留まる)。
・ カートリッジ形状が効率的かつ迅速なサーマルサイクリングを可能にすること。
・ 全ての検出過程は電気的に進行し、簡単に読取可能でなければならないこと。
・ 使用するカートリッジが小さく、コスト的に手頃に製造できること。
微小通路もしくは微小空洞に導入される試薬は、無視し得る蒸気圧を有する乾燥可能な物質である。室温において安定した物質によって、細胞分解および/またはPCRおよび/または検出に関するそれらの性質が維持される。物質と助剤との混合物は薄いフィルムを形成することができ、混合物は薄いパラフィン層で水密に覆っておくことができる。
・ カートリッジ製造時に試薬の投与が簡単かつ精密になる。
・ 試薬が試薬通路への充填時に保護される。すなわち、試薬はいわゆる水流によって洗浄除去されるのでなく、通路全体の充填時に維持される。通路充填後にはじめて、試薬スポットは拡散過程を介して溶解し、均質な試薬溶液が生じる。
a)約10μlの血液が測定試料として注入される。計量毛細管105を介して1μlが自動的に計量される。
b)過剰の血液が空室106(廃棄物1)内で洗浄される。
c)引続いて1μlの血液試料は水で希釈され、細胞分解通路110に移送される。そこで血球の細胞分解(溶解)、遊離したDNAの磁気ビーズへの結合が起きる。
d)引続いて磁気ビーズがPCR室内に移送され、そこに集められる。洗浄過程が行われ、洗浄液が空室107(廃棄物2)に集められる。
e)いまや洗浄過程が終了している。
f)引続いてPCR室弁122、122’が閉じられ、PCRが実行される。
g)PCR中、酵素基質を含むELISA試薬通路131に水が同様に充填される。
h)同様にPCR中、標識酵素を含むELISA試薬通路131’に水が充填される。
i)PCR後、PCR室弁122、122’が開放され、PCR生成物は検出モジュール130を介して(廃棄物3、通路108内に)誘導され、そこで特殊な捕捉プローブを使ってハイブリタイゼーションが行われる。
j)酵素−基質通路が廃棄物通路108(廃棄物3)内に通気される。
k)標識−酵素通路が廃棄物通路108(廃棄物3)内に通気される。
l)標識−酵素溶液は標識のため検出モジュール130を介して廃棄物領域109(廃棄物4)内に流れる。
m)酵素−基質溶液はハイブリタイゼーションの酵素−電気化学的検出のために検出モジュール130を介して廃棄物領域109(廃棄物4)内に流れる。
これで分析方法は終了する。特に電気化学的検出の場合、発生する信号は電気的に読取り、プロセッサで支援されて予め定められたプログラムに従って評価することができる。
・ カートリッジ内への試料の投与
・ 読取装置へのカートリッジの押込み
・ 自動分析の開始
・ 計量区間を介した試料の計量
・ 計量区間の洗浄
・ 試料の希釈および溶解通路への導入
・ 溶解通路内での滞留
・ PCR室内でビーズ集合器によるDNA−ビーズ複合体の集合
・ DNA−ビーズ複合体の水洗
・ PCR室の閉鎖
・ PCRの実行
・ PCR中、両方のELISA試薬通路に水を充填
・ PCR室の開放
・ PCR生成物を検出室に移送
・ 検出室内でハイブリタイゼーション
・ 両方のELISA試薬通路の通気
・ 検出室にELISA試薬1を充填して洗浄
・ 検出室にELISA試薬2を充填して洗浄
・ 電気化学的測定の実行。
101 本体
101〜131 微小通路もしくは微小空洞
102 試料ポート
103 水ポート
104 通気ポート
105 計量区間
110 通路領域
112 窪み
120 PCR室
122 弁
130 検出モジュール
132 窪み
Claims (40)
- 乾燥試薬を充填した使い捨てカートリッジ(カード)内の測定試料のDNAまたはタンパク質を総合的かつ自動的に分析する装置において、カートリッジ内での個々のプロセスからプロセス分析のために必要な全ての処置を自動的に実行するために、
カートリッジ(100)内に、微小流体プロセス技術のための微小通路および/または微小空洞(101〜131)の系が設けられ、
微小通路もしくは微小空洞(101〜131)が、試薬を受け入れるために予め定められた幾何学構造を有し、
試薬が、カートリッジ(100)の微小通路もしくは微小空洞(101〜131)内の特定個所に安定に貯蔵され、
