CN101048402A - 咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种具有优异的降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐等，其作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎等的预防·治疗剂是有用的。上述课题通过下述通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐得到解决。式(I)中，环A表示苯基等；X表示－O－等；Y表示＝N－等；a及b均表示亚甲基等；V及Z均表示－O－等；W表示1或2个氢可以被苯基或C1－C6烷基取代的C1－C10亚烷基；1，2－亚苯基或1，3－环己基等；R1表示甲基等；R2表示甲氧基等；R3表示羧基等。

Description

咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐
技术领域
本发明涉及咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐、含有上述化合物的药物组合物及药物等。更详细而言，本发明涉及一种具有优异的降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐等，其作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝及非醇性脂肪性肝炎等的预防·治疗剂是有用的。
背景技术
近年，肥胖、糖尿病等生活习惯病逐渐成为问题。因此，开始关注与脂肪细胞分化标记基因的表达诱导相关的转录因子。已知过氧物酶体增殖剂应答性受体(Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下也称为“PPAR”)与脂质代谢、炎症的调节、细胞的分化或机能调节等众多生理·病理现象相关，因此特别受到关注。
PPAR是属于配体应答性转录因子的类固醇/维生素A受体超家族的核内受体(Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，1，235-241；Cell，(1995)，83，841-850)。从各种动物物中克隆PPAR的cDNA，检测出多个PPAR的同工型基因。已知哺乳动物有PPARα、PPARγ及PPARδ三种亚型(J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，(1994)，51，157；Gene Expression，(1995)，4，281；Biochem.Biophys.Res.Commun.，(1996)，224，431；Mol.Endocrinol.，(1992)，6，1634)。
已知PPARγ主要在脂肪组织、免疫***脏器、肾上腺、脾脏、小肠、骨骼肌及肝脏中表达。另一方面，已知PPARα主要在肝脏、心脏、肾脏、肾上腺、骨骼肌、视网膜内表达。另外，已知PPARδ无组织特异性地普遍表达。任一种PPAR均通过与维生素AX受体(RXR)形成稳定的杂二聚体结合在靶基因的特异性DNA识别序列(PPRE)上进行控制。
PPARγ在脂肪细胞分化的最初期被诱导表达，在脂肪细胞的分化中，作为主要的调节(控制)因子发挥重要的作用。最初作为PPAR的直接配体得到证明的是具有抗II型糖尿病作用的噻唑烷二酮(TZD)类药物BRL49653。另外，作为PPARγ的内源性配体的候补，已知作为抗II型糖尿病药的TZD类的吡格列酮、环格列酮(Lehmann，J.M.，J.(1995)Biol.Chem.270，12953-12956(非专利文献1))、作为***素代谢物之一的15-脱氧-Δ12，14-***素J2(Cell，(1995)，83，803-812；Cell，(1995)，83，813-819(非专利文献2))。而且，已知作为胰岛素抵抗性改善药的噻唑烷二酮衍生物增强PPARγ的转录活性，与胰岛素抵抗性改善作用、血糖值降低作用及抗高脂血作用相关。
另外，PPARγ杂合缺失小鼠的脂肪细胞的肥大化、脂肪的蓄积、胰岛素抵抗性的表达被抑制，因此提出PPARγ导致脂肪细胞肥大、脂肪蓄积和胰岛素抵抗性的模型(Mol.Cell，(1999)，4，597(非专利文献3))。另一方面，有报道指出作为PPARγ激动剂的噻唑烷二酮(TZD)衍生物具有脂肪细胞的分化诱导作用，使脂肪细胞的数量、脂肪组织的重量增加(J.Clin.Invest.，(1996)，98，1004-1009(非专利文献4))。因此，TZD衍生物作为糖尿病治疗药是有用的，但是存在可能促进肥胖的风险。另外，也有报道指出瘦素(leptin)是已知的抗肥胖因子，如果给予TZD衍生物，则瘦素的表达水平降低(J.Biol，Chem.，(1996)，271，9455-9459(非专利文献5))。基于上述背景，期待PPARγ拮抗剂(拮抗药)在抑制分化成脂肪细胞的同时提高瘦素的表达水平，从而作为抗肥胖药发挥作用。
通过PPARγ受体粘合剂具有PPARγ拮抗剂作用的化合物被WO01/30343号公报、WO 02/060388号公报、WO 03/000685号公报、WO2004/024705号公报等公开。上述化合物具有抗肥胖作用、降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用等。
另一方面，作为咔唑衍生物，WO 01/26653号公报、WO 02/00255号公报、WO 02/00256号公报、WO 02/00257号公报及WO 02/074342号公报(专利文献1～5)中公开了下述化合物。在上述文献中，作为磷脂酶A2(sPLA2)抑制剂，公开了下述化合物。
Figure A20058003704800221
WO 02/079154号公报(专利文献6)中，作为sPLA2抑制剂公开了下述化合物。
Figure A20058003704800222
WO 98/18464号公报(专利文献7)中，作为sPLA2抑制剂公开了下述化合物。
Figure A20058003704800223
WO 96/03377号公报(专利文献8)中，作为蕈毒碱受体变构的效应因子公开了下述化合物。
Figure A20058003704800224
WO 2004/048333号公报(专利文献9)中，作为PPARγ激动剂(激动药)公开了下述化合物。
Figure A20058003704800225
参考文献
专利文献1 WO 01/26653号公报
专利文献2 WO 02/00255号公报
专利文献3 WO 02/00256号公报
专利文献4 WO 02/00257号公报
专利文献5 WO 02/074342号公报
专利文献6 WO 02/079154号公报
专利文献7 WO 98/18464号公报
专利文献8 WO 96/03377号公报
专利文献9 WO 2004/048333号公报
非专利文献1 Lehmann，J.M.，J.(1995)Biol.Chem.270，12953-12956
非专利文献2 Cell，(1995)，83，803-812；Cell，(1995)，83，813-819
非专利文献3 Mol.Cell，(1999)，4，597
非专利文献4 J.Clin.Invest.，(1996)，98，1004-1009
非专利文献5 J.Biol.Chem.，(1996)，271，9455-9459
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，上述咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐具有优异的降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用，作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease：NAFLD)及非醇性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis：NASH)等的预防·治疗剂是有用的。
本发明的另一个目的为提供作为PPAR调节剂的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐。本发明的其他目的在于提供表现出PPARγ抑制作用或部分抑制作用(或部分激动作用)的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐。本发明的其他目的还在于提供表现出PPARγ抑制作用或部分抑制作用(或部分激动作用)、并且表现出PPARα激动作用的新型咔唑衍生物、其溶剂合物或药学上允许的盐。
本发明的其他目的也在于提供含有新型咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的代谢综合征等的预防·治疗剂。
本发明的其他目的在于提供含有上述新型化合物的药物组合物或药物。
本发明的其他目的在于提供用于制备上述新型化合物的新型中间体化合物。
本发明人等鉴于上述情况反复进行深入研究，结果首次合成出具有下述结构的咔唑衍生物及其盐。而且，本发明人等发现下述化合物控制PPAR、对与PPAR相关联的疾患具有预防·治疗作用，从而完成了本发明。
[1]即，本发明涉及下述通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐。
式(I)中、
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的5～7元环芳香族杂环基；
X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚链烯基或可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚炔基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C3-C7脂环式烃基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10亚芳基；
R1表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基；
R3表示氢原子、羟基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基磺酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C6-C12芳基磺酰基)；
取代基组A表示其由下述基团组成：
卤素；
羟基；
羧基；
氰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6链烯基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C3-C7脂环式烃基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C7-C16芳烷基；
可以被选自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基的取代基单取代或二取代的氨基甲酰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；
及1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的5～7元环芳香族杂环基。
上述新型化合物经下述实施例确认具有优异的PPARγ抑制活性、PPARγ部分抑制活性或PPARα激动活性。因此、上述新型化合物对与PPAR相关的疾患等的治疗或预防等是有用的。
[2]通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中优选下述通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐
Figure A20058003704800261
[3]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，其中，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐更优选下述化合物：
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B是由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基，或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷氧基，或1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基组C由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷基组成；
R3表示氢原子、羟基、氰基或-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
[4]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，在通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷硫基；
R3表示氢原子、羟基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氢原子、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C12芳基磺酰基)。
[5]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
R3表示羟基或-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
[6]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
R3表示-C(＝O)R4(R4表示羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
[7]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
环A表示苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或4-吡啶基；
X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；
a及b均表示亚甲基；
V及Z均表示-O-；
W表示苯基或1或2个氢可以被C1-C6烷基取代的C1-C10亚烷基；1，2-亚苯基或1，3-环己基；
R1表示甲基；
R2表示甲氧基；
R3表示羧基。
[8]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
环A表示苯基；
X表示-O-；
Y表示＝N-；
a及b均表示亚甲基；
V及Z均表示-O-；
W表示1或2个氢可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基；
R1表示甲基；
R2表示甲氧基；
R3表示羧基。
[9]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
环A表示苯基；
X表示-O-；
Y表示＝N-；
a及b均表示亚甲基；
V及Z均表示-O-；
W表示亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丙基亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基或异丙基亚乙基；
R1表示甲基；
R2表示甲氧基；
R3表示羧基。
[10]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
环A表示苯基、
X表示＝N-、
Y表示-O-、
a及b相同或不同，表示亚甲基或亚乙基、
V及Z均表示-O-、
W表示1或2个氢可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基、
R1表示甲基、
R2表示甲氧基、
R3表示羧基。
[11]上述[1]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选通式(I)表示的咔唑衍生物为
{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、
{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
(±)-2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、
2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
2-甲基-2-{9-[4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
2-{9-[3-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}辛酸、
5-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
6-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
3-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
(±)-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酸、
(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸、
(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、
4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、
(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、
(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、
(-)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸或
(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸。
[12]本发明的其他方案为含有上述[1]～[11]中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐、和药学上允许的载体的药物组合物。该药物组合物作为主要与PPAR的功能相关的药物组合物是有用的。该药物组合物对作为PPARγ的拮抗剂使用等与PPAR相关的疾患等的治疗或预防有用。
[13]本发明的其他方案为含有上述[1]～[11]中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的代谢综合征的预防剂·治疗剂。在本说明书中，“预防剂·治疗剂”是指预防剂或治疗剂，除此之外，还表示作为预防剂及治疗剂发挥作用的药剂。预防是指防止或延迟该症状出现。在本发明中，治疗是指缓和或治愈该症状。
[14]本发明的其他方案为含有上述[1]～[11]中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的预防剂·治疗剂。
[15]本发明的其他方案为含有上述[1]～[11]中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、脂肪肝或肥胖症的预防剂·治疗剂。
[16]本发明的其他方案为含有上述[1]～[11]中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、PPAR调节剂。
[17]本发明的其他方案为含有上述[1]～[11]中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、PPARγ拮抗剂。
[18]本发明的其他方案为上述[1]～[11]中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐在制备脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的预防剂·治疗剂中的应用。
[19]本发明的其他方案为下述式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐。该方案涉及通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物的中间体。通式(I”)中T为-OH的化合物是后述式(VI)表示的中间体，特别是在按照后述的B法制备通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物等时可以有效使用。通式(I”)中T为-OP(P为保护基)的化合物为后述式(V)表示的中间体，特别是在按照后述的B法制备通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物等时可以有效使用。通式(I”)中T为-V-W-P’的化合物是后述式(VIII)表示的中间体，特别是在按照后述的C法制备通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物等时可以有效使用。
Figure A20058003704800371
(式(I”)中，环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的5～7元环芳香族杂环基；
X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚链烯基或可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚炔基；
Z表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
R1表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C7-C11芳香族酰基；
V表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C3-C7脂环式烃基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10亚芳基；
P’表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C7-C11芳香族酰基；
取代基组A表示其由下述基团组成：
卤素；
羟基；
羧基；
氰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6链烯基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C3-C7脂环式烃基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C7-C16芳烷基；
可以被选自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基的取代基单取代或二取代的氨基甲酰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；及
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的5～7元环的芳香族杂环基。)
[20]上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，优选下述化合物：
式(I”)中，
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
Z表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基组C是由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷基组成的组；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基；
V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成；
