CN110590587A - 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3‑氯‑L‑丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：将L‑丝氨酸加入第一溶剂中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜A，滴完升温至38℃，反应48h，随后将混合物冷却结晶、离心和干燥，得到L‑丝氨酸甲酯盐酸盐；将L‑丝氨酸甲酯盐酸盐加入第二溶剂中，再滴加氯化亚砜B，进行分段控温反应，反应结束后降温至15～25℃，加水分层，将得到的水相进行处理得到3‑氯‑L‑丙氨酸甲酯盐酸盐。本发明采用分段控温的方式，反应时间短，反应条件缓和，产率高、副产物少，便于提高收率和产品纯度；无需对L‑丝氨酸甲酯盐酸盐进行提纯，优化了工艺；通过加水分层，并对有机相进行多次萃取、对水相进行活性炭吸附，进一步提高了产品收率和产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及雷米普利中间体制备技术领域，特别涉及一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
雷米普利，化学名称为(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸。雷米普利是一种降压药物，对严重的高血压患者具有很好的疗效。它具有起效快，持续时间长，组织特异性高，耐受性好，毒副作用低等特点。
3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐是合成雷米普利的一种非常重要的中间体。现有技术中一般通过将L-丝氨酸甲酯盐酸盐和氯化亚砜加入二氯甲烷中，升温回流60个小时左右，蒸干得到产物。然而上述方法的缺点在于反应条件剧烈、反应时间长、收率低、副产物多。这些缺点将影响后续雷米普利的正常生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，解决现有技术中反应时间长、产率低、副产物多的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明采用的技术方案为：
将L-丝氨酸加入第一溶剂中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜A，滴加完毕后升温至38℃，反应48h；反应完毕后，将上述反应混合物冷却结晶、离心脱溶剂和干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
将上述L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到第二溶剂中，再滴加氯化亚砜B，进行分段控温反应，反应结束后降温至15～25℃，加水分层，随后将得到的水相进行冷却结晶、压滤和真空干燥后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的方法中，第一步的合成过程中无需对L-丝氨酸甲酯盐酸盐进行提纯，即可得到较高纯度3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐，优化了工艺。
本发明的方法中采用分段控温的方式，反应时间短，反应条件缓和，反应产率高、副产物少，有利于提高收率和产品纯度。
本发明的方法中加水将反应混合物分层，并对有机相进行多次萃取、对水相进行活性炭吸附，进一步提高了产品收率和产品纯度。
具体实施方式
本实施例提供了一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(a)将L-丝氨酸加入第一溶剂中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜A，滴加完毕后升温至38℃，反应48h；反应完毕后，将上述反应混合物冷却结晶、离心脱溶剂和干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(b)将上述L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到第二溶剂中，再滴加氯化亚砜B，进行分段控温反应，反应结束后降温至15～25℃，加水分层，随后将得到的水相进行冷却结晶、压滤和真空干燥后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
本发明中，由于第二步的加水分层过程可将第一步得到的L-丝氨酸甲酯盐酸盐中残留的杂质去除，所以第一步反应结束后无需对L-丝氨酸甲酯盐酸盐进行重结晶，直接将反应混合物烘干即可得到较高纯度的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐，节省了生产周期，且增加了最终产品的收率。
本发明中，通过采用分段控温的方式，反应条件缓和，反应产率高、副产物少，有利于提高收率和产品纯度，同时有利于缩短反应时间。
在一些实施方式中，上述第一溶剂为甲醇或经离心脱溶剂后得到的回收甲醇中的任意一种或两种的混合物。其中，将回收甲醇和甲醇配合使用，无需对回收甲醇进行纯化，即可直接使用，同时可减少甲醇的用量，有利于降低生产成本。其中，上述第一溶剂为甲醇和回收甲醇的混合物时，甲醇和回收甲醇的体积比为(0.6～0.7):1。在此比例范围内，能得到具有较高纯度和收率的L-丝氨酸甲酯盐酸盐，且能控制甲醇的使用量，避免造成回收甲醇的浪费。进一步的，第一溶剂为甲醇和回收甲醇的混合物时，氯化亚砜A的加入量为第一溶剂仅为甲醇时的加入量的80％～85％，在此范围内能控制反应体系中氯化亚砜A的含量，便于使体系保持稳定。
在一些实施方式中，上述滴加氯化亚砜A的过程中，控制反应体系的温度为12～15℃。
在一些实施方式中，上述第二溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环氧氯丙烷或氯丁烷中的任意一种。
在一些实施方式中，上述滴加氯化亚砜B的过程中，控制反应体系的温度为35～40℃。
在一些实施方式中，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐按(6～10):1的液固比加入所述第二溶剂中；其中，液固比的单位为L:kg。在此用量比范围内，能保证反应的充分进行，且避免了溶剂使用量过大而导致后续操作复杂。
在一些实施方式中，上述氯化亚砜B和L-丝氨酸甲酯盐酸盐的质量比为(1～3):1，优选为(1.1～1.5):1。在此用量比范围内，能保证反应的充分进行，避免原料浪费，有利于得到较高产率的产物。
在一些实施方式中，上述分段控温过程包括先控温至25～32℃，反应1～4h，随后升温至35～42℃，反应1～4h，然后再升温至45～52℃，反应4～8h，最后升温至55～60℃，反应6～12h。低温反应时，反应速率较慢，高温反应时，反应速率较快，但是副产物较多。通过分段升温可避免较高反应温度时间过长而引起的副反应，有利于提高产品收率和纯度。
