CN110642736A - 一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种乙酰氨基‑3‑氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：将L‑丝氨酸甲酯盐酸盐加入二氯甲烷中，再滴加氯化亚砜A，进行分段控温反应，随后降温至20℃，加水分层，经活性炭除杂后得到3‑氯‑L‑丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液；将3‑氯‑L‑丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为15～25℃，同时滴加碳酸氢钠水溶液和醋酸酐，滴加完毕后保温1～4h；经萃取、浓缩、重结晶、离心、干燥后得到乙酰氨基‑3‑氯丙氨酸甲酯。本发明通过采用分段控温的方式对体系进行升温，反应条件缓和，反应产率高、副产物少；通过将3‑氯‑L‑丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液直接作为反应的原料，提高了最终产物的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及雷米普利中间体制备技术领域，特别涉及一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法。
背景技术
雷米普利，化学名称为(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸。雷米普利是一种降压药物，对严重的高血压患者具有很好的疗效。
乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯是合成雷米普利的一种非常重要的中间体。有多种方法合成，但均存在产率低、副产物多的问题。这将对后续的雷米普利的生产工艺造成不利影响。
中国专利文献CN104003894A中公开了一种N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法，包括：(a)以丝氨酸为起始原料，经甲醇或乙醇酯化；(b)将酯化后的物质与氯化亚砜氯代；(c)将氯代后的物质经过酰化反应；(d)将酰化反应后的物质重结晶即得N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯。该方法能将母液回收套用，成本低。然而，其缺点在于，所得产物的收率仍然较低。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，解决现有技术中乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的收率和纯度较低的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明采用的技术方案为：
(1)将L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，再滴加氯化亚砜，在25～60℃内进行分段控温反应，反应结束后降温至20℃，加水分层，经活性炭除杂后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液；
(2)将上述3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为15～25℃；同时滴加碳酸氢钠水溶液和醋酸酐，滴加完毕后保温1～4h；经萃取、浓缩、重结晶、离心、干燥后得到乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯。
本方法中，分段控温反应可控制反应体系的反应速率，避免较高反应温度的时间过长而引起的副反应，有利于提高产品收率和纯度。
本方法中，与乙酰氯相比，醋酸酐化学性质稳定，选用醋酸酐作为反应原料，反应彻底、副产物易处理；碳酸氢钠水溶液呈弱碱性，提供碱性环境，便于使反应体系维持在一个稳定的pH范围内，避免滴加过程中，pH波动太大，影响反应的正常进行；同时使用碳酸氢钠也有利于3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的稳定性，避免其在强碱性环境下分解。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的方法中，通过采用分段控温的方式对体系进行升温，反应条件缓和，反应产率高、副产物少。
本发明的方法中，通过利用3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液直接作为反应的原料，无需蒸干后溶解，提高了最终产物的收率和纯度。
本发明方法简单、合成周期短，质量产品优。
具体实施方式
本实施例提供了一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，再滴加氯化亚砜A，在30～60℃内进行分段控温反应，反应结束后降温至20℃，加水分层，经活性炭除杂后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液；
(2)将上述3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为15～25℃；同时滴加碳酸氢钠水溶液和醋酸酐，滴加完毕后保温1～4h；经萃取、浓缩、重结晶、离心、干燥后得到乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯。
本方法中，分段控温反应可控制反应体系的反应速率，避免较高反应温度的时间过长而引起的副反应，有利于提高产品收率和纯度。
本方法中，醋酸酐化学性质稳定，选用醋酸酐作为反应原料，反应彻底、副产物易处理；碳酸氢钠水溶液呈弱碱性，提供碱性环境，便于使反应体系维持在一个稳定的pH范围内，避免滴加过程中，pH波动太大，影响反应的正常进行；同时使用碳酸氢钠也有利于3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐的稳定性，避免其在强碱性环境下分解。
在一些实施方式中，上述分段控温反应为将反应体系的温度控制为30℃，反应2h，随后升温至40℃，反应3h，然后在升温至50℃，反应8h，最后升温至60℃，反应8h。在此参数下得到的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液纯度更高，体系更稳定，更有利于后续乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成。