P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基。
[21]上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
式(I”)中、
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
Z表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基；
V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成；
P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基。
[22]上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
式(I”)中
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
Z表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示烯丙基、苄基、甲氧基甲基或叔丁基；
V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
P’表示C1-C4烷基、烯丙基、苄基或甲氧基甲基。
[23]上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐中，更优选下述化合物：
式(I”)中
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
Z表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示烯丙基、苄基、甲氧基甲基或叔丁基；
V表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
P’表示C1-C4烷基、烯丙基、苄基或甲氧基甲基。
通过后述的实施例证实本发明的化合物表现出对PPARγ极其优异的抑制作用或部分抑制作用(或部分激动作用)。本发明的化合物中，也有表现出PPARα激动作用的化合物。因此，本发明的化合物称为具有PPAR调节剂活性的化合物。因此，如果使用本发明的化合物则可以控制PPAR，所以对与PPAR相关的疾患的预防·治疗有效。更具体而言，本发明的化合物对代谢综合征的预防·治疗有效。含有本发明化合物作为有效成分的本发明药物组合物或药物具有降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用，作为脂肪肝、脂质代谢异常症、肥胖症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝、非醇性脂肪性肝炎等各种疾患的治疗剂及/或预防剂有用。
本发明可以提供用于制备本发明化合物的新型中间体化合物。
具体实施方式
(1.咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐)
以下，说明本发明的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐(也将其称为“本发明的化合物”)。本发明的咔唑衍生物是下述通式(I)表示的咔唑衍生物。
式(I)中，
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的5～7元环的芳香族杂环基；
X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚链烯基或可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚炔基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C3-C7脂环式烃基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10亚芳基；
R1表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基；
R3表示氢原子、羟基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基磺酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C6-C12芳基磺酰基)；
取代基组A由下述基团组成：
卤素；羟基；羧基；氰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6链烯基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C3-C7脂环式烃基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C7-C16芳烷基；
可以被选自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基的取代基单取代或二取代的氨基甲酰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；
及1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的5～7元环的芳香族杂环基。需要说明的是，式(I)表示的咔唑衍生物优选上述(I’)表示的咔唑衍生物。
本说明书中，“Cm-Cn”是指碳原子数为m个～n个中的任一数值。“芳基”是指从芳烃中脱离1个键合在环上的氢原子形成的1价基团。作为C6-C10芳基，可以举出苯基、茚基、1-萘基及2-萘基等。
“芳香族杂环基”是指环中具有1～3个选自氧原子、氮原子及硫原子的杂原子的芳香性杂环基。作为5～7元环的芳香族杂环基，可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基或噻二唑基等5元芳香族杂环基；吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基等6元芳香族杂环基；或氮杂环庚烷基等7元芳香族杂环基。作为芳香族杂环基，优选5元芳香族杂环基或6元芳香族杂环基。
“亚烷基”是指直链状或支链状的脂肪烃脱去2个氢原子形成的2价基团。作为C1-C10亚烷基，可以举出亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、1-甲基亚乙基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、五亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、3-甲基四亚甲基、4-甲基四亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、3，3-二甲基三亚甲基、六亚甲基、1-甲基五亚甲基、2-甲基五亚甲基、3-甲基五亚甲基、4-甲基五亚甲基、5-甲基五亚甲基、1，1-二甲基四亚甲基、2，2-二甲基四亚甲基、3，3-二甲基四亚甲基、4，4-二甲基四亚甲基、七亚甲基、1-甲基六亚甲基、2-甲基六亚甲基、5-甲基六亚甲基、3-乙基五亚甲基、八亚甲基、2-甲基七亚甲基、5-甲基七亚甲基、2-乙基六亚甲基、2-乙基-3-甲基五亚甲基及3-乙基-2-甲基五亚甲基。作为亚烷基，优选C1-C4亚烷基，更优选C1-C2亚烷基。
“亚链烯基”是指具有双键的直链状或支链状的脂肪烃脱去2个氢原子形成的2价基团。作为C2-C10亚链烯基，可以举出亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、3-甲基-2-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基及1-亚己烯基。
“亚炔基”是指具有三键的直链状或支链状的脂肪烃脱去2个氢原子形成的2价基团。作为C2-C10亚炔基，可以举出亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、2-甲基-1-亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基、3-甲基-2-亚丁炔基、1-亚戊炔基、2-亚戊炔基、3-亚戊炔基、4-亚戊炔基及1-亚己炔基。
“脂环式烃基”是指饱和或不饱和的脂环式烃基。作为C3-C7脂环式烃基，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环戊基等环烷基；或2-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基及3-环己烯-1-基等环链烯基。
“亚芳基”是指芳烃脱去2个键合在环上的氢原子形成的2价基团。作为构成C6-C10亚芳基的环，可以举出苯环或萘环。
“烷基”是指直链状或支链状的脂肪烃脱去1个氢原子形成的1价基团。作为C1-C6烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基及异己基。作为C1-C4烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
“链烯基”是指具有双键的直链状或支链状的脂肪烃脱去1个氢原子形成的1价基团。作为C2-C6链烯基，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基及1-己烯基。作为C2-C4链烯基，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基。
“炔基”是指具有三键的直链状或支链状的脂肪烃脱去1个氢原子形成的1价基团。作为C2-C6炔基，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基及1-己炔基。作为C2-C4炔基，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基。
“烷氧基”是指直链状或支链状的醇羟基脱去氢原子形成的1价基团。作为C1-C6烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基。作为C1-C4烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
“烷硫基”是指烷氧基的氧被硫取代形成的基团。作为C1-C6烷硫基，可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基或2-乙基丁硫基。作为C1-C4烷硫基，可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基及叔丁硫基。
“烷基磺酰基”是指烷基的1个氢原子被磺酰基取代形成的1价基团。作为C1-C4烷基磺酰基，可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基的1个氢原子被磺酰基取代形成的1价基团。作为C6-C12芳基磺酰基，可以举出苯基磺酰基、茚基磺酰基、1-萘基磺酰基及2-萘基磺酰基等。
作为卤素，可以举出氟、氯、溴及碘。
“卤代烷基”是指烷基的氢原子被1个以上卤原子取代形成的1价基团。作为C1-C6卤代烷基，可以举出三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基及2，2-二溴乙基。
“芳烷基”是指烷基的1个氢原子被芳基取代形成的1价基团。作为C7-C16芳烷基，可以举出苄基、萘甲基、茚基甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、5-苯基戊基、5-萘基戊基、6-苯基己基及6-萘基己基。
“烷氧基-羰基”是指烷氧基与羰基相连形成的基团。作为C1-C4烷氧基-羰基，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基及叔丁氧基羰基。
“脂肪族酰基”是指醛的醛基脱去氢原子形成的以(R-CO-)表示的基团。作为C1-C4脂肪族酰基，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基之类烷酰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基之类卤代烷基羰基；甲氧基乙酰基之类低级烷氧基烷基羰基；丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基之类不饱和烷基羰基。
“芳香族酰基“是指芳香族上连接羰基形成的基团。C7-C11芳香族酰基是指C7-C11芳香族与羰基连接形成的基团。作为C7-C11芳香族酰基，可以举出苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基之类芳基羰基；2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基之类卤代芳基羰基；2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基之类低级烷基化芳基羰基；4-茴香酰基之类低级烷氧基化芳基羰基；4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基之类硝基化芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基之类低级烷氧基羰基化芳基羰基；或4-苯基苯甲酰基之类芳基化芳基羰基。
以下说明通式中使用的各取代基。环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的5～7元环的芳香族杂环基。取代基组A及取代基组A中优选的取代基如下所述。环A优选可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；环A更优选1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；环A进一步优选苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或4-吡啶基。
X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；优选＝N-、-O-或-S-；更优选-O-。Y表示＝N-、-O-或-S-；优选＝N-。X及Y的组合可以举出(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-，其中，优选(i)X表示-O-、Y表示＝N-。
连接基团a及b相同或不同，表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚链烯基或可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚炔基；a及b优选相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；a及b更优选相同或不同，表示C1-C4亚烷基；a及b进一步优选亚甲基。
V表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、或-NHC(＝O)-；更优选＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；进一步优选-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-C(＝O)-；特别优选-O-。
Z表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；更优选＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；进一步优选-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-C(＝O)-；特别优选-O-。
W表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C3-C7脂环式烃基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10亚芳基。W优选可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基，取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成。W更优选1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；进一步优选1或2个氢可以被苯基或C1-C6烷基取代的C1-C10亚烷基；1，2-亚苯基或1，3-环己基。W进一步优选1或2个氢可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基。W特别优选亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丙基亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基或异丙基亚乙基。
R1表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基；优选、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；更优选C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；进一步优选甲基。
R2表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基；优选氢原子、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基组C是指由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷基组成的组；更优选氢原子、1～3个氢原子可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷硫基；进一步优选氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；特别优选甲氧基。
R3表示氢原子、羟基、氰基、-C(＝O)R4或-C(＝O)NR5R6；优选羟基或-C(＝O)R4；更优选羧基。上述-C(＝O)R4中，R4表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基；优选氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；更优选氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；特别优选羟基或C1-C4烷氧基。
在上述-C(＝O)NR5R6中，R5及R6相同或不同，表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基磺酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C6-C12芳基磺酰基；优选氢原子、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C12芳基磺酰基；更优选氢原子、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
取代基组A由下述基团组成：卤素；羟基；羧基；氰基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6链烯基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C3-C7脂环式烃基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C7-C16芳烷基；C1-C4烷氧基-羰基、可被选自C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基的取代基单取代或二取代的氨基甲酰基；1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；及1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的5～7元环的芳香族杂环基；优选由卤素；羟基；羧基；氰基；卤素、羟基、C1-C6烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C3-C7脂环式烃基；C7-C16芳烷基；C1-C4烷氧基-羰基、氨基甲酰基；C6-C10芳基；及5～7元环的芳香族杂环基组成；更优选由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成(取代基组B)；进一步优选由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷基组成(取代基组C)。
P表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C7-C11芳香族酰基；优选可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组B的取代基的C7-C11芳香族酰基；更优选C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基；进一步优选烯丙基、苄基、甲氧基甲基或叔丁基。
P’表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C7-C11芳香族酰基；可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组B的取代基的C7-C11芳香族酰基；更优选C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基；更优选C1-C4烷基、烯丙基、苄基或甲氧基甲基。
“其溶剂合物”是指咔唑衍生物的溶剂合物。作为溶剂合物，可以举出水合物。另外，本发明的化合物在大气中放置，发生重结晶，吸收水分，带有吸附水成为水合物。形成上述溶剂合物时，也包括在“其溶剂合物”中。
“其药学上允许的盐”中的“盐”是指咔唑衍生物(I)的盐。需要说明的是，本说明书中“药学上允许的”是指对受者无害。本发明的咔唑衍生物(I)可以按照常规方法或后述的方法成盐。作为其盐，例如可以举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机盐；叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、氨基葡糖酸盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等的胺盐；氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐或甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低级链烷磺酸的盐；苯磺酸、对甲苯磺酸等芳基磺酸盐；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸等羧酸的盐等有机酸盐；及鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。其中，优选碱金属盐，更优选钠盐。
本发明的化合物中还包含各种异构体。例如上述通式(I)的咔唑衍生物(I)含有手性碳原子，取代基上有时也存在手性碳原子，因此存在光学异构体。本发明的化合物中存在R配位、S配位的立体异构体。本发明的化合物也包括以任意比例包含上述异构体中的一种或全部的化合物。上述立体异构体可以通过使用光学活性的原料化合物合成本发明的化合物或根据需要使用通常的光学分割法或分离法对合成的本发明化合物进行光学分割而得到。更具体而言，可以采用后述实施例公开的方法进行光学分割。而且，本发明的化合物也存在顺式及反式等几何异构体。本发明的化合物也包括以任意比例包含上述异构体中的一种或全部的化合物。
而且，本发明的化合物中也包括在生物体内代谢成本发明化合物的化合物、即所谓的前药。
(2.本发明化合物的制备方法)
通式(I)表示的本发明化合物例如可以按照下述A法及B法制备。
(2.1.本发明化合物的制备方法-A法-)
