CN110698396A - 一种用于制备他达拉非杂质g的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种用于制备他达拉非杂质g的中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于制备他达拉非杂质G的中间体及其制备方法和应用。所述中间体为化合物6，制备步骤为：S11.化合物3与丙二酸二甲酯反应，得化合物4；S12.化合物4进行溴化反应，得化合物5；S13.化合物5和苄溴在碱试剂存在下反应，得化合物6。本发明所述中间体化合物6对于杂质G的制备具有重要的影响；所述化合物6的制备路线不仅简单、便利，每一步反应的后处理简单，且反应的转化率高，除化合物4的收率约为80％，其余反应的收率均高于90％，每一步反应的产物的纯度高，均高于96％；此外所述制备方法采用的起始物料廉价易得，整个制备过程中不需要使用到昂贵的物料和试剂，对于杂质G的制备非常有利，适宜工厂大规模化生产制备。

Description

一种用于制备他达拉非杂质G的中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物杂质合成技术领域，更具体地，涉及一种用于制备他达拉非杂质G的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性***功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性***增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。
欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，其中规定杂质G的含量不超过0.1％，他达拉非杂质G为他达拉非降解产物，对药品的安全性和有效性具有重要影响。因此药监部门对药物杂质越来越重视。对药品杂质细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，有必要对杂质合成方法进行改进，快速高效地得到杂质对照品尤为重要。
杂质G的结构如下式所示：
Figure BDA0002291825930000011
目前已有的杂质G的制备方法很少，其中，大多是以他达拉非为原料经过氧化、重排或者酰胺化等反应得到，其制备路线如下所示：
Figure BDA0002291825930000012
该方法首先通过特定氧化条件，在冰浴下先用Oxone(过硫酸氢钾复合盐)和底物反应，再用mCPBA处理反应液，转化率较低，纯化方法采用柱层析法得到杂质H，但是其纯度只有大约80％；杂质H在强碱条件下经adol缩合，然后脱水得到杂质G。同时文献并未报导纯化的方法以及收率情况。
为便于他达拉非杂质的检测、分析和控制，有必要提供一种杂质G的简便、快速、原料易得的制备方法。对于杂质G的制备路线中，其关键中间体的制备对于杂质G的制备具有举足轻重的影响，因此，中间体的制备路线的优化，也具有极大的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于制备他达拉非杂质G的中间体。本发明提供的化合物6的制备路线不仅简单、便利，每一步反应的后处理简单，且反应的转化率高，除化合物4的收率约为80％，其余反应的收率均高于90％，每一步反应的产物的纯度高，均高于96％，对于杂质G的制备非常有利，适宜工厂大规模化生产制备。
本发明的另一目的在于提供所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法。
本发明的还以目的在于提供所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种用于制备他达拉非杂质G的中间体，其结构如下所示：
Figure BDA0002291825930000021
上述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法也在本发明的保护范围之内，其制备过程包括如下步骤：
S11.化合物3与丙二酸二甲酯反应，得到化合物4；
S12.化合物4进行溴化反应，得到化合物5；
S13.化合物5和苄溴在碱试剂存在下反应，得到化合物6；
其中化合物3、化合物4、化合物5和化合物6的结构如下所示：
Figure BDA0002291825930000031
具体的合成路线如下所示：
Figure BDA0002291825930000032
优选地，S11.的反应在惰性气体氛围下，金属催化剂和碱试剂存在下进行反应。
更优选地，S11.中，化合物4的制备过程中，所述金属催化剂为本领域中此类反应常用的金属催化剂，例如钯、铜或钛的配合物等；所述碱试剂为本领域常用的碱性物质，例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；进一步优选地，所述金属催化剂为Pd(dba)3；所述碱试剂为碳酸铯。
