CN105524062B - 他达拉非的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他达拉非方面的合成方法。本发明以3,4‑二羟基苯甲醛、D‑色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，经缩合环合、氯乙酰化、胺解环合、甲基环合反应最终得产品。本发明用3,4‑二羟基苯甲醛为原料，缩合环合反应以腈、低级醇、硝基烷烃做溶剂，氯乙酰化反应中以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，胺解环合反应使用了廉价的低级醇做溶剂。与其它路线相比，该路线具有分离纯化简便、反应条件简单、各步骤收率高(每步收率＞80%)、工艺稳定、生产周期较短的特点；且避免了使用易制毒品胡椒醛，不需采用柱层析等纯化过程，适合于工业化生产。

Description

他达拉非的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种他达拉非的合成方法。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE 5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，2003年经FDA批准，作为治疗男性***功能障碍(ED)的药物在美国上市。由于他达拉非在临床治疗ED具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特的药理作用，国内外专家对化学合成他达拉非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。
美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。
Revell等人报道Two concise synthesis of cialis via the N-acyliminiumPictet-Spengler reaction一文中提到的路线中将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28％。
由此可见，合成他达拉非的主要合成路线是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler(缩合环合)反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品。因此，探究一条高选择性非对映合成他达拉非中间体顺式咔啉的制备方法，寻找一种替代管制起始原料用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有合成他达拉非技术的不足，提供一种新的合成他达拉非的方法。本发明克服了现有技术采用胡椒醛作为原料，因原料的购买和使用不易对合成生产造成的障碍，并克服了现有技术工艺的收率低、路线繁琐、反应条件苛刻等缺点和不足，提供一条收率高、后处理简单、收率较高、反应条件温和、安全环保的易于工业化生产的制备路线。
本发明的发明目的通过以下技术方案予以实现：
提供一种他达拉非的合成方法，包括以下步骤：
S1.以3,4-二羟基苯甲醛、D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料经缩合环合得到(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(化合物Ⅰ)；
S2.(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(化合物Ⅱ)；
S3.(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液发生胺解环合反应生成(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(化合物Ⅲ)；
S4.(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮在碱性条件下与二溴甲烷反应制备得到他达拉非。
本发明制备的他达拉非以D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，经缩合环化、氯乙酰化、胺解环合、甲基环合，得他达拉非。
第一步缩合环合Pictet-Spengler反应，所述制备的他达拉非以D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，避免了使用受公安部门管制的原料胡椒醛，且原料购买比较方便。
缩合环合Pictet-Spengler反应，选用低级醇、腈或硝基烷烃作溶剂，异构体生成少，目标构型产物比例高，后处理简单，过滤即可得化合物Ⅰ。
本发明的顺式四氢咔碄中间体由D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为起始原料制备。本发明的顺式四氢咔琳中间体制备无需催化剂，以低级醇、腈、硝基烷烃作溶剂直接制备，反应结束后降温过滤，即得产物，摩尔收率为90～97％。
本发明氯乙酰化反应中，以乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱，控温-10～30℃，滴加1.0～4.0摩尔当量的氯乙酰氯。
本发明胺解环合反应中，直接使用甲胺水溶液或醇溶液，摩尔当量2.0～6.0，低级醇2～20体积倍数做溶剂。加热反应1～6小时，直接过滤，用低级醇洗涤，过滤即可得化合物Ⅲ。
本发明甲基环合反应中室温下加入1～10当量碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠做为碱，再加入二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，搅拌下加入1～4.0当量的二溴甲烷，加热到40～80℃反应4～14小时，冷却，反应液倒入10～30倍水中，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼先用15～40倍水洗涤，再用1～4倍乙醇洗涤。