以下说明制备通式(I)表示的本发明化合物的方法例(A法)。A法是包括下述工序图所示工序的方法。
Figure A20058003704800551
上式中，A、V、W、X、Y、Z、a、b、R1、R2及R3表示与上述定义相同的含义。E表示脱离基团。作为E的例子，可以举出羟基、卤素、-OSO2R7(R7可以举出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作为更具体的E，可以举出氯原子或溴原子。
如上所述，A法是由通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的咔唑衍生物合成化合物(I)的方法。A1工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。A1工序通常在惰性溶剂中进行。A1工序可以在催化剂的存在下进行。A1工序可以在碱的存在下进行。此时，使化合物(II)溶于惰性溶剂，在搅拌下或无搅拌下加入碱，然后在搅拌下或无搅拌下加入化合物(III)即可。
通式(II)表示的化合物例如可以按照WO 01/38325号公报公开的公知制备方法或后述的制备方法等进行制备。另外，通式(III)表示的化合物例如可以按照DE2243574号公报公开的公知制备方法、或后述的制备方法等进行制备。
A1工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类等。上述溶剂可以单独使用，也可以以适当的比例混合2种以上的溶剂进行使用。上述惰性溶剂中，优选N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类。
作为A1工序中使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈等碱金属盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有机碱金属盐。特别是式中的E为卤原子时，在上述碱中，优选碱金属的氢氧化物、金属氢化物或金属醇盐。作为碱的量，可以举出相对于化合物(III)为1～5摩尔当量。
A1工序中的反应温度只要根据A1工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。A1工序中的反应温度可以为10℃～50℃。
A1工序中的反应时间只要根据A1工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为0.5小时～2小时。
在A1工序结束后，采用有机合成领域常用的方法从反应混合物中取出本发明的化合物(I)。例如，目标化合物为不溶性析出物时，过滤反应液后，使用溶剂进行清洗即可得到目标化合物。目标化合物并非不溶性析出物时，使用有机溶剂和水等不相混合的液体进行分离，分离出含有目标化合物的有机层后，用水等清洗，使其干燥(抽滤)即可得到目标化合物。
得到的目标化合物可以根据需要进行分离·提纯。作为上述分离·提纯方法，只要采用有机合成领域常用的方法即可。作为上述分离·提纯方法，可以举出适当组合重结晶、再沉淀、色谱法及用洗脱剂洗脱等的方法。
需要说明的是，本发明的化合物(I)也可以通过将末端的羧基与碱金属等形成盐等后取出。
另外，本发明的化合物(I)具有光学异构体时，可以根据公知的方法进行分离·合成。例如可以通过使用光学活性的中间体得到光学活性体。也可以在合成的最终工序等，通过不对称反应得到光学活性体。而且，也可以采用常规方法对混合物进行光学分割得到光学活性体。需要说明的是，上述光学活性中间体也可以与上述同样地通过手性合成、不对称反应或光学分割而得到。
(2.2.本发明的化合物的制备方法-B法-)
以下说明制备通式(I)表示的本发明化合物的与上述方法不同的方法例(B法)。B法是包含下述工序图所示工序的方法。
Figure A20058003704800571
上式中，A、W、X、Y、Z、b、R1、R2及R3表示与上述定义相同的含义。作为E的例子，可以举出羟基、卤素、-OSO2R7(R7可以举出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作为更具体的E，可以举出氯原子或溴原子。P表示保护基。作为P，可以举出C1-C4脂肪族酰基、C7-C11芳香族酰基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基。作为具体的P，可以举出烯丙基、苄基、甲氧基甲基或叔丁基等。作为更具体的P，可以举出烯丙基。
如上所述，B法是由通式(II)表示的化合物和通式(IV)表示的咔唑衍生物合成化合物(I)的方法。B法是在通式(I)中的V为O(氧原子)时特别有效的制备方法。
(2.2.1.B1工序)
B1工序是由通式(II)表示的化合物和通式(IV)表示的咔唑衍生物得到通式(V)表示的化合物的工序。B1工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。B1工序通常在惰性溶剂中进行。B1工序也可以在碱的存在下进行。上述情况下，使化合物(II)溶于惰性溶剂，在搅拌下或无搅拌下加入碱，然后在搅拌下或无搅拌下加入化合物(IV)即可。
B1工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或水。上述惰性溶剂可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。上述惰性溶剂中，优选酰胺类。
作为B1工序中使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈等碱金属盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有机碱金属盐。上述碱中，优选碱金属的氢氧化物或金属氢化物。特别是E为卤原子的情况下，上述碱中，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。
B1工序的优选方案为边搅拌溶液边使化合物(II)溶于惰性溶剂，然后边搅拌边加入碱，接下来加入化合物(IV)。边搅拌溶液边使化合物(II)溶于惰性溶剂时，优选在溶液被冰冷却的状态下进行。
B1工序中的反应温度根据B1工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选-10℃～120℃。B1工序中的反应温度可以为-10℃～50℃，也可以在冰冷却下进行。
B1工序中的反应时间根据B1工序中的原料化合物、溶剂及碱等调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为0.5小时～2小时。
在B1工序结束后，按照有机合成领域常用的方法从反应混合物中取出目标化合物(V)。例如，目标化合物为不溶性析出物时，过滤反应液后，使用溶剂进行清洗即可得到目标化合物。目标化合物并非不溶性析出物时，使用有机溶剂和水等不相混合的液体进行分离，分离含有目标化合物的有机层后，用水等清洗，使其干燥(抽滤)即可得到目标化合物。
得到的目标化合物可以根据需要进行分离·提纯。作为上述分离·提纯方法，只要采用有机合成领域常用的方法即可。作为上述分离·提纯方法，可以举出适当组合重结晶、再沉淀、色谱法及用洗脱剂洗脱等的方法。
(2.2.2.B2工序)
B2工序是由通式(V)表示的化合物得到通式(VI)表示的化合物的工序(脱保护基反应的工序)。B2工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。B2工序通常在惰性溶剂中进行。B2工序也可以在催化剂的存在下进行。B2工序也可以在酸的存在下进行。上述情况下，使化合物(V)溶于惰性溶剂，在搅拌下或无搅拌下加入酸即可。需要说明的是，B2工序优选通过边在溶液中加入酸边进行回流的方式进行。
B2工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或水。上述惰性溶剂可以单独使用、也可以2种以上混合使用。上述惰性溶剂中，优选四氢呋喃等醚类或乙醇等醇类。
作为B2工序中使用的催化剂，可以举出乙酸钯、三苯基膦、钯-碳、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡。其中优选的催化剂为乙酸钯或三苯基膦。
作为B2工序中使用的酸，可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等无机酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有机酸等布朗斯台德酸；氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸；或酸性离子交换树脂。上述酸可以单独使用、也可以2种以上混合使用。其中优选的酸为甲酸等有机酸。
B2工序中的反应温度根据B2工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。B2工序中的反应温度可以为10℃～50℃。
B2工序中的反应时间根据B2工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选0.5小时～10小时。
在B2工序结束后，按照有机合成领域常用的方法从反应混合物中取出目标化合物(VI)。例如目标化合物为不溶性析出物时，过滤反应液后，使用溶剂进行清洗即可得到目标化合物。目标化合物并非不溶性析出物时，使用有机溶剂和水等不相混合的液体进行分离，分离含有目标化合物的有机层后，用水等清洗，使其干燥(抽滤)即可得到目标化合物。
得到的目标化合物可以根据需要进行分离·提纯。作为上述分离·提纯方法，只要采用有机合成领域常用的方法即可。作为上述分离·提纯方法，可以举出适当组合重结晶、再沉淀、色谱法、及用洗脱剂洗脱等的方法。
(2.2.3.B3工序)
B3工序是使通式(VI)表示的咔唑衍生物和通式(VII)表示的化合物发生缩合反应得到通式(I)表示的化合物的工序。B3工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。B3工序通常在惰性溶剂中进行。B3工序也可以在催化剂的存在下进行。B3工序也可以在碱的存在下进行。上述情况下，使化合物(VI)溶于惰性溶剂，在搅拌下或无搅拌下加入碱，然后在搅拌下或无搅拌下加入化合物(VII)即可。需要说明的是，化合物(VII)的W表示芳烃基时，可以基于“有机快报(Organic Letters)，2003年，5卷，P3799”报道的方法在催化剂存在下进行反应。
B3工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或水。上述惰性溶剂中，优选N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类或二噁烷等醚类。
作为B3工序中使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈等碱金属盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；或LDA、NaHMDS、KHMDs、LiHMDs等有机碱金属盐。上述碱可以单独使用、也可以2种以上混合使用。上述碱中，优选氢化钠等金属氢化物或碳酸钾等碱金属盐。B3工序中的碱量可以举出相对于化合物(VI)为1～5摩尔当量。
作为B3工序中使用的催化剂，可以举出铜或钯等金属催化剂。其中优选铜催化剂，具体而言可以举出碘化铜、溴化铜、氯化铜、二氯化铜、乙酸铜或硫酸铜等。需要说明的是，工序B3可以在N，N-二甲基氨基甘氨酸等氨基酸共存下进行。使用金属催化剂和氨基酸是B3工序的优选方案。
B3工序中的反应温度根据B3工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。B3工序中的反应温度可以为50℃～100℃。
B3工序中的反应时间根据B3工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为0.5小时～2小时。
B3工序结束后，按照有机合成领域常用的方法从反应混合物中取出目标化合物(V)。例如目标化合物为不溶性析出物时，过滤反应液后，使用溶剂进行清洗即可得到目标化合物。目标化合物并非不溶性析出物时，使用有机溶剂和水等不相混合的液体进行分离，分离含有目标化合物的有机层后，用水等清洗，使其干燥(抽滤)即可得到目标化合物。
得到的目标化合物可以根据需要进行分离·提纯。作为上述分离·提纯方法，只要采用有机合成领域常用的方法即可。作为上述分离·提纯方法，可以举出适当组合重结晶、再沉淀、色谱法及用洗脱剂洗脱等的方法。
(2.3.本发明化合物的制备方法-C法-)
以下说明通式(I)表示的本发明化合物的与上述方法不同的制备方法例(C法)。C法是在制备通式(I)表示的化合物后改变取代基制备作为目标的通式(I)表示的化合物的方法等改变取代基得到作为目标的化合物的方法。C法在R3为氢原子时可以特别有效地使用。C法是包含下述工序图表示的工序的方法。
Figure A20058003704800621
上式中，A、V、W、X、Y、Z、b、R1、R2及R3表示与上述定义相同的含义。E表示脱离基团。作为具体的E，可以举出卤素，更具体而言可以举出氯原子或溴原子。P’表示保护基。作为具体的P’，可以举出甲基、乙基、丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基或叔丁基等。
(2.3.1.C1工序)
C1工序是由通式(II)表示的化合物和通式(IV’)表示的咔唑衍生物得到通式(VIII)表示的化合物的工序。C1工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。C1工序通常在惰性溶剂中进行。C1工序也可以在碱的存在下进行。上述情况下，使化合物(II)溶于惰性溶剂，在搅拌下或无搅拌下加入碱，然后在搅拌下或无搅拌下加入化合物(IV’)即可。
C1工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或水。上述惰性溶剂可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。上述惰性溶剂中，优选酰胺类。
作为C1工序中使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈等碱金属盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有机碱金属盐。上述碱中，优选金属氢化物。特别是在E为卤原子的情况下，上述碱中，优选氢化钠。
C1工序的优选方案为边搅拌溶液边使化合物(II)溶于惰性溶剂，然后边搅拌溶液边加入碱，接下来加入化合物(IV’)。边搅拌溶液边使化合物(II)溶于惰性溶剂时，优选在将溶液冰冷却的状态下进行。
C1工序中的反应温度根据C1工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。C1工序中的反应温度可以为-10℃～50℃，也可以在冰冷却下进行。
C1工序中的反应时间根据C1工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为0.5小时～2小时。
在C1工序结束后，按照有机合成领域常用的方法从反应混合物中取出目标化合物(VIII)。例如，在目标化合物为不溶性析出物时，过滤反应液后，使用溶剂进行清洗即可得到目标化合物。目标化合物并非不溶性析出物时，使用有机溶剂和水等不相混合的液体进行分离，分离含有目标化合物的有机层后，用水等清洗，使其干燥(抽滤)即可得到目标化合物。
得到的目标化合物可以根据需要进行分离·提纯。作为上述分离·提纯方法，只要采用有机合成领域常用的方法即可。作为上述分离·提纯方法，可以举出适当组合重结晶、再沉淀、色谱法及用洗脱剂洗脱等的方法。
(2.3.2.C2工序)
C2工序是将通式(VIII)表示的化合物脱保护得到通式(I)表示的咔唑衍生物的工序。因此，C法在R3为氢原子时可以特别有效地使用。其中，C法并不限定于上述情况。C2工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。C2工序通常在惰性溶剂中进行。C2工序也可以在碱的存在下进行。
C2工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或水。上述惰性溶剂可以单独使用、也可以2种以上混合使用。上述惰性溶剂中，优选四氢呋喃等醚类或乙醇等醇类。
作为C2工序中使用的催化剂，可以举出乙酸钯、三苯基膦、钯-碳、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑-氧化铝、三苯基膦-氯化铑、钯-硫酸钡。其中优选的催化剂为乙酸钯或三苯基膦。
作为C2工序中使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈等碱金属盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有机碱金属盐。上述碱可以单独使用、也可以2种以上混合使用。上述碱中，优选氢化钠等金属氢化物或碳酸钾等碱金属盐。C2工序中的碱量可以举出相对于化合物(VI)为1～5摩尔当量。
C2工序中的反应温度根据C2工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。C2工序中的反应温度可以为10℃～50℃。
C2工序中的反应时间根据C2工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为0.5小时～10小时。
在C2工序结束后，按照有机合成领域常用的方法从反应混合物中取出目标化合物(V)。例如目标化合物为不溶性析出物时，过滤反应液后，使用溶剂进行清洗即可得到目标化合物。目标化合物并非不溶性析出物时，使用有机溶剂和水等不相混合的液体进行分离，分离含有目标化合物的有机层后，用水等清洗，使其干燥(抽滤)即可得到目标化合物。
得到的目标化合物根据需要可以进行分离·提纯。作为上述分离·提纯方法，只要采用有机合成领域常用的方法即可。作为上述分离·提纯方法，可以举出适当组合重结晶、再沉淀、色谱法及用洗脱剂洗脱等的方法。
(2.4.本发明化合物的制备方法-D法-)
以下说明通式(I)表示的本发明化合物的与上述方法不同的制备方法例(D法)。D法是在制备通式(I)表示的化合物后制备其盐的方法。该方法在使通式(I)表示的化合物溶于惰性溶剂中后，使其与氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物或2-乙基己酸钠等有机酸盐等反应制备盐。作为D法使用的惰性溶剂，可以举出乙醇、2-丙醇等醇、乙酸乙酯、乙酸异丁基酯等酯或丙酮、甲基异丁基酮等酮。作为使用的氢氧化物的浓度，可以举出0.1N～10N，可以为0.5N～5N。所使用的氢氧化物或有机酸盐的添加量相对于化合物(I)例如为1当量～10当量。D法中的反应温度通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。D法中的反应时间通常为0.1小时～24小时、优选0.5小时～2小时。
(2.5.化合物(II)的制备方法)
通式(II)表示的化合物例如可以按照WO 01/38325号公报所述的方法或下示方法(E法)进行制备。
Figure A20058003704800651
上式中，A、W、X、Y、Z、b、R1、R2及R3表示与上述定义相同的含义。作为E或E’的例子，可以举出羟基、卤素、-OSO2R7(R7可以举出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作为更具体的E或E’，可以举出氯原子或溴原子。
(2.5.1.E1工序)
E1工序是将通式(IX)表示的化合物的末端基团a通过卤化等得到通式(X)表示的化合物的工序。E1工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。E1工序通常在惰性溶剂中进行。在E1工序中，例如在二氯甲烷、氯仿等溶剂中溶解通式(IX)表示的化合物，在溶液中滴加NaClO、SOCl2(亚硫酰氯)、PCl3或POCl3(磷酰氯)等氯化物制备通式(X)表示的化合物。作为溶剂，可以举出氯仿，作为滴加的氯化物，可以举出磷酰氯。
化合物(IX)可以通过购入市售品而得到。特别是化合物(IX)中的五元环为噁唑环时，优选通过以下的E1’工序制备化合物(IX’)。
E1’工序是由化合物(XIII)和化合物(XIV)得到五元环为噁唑环的化合物(IX’)的工序。E1’工序可以在酸中溶解化合物(XIII)和化合物(XIV)，鼓入氯化氢气体使其饱和，再进行搅拌而实施。根据E1’工序，不仅在A环为苯环、萘环的情况下，例如在呋喃环、噻吩环及吡啶环等各种芳烃环或芳香族杂环的情况下，也可以得到化合物(IX’)。
作为E1’工序中使用的酸，可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等无机酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有机酸等布朗斯台德酸；氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸；或酸性离子交换树脂。上述酸可以单独使用、也可以2种以上混合使用。其中优选的酸为乙酸等有机酸。
E1’工序中的反应温度根据E1’工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～10℃。例如，鼓入氯化氢气体时的温度为-10℃～20℃、搅拌时的温度为20℃～40℃即可。E1’工序中的反应时间根据E1’工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为5小时～10小时。
(2.5.2.E2工序)
E2工序是由通式(X)表示的化合物和通式(XI)表示的化合物得到通式(XII)表示的化合物的工序。E2工序可以按照有机合成等领域常用的方法进行。E2工序通常在惰性溶剂中进行。E2工序也可以在碱的存在下进行。上述情况下，使化合物(II)溶于惰性溶剂，在搅拌下或无搅拌下加入碱，然后在搅拌下或无搅拌下加入化合物(IV)即可。
E2工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或水。上述惰性溶剂中，优选N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类或二噁烷等醚类。
作为E2工序中使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈等碱金属盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有机碱金属盐。上述碱可以单独使用、也可以2种以上混合使用。上述碱中，优选氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物、氢化钠等金属氢化物或碳酸钾等碱金属盐。E2工序中的碱量可以举出相对于化合物(X)为1～5摩尔当量。
E2工序中的反应温度根据E2工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。E2工序中的反应温度可以为10℃～50℃。
E2工序中的反应时间根据E2工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为0.5小时～10小时。
(2.5.3.E3工序)
E3工序是由通式(XII)表示的化合物得到通式(II)表示的化合物的工序(将羟基卤化的工序)。E3工序可以按照在有机合成等领域常用的方法进行。在E3工序，例如可以通过在二氯甲烷、氯仿等溶剂中溶解通式(IX)表示的化合物，在溶液中滴加NaClO、SOCl2(亚硫酰氯)、PCl3或POCl3(磷酰氯)等氯化物制备通式(X)表示的化合物。作为溶剂，可以举出二氯甲烷，作为滴加的氯化物，可以举出亚硫酰氯。
(2.6.化合物(III)及化合物(IV)的制备方法)
通式(III)表示的化合物及通式(IV)或通式(IV’)表示的化合物例如可以按照DE2243574号公报所述的方法、或下示方法(F法)制备。
Figure A20058003704800681
上式中，V、W及R3表示与上述定义相同的含义。作为E的例子，可以举出羟基、卤素、-OSO2R7(R7可以举出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作为更具体的E，可以举出氯原子或溴原子。
(2.6.1.F1工序)
F1工序是由通式(XV)表示的化合物和通式(VII)表示的化合物得到通式(III)表示的化合物的工序。F1工序可以按照在有机合成等领域常用的方法进行。F1工序通常在惰性溶剂中进行。F1工序也可以在碱的存在下进行。上述情况下，使化合物(XV)溶于惰性溶剂，在搅拌下或无搅拌下加入碱，然后在搅拌下或无搅拌下加入化合物(VII)即可。