优选地，S11.的反应温度为100～150℃。
优选地，S12.的具体过程为：在0～2℃条件下，将溴化物滴加至化合物4中，滴加完毕后室温条件下反应，得到化合物5。
优选地，S12.中的溴化物为溴水。
优选地，S13.中，化合物6的制备过程中，采用的碱试剂为本领域常用的碱性物质，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠·、氢化钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
优选地，所述化合物3通过如下方法制备得到：
S21.以苯胺和丙炔酸甲酯为原料，反应得到化合物1；
S22.化合物1在多聚磷酸催化下，反应得到化合物2；
S23.化合物2再进行溴代反应，得到化合物3；
其中化合物1和化合物2的结构如下所示：
Figure BDA0002291825930000041
具体的设计路线如下所示：
Figure BDA0002291825930000042
优选地，S21.的反应在无水条件下进行；反应温度为70～90℃；更优选地，反应温度为80℃。
优选地，S22.的反应温度为90～110℃；更优选地，反应温度为100℃。
优选地，化合物3的制备过程中，溴代反应采用本领域内常用的溴化物，例如N- 溴代琥珀酰亚胺、PBr3、HBr、FeBr3或Br2；反应温度为70～90℃；更优选地，所述溴化物为N-溴代琥珀酰亚胺，反应温度为80℃。
所述化合物6作为原料在制备他达拉非杂质G中的应用也在本发明的保护范围之内。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述中间体化合物6是制备他达拉非杂质G的重要中间体，对于杂质G的制备具有重要的影响；本发明提供的化合物6的制备路线不仅简单、便利，每一步反应的后处理简单，且反应的转化率高，除化合物4的收率约为80％外，其余反应的收率均高于90％，每一步反应的产物的纯度高，均高于96％；
此外所述制备方法采用的起始物料廉价易得，整个制备过程中不需要使用到昂贵的物料和试剂，对于杂质G的制备非常有利，适宜工厂大规模化生产制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物6的制备
其制备的具体过程为：
Figure BDA0002291825930000051
S11.化合物4的制备
在氮气保护下，将化合物3(11.2g，50mmol，1.00eq)，丙二酸二甲酯(9.24g，70mmol，1.40eq)，Pd(dba)3(0.92g，1.0mmol，0.02eq)，碳酸铯(32.58g，1.0mmol，2.00eq)，三叔丁基膦(0.61g，3.0mmol，0.06eq)溶于乙二醇二甲醚(100mL)中， 140℃下搅拌反应36h，LC-MS监测反应终点，反应完毕，用200mL乙酸乙酯提取有机相，200*2mL水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，滤液减压浓缩的黑色残留物，经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得黄色固体化合物4(8.61g， 79.2％，HPLC：98.53％)；ESI:m/z[M+H]+218.20。
表1化合物4制备过程中温度、碱性对反应的影响
序号 碱 温度℃ 收率(％)
1 三乙胺 140 42.9
2 碳酸钾 140 71.2
3 4-二甲氨基吡啶 140 70.3
4 氢氧化铯 140 30.7
5 氢化钠 140 65.2
6 乙醇钠 140 63.5
7 碳酸铯 140 79.2
8 碳酸铯 120 70.3
9 碳酸铯 100 65.9
10 碳酸铯 80 54.3
S12.化合物5的制备
将化合物4(8.00g，36.8mmol，1.00eq)溶于50mL二氯甲烷中，降温至0℃左右，缓慢滴加溴素(4mL，2.20eq)，滴加完毕于室温条件下保温1h左右，TLC 监测反应终点，待反应结束后，加入亚硫酸钠溶液，体系中红色消失，用碳酸钠调节pH＝6-7，继续搅拌十分钟分层，收集有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得黄色的固体化合物5(10.4g，95.7％，HPLC：96.09％)；ESI:m/z[M+H]+297.10。
S13.化合物6的制备
将化合物5(10.00g，33.87mmol，1.00eq)，苄溴(6.00g，35.47mmol，1.05eq)，碳酸钾(9.35g，36.8mmol，1.00eq)溶解于80mL乙腈中，于室温下搅拌12-16h， TLC监测反应终点，待反应结束后，减压浓缩至干，加入100mL水溶解，用150*2ml 乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，滤液减压浓缩得淡黄色的固体化合物6(12.86g，98.51％，HPLC：96.45％)；ESI:m/z[M+H]+387.20。