优选地，步骤S1所述缩合环合反应中，选用异丙醇、乙腈或丙腈作溶剂。
优选地，步骤S2所述氯乙酰化反应中，是以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱。
优选地，步骤S2所述氯乙酰化反应生成物的后处理过程包括旋蒸除去溶剂，用低级醇洗涤过滤去杂，更进一步地，所述低级醇为甲醇或乙醇。
优选地，步骤S3所述胺解环合反应，选用的甲胺溶液为水溶液或醇溶液，更进一步的为30％～40％甲胺水溶液。
优选地，步骤S3所述胺解环合反应，选用的溶剂为低级醇，更进一步的为甲醇或乙醇。
优选地，步骤S3所述胺解环合反应，反应结束后经过滤和溶剂洗涤即可得高纯度(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。
优选地，步骤S4是以碳酸盐做碱。
进一步优选地，步骤S4所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
优选地，步骤S4是以N,N-二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮与二溴甲烷反应直接制得高纯度他达拉非。
本发明的有益效果：
(1)本发明以3,4-二羟基苯甲醛为起始原料，避免了使用《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的胡椒醛作为起始原料。
(2)本发明三步反应条件不苛刻，易实现，无高温高压，操作简便，废液易回收套用。
(3)本发明工艺路线后处理简单，避免繁琐处理的损失。
(4)本发明无催化下直接高收率高纯度制备顺式四氢咔琳中间物。
(5)本发明氯乙酰中间物无需纯化，直接参与下步反应。
(6)本发明胺解环合反应中，直接使用甲胺溶液，反应结束后过滤即可得产物。
(7)本发明工艺每步收率皆在80％以上，纯度98％以上，创建了一条从D-色氨酸甲酯盐酸盐到他达拉非的完整工艺，工艺简单，成本较低，安全环保，符合工业化生产。
附图说明
图1本发明化合物Ⅰ的合成路线图。
图2本发明化合物Ⅱ的合成路线图。
图3本发明化合物Ⅲ的合成路线图。
图4本发明他达拉非的合成路线图。
图5化合物Ⅰ的核磁鉴定结果。
图6化合物Ⅱ的核磁鉴定结果。
图7化合物Ⅲ的核磁鉴定结果。
图8他达拉非的核磁鉴定结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例使用的各种原料均可以通过常规市购得到，或根据本领域的常规方法制备得到，所用设备为实验常用设备。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升异丙醇，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，85℃下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.6克化合物Ⅰ，收率92％。合成路线图见附图1所示。
实施例2
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升丙腈，搅拌，加入1.5当量3,4-二羟基苯甲醛，85℃下反应16小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.2克化合物Ⅰ，收率97％。合成路线图见附图1所示。
实施例3
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入375毫升甲醇，搅拌，加入1.5当量3,4-二羟基苯甲醛，60℃下反应24小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升甲醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到33.8克化合物Ⅰ，收率90％。合成路线图见附图1所示.。
实施例4
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升丁醇，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，120℃下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升丁醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.1克化合物Ⅰ，收率91％。合成路线图见附图1所示。
实施例5
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升乙腈，搅拌，加入1.0当量3,4-二羟基苯甲醛，80℃下反应10小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升乙腈洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.6克化合物Ⅰ，收率96％。合成路线图见附图1所示。
实施例6
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升硝基甲烷，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，100℃下反应6小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升硝基甲烷洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.9化合物Ⅰ，收率95％。合成路线图见附图1所示。