F1工序中使用的惰性溶剂只要是对上述反应无活性的溶剂即可，没有特别限定。作为上述惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；***、四氢呋喃、二噁烷等醚类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或水。上述惰性溶剂可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。上述惰性溶剂中，优选酰胺类。
作为F1工序中使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铈等碱金属盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有机碱金属盐。上述碱可以单独使用、也可以2种以上混合使用。上述碱中，优选氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物、氢化钠等金属氢化物或碳酸钾等碱金属盐。F1工序中的碱量可以举出相对于化合物(XV)为1～5摩尔当量。
F1工序中的反应温度根据F1工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为-40℃～150℃、优选为-10℃～120℃。E2工序中的反应温度可以为50℃～100℃。
F1工序中的反应时间根据F1工序中的原料化合物、溶剂及碱等进行调整即可，通常为0.5小时～24小时、优选为3小时～10小时。
(3.医药等)
本发明的化合物是新物质，期待各种用途。而且，本发明的化合物经后述的实施例证实具有优异的PPARγ抑制作用或PPARγ部分抑制作用，还具有PPARα活性作用，也作为PPARγ的拮抗剂或部分拮抗剂(部分拮抗剂)发挥作用，而且作为PPARα的激动剂发挥作用。本发明的化合物具有优异的降低脂肪组织重量的作用、降血糖作用及降血脂作用。另外，本发明的化合物对抑制体重增加、胰岛素抵抗性、抑制耐糖能降低、抑制胰岛素感受性降低等有效。因此、本发明的化合物作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝及非醇性脂肪性肝炎等的预防剂或治疗剂有用。本发明的化合物特别是作为脂肪肝等PPAR参与的疾患的预防剂或治疗剂有用。作为PPARγ的拮抗剂或部分拮抗剂发挥作用的本发明化合物特别是作为脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病或糖耐量异常的预防剂或治疗剂有用。也作为PPARα的激动剂发挥作为的本发明化合物特别是作为高脂血症或高血压症的预防剂或治疗剂有用。
本发明的化合物作为以胰岛素抵抗性为基础的一系列病态组、即“代谢综合征”的预防剂及治疗剂有用。“代谢综合征”是指以胰岛素抵抗性为基础的2型糖尿病、高脂血、高血压、内脏脂肪型肥胖、脂肪肝等一系列病态组的合并状态，也称为综合症X、胰岛素抵抗性症候群、内脏脂肪症候群、多危险因素症候群等。
需要说明的是，一般来说核内受体组存在激动剂、拮抗剂，除此之外存在部分激动剂及部分拮抗剂。上述物质总称为“调节剂”。本发明经后述实施例证实可以得到作为PPARγ的拮抗剂或部分拮抗剂(部分拮抗剂)发挥作用、而且还作为PPARα的激动剂发挥作用的物质，因此本发明也提供PPAR调节剂、特别是PPARγ调节剂或PPARα调节剂。
由于本发明的化合物具有上述作用，因此可以用于预防或治疗脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎。而且，本发明的化合物可以用于制备脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的预防剂或治疗剂。
而且，含有本发明的化合物和药学上允许的载体等的药物组合物(以下也称为“本发明的医药组合物”)可用作脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症及非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎等的预防剂或治疗剂。
即，在本说明书中，还可以提供本发明的化合物在药物组合物的制备中的应用，更详细说明为也可以提供在用于预防或治疗脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪肝炎的药物组合物中的应用。另外，在本说明书中，也可以提供本发明的化合物在预防或治疗脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎中的应用。
将本发明的化合物制成上述预防剂或治疗剂进行使用时，可以给药上述化合物，也可以与药学上允许的载体等混合后进行给药。上述预防剂或治疗剂可以根据公知的方法进行制备。作为使用本发明化合物的制剂，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等口服给药制剂；注射剂、栓剂等非口服制剂。上述制剂可以通过口服或非口服途径给药。
作为药学上允许的载体，可以举出从赋形剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂及矫味矫嗅剂中适当选出的载体。
作为赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇之类糖衍生物；玉米淀粉、土豆淀粉、α淀粉、糊精之类淀粉衍生物；结晶纤维素之类纤维素衍生物；***树胶；葡聚糖；支链淀粉之类有机赋形剂；及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁之类硅酸盐衍生物；磷酸氢钙之类磷酸盐；碳酸钙之类碳酸盐；硫酸钙之类硫酸盐等无机赋形剂。
作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁之类硬脂酸金属盐；滑石；胶态二氧化硅；蜂胶、鲸蜡之类蜡类；硼酸；己二酸酸；硫酸钠之类硫酸盐；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁之类十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物之类硅酸类；及上述淀粉衍生物。
作为粘合剂，例如可以举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇及与上述赋形剂相同的化合物。
作为崩解剂，例如可以举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠之类纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮之类被化学修饰的淀粉·纤维素类。
作为稳定剂，例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯之类对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄基醇、苯乙醇之类醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚之类酚类；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；及山梨酸。作为矫味矫嗅剂，例如可以举出甜味料、酸味料及香料等。作为稀释剂，可以举出灭菌水、灭菌有机溶剂、水性淀粉等。
本发明的制剂可以使用本发明的化合物或本发明的药物组合物按照公知的方法进行制备。片剂例如可以将本发明的化合物与公知载体混合得到的药物组合物用压片机进行压片而制成。胶囊剂或栓剂例如可以在制成胶囊等形态的载体中封入本发明的化合物或本发明的药物组合物进行制备。糖浆剂例如可以将本发明的化合物或本发明的药物组合物溶解在糖浆等液态溶剂中进行制备。颗粒剂等粉末剂可以采用公知手段将本发明的化合物或本发明的药物组合物制成粉末而制成。
本发明化合物的使用量根据症状、年龄、性别、给药方法等适当调整即可。例如在口服给药的情况下，只要按照每1次的给药量下限为0.001mg/kg体重(优选0.01mg/kg体重)、上限为500mg/kg体重(优选50mg/kg体重)进行给药即可。静脉内给药时，只要按照每1次的给药量下限为0.005mg/kg体重(优选0.05mg/kg体重)、上限为50mg/kg体重(优选5mg/kg体重)进行给药即可。给药次数例如根据症状按照每日1次～数次进行给药即可。
本发明化合物的药理效果(PPARγ抑制活性等)可以使用后述试验例中记载的药处试验方法或基于此的方法进行测定。
以下使用实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不限定于此。
参考例1
4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的合成
Figure A20058003704800721
参考例1(a)
4，5-二甲基-2-苯基噁唑N-氧化物的合成
Figure A20058003704800722
在1L乙酸中混悬苯甲醛500g及双乙酰一甲氧肟476g，进行冰冷却。在内温7℃下缓慢地鼓入氯化氢气体，使其饱和。在室温下搅拌一夜。在1.5kg冰中注入反应液，用25％氢氧化钠水溶液中和。将析出的结晶滤出，依次用水1L、二异丙基醚1L清洗。将得到的物质溶于3L氯仿，滤出不溶物。将滤液用无水硫酸钠200g干燥，过滤，将滤液减压浓缩。在残渣中加入IPE 3L使其结晶化，过滤该结晶，在50℃下减压干燥1小时，得到标记化合物440g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.22(3H，d)2.36(3H，d)7.41-7.52(3H，m)8.44-8.49(2H，m)
参考例1(b)
4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的合成
Figure A20058003704800731
缓慢滴加4，5-二甲基-2-苯基噁唑N-氧化物430g的氯仿(2L)溶液的磷酰氯383g。滴加后，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯2L。在冰水2L和25％氢氧化钠水溶液1.2L的混合溶液中搅拌下加入上述乙酸乙酯溶液。进行分液，将乙酸乙酯层用饱和食盐水1L清洗。用无水硫酸钠300g干燥。过滤，将滤液减压浓缩。在结晶性残渣中加入乙醇∶己烷＝1∶10(1.1L)，过滤。在40℃下减压干燥1小时，得到标记化合物321g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.43(3H，s)4.56(2H，s)7.42-7.46(3H，m)7.98-8.02(2H，m)
参考例1(c)
(4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇的合成
Figure A20058003704800732
在N，N-二甲基甲酰胺1L中加入4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑311g、香草醇277g及碳酸钾粉末415g，在90℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，在反应液中搅拌下加入冰水2.5L。将析出的结晶滤出，用水1L、IPE 0.5L清洗。将得到的结晶加热溶解在异丙醇2L中。趁热过滤部分不溶物，将滤液搅拌一夜。将析出的结晶滤出，用异丙醇0.5L清洗。将得到的结晶减压干燥，得到标记化合物325g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.77(1H，d)2.41(3H，s)3.88(3H，s)4.63(2H，d)5.05(2H，s)6.87(1H，dd)6.95(1H，d)7.02(1H，d)7.40-7.47(3H，m)7.98-8.03(2H，m)
参考例1(d)
4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的合成
Figure A20058003704800741
将(4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇315g混悬在二氯甲烷1.5L中，冰冷却下滴加亚硫酰氯。滴加后，在室温下搅拌1小时。在2N氢氧化钠水溶液1.8L和冰1.8Kg的混合物中注入反应液，搅拌15分钟，分液。将有机层用饱和食盐水1L清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。在结晶性残渣中加入乙醇∶己烷＝1∶10(1.65L)，过滤。减压干燥，得到标记化合物307g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.44(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)4.99(2H，s)6.99(1H，dd)7.07(1H，d)7.11(1H，d)7.48-7.57(3H，m)7.91-7.98(2H，m)
参考例2
4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑的合成
Figure A20058003704800742
使用糠醛代替参考例1(a)中使用的苯甲醛，进行与参考例1(a)～1(d)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)4.97(2H，s)6.71(1H，dd)6.98(1H，dd)6.71(1H，dd)6.98(1H，dd)7.06(1H，d)7.08(1H，d)7.11(1H，dd)7.91(1H，dd)
参考例3
4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(噻吩-2-基)-5-甲基噁唑的合成
使用2-噻吩甲醛代替参考例1(a)中使用的苯甲醛，进行与参考例1(a)～1(d)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.41(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)4.95(2H，s)6.98(1H，dd)7.07(1H，m)7.08(1H，dd)7.21(1H，dd)7.66(1H，dd)7.77(1H，dd)
参考例4
4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-甲基噁唑的合成
Figure A20058003704800752
使用4-吡啶甲醛代替参考例1(a)中使用的苯甲醛，进行与参考例1(a)～1(d)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.45(3H，s)3.89(3H，s)4.57(2H，d)5.07(2H，s)6.92(1H，dd)6.94(1H，d)7.01(1H，d)7.85(2H，dd)8.72(2H，dd)
参考例5
4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑的合成
使用按Tetrahedron Letters(2004年、45卷、P69)记载的方法得到的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑代替参考例1(c)中使用的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与参考例1(c)～1(d)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.50(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)5.13(2H，s)6.99(1H，dd)7.06(1H，d)7.14(1H，d)7.45-7.52(3H，m)7.85-7.91(2H，m)
参考例6
5-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑的合成
使用市售的5-(溴甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑代替参考例1(c)中使用的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与参考例1(c)～1(d)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.50(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)5.13(2H，s)6.99(1H，dd)7.06(1H，d)7.14(1H，d)7.45-7.52(3H，m)7.85-7.91(2H，m)
参考例7
4-((4-(氯甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑的合成
Figure A20058003704800763
使用4-羟基苄基醇代替参考例1(c)中使用的香草醇，进行与参考例1(c)～1(d)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.45(3H，s)4.73(2H，d)5.02(2H，s)7.05(2H，d)7.39(2H，d)7.50-7.56(3H，m)7.92-7.97(2H，m)
参考例8
4-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑的合成
Figure A20058003704800771
使用糠醛代替参考例1(a)中使用的苯甲醛，使用3-羟基-4-甲氧基苄基醇代替参考例1(c)中使用的香草醇，进行与参考例1(a)～1(d)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.42(3H，s)3.76(3H，s)4.71(2H，d)4.96(2H，s)6.71(1H，dd)6.98(1H，dd)6.71(1H，dd)6.96(1H，dd)7.02(1H，dd)7.11(1H，d)7.18(1H，d)7.91(1H，dd)
参考例9
4-(烯丙氧基)-9H-咔唑的合成
Figure A20058003704800772
在4-羟基咔唑121.9g的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中加入碳酸钾138g。搅拌下加入烯丙基溴88.6g，在80℃下搅拌5小时。将反应液放冷，加入水3.5L，用乙酸乙酯1L萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水1L清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通入NH硅胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到标记化合物129g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.79(2H，d)5.35(1H，dd)5.56(1H，dd)6.18-6.28(1H，m)6.66(1H，d)7.01(1H，d)7.21-7.26(1H，m)7.30(1H，dd)7.34-7.41(2H，m)7.97(1H，br)8.35(1H，d)
参考例10
(R)-2-溴丁酸乙酯的合成
Figure A20058003704800781
参考例10(a)
(R)-2-溴丁酸的合成
Figure A20058003704800782
在室温下将D-2-氨基丁酸25g、KBr 105g溶于1.25M硫酸水溶液(588mL)中。冷却至内温约-5℃，在内温约-5℃～-3℃的条件下用1小时滴加亚硝酸钠25.7g的水溶液。在内温约-5℃的条件下搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，用水清洗3次，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将油状的残渣减压蒸馏，得到无色油状的标记化合物17.6g。bp：100℃(9Torr)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.07(3H，t)2.04(1H，dq)2.13(1H，dq)4.20(1H，t)
参考例10(b)
(R)-2-溴丁酸乙酯的合成
Figure A20058003704800783
室温下在(R)-2-溴丁酸7.0g的乙醇(70mL)溶液中加入硫酸0.45mL，回流3小时。将反应液冷却至室温，浸入冰水(140mL)中。用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，得到无色油状的标记化合物7.47g。光学纯度96％ee(HPLC)
柱：CHIRALCEL OB-H 0.46×25cm(Daicel化学工业)
洗脱液：正己烷∶2-丙醇＝90∶10
流速：0.5mL/min
温度：35℃
检测：UV 230nm
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.03(3H，t)1.30(3H，t)2.02(1H，dq)2.11(1H，dq)4.16(1H，dd)4.24(2H，dq)
参考例11
(S)-2-溴丁酸乙酯的合成
Figure A20058003704800791
使用L-2-氨基丁酸代替参考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，进行与参考例10(a)～10(b)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(3H，t)1.83(1H，d)4.23(1H，dq)4.35(2H，q
参考例12
(R)-2-溴丙酸乙酯的合成
Figure A20058003704800792
使用市售的(R)-2-溴丙酸代替参考例10(b)中使用的(R)-2-溴丁酸，进行与参考例10(b)相同的操作，得到标记化合物。
参考例13
(S)-2-溴丙酸乙酯的合成
Figure A20058003704800793
使用市售的(S)-2-溴丙酸代替参考例10(b)中使用的(R)-2-溴丁酸，进行与参考例10(b)相同的操作，得到标记化合物。
参考例14
(R)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯的合成
Figure A20058003704800801
使用D-缬氨酸代替参考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，进行与参考例10(a)～10(b)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.04(3H，d)1.11(3H，d)1.30(3H，t)2.24(1H，q)4.06-4.14(1H，m)4.24(2H，m)
参考例15
(S)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯的合成
Figure A20058003704800802
使用L-缬氨酸代替参考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，进行与参考例10(a)～10(b)相同的操作，得到标记化合物。
参考例16
(R)-2-溴-戊酸乙酯的合成
Figure A20058003704800803
使用D-正缬氨酸代替参考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，进行与参考例10(a)～10(b)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3H，t)1.30(3H，t)1.33-1.54(2H，m)1.93-2.10(2H，m)4.16-4.27(1H，m)4.24(3H，m)
参考例17
(S)-2-溴-戊酸乙酯的合成
Figure A20058003704800804
使用L-正缬氨酸代替参考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，进行与参考例10(a)～10(b)相同的操作，得到标记化合物。