实施例2化合物3的制备
具体的制备过程如下所示：
Figure BDA0002291825930000061
S21.化合物1的制备
将苯胺(9.31g，100mmol，1.00eq)和丙炔酸甲酯(8.41g，100mmol，1.00eq) 溶于无水乙醇(100ml)中，80℃下搅拌反应12-15h，TLC监测反应终点，待反应结束后，减压浓缩得淡黄色的油状物即为目标产物化合物1，无需纯化直接进行下一步反应。(HPLC：97.36％)；ESI:m/z[M+H]+178.20。
S22.化合物2的制备
将上一步所得的化合物1与40mL多聚磷酸(PPA)混合，100℃下搅拌反应1-2h， TLC监测反应终点，待反应结束后，将反应液倒入200mL冰水中，用碳酸钠调节 pH＝5-6，用250*2mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，滤液减压浓缩得淡黄色的固体化合物2(14.22g，97.9％，HPLC：98.65％)；ESI:m/z[M+H]+ 146.10。
S23.化合物3的制备
将化合物2(10.00g，68.87mmol，1.00eq)与N-溴代琥珀酰亚胺(14.71g，82.64mmol，1.20eq)溶于60mL DMF中，80℃下搅拌反应3-5h，TLC监测反应终点，待反应结束后，减压浓缩除去大部分的DMF，残留物加入100mL水，用150*2mL乙酸乙酯提取两次，合并有机层，有机层用200mL饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得黄色的固体化合物3(14.10g，91.3％，HPLC：95.41％)； ESI:m/z[M+H]+225.10。
实施例3以化合物6为原料，制备他达拉非杂质G
以化合物6为原料，制备他达拉非杂质G，具体过程如下：
Figure BDA0002291825930000071
S1.化合物7的制备
将化合物6(12.00g，31.07mmol，1.00eq)溶于30mL乙酸乙酯中，加入10％的氨/乙醇溶液(34mL，5.00eq)，室温搅拌2-3h，TLC监测反应终点，待反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入30mL甲醇，加热至40℃左右，充分溶解，加入L+(-) 酒石酸(5.13g，34.18mmol，1.10eq)，搅拌1h，降温至10-20℃，有固体析出，继续降温至零下10℃左右，析出大量固体，过滤得白色固体，将白色固体溶于20mL水中，加入碳酸钠调节pH＝6-7，加入30*2mL乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩得黄色的固体化合物7(7.92g，80.1％，HPLC：97.22％，ee： 99.25％)；ESI:m/z[M+H]+323.20。
S2.化合物8的制备
将化合物7(7.80g，24.2mmol，1.00eq)和胡椒醛(4.00g，26.62mmol，1.10eq) 三氟乙酸(0.1mL，0.1eq)溶解于乙腈中，升温至82℃条件下搅拌8h，LC-MS监测反应终点，反应结束后，降温析出大量固体，过滤，用少量乙腈淋洗滤饼，干燥后得淡黄色固体化合物8(10.47g，95.2％，HPLC：96.68％，)；ESI:m/z[M+H]+455.40。
Figure BDA0002291825930000072
S3.化合物9的制备
将化合物8(10.00g，22.00mmol，1.00eq)，三乙胺(6mL，2.00eq)加入二氯甲烷(50mL)中，控制温度在5℃以下，滴加氯乙酰氯(3.73g，33.00mmol，1.50 eq),继续控制温度在5℃以下，滴加完毕，继续搅拌15分钟，LC-MS监测反应终点，反应结束后，加入100mL水，搅拌分层，收集有机层，减压浓缩得油状物，油状物用体积比为2:1的甲醇和水的溶液(21mL)打浆30分钟，过滤，干燥后得淡黄色固体化合物9(10.54g，90.42％，HPLC：98.56％)；ESI:m/z[M+H]+532.00。
S4.化合物10的制备
将化合物9(10.00g，18.83mmol，1.00eq)，30％甲胺水溶液(5.84g，3.00eq) 加入到95％乙醇中(70mL)。升温至体系回流(79～81℃)，反应4h。LC-MS监测反应终点，反应结束后，降温至内温为20℃左右，过滤，滤饼用适量95％乙醇洗涤，干燥后得到类白色固体化合物10(8.52g，91.64％，HPLC：99.12％)；ESI:m/z[M+H]+ 494.50。
杂质G的制备