在一些实施方式中，上述加水分层过程结束后，还需将得到的有机相再用冰水萃取2次，分别将得到的水相和有机相进行合并，合并后的有机相回收后可再次使用，合并后的水相中加入活性炭除杂。
进一步的，上述加水分层过程中加入的水与L-丝氨酸甲酯盐酸盐的液固比为3.3:1，每次冰水萃取过程中加入的水与L-丝氨酸甲酯盐酸盐的液固比为1.1:1。该过程中需严格控制加入的水的量，便于控制每批3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的浓度，便于后续乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成过程中控制反应条件。
在一些实施方式中，所得的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的浓度为1～1.2mol/L；醋酸酐和3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的重量体积比为(0.14～0.2):1，优选为0.16:1。其中，重量体积比的单位为kg:L。在此配比下，能保证酰化反应的充分进行，避免原料浪费，有利于得到较高产率的产物。
在一些实施方式中，上述碳酸氢钠水溶液的质量分数为10％，醋酸酐和碳酸氢钠水溶液的重量比为(0.7～1):1。
在一些实施方式中，上述碳酸氢钠水溶液和醋酸酐的滴加过程在真空条件下进行。
在一些实施方式中，上述碳酸氢钠水溶液和醋酸酐的滴加过程中，控制反应体系的温度为20～30℃，滴加的时间为1～2h；所述滴加完毕为碳酸氢钠水溶液和醋酸酐同时滴加完毕。
在一些实施方式中，萃取过程为利用萃取剂对保温后的反应液进行萃取，得到水相和有机相，所得水相再次用萃取剂进行萃取，将多次萃取后的得到的有机相合并，并用水洗涤。
该过程中，所得水相进入污水站中，所得有机相浓缩后备用。具体的，浓缩过程中回收的有机相可用作下批物料的萃取剂，对下批反应液进行萃取。
在一些实施方式中，所述萃取剂为氯仿或二氯甲烷中的一种。
在一些实施方式中，所述浓缩后还需将有机相进行减压蒸干，所述减压蒸干的温度为30～40℃，优选的为30～35℃。
该过程中，有机相可回收套用。
在一些实施方式中，所述重结晶过程为将减压蒸干后的产物加入第一溶剂中溶解，随后冷却重结晶，所述重结晶过程中，产物在第一溶剂中的溶解温度为30～70℃，所述重结晶温度为-10～0℃。
在一些实施方式中，所述第一溶剂为乙醇、异丙醇、甲醇或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本方法中，采用上述第一溶剂替代现有技术中的醋酸乙酯，避免重结晶过程中第一溶剂和产物发生酯交换，进一步提高了产品纯度，且回收方便。
在一些实施方式中，所述第一溶剂与所述减压蒸干后的产物的体积比为(1～2)：1，优选为1：1。在此比例下，能够除杂完全，且避免第一溶剂浪费。
在一些实施方式中，所述干燥的温度为60℃，干燥的时间为6～8h。
在一些实施方式中，上述L-丝氨酸甲酯盐酸盐通过以下步骤制得：将L-丝氨酸加入第二溶剂中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜B，滴加完毕后升温至38℃，反应48h；反应完毕后，将上述反应混合物冷却结晶、离心脱溶剂和干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐。
其中，上述第二溶剂为甲醇或经离心脱溶剂后得到的回收甲醇中的任意一种或两种的混合物。此过程中，无需对甲醇进行纯化，可直接作为下部反应的原料，节省了工艺流程，且避免了甲醇的浪费。进一步的，上述第二溶剂为甲醇和回收甲醇的混合物时，甲醇和回收甲醇的体积比为(0.6～0.7):1。在此比例范围内，能得到具有较高纯度和收率的L-丝氨酸甲酯盐酸盐，且能控制甲醇的使用量，避免造成回收甲醇的浪费。更进一步的，第二溶剂为甲醇和回收甲醇的混合物时氯化亚砜B的加入量为第二溶剂仅为甲醇时的加入量的80％～85％，在此范围内能控制反应体系中氯化亚砜B的含量，便于使体系保持稳定。
本发明的L-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成反应方程式如下：
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明的实施例1提供了一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将200kg L-丝氨酸和700L甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加330kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为12℃；经10h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
(2)将90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到700L二氯甲烷中，再滴加100kg氯化亚砜；经2h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为30℃，反应2h，随后升温至40℃，反应3h，然后再升温至50℃，反应8h，最后升温至60℃，反应8h，反应结束后降温至20℃，加300L水分层，并分别用100ml的冰水萃取两次，合并水相后经活性炭除杂，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液。
(3)将500L 3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为20℃；同时滴加100kg质量分数为10％碳酸氢钠水溶液和80kg醋酸酐，二者同时滴加完毕后保温3h；其中，碳酸氢钠水溶液和醋酸酐的滴加时间为1h，滴加过程中，体系的温度为20℃；反应完毕后用氯仿萃取得到有机相，将有机相浓缩后蒸干，其中，蒸干温度为30℃；将蒸干后的粗产物用甲醇重结晶，最后经离心和干燥后得到乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯。
采用本方法，得到的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯为白色固体，步骤(2)和(3)两步的总收率为85.5％，纯度为99.3％。
其中，色谱条件如下：色谱柱类型为依利特ODS2 C18，色谱柱参数为250mm×4.6mm×5μm，以缓冲液(在1000ml纯化水中加入4ml三乙胺，用磷酸调节pH值至2.5±0.1)为流动相A，乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，进样量为20μl，柱温为25℃，检测波长为210nm。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为14℃；经8h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