参考例18
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸的合成
Figure A20058003704800811
在4-羟基咔唑1g及2-溴-2-甲基丙酸乙酯4.72g的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾4.35g，在90℃下搅拌4小时。将反应液放冷至室温后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。将其通入NH硅胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯。在得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯的乙醇30mL溶液中加入5N氢氧化钠水溶液，在70℃下搅拌1小时。将反应液放冷至室温后，加入1N盐酸使其为酸性，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。用二异丙基醚使其结晶化，过滤。用正己烷清洗，减压干燥，得到标记化合物的黄色结晶1.18g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.71(6H，s)6.45(1H，d)7.06(1H，d)7.15(1H，ddd)7.23(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.45(1H，d)8.20(1H，d)11.24(1H，s)13.10(1H，s)
参考例19
2-(9H-咔唑-4-基氧基)丙酸的合成
Figure A20058003704800812
使用2-溴丙酸乙酯代替参考例11中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例11相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.69(3H，d)5.03(1H，q)6.52(1H，d)7.07(1H，d)，7.15(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.45(1H，d)8.21(1H，d)11.25(1H，s)13.08(1H，br)
参考例20
2-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸的合成
Figure A20058003704800821
使用2-溴丁酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t)2.05-2.13(1H，m)4.89(1H，t)6.50(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.21(1H，d)11.27(1H，s)13.03(1H，br)
参考例21
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酸的合成
Figure A20058003704800822
使用α-溴苯基乙酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：6.08(1H，s)6.63(1H，d)7.08(1H，d)7.17(1H，ddd)7.24(1H，dd)7.33-7.43(2H，m)7.44-7.51(3H，m)7.71(2H，d)8.31(1H，d)11.29(1H，s)13.28(1H，br)
参考例22
2-(9H-咔唑-4-基氧基)异戊酸的合成
Figure A20058003704800831
使用2-溴异戊酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(3H，d)1.21(3H，d)2.15-2.45(1H，m)4.74(1H，d)6.48(1H，d)7.07(1H，d)，7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.47(1H，d)8.21(1H，d)11.28(1H，s)13.06(1H，br)
参考例23
2-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸的合成
使用2-溴戊酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t)1.57-1.68(2H，m)1.95-2.13(2H，m)4.92(1H，dd)6.50(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.03(1H，br)
参考例24
4-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸的合成
Figure A20058003704800833
使用4-溴丁酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.10-2.19(2H，m)2.55(2H，t)4.22(2H，t)6.68(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.29(1H，dd)7.34(1H，ddd)7.45(1H，d)8.14(1H，d)11.25(1H，s)12.19(1H，br)
参考例25
2-(9H-咔唑-基氧基)己酸的合成
Figure A20058003704800841
使用2-溴己酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.92(3H，t)1.35-1.47(2H，m)1.53-1.63(2H，m)2.00-2.13(2H，m)4.91(1H，dd)6.50(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.05(1H，br)
参考例26
2-(9H-咔唑-4-基氧基)庚酸的合成
Figure A20058003704800842
使用2-溴庚酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.88(3H，t)1.20-1.43(4H，m)1.55-1.66(2H，m)1.97-2.13(2H，m)4.91(1H，dd)6.49(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.06(1H，br)
参考例27
2-(9H-咔唑-4-基氧基)辛酸的合成
Figure A20058003704800851
使用2-溴辛酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.86(3H，t)1.20-1.35(4H，m)1.35-1.44(2H，m)1.55-1.64(2H，m)1.97-2.13(2H，m)4.91(1H，dd)6.49(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.05(1H，br)
参考例28
5-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸的合成
Figure A20058003704800852
使用5-溴戊酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.77-1.87(2H，m)1.88-1.98(2H，m)2.37(2H，t)4.20(2H，t)6.68(1H，d)7.06(1H，d)7.14(1H，ddd)7.27(1H，dd)7.33(1H，ddd)7.44(1H，d)8.14(1H，d)11.23(1H，s)12.09(1H，br)
参考例29
6-(9H-咔唑-4-基氧基)己酸的合成
使用6-溴己酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.54-1.70(4H，m)1.87-1.97(2H，m)2.28(2H，t)4.19(2H，t)6.68(1H，d)7.06(1H，d)7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.31(1H，ddd)7.47(1H，d)8.14(1H，d)11.23(1H，s)12.03(1H，br)
参考例30
3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸的合成
Figure A20058003704800861
使用3-氯新戊酸乙酯及碘化钾代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.49(6H，s)4.24(1H，s)6.64(1H，d)7.03(1H，d)，7.21(1H，ddd)7.31(1H，dd)7.34-7.38(2H，m)8.04(1H，br)8.26(1H，d)(未观测到羧酸的质子)
参考例31
4-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酸的合成
使用4-氯-2-甲基丁酸乙酯代替参考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，进行与参考例18相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.22(3H，m)1.91-2.02(1H，m)2.19-2.29(1H，m)2.69-2.79(1H，m)4.18-4.29(2H，m)6.69(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.29(1H，dd)7.34(1H，ddd)7.45(1H，d)8.14(1H，d)11.24(1H，s)12.25(1H，br)
实施例1
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸的合成
Figure A20058003704800871
实施例1(a)
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸乙酯的合成
Figure A20058003704800872
在2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙酸乙酯107mg的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(60％)18mg，在室温下搅拌20分钟。接下来加入4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑144mg，在室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将残渣用甲醇使其结晶化，过滤、进行甲醇清洗。减压干燥，得到标记化合物的白色结晶107mg。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.27(3H，t)2.37(3H，s)3.67(3H，s)4.25(2H，q)4.87(2H，s)5.05(2H，s)5.57(2H，s)6.64(1H，d)6.69(1H，d)6.94(1H，d)7.02(1H，s)7.20-7.45(4H，m)7.45-7.55(3H，m)7.64(1H，d)7.88-8.97(2H，m)8.34(1H，d)
实施例1(b)
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸的合成
在2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸乙酯107mg的四氢呋喃∶甲醇＝1∶1(10mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液1mL，在室温下搅拌1小时。将反应液用水稀释，用1N盐酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩。将残渣的结晶用乙酸乙酯-二异丙基醚过滤，减压干燥，得到标记化合物的微黄色结晶74mg。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例2
2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸的合成
使用参考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替实施例1(a)中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例1(a)～1(b)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例3
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成
在2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸924mg的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入氢化钠(60％)302mg，在室温下搅拌20分钟。接下来加入4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑1.31g，在室温下搅拌1小时。将反应液浸入水中，用1N盐酸使pH3，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将残渣通入硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到标记化合物的微黄色粉末1.88g。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例4
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸的合成
Figure A20058003704800891
使用参考例19中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)丙酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例5
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸的合成
Figure A20058003704800892
使用参考例20中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例6
(±)-2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成
Figure A20058003704800901
使用参考例21中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，使用参考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例7
2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}2-甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800902
使用参考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例8
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800911
使用参考例3中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(噻吩-2-基)-5-甲基噁唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例9
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800912
使用参考例4中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-甲基噁唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例10
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸的合成
Figure A20058003704800921
使用参考例22中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)异戊酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例11
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸的合成
Figure A20058003704800922
使用参考例23中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例12
4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸的合成
使用参考例24中得到的4-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例13
2-甲基-2-{9-[4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸的合成
Figure A20058003704800931
使用参考例7中得到的4-((4-(氯甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例14
2-{9-[3-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800932
使用参考例8中得到的4-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例15
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800941
使用参考例5中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作、得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例16
2-{9-[3-甲氧基-4-((4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成
使用参考例6中得到的5-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例17
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸的合成
使用参考例25中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)己酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例18
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸的合成
Figure A20058003704800951
使用参考例26中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)庚酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例19
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}辛酸的合成
使用参考例27中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)辛酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例20
5-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸的合成
Figure A20058003704800961
使用参考例28中得到的5-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例21
6-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸的合成
Figure A20058003704800962
使用参考例29中得到的6-(9H-咔唑-4-基氧基)己酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例22
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800963
使用参考例30中得到的3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例23
3-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800971
使用参考例30中得到的62-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸、使用参考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例24
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成
使用参考例30中得到的62-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸、使用参考例3中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(噻吩-2-基)-5-甲基噁唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例25
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成
Figure A20058003704800981
使用参考例30中得到的62-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸、使用参考例4中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-甲基噁唑代替实施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例26
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成
Figure A20058003704800982
使用参考例21中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例27
(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的合成
Figure A20058003704800991
使用参考例31中得到的4-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酸代替实施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，进行与实施例3相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例28
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸钠的合成
Figure A20058003704800992
将2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸1.88g混悬在2-丙醇30mL中，在70℃下使其溶解。加入1N氢氧化钠水溶液3.3mL搅拌0.5小时。将反应液放冷，将析出的结晶滤出，用2-丙醇清洗，减压干燥，得到标记化合物的白色结晶1.66g。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例29-37