将化合物10(8.00g，16.21mmol，1.00eq)溶于50mL甲苯中，加入溴化锂(2.82 g，32.42mmol，2.00eq)，加热升温至80℃，保温回流3-4h，LC-MS监测反应终点，反应结束后，用10％的碳酸钠溶液(50mL)洗涤，搅拌分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到类白色残留物，加入30mL丙酮打浆，过滤，适量干净丙酮淋洗滤饼，干燥后得白色固体杂质G(5.58g，85.34％，HPLC：99.87％)；ESI:m/z[M+H]+ 404.40。
以化合物6为原料，制备他达那非杂质G的制备过程简单、每一部反应的收率高，几乎均高于80％，经一步优化反应条件后，几乎所有反应的收率均能超过90％，且每步反应的纯度高，可达95％以上，适宜工厂大规模化生产制备。可见化合物6在制备他达拉非杂质G中具有重要的应用价值。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于制备他达拉非杂质G的中间体，其特征在于，其结构如下所示：
Figure FDA0002291825920000011
2.权利要求1所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，其制备过程包括如下步骤：
S11.化合物3与丙二酸二甲酯反应，得到化合物4；
S12.化合物4进行溴化反应，得到化合物5；
S13.化合物5和苄溴在碱试剂存在下反应，得到化合物6；
其中化合物3、化合物4、化合物5和化合物6的结构如下所示：
Figure FDA0002291825920000012
3.根据权利要求2所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，S11.的反应在惰性气体氛围下，金属催化剂和碱试剂存在下进行反应。
4.根据权利要求2所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，S11.中的金属催化剂为钯、铜或钛的配合物；所述碱试剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
5.根据权利要求2所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，S11.的反应温度为100～150℃。
6.根据权利要求2所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，S13.的碱试剂为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
7.根据权利要求2所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3通过如下方法制备得到：
S21.以苯胺和丙炔酸甲酯为原料，反应得到化合物1；
S22.化合物1在多聚磷酸的催化下，反应得到化合物2；
S23.化合物2与溴化剂再进行溴代反应，得到化合物3；
其中化合物1和化合物2的结构如下所示：
Figure FDA0002291825920000021
8.根据权利要求7所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，S21.的反应在无水条件下进行；反应温度为70～90℃；S22.的反应温度为90～110℃。
9.根据权利要求7所述用于制备他达拉非杂质G的中间体的制备方法，其特征在于，S23.的溴代反应中的溴化物为N-溴代琥珀酰亚胺、PBr3、HBr、FeBr3或Br2；反应温度为70～90℃。
10.权利要求1所述化合物6作为原料在制备他达拉非杂质G中的应用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801585A (zh) * 2016-03-22 2016-07-27 苏州大学 他达拉非的有关物质h、e、g的合成方法
CN105524062B (zh) * 2015-12-31 2018-01-30 湖南千金湘江药业股份有限公司 他达拉非的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105524062B (zh) * 2015-12-31 2018-01-30 湖南千金湘江药业股份有限公司 他达拉非的合成方法
CN105801585A (zh) * 2016-03-22 2016-07-27 苏州大学 他达拉非的有关物质h、e、g的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
钱彭飞，等: "一类特殊的分子内类Aldol 反应产物他达拉非有关物质E 的合成研究", 《有机化学》 *

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