各プロセス用の乾燥貯蔵された試薬を好適な態様で、特に液体試薬として用意する手段が設けられており、
安定に貯蔵された乾燥試薬を受け入れるための構造が試薬用窪み(112、132)を有し、
窪みが段高さ10〜500μmを持つ少なくとも1つの段を有する
ことを特徴とするDNAまたはタンパク質分析装置。 - 窪みが約1mmの広がりと約100μmの奥行きとを有することを特徴とする請求項1記載の装置。
- 窪みが円筒状であり、広がりが直径であることを特徴とする請求項1記載の装置。
- 微小通路もしくは微小空洞(101〜131)に導入された試薬が次の性質を有する、すなわち、
無視し得る蒸気圧を有する乾燥可能な物質が室温において安定しており、細胞分解もしくはPCRのための性質もしくは生化学的寸法を検出するための性質が維持されることを特徴とする請求項1乃至3の1つに記載の装置。 - 微小通路もしくは微小空洞(101〜131)の部分内に導入された物質がDNAまたはタンパク質結合性を有することを特徴とする請求項1乃至4の1つに記載の装置。
- 微小通路もしくは微小空洞(101〜131)の部分内に導入された物質が、固有の結合性を有する磁気ビーズであることを特徴とする請求項1乃至5の1つに記載の装置。
- 磁気ビーズが抗体で被覆されていることを特徴とする請求項6記載の装置。
- 磁気ビーズがDNA結合物質で被覆されていることを特徴とする請求項6記載の装置。
- 溶解試薬と磁気ビーズとが等しく存在し、溶解試薬と磁気ビーズとが単一の乾燥マトリックス内に含まれていることを特徴とする請求項1乃至8の1つに記載の装置。
- いわゆるDNA−ELISA(酵素結合免疫吸着測定)分析またはタンパク質−ELISA分析(130、131)が実行可能であり、ELISA分析(130、131)のための試薬として標識酵素(試薬1)および酵素基質(試薬2)が設けられていることを特徴とする請求項1乃至9の1つに記載の装置。
- ハイブリタイゼーション過程を電気的に検出する検出モジュール(130)が設けられていることを特徴とする請求項1乃至10の1つに記載の装置。
- 検出モジュール(130)が貴金属−プラスチック複合体からなることを特徴とする請求項11記載の装置。
- 検出モジュールが半導体シリコンチップと貴金属電極とからなることを特徴とする請求項11記載の装置。
- 電気的検出手段として電気化学的、磁気式および/または圧電式測定法が利用されることを特徴とする請求項11記載の装置。
- カートリッジ(100)が全血試料の投与ポート(102)を有することを特徴とする請求項1乃至14の1つに記載の装置。
- 給水手段(103〜103''')、特に流入ポートが設けられていることを特徴とする請求項1乃至15の1つに記載の装置。
- 外部給水部に接続するための流入ポートが設けられていることを特徴とする請求項16記載の装置。
- 流入ポートが、一体的に組み込まれた貯水器に接続されていることを特徴とする請求項16記載の装置。
- 微小通路もしくは微小空洞(101〜131)が、給水後、規定のイオン強度を有する乾燥緩衝物質を充填されていることを特徴とする請求項1乃至18の1つに記載の装置。
- 全血試料と水もしくは緩衝液とを混合する手段が設けられていることを特徴とする請求項1乃至19の1つに記載の装置。
- 溶解ビーズ試薬で被覆された微小通路もしくは微小空洞に血液または血液−水混合物もしくは血液−緩衝液混合物を流通させる手段が設けられていることを特徴とする請求項1乃至20の1つに記載の装置。
- DNA−磁気ビーズ複合体またはタンパク質−磁気ビーズ複合体を固定するために磁界発生手段が設けられていることを特徴とする請求項1乃至21の1つに記載の装置。
- PCR空洞内にDNA−磁気ビーズ複合体を固定するために磁界発生手段が設けられていることを特徴とする請求項1乃至22の1つに記載の装置。
- PCR空洞を閉鎖する手段が設けられていることを特徴とする請求項17記載の装置。
- 試料をサーマルサイクリングさせる手段が設けられていることを特徴とする請求項1乃至24の1つに記載の装置。