与实施例28相同地得到表中的化合物。
实施例38
(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸钠的合成
Figure A20058003704801001
实施例38(a)
9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基苄基}-4-(烯丙氧基)-9H-咔唑的合成
Figure A20058003704801002
冰冷却下在4-(烯丙氧基)-9H-咔唑35g的N，N-二甲基甲酰胺(170mL)溶液中加入氢化钠(60％)6.05g，在室温下搅拌1小时。接下来加入4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑49.4g，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1的混合液(340mL)稀释，浸入冰水(680mL)中搅拌1小时。将析出的结晶滤出，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1的混合液清洗。减压干燥，得到标记化合物的微黄色结晶55.4g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.35(3H，s)3.69(3H，s)4.82(2H，ddd)4.97(2H，s)5.37(1H，ddt)5.43(2H，s)5.58(1H，ddt)6.26(1H，ddt)6.63(1H，dd)6.69(1H，d)6.71(1H，d)6.90(1H，d)7.00(1H，d)7.22-7.44(7H，m)7.97-8.00(2H，m)8.40(1H，d)
实施例38(b)
9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基苄基}-9H-咔唑-4-醇的合成
Figure A20058003704801011
将9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基苄基}-4-(烯丙氧基)-9H-咔唑10g混悬在四氢呋喃-乙醇＝4∶1的混合溶液(70mL)中，加入三苯基膦986mg、乙酸钯84mg、甲酸2.1mL，回流5小时。将反应液放冷后，减压浓缩，在残渣中加入乙醇10mL使其结晶化。将析出的结晶滤出，用乙醇清洗，减压干燥，得到标记化合物的微黄色结晶8.96g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.37(3H，s)3.67(3H，s)4.87(2H，s)5.51(2H，s)6.55(1H，dd)6.62(1H，d)6.94(1H，d)7.02(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，dd)7.21(1H，dd)7.36(1H，ddd)7.47-7.54(3H，m)7.58(1H，d)7.88-7.94(2H，m)8.19(1H，d)10.12(1H，s)
实施例38(c)
(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸乙酯的合成
冰冷却下在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基苄基}-9H-咔唑-4-醇500mg的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入氢化钠(60％)41mg，在室温下搅拌1小时。接下来在-5℃下滴加(R)-2-溴丁酸乙酯239mg，搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将残渣经NH硅胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)提纯，得到标记化合物650mg。光学纯度95％ee(HPLC)。
柱：CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化学工业)
洗脱液：正己烷∶2-丙醇＝90∶10
流速：0.7mL/min
温度：35℃
检测：UV230nm
[α]D 28+14.1°(c 1.01，CHCl3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.14(3H，t)1.19(3H，t)2.10(2H，q)2.37(s，3H)3.68(s，3H)4.19(2H，q)4.87(s，2H)5.06(1H，t)5.56(s，2H)6.54(1H，dd)6.56(1H，d)6.94(1H，d)7.04(1H，d)7.23(1H，dd)7.28(1H，d)7.32(1H，dd)7.42(1H，ddd)7.47-7.54(3H，m)7.65(1H，d)7.88-7.94(2H，m)8.27(1H，d)
实施例38(d)
(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸的合成
Figure A20058003704801021
使(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸乙酯440mg混悬在乙醇(4.4mL)中，加入5N氢氧化钠水溶液175μl，在室温下搅拌4小时。将反应液用水稀释，用1N盐酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，得到标记化合物的白色固体420mg。光学纯度95％ee(HPLC)。
柱：CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝90∶10)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
[α]D 27+9.36°(c 1.10，CHCl3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(3H，t)2.05-2.14(2H，m)2.39(s，3H)3.68(s，3H)4.87(s，2H)4.93(1H，t)5.59(s，2H)6.54(1H，dd)6.57(1H，d)6.94(1H，d)7.04(1H，d)7.20-7.28(2H，m)7.33(1H，dd)7.41(1H，dd)7.48-7.54(3H，m)7.65(1H，d)7.89-7.94(2H，m)8.26(1H，d)13.08(brd，1H)
实施例38(e)
(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸钠的合成
将(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸420mg混悬在乙酸乙酯4.2mL中，加入2-乙基己酸钠125mg，回流1小时。放冷后，将析出的结晶滤出，用乙酸乙酯清洗，减压干燥，得到标记化合物的白色结晶437mg。光学纯度96％ee(HPLC)。
柱：CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝90∶10)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
[α]D 28+14.3°(c 1.00，EtOH)
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例39
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸钠的合成
Figure A20058003704801041
使用参考例12中得到的(R)-2-溴丙酸乙酯代替实施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，进行与实施例38(c)～(e)相同的操作，得到标记化合物。光学纯度99％ee(HPLC)。
柱：CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝80∶10)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例40
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸钠的合成
Figure A20058003704801042
使用参考例14中得到的(R)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯代替实施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，进行与实施例38(c)～(e)相同的操作，得到标记化合物。
光学纯度94％ee(HPLC)。
柱：CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝80∶10)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例41
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸钠的合成
Figure A20058003704801051
使用参考例16中得到的(R)-2-溴-戊酸乙酯代替实施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，进行与实施例38(c)～(e)相同的操作，得到标记化合物。
光学纯度97％ee(HPLC)。
柱：CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝80∶10)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例42
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸钠的合成
Figure A20058003704801061
使用参考例11中得到的(S)-2-溴-丁酸乙酯代替实施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，进行与实施例38(c)～(e)相同的操作，得到标记化合物。
光学纯度＞99％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例43
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸钠的合成
Figure A20058003704801062
使用参考例13中得到的(S)-2-溴-丙酸乙酯代替实施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，进行与实施例38(c)～(e)相同的操作，得到标记化合物。
光学纯度98％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例44
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸钠的合成
Figure A20058003704801063
使用参考例15中得到的(S)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯代替实施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，进行与实施例38(c)～(e)相同的操作，得到标记化合物。
光学纯度98％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例45
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸钠的合成
Figure A20058003704801071
使用参考例17中得到的(S)-2-溴-戊酸乙酯代替实施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，进行与实施例38(c)～(e)相同的操作，得到标记化合物。
光学纯度97％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例46
4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸钠的合成
Figure A20058003704801072
实施例46(a)
4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A20058003704801081
在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基苄基}-9H-咔唑-4-醇98mg的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-溴甲基苯甲酸甲酯47mg及碳酸钾(粉末)27mg，在90℃下搅拌1小时。将反应液放冷后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将残渣用少量的乙醇使其结晶化，用正己烷过滤，使其减压干燥，得到标记化合物的白色结晶110mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.33(3H，s)3.67(3H，s)3.87(3H，s)4.87(2H，s)5.49(2H，s)5.57(2H，s)6.54(1H，dd)6.86(1H，d)6.94(1H，d)7.04(1H，d)7.20(1H，dd)7.29(1H，d)7.37(1H，dd)7.40(1H，ddd)7.48-7.53(3H，m)7.65(1H，d)7.75(2H，d)7.88-7.93(2Hm)8.05(2H，d)8.16(1H，d)
实施例46(b)
4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸钠的合成
Figure A20058003704801091
在4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯110mg的四氢呋喃∶甲醇＝1∶1(20mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液1mL，在70℃下搅拌1小时。将反应液放冷，加入水。将析出的结晶滤出，用2-丙醇清洗。减压干燥，得到标记化合物的白色结晶107mg。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例47
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸钠的合成
Figure A20058003704801092
实施例47(a)
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸的合成
Figure A20058003704801093
在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基苄基}-9H-咔唑-4-醇5.74g的1，4-二噁烷(50mL)混悬液中加入2-溴苯甲酸3.53g、碘化铜2.23g、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐1.63g及碳酸铈15.2g，回流一夜。在反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，将残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)提纯，得到标记化合物的白色结晶1.4g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.38(3H，s)3.69(3H，s)4.88(2H，s)5.62(2H，s)6.57(1H，d)6.61(1H，dd)6.97(2H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，dd)7.26(1H，ddd)7.37-7.54(7H，m)7.69(1H，d)7.88-7.93(3H，m)8.09(1H，d)12.91(1H，s)
实施例47(b)
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸钠的含成
Figure A20058003704801101
在2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸395mg的2-丙醇混悬中加入5N氢氧化钠水溶液260μl，加热溶解。趁热过滤不溶物，将滤液减压浓缩。将残渣用乙醇使其结晶化，用正己烷过滤，减压干燥，得到标记化合物的白色结晶395mg。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例48
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸钠的合成
Figure A20058003704801111
使用3-溴苯甲酸代替实施例47(a)中使用的2-溴苯甲酸，进行与实施例47(a)～47(b)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例49
4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸钠的合成
Figure A20058003704801112
使用4-溴苯甲酸代替实施例47(a)中使用的2-溴苯甲酸，进行与实施例47(a)～47(b)相同的操作，得到标记化合物。
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例50
(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸钠的合成
Figure A20058003704801113
实施例50(a)
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成
Figure A20058003704801121
在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基苄基}-9H-咔唑-4-醇10.0g的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混悬液中加入α-溴苯基乙酸乙酯5.26g及碳酸钾(粉末)4.23g，在60℃下搅拌2小时。将反应液放冷后，加入水、乙醇，将析出的结晶滤出，得到(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸乙酯(未干燥)24g。将其溶于乙醇-四氢呋喃的混合液中，加入5N氢氧化钠水溶液4.1mL，在60℃下搅拌1小时。将反应液放冷后，用1N盐酸使pH3，将析出的结晶过滤，用乙酸乙酯清洗，减压干燥，得到标记化合物的白色结晶10.6g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.37(3H，s)3.67(3H，s)4.86(2H，d)5.56(2H，s)6.11(1H，s)6.54(1H，dd)6.70(1H，d)6.94(1H，d)7.03(1H，d)7.20-7.35(3H，m)7.39-7.55(7H，m)7.65(1H，d)7.70-7.75(2H，m)7.88-7.97(2H，d)8.37(1H，d)13.30(1H，br)
实施例50(b)
3-(2-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酰基)-4-(S)-苄基噁唑烷-2-酮的合成
Figure A20058003704801131
在2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸10.6g的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入草酰氯2.3mL，接下来加入5滴N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，得到{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酰氯。
在-50℃在(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮3.92g的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加2.44M的正丁基锂四氢呋喃溶液9.1mL。在-50℃下搅拌1小时。接下来在-50℃下滴加之前得到的(±)-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酰氯的四氢呋喃(30mL)溶液。滴加后，缓慢升温，搅拌一夜。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将得到的非对映异构体混合物通入中压硅胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)，分别得到2种标记化合物A 1.52g(先流出的成分)及化合物B 1.2g(后流出的成分)的微褐色粉末。
化合物A
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.35(3H，s)3.03(2H，d)3.66(3H，s)4.28(1H，dd)4.36(1H，dd)4.67-4.73(1H，m)4.86(2H，s)5.58(2H，s)6.57(1H，dd)6.74(1H，d)6.93(1H，d)7.04(1H，d)7.17-7.32(7H，m)7.34(1H，d)7.39-7.54(8H，m)7.67(1H，d)7.70-7.74(2H，m)7.87-7.93(2H，m)8.27(1H，d)
化合物B
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.36(3H，s)2.76-2.87(2H，m)3.67(3H，s)4.20(1H，dd)4.47(1H，dd)4.81-4.88(3H，m)5.56(2H，s)6.54(1H，dd)6.67-6.74(3H，m)6.94(1H，d)7.01-7.08(3H，m)7.15(1H，dd)7.20-7.36(4H，m)7.39-7.46(1H，m)7.48-7.60(6H，m)7.65(1H，m)7.79-7.84(2H，m)7.88-7.94(2H，m)8.37(1H，d)
实施例50(c)
(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成
Figure A20058003704801141
冰冷却下将实施例51(b)中得到的化合物A(3-(2-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酰基)-4-(S)-苄基噁唑烷-2-酮)1.52g的四氢呋喃∶水＝4∶1(50mL)溶液中加入30％双氧水880mg，接下来滴加1M氢氧化锂水溶液1.94mL。在室温下搅拌1小时后，在反应液中加入1M亚硫酸钠水溶液。然后用1N盐酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将残渣通入硅胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)，得到(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的微褐色粉末980mg。
实施例50(d)
(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸钠的合成
Figure A20058003704801151
在(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸980mg的2-丙醇(30mL)溶液中加入0.5N氢氧化钠水溶液(3.1mL)。减压蒸馏除去2-丙醇，将残渣用少量的2-丙醇过滤，得到标记化合物的微褐色粉末850mg。光学纯度＞99％ee(HPLC)
柱：CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