在一些实施方式中，上述加水分层结束后，还需将得到的有机相再用冰水萃取2次，并将有机相合并，在常压下回收第二溶剂；将得到的水相合并后加入活性炭，搅拌后过滤除去活性碳，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液。
加水分层后，大部分的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐留在水相中，有机相中还存在少量的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐，通过冰水对有机相进行多次萃取，有利于进一步分离出有机相中的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐，便于提高收率；同时利用活性炭对水相中的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐进行除杂，便于提高纯度。
在一些实施方式中，上述加水分层过程中加入的水与L-丝氨酸甲酯盐酸盐的液固比为(3～11):1，每次冰水萃取过程中加入的水与L-丝氨酸甲酯盐酸盐的液固比为(1～6):1。其中，液固比的单位为L:kg。为了操作的简便和分离彻底，加入水的量不宜过大，也不宜过小。
在一些实施方式中，水相冷却结晶的温度为0～5℃。
在一些实施方式中，真空干燥的温度为40℃，真空干燥的时间为4h。
本发明的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成反应方程式如下：
(a)
(b)
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明的实施例1提供了一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
将200kg L-丝氨酸和700L甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加330kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为12℃；经10h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率93.8％，纯度99.5％)。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
将上述90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到700L二氯甲烷中，再滴加100kg氯化亚砜B；其中，控制滴加过程的温度为35℃；经2h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为30℃，反应2h，随后升温至40℃，反应3h，然后再升温至50℃，反应8h，最后升温至60℃，反应8h，反应结束后降温至15℃，加入500ml纯水分层，并分别用100ml的冰水萃取两次，合并水相后，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液，最后经冷却结晶、压滤和真空干燥后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率97.4％，纯度99.3％)。
其中，色谱条件如下：色谱柱类型为依利特ODS2 C18，色谱柱参数为250mm×4.6mm×5μm，以缓冲液(在1000ml纯化水中加入4ml三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5±0.1)为流动相A，乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，进样量为20μl，柱温为25℃检测波长为210nm。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为14℃；经8h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率98.1％，纯度99.1％)。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
将上述90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到900L二氯乙烷中，再滴加270kg氯化亚砜B；其中，控制滴加过程的温度为39℃；经6h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为28℃，反应3h，随后升温至42℃，反应3h，然后再升温至52℃，反应6h，最后升温至58℃，反应8h，反应结束后降温至20℃，加入1000ml纯水分层，并分别用100ml的冰水萃取两次，合并水相后，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液，最后经冷却结晶、压滤和真空干燥后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率96.3％，纯度98.9％)。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至5℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为15℃；经8h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率97.6％，纯度为98.9％)。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
将上述90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到540L氯仿中，再滴加90kg氯化亚砜B；其中，控制滴加过程的温度为40℃；经2h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为25℃，反应4h，随后升温至35℃，反应4h，然后再升温至45℃，反应5h，最后升温至55℃，反应10h，反应结束后降温至25℃，加入300ml纯水分层，并分别用500ml的冰水萃取两次，合并水相后，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液，随后经冷却结晶、压滤和真空干燥后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率93.5％，纯度98.1％)。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至8℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为13℃；经8h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率97.5％，纯度98.8％)。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