- 使用済み試料材料および/または使用済み試薬の貯蔵手段がカートリッジ(カード)内に設けられていることを特徴とする請求項1乃至25の1つに記載の装置。
- 使用済み試料材料および/または使用済み試薬の貯蔵手段が廃棄物リザーバを形成することを特徴とする請求項26記載の装置。
- 廃棄物リザーバを、細菌を通さず、粒子なしもしくは細胞なしに通気する手段が設けられていることを特徴とする請求項1乃至27の1つに記載の装置。
- カートリッジを読取装置内に固定する手段が設けられていることを特徴とする請求項1乃至28の1つに記載の装置。
- 請求項1乃至29の1つに記載の装置において使用されるカートリッジの製造方法であって、
上向きに開口している通路および/または空洞を有するカートリッジ本体がポリマーから作成され、
開いた通路内に試薬がスポット注入され、そこで乾燥され、
上向きに開口している通路および/または空洞が上カバーとしてのフィルムによって閉鎖される
ことを特徴とするカートリッジの製造方法。 - カード本体が射出成形技術によって製造されることを特徴とする請求項30記載の製造方法。
- 密封膜又は通気膜の特殊材料がカード本体に被着されることを特徴とする請求項30記載の製造方法。
- カード本体の密封前に、測定手段を有する検出モジュールが挿入され、貼付けられることを特徴とする請求項30記載の製造方法。
- 請求項1乃至29の1つに記載の装置におけるDNA分析のための操作方法であって、
カートリッジ内へ試料を投与し、
読取装置内へカートリッジを押込み、
全自動分析を開始する
ことを特徴とするDNA分析のための操作方法。 - 全自動分析の操作時に、
計量区間を介して試料計量を行うステップ、
計量区間を洗浄するステップ、
測定試料を希釈して溶解通路内に導入するステップ、
溶解通路内での滞留によって細胞分解を行うステップ、
形成されたDNA−ビーズ複合体を液体流によってPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)室内に入れ、ビーズ集合器によってPCR室内に保持するステップ、
DNA−ビーズ複合体の水洗を行うステップ、
PCRを実行するステップ、
PCRの終了後、PCR生成物を検出室内に移送するステップ、
検出室内で特殊な捕捉プローブを用いてハイブリタイゼーション過程を行うステップ、
標識酵素で検出室の洗浄を行うステップ、
酵素基質で検出室の洗浄を行うステップ、
電気化学的測定を実行するステップ、
酵素基質溶液のさまざまな温度とさまざまな流速とにおいて電気化学的測定を行うステップ
を含むことを特徴とする請求項34記載の操作方法。 - PCR中にELISA試薬通路に水が充填されることを特徴とする請求項35記載の操作方法。
- ハイブリタイゼーション後に両方のELISA通路が通気され、引続いて検出室がまず第1ELISA試薬で気泡なしに洗浄され、引続いて第2ELISA試薬で気泡なしに洗浄され、引続いて電気化学的測定が実行されることを特徴とする請求項35記載の操作方法。
- 請求項1乃至29の1つに記載の装置におけるタンパク質分析のための操作方法であって、
カートリッジ内へ試料を投与し、
読取装置内へカートリッジを押込み、
全自動分析を開始する
ことを特徴とするタンパク質分析のための操作方法。 - 全自動分析の操作時に、
計量区間を介して試料計量を行うステップ、
計量区間を洗浄するステップ、
測定試料を希釈し、液体流によって検出室内に移送するステップ、
検出室内で測定試料のタンパク質と特殊な捕捉抗体もしくは捕捉タンパク質との間で結合過程が起きるステップ、
酵素標識を担持する抗体溶液(第1ELISA試薬)で検出室の洗浄を行うステップ、
酵素基質(第2ELISA試薬)で検出室の洗浄を行うステップ、
電気化学的測定を実行するステップ
を含むことを特徴とする請求項38記載の操作方法。 - ハイブリタイゼーション後に両方のELISA通路が通気され、引続いて検出室がまず第1ELISA試薬で気泡なしに洗浄され、引続いて第2ELISA試薬で気泡なしに洗浄され、引続いて電気化学的測定が実行されることを特徴とする請求項39記載の操作方法。
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