[α]D 27+31.8°(c 1.02，MeOH)
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例51
(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸钠的合成
Figure A20058003704801152
实施例51(a)
(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成
Figure A20058003704801161
使用实施例51(b)中得到的化合物B(3-(2-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酰基)-4(S)-苄基噁唑烷-2-酮)1.2g，进行与实施例50(c)相同的操作，得到(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的微褐色粉末750mg。
实施例51(b)
(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸钠的合成
使用(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸750mg，进行与实施例50(d)相同的操作，得到标记化合物的微褐色粉末750mg。光学纯度98％ee(HPLC)
柱：CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
[α]D 27-35.1°(c 1.03，MeOH)
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例52
(-)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸钠的合成
Figure A20058003704801171
实施例52(a)
(S)-3-(4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲氧基丁酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮的合成
Figure A20058003704801172
在实施例27中得到的(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸10.0g的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入草酰氯2.2mL，接下来加入5滴N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，得到(±)-氯化4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酰。
在-50℃下向(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮3.59g的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加2.44M的正丁基锂四氢呋喃溶液9.1mL。在-50℃下搅拌1小时。接下来在-50℃下滴加之前得到的(±)-氯化4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酰的四氢呋喃(50m)溶液。滴加后，缓慢升温，搅拌一夜。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，得到非对映异构体混合物的结晶。用乙酸乙酯-正己烷过滤结晶，得到单一的非对映异构体(less polar)的标记化合物(化合物A)3.19g。将滤液减压浓缩，将浓缩得到的残渣通入中压硅胶色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)，得到另一非对映异构体(polar)的标记化合物(化合物B)的粉末3.3g。
实施例52(b)
光学活性4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的合成
Figure A20058003704801181
在-5℃向实施例52(a)中得到的(S)-3-(4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲氧基丁酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(化合物B)3.00g的四氢呋喃∶水＝4∶1(75mL)溶液中加入30％双氧水1.81g，接下来滴加1M氢氧化锂水溶液6.4mL。滴加后，搅拌30分钟，在反应液中加入1M亚硫酸钠水溶液。接下来用1N盐酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯使其结晶化，用二异丙基醚过滤，得到光学活性4-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的白色结晶2.1g。
实施例52(c)
(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸钠的合成
Figure A20058003704801191
在室温下向实施例52(b)中得到的4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸1.5g的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入2-乙基己酸钠(479mg)。在室温下搅拌30分钟后，过滤析出物，用乙醇清洗，减压干燥，得到标记化合物的白色粉末1.49g。光学纯度＞99％ee(HPLC)
柱：CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
温度：40℃
检测：UV230nm
[α]D 25-16.2°(c 0.45，MeOH)
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
实施例53
(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸钠的合成
Figure A20058003704801201
实施例53(a)
光学活性4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的合成
Figure A20058003704801202
使用实施例52(a)中得到的(S)-3-(4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲氧基丁酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(化合物A)2.95g，进行与实施例52(b)相同的操作，得到光学活性4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的白色结晶1.6g。
实施例53(b)
(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸钠的合成
使用实施例53(a)中得到的4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸1.5g，进行与实施例52(c)相同的操作，得到标记化合物的白色粉末1.36g。光学纯度98％ee(HPLC)
柱：CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化学工业)
洗脱液：(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸
流速：0.8mL/min
涯孟度：40℃
检测：UV230nm
[α]D 23+12.9°(c 0.41，MeOH)
1H-NMR及MS光谱数据如表1所示。
表1.实施例化合物的结构与物理学性质数据
Figure A20058003704801221
Figure A20058003704801231
Figure A20058003704801241
Figure A20058003704801251
Figure A20058003704801261
Figure A20058003704801271
Figure A20058003704801281
Figure A20058003704801291
Figure A20058003704801301
Figure A20058003704801311
Figure A20058003704801321
Figure A20058003704801331
以下说明本发明化合物的药理活性的评价方法及本发明化合物的药理效果。
试验例1利用人PPARγ拮抗剂及激动剂测定的化合物评价
在参考例5a中得到的细胞中瞬时性表达人PPARγ及RXRα，将导入了报告质粒的CV-1细胞(96孔板)用PBS(100μL/well)清洗1次后，按100μL/well添加含有10％胎牛血清的DMEM培养基，该培养基中添加了终浓度为10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM的待检化合物及作为刺激剂的终浓度为1μM的吡格列酮(作为其中之一例给出吡格列酮，只要是PPARγ激动剂即可，不限定于此)，在37℃的5％CO2恒温箱内培养24小时。除去培养基后，用PBS(100μL/well)清洗1次，按60μL/well添加1×Passive Lysis Buffer(Promega公司制造)。在室温下培养30分钟，搅拌后，使用Dual-Luciferase Reporter Assay System(Promega公司制造)，使用1420 ARVO Multilabel Counter(Wallac公司制造)，测定萤火虫和水母荧光酶(Renilla Luciferase)活性。在仅使用前述刺激剂(100nM、1μM、10μM)的情况下、仅使用前述待检化合物的情况下、或不使用任一种物质的情况下(无添加)分别进行与上述相同的实验，测定萤火虫及水母荧光酶活性。将萤火虫荧光酶活性值除以水母荧光酶活性值校正的值作为比活性算出，用于评价。
待检化合物的人PPARγ2拮抗剂活性使用以仅添加1μM刺激剂时的比活性为0％、不添加待检化合物及刺激剂时的比活性为100％的百分率(抑制率)进行评价。再将显示50％抑制率的待检化合物的浓度作为IC50值算出。结果示于表2。待检化合物的人PPARγ2激动剂活性使用以无添加时的比活性为0％、仅添加10μM刺激剂时的比活性为100％的百分率(活性率)，评价仅使用待检化合物时的比活性。
表2.人PPARγ拮抗剂活性
  待检化合物实施例   抑制率IC50(nM)   待检化合物实施例   抑制率IC50(nM)   待检化合物实施例   抑制率IC50(nM)
  1   3150   21   5065   41   220
  2   47.4％(10μM时)   22   122   42   484
  3   420   23   93   43   1116
  4   939   24   71   44   462
  5   353   25   430   45   596
  6   905   26   546   46   992
  7   1905   27   688   47   30
  8   545   28   398   48   2489
  9   5139   29   2463   49   1051
  10   400   30   983   50   471
  11   281   31   406   51   2192
  12   725   32   422   52   173
  13   5870   33   1385   53   382
  14   -   34   85
  15   5975   35   509
  16   38.2％(10μM时)   36   596
  17   320   37   354
  18   829   38   330
  19   882   39   617
  20   1604   40   308
由表2可知，本发明的化合物具有优异的PPARγ拮抗剂活性。
试验例2利用人PPARα拮抗剂及激动剂检定的化合物评价
在参考例6a中得到的细胞内瞬时性表达人PPARα及RXRα，将导入了报告质粒的CV-1细胞(96孔板)用PBS(100μL/well)清洗1次后，按100μL/well添加含有10％胎牛血清的DMEM培养基，该培养基中添加了终浓度为10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM的待检化合物及作为刺激剂的终浓度为100nM的GW7647(作为其中之一例给出GW7647，只要是PPARα激动剂即可，不限定于此)，在37℃的5％CO2恒温箱内培养24小时。除去培养基后，用PBS(100μL/well)清洗1次，按60μL/well添加1×Passive Lysis Buffer(Promega公司制造)。在室温下培养30分钟，搅拌后，使用Dual-Luciferase Reporter Assay System(Promega公司制造)，使用1420 ARVO Multilabel Counter(Wallac公司制造)，测定萤火虫和水母荧光酶活性。在仅使用前述刺激剂(10nM、100nM、1μM)的情况下、仅使用前述待检化合物的情况下、或不使用任一种物质的情况下(无添加)分别进行与上述相同的实验，测定萤火虫及水母荧光酶活性。将萤火虫荧光酶活性值除以水母荧光酶活性值校正的值作为比活性算出，用于评价。
待检化合物的人PPARα拮抗剂活性使用以仅添加100nM刺激剂时的比活性为0％、不添加待检化合物及刺激剂时的比活性为100％的百分率(抑制率)进行评价。
待检化合物的人PPARα激动剂活性使用以无添加时的比活性为0％、仅添加1μM刺激剂时的比活性为100％的百分率(活性率)，评价仅使用待检化合物时的比活性。结果示于表3。
表3，人PPARα的激动剂活性
    待检化合物实施例   活性率％(1μM时)     待检化合物实施例   活性率％(1μM时)
    3   43     24   64
    4   21     25   47
    5   27     27   23
    7   39     28   56
    8   60     30   35
    9   27     31   21
    13   37     32   66
    15   73     34   41
    16   56     37   20
    22   40     38   32
    23   69     43   35
由表3可在本发明化合物中至少有几个具有PPARα激动剂作用。
参考例1a(人PPARγ基因的克隆)
人PPARγ基因的克隆以人胃cDNA文库(宝酒造制)为模板，通过使用基于人PPARγ2基因序列(Genbank accession No.U79012)设计的引物组的PCR法进行。
hPPARg2-F1：5’-TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGCTGT-3’(序列号：1)
hPPARg2-R1：5’-GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG-3’(序列号：2)。
PCR反应使用TaKaRa LA Taq polymerase(宝酒造制)。首先，混合10×LA PCR Buffer 10μl、1.5mM MgCl2溶液10μl、2.5mM dNTP溶液16μl、作为模板的人胃cDNA文库1μl、10μM引物溶液各5μl、TaKaRa LA Taqpolymerase 1μl、灭菌蒸馏水52μl制成反应液。
将放入了上述反应液的管置于iCyclerTM温度循环器(BIO-RAD公司制造)中后，在95℃下处理2分钟。再将95℃下20秒、68℃下2分钟的循环重复35次后，最后在72℃下处理5分钟。
将通过PCR反应得到的PCR产物通过TA克隆连接在pGEM-Tvector(Promega公司制造)上，得到质粒pGEMT-hPPARg2。将得到的质粒pGEMT-hPPARg2用SphI切断，将其平滑化，再用SalI切断，将得到的含有人PPARγ基因的片段1.6kb***pCI-neo vector(Promega公司制造)的SalI-SmaI部位，得到质粒pCI-hPPARg2。
参考例2a(人PPARα基因的克隆)
人PPARα基因的克隆以人肝脏cDNA文库(宝酒造制)为模板，通过使用基于人PPARα基因序列(Genbank accession No.S74349)设计的引物组的PCR法进行。
hPPARa-F1：5’-TTG CTA GCC GTG CTT CCT GCT TCA TAGAT-3’(序列号：3)
hPPARa-R1：5’-TTG TCG ACT CCT GGA AAA GGT GTG GCTGATG-3’(序列号：4)。
PCR反应使用TaKaRa LA Taq polymerase(宝酒造制)。首先，混合10×LA PCR Buffer 10μl、1.5mM MgCl2溶液10μl、2.5mM dNTP溶液16μl、作为模板的人肝脏cDNA文库1μl、10μM引物溶液各5μl、TaKaRa LA Taqpolymerase 1μl、灭菌蒸馏水52μl制成反应液。
将放入了上述反应液的管置于iCyclerTM温度循环器(BIO-RAD公司制造)中后，在95℃下处理2分钟。再将95℃下20秒、68℃下2分钟的循环重复35次后，最后在72℃下处理5分钟。
对通过PCR反应得到的PCR产物实施琼脂糖胶(1％)电泳，使用PCRpurification system(Promega公司制造)从凝胶中回收含有人PPARα基因的1.6kb的DNA片段。然后，将DNA片段用2种限制性内切酶NheI及SalI处理，***到pCI-neo vector(Promega公司制造)的NheI-SalI部位，得到质粒pCI-hPPARa。
参考例3a(人RXRα基因的克隆)
人RXRα基因的克隆以人肝脏cDNA文库(宝酒造制)为模板，通过使用基于人RXRα基因序列(Genbank accession No.NM 002957)设计的引物组的PCR法进行。
hRXRa-F1：5’-ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C-3’(序列号：5)
hRXRa-R1：5’-GTT CTA GAG CAG GCC TAA GTC ATT TGG T-3’(序列号：6)。
PCR反应使用TaKaRa LA Taq polymerase(宝酒造制)。首先，混合10×LA PCR Buffer 10μl、1.5mM MgCl2溶液10μl、2.5mM dNTP溶液16μl、作为模板的人肝脏cDNA文库1μl、10μM引物溶液各5μl、TakaRa LA Taqpolymerase 1μl、灭菌蒸馏水52μl制成反应液。
将放入了上述反应液的管置于iCyclerTM温度循环器(BIO-RAD公司制造)中后，在95℃下处理2分钟。再将95℃下20秒、68℃下2分钟的循环重复35次后，最后在72℃下处理5分钟。
对通过PCR反应得到的PCR产物实施琼脂糖胶(1％)电泳，使用PCRpurification system(Promega公司制造)从凝胶中回收含有人RXRα基因的1.4kb的DNA片段。然后，将DNA片段用2种限制性内切酶EcoRI及XbaI处理，***到pCI-neo vector(Promega公司制造)的EcoRI-XbaI部位，得到质粒pCI-hRXRa。
参考例4a(报告质粒的制备)
含有大鼠Acyl-CoA oxidase的PPAR应答性元件(PPRE)的DNA片段是使用以下的合成DNA制作的。
PPRE-F1：5’-TCG ACA GGG GAC CAG GAC AAA GGT CACGTT CGG GAG-3’(序列号：7)
PPRE-R1：5’-TCG ACT CCC GAA CGT GAC CTT TGT CCTGGT CCC CTG-3’(序列号：8)
首先，克隆PPRE-F1、PPRE-R1后，***到质粒pUC18(宝酒造制)的SalI部位。通过确定***片段的碱序列，选择PPRE任意连接3个的质粒pUC-PPRE3。
然后，将pRL-TK vector(Promega公司制造)用限制性内切酶BglII及HindIII切断，进行琼脂糖胶(1％)电泳，使用PCR purification system(Promega公司制造)从凝胶中回收含有单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSVTK)启动子的760bp的DNA片段。将该DNA片段***到质粒pGL3-Basicvector(Promega公司制造)的BglII-HindIII部位，制作质粒pGL3-TK。
将得到的质粒pGL3-TK用NheI切断，将其平滑化，再用BglII切断，得到的片段5.6kb和质粒pUC-PPRE3用HindIII切断，将其平滑化，再用BamHI切断，连接得到的片段120bp，制备报告质粒pGL3-PPRE3-TK。
参考例5a(将人PPARγ、RXRα表达用质粒及报告质粒导入CV-1细胞和瞬时性表达细胞的获得)
使用含有10％胎牛血清(大日本制药制造)的DMEM培养基(Invitrogen公司制造)，通过0.5g/L胰岛素-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸)(Invitrogen公司制造)处理而剥离由225T-Flask(Corning Costar公司制造)繁殖的CV-1细胞后，将其按2×105cells/mL混悬到含有10％胎牛血清的DMEM培养基中。然后，在2×104cells/0.1mL/well的条件下将细胞接种在96孔板内，在37℃的5％CO2恒温箱内培养一夜后，使用Lipofectamine试剂(Invitrogen公司制造)，基于附带的手册，将上述参考例1a、参考例3a、参考例4a中得到的质粒导入细胞。
即，将混合有参考例1a中得到的人PPARγ表达质粒(pCI-hPPARg2)430ng/mL、参考例3a中得到的人RXRα表达质粒(pCI-hRXRa)430ng/mL、参考例4a中得到的报告质粒(pGL3-PPRE3-TK)140ng/mL、phRL-TK vector(Promega公司制造)10ng/mL、Lipofectamine 2μL/mL的MEM培养基(Invitrogen公司制造)按100μL/well添加到用PBS(100μL/well)清洗1次、并培养一夜后的96孔板中。然后，在37℃的5％CO2恒温箱内培养5小时，瞬时性表达人PPARγ及RXRα，得到导入了报告质粒的CV-1细胞。
参考例6a(将人PPARα、RXRα表达用质粒及报告质粒引入CV-1细胞和瞬时性表达细胞的取得)
使用含有10％胎牛血清(大日本制药制)的DMEM培养基(Invitrogen公司制造)，通过0.5g/L胰岛素-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸)(Invitrogen公司制造)处理剥离由225T-Flask(Corning Costar公司制造)繁殖的CV-1细胞后，将其按2×105cells/mL混悬到含有10％胎牛血清的DMEM培养基中。然后，在2×104cells/0.1mL/well的条件下将细胞接种在96孔板内，在37℃的5％CO2恒温箱内培养一夜后，使用Lipofectamine试剂(Invitrogen公司制造)，基于附带的手册，将上述参考例2a、参考例3a、参考例4a中得到的质粒导入细胞。
即，将混合有参考例2a中得到的人PPARα表达质粒(pCI-hPPARa)430ng/mL、参考例3a中得到的人RXRα表达质粒(pCI-hRXRa)430ng/mL、参考例4a中得到的报告质粒(pGL3-PPRE3-TK)140ng/mL、phRL-TK vector(Promega公司制造)10ng/mL、Lipofectamine 2μL/mL的MEM培养基(Invitrogen公司制造)按100μL/well添加到用PBS(100μL/well)清洗1次、并培养一夜后的96孔板中。然后，在37℃的5％CO2恒温箱内培养5小时，瞬时性表达人PPARα及RXRα，得到导入了报告质粒的CV-1细胞。
制剂例1