(2)将90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到700L二氯甲烷中，再滴加100kg氯化亚砜；经2h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为30℃，反应2h，随后升温至40℃，反应3h，然后再升温至50℃，反应8h，最后升温至60℃，反应8h，反应结束后降温至20℃，加300L水分层，并分别用100ml的冰水萃取两次，合并水相后经活性炭除杂，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液。
(3)将500L 3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为15℃；同时滴加100kg质量分数为10％碳酸氢钠水溶液和90kg醋酸酐，二者同时滴加完毕后保温4h；其中，碳酸氢钠水溶液和醋酸酐的滴加时间为1.5h，滴加过程中，体系的温度为30℃；反应完毕后用氯仿萃取得到有机相，将有机相浓缩后蒸干，其中，蒸干温度为40℃；将蒸干后的粗产物用乙醇重结晶，最后经离心和干燥后得到乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯。
采用本方法，得到的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯为白色固体，步骤(2)和(3)两步的总收率为87.5％，纯度99.5％。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至5℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为14℃；经8h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
(2)将90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到700L二氯甲烷中，再滴加100kg氯化亚砜；经2h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为30℃，反应2h，随后升温至40℃，反应3h，然后再升温至50℃，反应8h，最后升温至60℃，反应8h，反应结束后降温至20℃，加300L水分层，并分别用100ml的冰水萃取两次，合并水相后经活性炭除杂，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液。
(3)将500L 3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为25℃；同时滴加100kg质量分数为10％碳酸氢钠水溶液和100kg醋酸酐，二者同时滴加完毕后保温1h；其中，碳酸氢钠水溶液和醋酸酐的滴加时间为2h，滴加过程中，体系的温度为25℃；反应完毕后用氯仿萃取得到有机相，将有机相浓缩后蒸干，其中，蒸干温度为35℃；将蒸干后的粗产物用甲醇重结晶，最后经离心和干燥后得到乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯。
采用本方法，得到的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯为白色固体，步骤(2)和(3)两步的总收率为84.7％，纯度99.1％。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将200kg L-丝氨酸、300L甲醇和450L回收甲醇加入反应釜中，降温至8℃，缓慢滴加270kg氯化亚砜；其中，控制滴加过程的温度为14℃；经8h滴加完毕后升温至38℃，反应48h，最后经冷却结晶，离心和干燥后得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐。其中，离心过程中脱除的溶剂，作为下一批该反应套用母料。
(2)将90kg L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到700L二氯甲烷中，再滴加100kg氯化亚砜；经2h滴加完毕后，将反应体系的温度控制为30℃，反应2h，随后升温至40℃，反应3h，然后再升温至50℃，反应8h，最后升温至60℃，反应8h，反应结束后降温至20℃，加300L水分层，并分别用100ml的冰水萃取两次，合并水相后经活性炭除杂，得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液。
(3)将500L 3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为18℃；同时滴加100kg质量分数为10％碳酸氢钠水溶液和70kg醋酸酐，二者同时滴加完毕后保温2h；其中，碳酸氢钠水溶液和醋酸酐的滴加时间为1h，滴加过程中，体系的温度为25℃；反应完毕后用氯仿萃取得到有机相，将有机相浓缩后蒸干，其中，蒸干温度为30℃；将蒸干后的粗产物用异丙醇重结晶，最后经离心和干燥后得到乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯。
采用本方法，得到的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯为白色固体，步骤(2)和(3)两步的总收率为83.1％，纯度98.7％。
对比例1
本发明的对比例1提供了一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：除3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的获取方式外，其余条件与实施例1一致，3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液通过以下方式得到：将L-丝氨酸甲酯盐酸盐和氯化亚砜加入二氯甲烷中，升温回流60h，蒸干，加水溶解。
最后得到的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的收率为75％，纯度为88.9％。