实施例1至6所得化合物Ⅰ纯度均在98％以上，将所得化合物Ⅰ分别进行核磁鉴定，数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO):10.83(s,1H),10.40(s,1H),9.89(s,1H),9.40(s,1H),9.24(s,1H),7.54(d,1H,J＝7.8Hz),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.14-7.09(m,1H),7.05(dd,1H,J＝11.0,3.9Hz),6.84(q,3H,J＝8.0Hz),5.75(m,1H),4.74(m,1H),3.85(s,3H),3.33(m,1H),3.29-3.15(m,1H)。证明实施例1至6所得所得化合物Ⅰ为(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐，结构式如式(Ⅰ)所示，核磁鉴定结果如附图5所示。
实施例7
本实施例以实施例1至6任一实施例制备得到的化合物化合物Ⅰ为原料，制备合成酰化物中间体(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。制备路线如图2所示。
在反应瓶中加入30.8克化合物Ⅰ，室温下加入500毫升乙酸乙酯，搅拌下加入2.5当量三乙胺，冰浴，然后慢慢滴加1.0当量的氯乙酰氯，滴完后继续反应2小时，蒸干溶剂，加入90毫升乙醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用30毫升乙醇洗涤，干燥，得28.3克化合物Ⅱ，产率83％，纯度98％以上。
实施例8
本实施例以实施例1至6任一实施例制备得到的化合物Ⅰ为原料，制备合成酰化物中间体(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。制备路线如图2所示。
在反应瓶中加入30.8克化合物Ⅰ，室温下加入500毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.5当量N,N-二异丙基乙胺，控制温度在30℃，然后慢慢滴加4.0当量的氯乙酰氯，滴完后继续反应2小时，旋蒸蒸干溶剂，加入90毫升甲醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用30毫升甲醇洗涤，干燥，得27.8克化合物Ⅱ，产率82％，纯度98％以上。
实施例9
本实施例以实施例1至6任一实施例制备得到的化合物Ⅰ为原料，制备合成酰化物中间体(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。制备路线如图2所示。
在反应瓶中加入30.8克化合物Ⅰ，室温下加入500毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.5当量三乙胺，控制温度在-10℃，然后慢慢滴加2.0当量的氯乙酰氯，滴完后室温继续反应2小时，旋蒸蒸干溶剂，加入90毫升乙醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用30毫升甲醇洗涤，干燥，得29.5克化合物Ⅱ，产率87％，纯度98％以上。
实施例10
其他同实施例7。不同的是三乙胺的加入量为2.0当量。本实施例产率79％，纯度98％以上。
实施例11
其他同实施例8。不同的是滴完氯乙酰氯后室温继续搅拌1小时。本实施例产率81％，纯度98％以上。
将实施例7至11任一例所得的化合物Ⅱ进行核磁鉴定，数据为：1H NMR(400MHz,DMSO):10.87(s,1H),8.82(d,2H,J＝47.1Hz),7.53(d,1H,J＝7.6Hz),7.28(d,1H,J＝7.9Hz),7.06(dt,2H,J＝28.8,7.2Hz),6.73(s,1H),6.69-6.53(m,2H),6.35(d,1H,J＝8.1Hz),5.26-5.12(m,1H),4.84(d,1H,J＝13.8Hz),4.43(d,1H,J＝13.8Hz),3.44(t,1H,J＝16.4Hz),3.13-2.96(m,4H)。核磁鉴定结果如附图6所示。
化合物Ⅱ的结构式如式(Ⅱ)所示：
实施例12
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升甲醇，搅拌下加入2.0当量30％的甲胺水溶液，加热到65℃反应6小时，冷却，减压抽滤，用50毫升甲醇洗涤，烘箱干燥，得到22.7克的化合物Ⅲ，产率89％，纯度98％以上。
实施例13
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升甲醇，搅拌下加入3.0当量30％的甲胺醇溶液，加热到50℃反应1小时，冷却，减压抽滤，用50毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到23.0克的化合物Ⅲ，产率90％，纯度98％以上。
实施例14
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升乙醇，搅拌下加入4.0当量40％的甲胺的水溶液，加热到60℃反应6小时，冷却，减压抽滤，用50毫升甲醇洗涤，烘箱干燥，得到23.4克的化合物Ⅲ，产率92％，纯度98％以上。实施例15
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升乙醇，搅拌下加入6.0当量40％的甲胺的水溶液，加热到40℃反应5小时，冷却，减压抽滤，用50毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到22.9克的化合物Ⅲ，产率90％，纯度98％以上。
实施例12至15任一例所得关键中间体(化合物Ⅲ)的相应的核磁鉴定数据为：1HNMR(400MHz,DMSO):11.03(s,1H),8.74(s,2H),7.56(d,1H,J＝7.7,Hz),7.29(d,1H,J＝7.9Hz),7.11-6.94(m,2H),6.68(d,1H,J＝1.6Hz),6.64-6.55(m,2H),6.11(s,1H),4.83(dd,1H,J＝11.6,4.4Hz),4.19(d,1H,J＝16.2Hz),3.93(d,1H,J＝17.1Hz),3.52(dd,1H,J＝15.7,4.7Hz),3.01-2.89(m,4H)。核磁鉴定结果如附图7所示。