将上述90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到700L氯仿中，再滴加135kg氯化亚砜B；其中，控制滴加过程的温度为38℃；经3h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为32℃，反应1h，随后升温至38℃，反应1h，然后再升温至48℃，反应4h，最后升温至59℃，反应12h，反应结束后降温至18℃，加入800ml纯水分层，并分别用200ml的冰水萃取两次，合并水相后，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液，随后经冷却结晶、压滤和真空干燥后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(白色固体，收率97.3％，纯度98.5％)。
对比例1
对比例1提供了一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：除将得到的L-丝氨酸甲酯盐酸盐进行重结晶外，其余条件均与实施例1一致。其中，L-丝氨酸甲酯盐酸盐重结晶的步骤如下：向得到的L-丝氨酸甲酯盐酸盐中加入乙醇进行重结晶。随后将重结晶后得到的L-丝氨酸甲酯盐酸盐作为原料合成3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
采用本方法，经重结晶过程得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐为白色固体，收率90.8％，纯度99.8％；以重结晶后得到的L-丝氨酸甲酯盐酸盐作为原料得到的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐为白色固体，收率97.1％，纯度为99.4％
由以上可知，采用本方法得到的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的纯度与实施例1得到的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的纯度区别不大，其原因在于，加水分层过程可将产物进行充分的提纯，无需对L-丝氨酸甲酯盐酸盐进行重结晶，且增加的重结晶过程还会造成L-丝氨酸甲酯盐酸盐的收率下降。
对比例2
对比例2提供了一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：除将分段控温反应过程替换成升温回流60h外，其余条件均与实施例1一致。
采用本方法，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐为白色固体，总收率89.7％，纯度为93.1％。
由以上可知，采用本方法得到的产品收率和纯度均较实施例1低，且反应时间长，其原因在于，对比例1中直接升温回流，高温反应时间长，副反应多，从而影响产品性能。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的方法中，第一步的合成过程中无需对L-丝氨酸甲酯盐酸盐进行提纯，即可得到较高纯度3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐，优化了工艺。
本发明的方法中采用分段控温的方式，反应时间短，反应条件缓和，反应产率高、副产物少，有利于提高收率和产品纯度。
本发明的方法中加水将反应混合物分层，并对有机相进行多次萃取、对水相进行活性炭吸附，进一步提高了产品收率和产品纯度。
本发明的方法中溶剂可无限套用，无固废产生，降低了能耗及人力成本，提高了效率。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将L-丝氨酸加入第一溶剂中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜A，滴加完毕后升温至38℃，反应48h；反应完毕后，将上述反应混合物冷却结晶、离心脱溶剂和干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
将上述L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到第二溶剂中，再滴加氯化亚砜B，进行分段控温反应，反应结束后降温至15～25℃，加水分层，随后将得到的水相进行冷却结晶、压滤和真空干燥后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲醇或经离心脱溶剂后得到的回收甲醇中的任意一种或两种的混合物。
3.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述滴加氯化亚砜A的过程中，控制反应体系的温度为12～15℃。
4.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、环氧氯丙烷或氯丁烷中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述滴加氯化亚砜B的过程中，控制反应体系的温度为35～40℃。
6.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐按(6～10):1的液固比加入所述第二溶剂中；其中，液固比的单位为L:kg。
7.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述氯化亚砜B和所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐的质量比为(1～3):1。
8.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述分段控温过程包括先控温至25～32℃，反应1～4h，随后升温至35～42℃，反应1～4h，然后再升温至45～52℃，反应4～8h，最后升温至55～60℃，反应6～12h。
9.根据权利要求1所述的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述加水分层结束后，还需将得到的有机相再用冰水萃取2次，并将有机相合并，在常压下回收第二溶剂；将得到的水相合并后加入活性炭，搅拌后过滤除去活性炭，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20191220 |