由以上可知，将3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐蒸干后再将其溶解得到的水溶液作为原料，收率和纯度均不及通过本方法得到的水溶液的收率和纯度。蒸干后，3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐不稳定，从而导致最终产物的收率和纯度较差。
对比例2
本发明的对比例2提供了一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：除重结晶过程中用醋酸乙酯替代甲醇外，其余条件与实施例1一致。
最后得到的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的颜色为黄色，收率为81.6％，纯度为83.2％
由以上可知，醋酸乙酯替代甲醇进行重结晶后，产物的纯度和收率均不及通过本方法得到的水溶液的收率和纯度。其原因在于，醋酸乙酯与产物发生了酯交换，从而降低了产物纯度和产率。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的方法中，通过采用分段控温的方式对体系进行升温，反应条件缓和，反应产率高、副产物少。
本发明的方法中，通过利用3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液直接作为反应的原料，无需蒸干后溶解，提高了最终产物的收率和纯度。
本发明的方法中，通过将重结晶过程中的醋酸乙酯替换为甲醇等第一溶剂，避免和产物发生酯交换，提高了产物纯度。
本发明的方法中，通过用弱碱性的碳酸氢钠代替氢氧化钠，避免3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐在强碱条件下分解，影响后续反应的进行，进一步提高了产物的收率和纯度。
本发明的方法中，可直接将回收甲醇作为反应原料使用，无需对其进行纯化即可得到具有较高收率和较高纯度的产品，缩短了工艺流程，且避免甲醇浪费。
本发明方法简单、合成周期短，质量产品优。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到二氯甲烷中，再滴加氯化亚砜A，在30～60℃内进行分段控温反应，反应结束后降温至20℃，加水分层，经活性炭除杂后得到3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液；
(2)将3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的温度控制为15～25℃；同时滴加碳酸氢钠水溶液和醋酸酐，滴加完毕后保温1～4h；经萃取、浓缩、重结晶、离心、干燥后得到乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述分段控温反应为将反应体系的温度控制为30℃，反应2h，随后升温至40℃，反应3h，然后在升温至50℃，反应8h，最后升温至60℃，反应8h。
3.根据权利要求1所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述加水分层过程中加入的水的体积为300L，每次冰水萃取过程中加入的水的体积均为100L。
4.根据权利要求3所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述加水分层后，所得的3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的浓度为1～1.2mol/L；所述醋酸酐和所述3-氯-L-丙氨酸甲酯盐酸盐水溶液的重量体积比为(0.14～0.2):1，其中，重量体积比的单位为kg:L。
5.根据权利要求4所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为10％；所述醋酸酐和碳酸氢钠水溶液的重量比为(0.7～1):1。
6.根据权利要求1所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述滴加过程中，控制反应体系的温度为20～30℃，滴加的时间为1～2h；所述滴加完毕为碳酸氢钠水溶液和醋酸酐同时滴加完毕。
7.根据权利要求1所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述重结晶过程为将蒸干后的产物加入第一溶剂中溶解，随后冷却重结晶，所述重结晶过程中，产物在第一溶剂中的溶解温度为30～70℃，所述重结晶温度为-10～0℃。
8.根据权利要求7所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为乙醇、异丙醇、甲醇或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐通过以下步骤制得：将L-丝氨酸加入第二溶剂中，降温至5～10℃，滴加氯化亚砜B，滴加完毕后升温至38℃，反应48h；反应完毕后，将上述反应混合物冷却结晶、离心脱溶剂和干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐。
10.根据权利要求9所述的乙酰氨基-3-氯丙氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述第二溶剂为甲醇或经离心脱溶剂后得到的回收甲醇中的任意一种或两种的混合物。
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| CN103992337A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-08-20 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法 |
| CN104003894A (zh) * | 2013-02-21 | 2014-08-27 | 浙江嘉华化工有限公司 | N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法 |
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2019
- 2019-09-23 CN CN201910898162.4A patent/CN110642736A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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| CN104003894A (zh) * | 2013-02-21 | 2014-08-27 | 浙江嘉华化工有限公司 | N-乙酰-β-氯-L-丙氨酸甲酯的制备方法 |
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