化合物Ⅲ的结构式如式(Ⅲ)所示：
实施例16 合成他达拉非
在反应瓶中加入20.0克化合物Ⅲ，室温下加入2.2当量碳酸铯，再加入120毫升N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入3.0当量的二溴甲烷，加热到80℃反应8小时，冷却，反应液倒入300毫升水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼先用80毫升水洗涤，再用30毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到19.2克他达拉非，产率93％，纯度98％以上。
实施例17 合成他达拉非
在反应瓶中加入20.0克化合物Ⅲ，室温下加入1当量碳酸铯，再加入120毫升二甲基亚砜，搅拌下加入1.0当量的二溴甲烷，加热到40℃反应14小时，冷却，反应液倒入200毫升水中，搅拌40分钟，过滤，滤饼先用80毫升水洗涤，再用30毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到18.4克他达拉非，产率89％，纯度98％以上。
实施例18 合成他达拉非
在反应瓶中加入20.0克化合物Ⅲ，室温下加入10当量碳酸钾，再加入120毫升二甲基亚砜，搅拌下加入4.0当量的二溴甲烷，加热到60℃反应4小时，冷却，反应液倒入200毫升水中，搅拌40分钟，过滤，滤饼先用90毫升水洗涤，再用30毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到19.5克他达拉非，产率94％，纯度98％以上。
其他实施例不在此一一赘述。按照附图4所示合成路线图制备得到产物(包括实施例16至18任一例所得产物)的相应的核磁鉴定数据为：1H NMR(400MHz,DMSO):8.10(s,1H),7.55(d,1H,J＝7.7,Hz),7.30(d,1H,J＝8.0Hz),7.11-6.95(m,2H),6.87(s，1H),6.79(d,2H,J＝0.9Hz),6.13(s,1H),5.93(s,1H),5.77(s,1H),4.40(dd,1H,J＝12.0,4.1Hz),4.18(d,1H,J＝15.9Hz),3.95(d,1H,J＝17.2Hz),3.60-3.47(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.94(s,3H)。核磁鉴定结果如附图8所示。产物的结构式如式(Ⅳ)所示：

Claims (9)

1.一种他达拉非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.以3,4-二羟基苯甲醛、D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料经缩合环合Pictet-Spengler反应得到(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐；
S2.((1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
S3.(1R,3R)-1-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯与甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液发生胺解环合反应生成(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；
S4.(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮与二溴甲烷在碱性条件下进行反应制备得到他达拉非；
步骤S2所述氯乙酰化反应中，是以乙酸乙酯或二氯甲烷做溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱；
步骤S2所述氯乙酰化反应生成物的后处理过程包括蒸干除去溶剂，用低级醇洗涤过滤去除杂质；
步骤S4是以碳酸盐做碱；所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
步骤S4是以二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮与二溴甲烷反应直接制得高纯度他达拉非。
2.根据权利要求1所述他达拉非的合成方法，其特征在于，步骤S1所述缩合环合反应中，选用低级醇、腈或硝基烷烃作溶剂。
3.根据权利要求2所述他达拉非的合成方法，其特征在于，所述低级醇为异丙醇；所述腈为乙腈或丙腈；所述硝基烷烃为硝基甲烷。
4.根据权利要求1所述他达拉非的合成方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述他达拉非的合成方法，其特征在于，步骤S3所述甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液的质量百分浓度为30％～40％。
6.根据权利要求1所述他达拉非的合成方法，其特征在于，步骤S3所述胺解环合反应，选用的溶剂为低级醇。
7.根据权利要求6所述他达拉非的合成方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述他达拉非的合成方法，其特征在于，步骤S3所述甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液的摩尔当量2.0～6.0，反应结束后经过滤和溶剂洗涤即可得高纯度(6R,12aR)-6-(1,2-二羟苯基-4-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。
9.根据权利要求8所述他达拉非的合成方法，其特征在于，步骤S3所述甲胺的水溶液或甲胺的醇溶液的摩尔当量为2.0～3.0。
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