将实施例1的化合物20g、乳糖315g、玉米淀粉125g及结晶纤维素25g均匀混合，加入7.5％羟丙基纤维素水溶液200ml，用挤压造粒机，使用直径0.5mm的筛网制成颗粒，用转动造粒机制成球状后，干燥制成颗粒剂。
制剂例2
使用下述组成的涂膜液1.9kg由流动造粒机涂布在上述制剂例1中制备的颗粒上，制成肠溶性颗粒剂。涂布液组成为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯5.0％、硬脂酸0.25％、二氯甲烷50.0％及乙醇44.75％。
制剂例3
将实施例1的化合物20g、乳糖100g、玉米淀粉36g、结晶纤维素30g、羧甲基纤维素钙10g及硬脂酸镁4g均匀混合，用单冲压片机以直径7.5mm的杵制成1片200mg的片剂。
制剂例4
将下述组成的包衣液按每片10mg的包被量喷覆在上述制剂例3中制备的片剂上，制成肠溶性膜包衣片。包衣液组成为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯8.0％、Myvacet(Eastman Chemical Products Inc.制品)0.4％、二氯甲烷50.0％、白蜂蜡0.1％及异丙醇41.5％。
制剂例5
将实施例1的化合物200g、吐温80 20g及甘油三中链脂肪酸酯1780g混合，使其完全溶解后，使用由明胶100份、浓甘油30份、对羟基苯甲酸乙酯0.4份及对羟基苯甲酸丙酯0.2份构成的软胶囊用被膜液，采用旋转法制成每1个胶囊含有200mg药液的软胶囊。
制剂例6
将实施例1的化合物100mg、乙酸钠2mg、乙酸(用于调整pH5.8)适量、余下为蒸馏水(总计10ml/瓶)，按上述处方等通过常规方法制成注射剂。产业上的可利用性
本发明的化合物具有上述作用，因此可以用于预防或治疗脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常或高血压症。而且，本发明的化合物可以用于制备脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常或高血压症的预防剂或治疗剂。
                       序列表
<110>泽里新药工业株式会社
<120>咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐
<130>PCT05-0077
<150>JP 2004-316872
<151>2004-10-29
<160>8
<170>Patent In version 3.3
<210>1
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>1
ttctcgaggc aaacccctat tccatgctgt
<210>2
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>2
gaaatgttgg cagtggctca g
<210>3
<211>29
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>3
ttgctagccg tgcttcctgc ttcatagat
<210>4
<211>31
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>4
ttgtcgactc ctggaaaagg tgtggctgat g
<210>5
<211>28
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>5
acgaattcag ttagtcgcag acatggac
<210>6
<211>28
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>6
gttctagagc aggcctaagt catttggt
<210>7
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>7
tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag
<210>8
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>8
tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg

Claims (23)

1.下述通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，
Figure A2005800370480002C1
式(I)中、
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的5～7元环芳香族杂环基；
X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚链烯基或可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚炔基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C3-C7脂环式烃基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10亚芳基；
R1表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基；
R3表示氢原子、羟基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氢原子、羟基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基磺酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C6-C12芳基磺酰基)；
取代基组A表示
卤素；
羟基；
羧基；
氰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6链烯基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C3-C7脂环式烃基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C7-C16芳烷基；
可以被选自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基的取代基单取代或二取代的氨基甲酰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；
及1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的5～7元环芳香族杂环基。
2.权利要求1所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，是下述通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，
Figure A2005800370480004C1
其中，通式(I’)中的A、X、Y、a、b、V、Z、W、R1、R2以及R3与权利要求1中的相同。
3.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中，
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基组C由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷基组成；
R3表示氢原子、羟基、氰基或-C(＝O)R4，R4表示氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基。
4.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中，
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷硫基；
R3表示氢原子、羟基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氢原子、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C12芳基磺酰基)。
5.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中：
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
R3表示羟基或-C(＝O)R4(R4表示氢原子、羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
6.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中：
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
V及Z相同或不同，表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
R3表示-C(＝O)R4，R4表示羟基、1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基。
7.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中：
环A表示苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或4-吡啶基；
X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；
a及b均表示亚甲基；
V及Z均表示-O-；
W表示苯基或1或2个氢可以被C1-C6烷基取代的C1-C10亚烷基；1，2-亚苯基或1，3-环己基；
R1表示甲基；
R2表示甲氧基；
R3表示羧基。
8.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中：
环A表示苯基；
X表示-O-；
Y表示＝N-；
a及b均表示亚甲基；
V及Z均表示-O-；
W表示1或2个氢可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基；
R1表示甲基；
R2表示甲氧基；
R3表示羧基。
9.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中：
环A表示苯基；
X表示-O-；
Y表示＝N-；
a及b均表示亚甲基；
V及Z均表示-O-；
W表示亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丙基亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基或异丙基亚乙基；
R1表示甲基；
R2表示甲氧基；
R3表示羧基。
10.如权利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)或通式(I’)中：
环A表示苯基、
X表示＝N-、
Y表示-O-、
a及b相同或不同，表示亚甲基或亚乙基、
V及Z均表示-O-、
W表示1或2个氢可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基、
R1表示甲基、
R2表示甲氧基、
R3表示羧基。
11.如权利要求1所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，通式(I)表示的咔唑衍生物为
{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、
{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
(±)-2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、
2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
2-甲基-2-{9-[4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
2-{9-[3-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸、
(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}辛酸、
5-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
6-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
3-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、
(±)-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酸、
(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸、
(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、
(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、
(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、
4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸、
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、
3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、
4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、
(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、
(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、
(-)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸或
(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-苄基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸。
12.含有权利要求1～11中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐、和药学上允许的载体的药物组合物。
13.含有权利要求1～11中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的代谢综合征的预防剂·治疗剂。
14.含有权利要求1～11中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的预防剂·治疗剂。
15.含有权利要求1～11中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、脂肪肝或肥胖症的预防剂·治疗剂。
16.含有权利要求1～11中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、PPAR调节剂。
17.含有权利要求1～11中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐作为有效成分的、PPARγ拮抗剂。
18.权利要求1～11中的任一项所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐在制备脂肪肝、肥胖症、脂质代谢异常症、内脏脂肪症、糖尿病、高脂血症、糖耐量异常、高血压症、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的预防剂·治疗剂中的应用。
19.下述式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，
Figure A2005800370480013C1
式(I”)中，环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的5～7元环的芳香族杂环基；
X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚链烯基或可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4亚炔基；
Z表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
R1表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C4炔基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C7-C11芳香族酰基；
V表示亚甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚链烯基、可以具有选自取代基组A的取代基的C2-C10亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C3-C7脂环式烃基、可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的C6-C10亚芳基；
P’表示可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4烷基、可以具有选自取代基组A的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有选自取代基组A的取代基的C7-C11芳香族酰基；
取代基组A表示
卤素；
羟基；
羧基；
氰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6链烯基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C3-C7脂环式烃基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C7-C16芳烷基；
可以被选自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基的取代基单取代或二取代的氨基甲酰基；
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；及
1～3个氢原子可以被卤素、羟基、羧基或氨基甲酰基取代的5～7元环的芳香族杂环基。
20.如权利要求19所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，式(I”)中：
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
Z表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被选自取代基组C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基组C由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷基组成；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基；V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成；
P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基。
21.如权利要求19所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，式(I”)中：
环A表示可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3个选自取代基组A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、***基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂环庚烷基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亚烷基；
Z表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3个氢可以被{卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3个氢可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基}取代的C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基；
V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有选自取代基组B的取代基的C1-C10亚烷基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚链烯基、可以具有选自取代基组B的取代基的C2-C6亚炔基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烷基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C3-C7亚环烯基、可以具有1～3个选自取代基组B的取代基的C5-C10亚芳基；取代基组B由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基及C6-C10芳基组成；
P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族酰基。
22.如权利要求19所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，式(I”)中：
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
X表示＝N-、-O-或-S-；
Y表示＝N-、-O-或-S-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
Z表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示烯丙基、苄基、甲氧基甲基或叔丁基；
V表示亚甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
P’表示C1-C4烷基、烯丙基、苄基或甲氧基甲基。
23.如权利要求19所述的咔唑衍生物、其溶剂合物或其药学上允许的盐，式(I”)中：
环A表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2个氢可以被{卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基或吡啶基}；
x及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；
a及b相同或不同，表示C1-C4亚烷基；
Z表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2表示氢原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；
P表示烯丙基、苄基、甲氧基甲基或叔丁基；
V表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亚烷基、C2-C6亚链烯基或C2-C6亚炔基}、1～3个氢可以被{卤素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亚环烷基、C3-C7亚环烯基或C6-C10亚芳基}；
P’表示C1-C4烷基、烯丙基、苄基或甲氧基甲基。
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