CN114957098B - 一种制备喷他佐辛中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域并提供了一种纯化式113‑C化合物的粗品方法以及利用该纯化后的113‑C化合物制备喷他佐辛中间体的方法。本发明的纯化式113‑C化合物的粗品方法包括步骤：(11)将化合物113‑C的粗品与氨基保护试剂进行氨基保护反应，经第一后处理得到N‑保护的化合物；(12)在碱性条件下，将步骤(11)得到的生成N‑保护的化合物脱去所述N‑保护化合物的氨基保护基，经第二后处理得到纯化后的113‑C。本发明通过先将化合物113‑C中的氨基先保护起来，再脱去氨基保护基团的手段，解决113‑C纯化难的问题，一步纯化收率达到85％，纯度达到要求。采用纯化后的113‑C制备中间体113‑D，可以使中间体113‑D的纯度进一步提高，减少杂质含量，最终实现对原料药中单杂的有效控制。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备喷他佐辛中间体的方法。
背景技术
喷他佐辛在1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制并成功上市。喷他佐辛是苯并***烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中度至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛。例如，术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动和拮抗镇痛剂。
目前国内市场生产路线主要以氰乙酸为原料，与丁酮发生加成，得到3-甲基-3-烯-戊腈(化合物XV)再经过高压(5～6MPa)加氢反应，得到3-甲基-3-戊烯胺(化合物XVII)。3-甲基-3-戊烯-1-胺先缩合，在酸的条件下，再进行环合反应，得到关键中间体5,9-二甲基-2-羟基-6,7-苯并***烷(113-D)，最后与4-溴-2-甲基-丁烯反应得到喷他佐辛。
在现有的工艺中，由于113-C一直很难获得纯品，导致后续反应步骤中生成的产物113-D杂质多而杂，最终导致合成113-API中杂质指标不合格(单个杂质需要控制在0.1％以下)。
发明内容
本发明的目的就是解决目前113C难以纯化而导致113-API单杂难以控制、不符合原料药质量标准的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
本发明提供一种纯化式113-C化合物的粗品的方法，所述方法包括：
其中，R选自特戊酰基、三氟乙酰基、乙酰基、二氯乙酰基、马来酰基、三苯基甲基；
(11)将化合物113-C的粗品与氨基保护试剂进行氨基保护反应，经第一后处理得到N-保护的化合物；
(12)在碱性条件下，将步骤(11)得到的生成N-保护的化合物脱去所述N-保护化合物的氨基保护基，经第二后处理得到纯化后的113-C。
在本发明的方法中，化合物113-C的粗品可以是由现有合成方法制备得到的粗品。
根据本发明所述的纯化式113-C化合物的粗品的方法的一种实施方案，在步骤(11)中，所述氨基保护反应中的氨基保护试剂选自特戊酰氯、三氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。让发明人意料不到的是，三氟乙酸酐的使用可以大大减少杂质的生成并显著提高113-C化合物的纯度。
优选地，所述氨基保护试剂为三氟乙酸酐，且以化合物113-C计，化合物113-C粗品与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.05-1.3，优选为1:1.05-1:1.2。更优选地，在步骤(11)中，所述氨基保护反应在-10℃以下的温度下进行。在本发明中，发明人发现，化合物113-C粗品与三氟乙酸酐的摩尔比在1:1.05-1.3时，化合物113-C粗品的转化率较高，并且反应生成的杂质较少。一旦化合物113-C粗品与三氟乙酸酐的摩尔比超过1:1.3，杂质显著增多，杂质种类也变得较为复杂。此外，所述氨基保护反应在-10℃以下的温度下-10℃至-20℃之间)进行为宜。温度过高导致生成较多的羟基化副产物，而温度过度则反应速度过慢。
根据本发明所述的纯化式113-C化合物的粗品的方法的一种实施方案，在步骤(11)中，所述第一后处理包括：将氨基保护反应得到的反应液倒入10％磷酸二氢钠水溶液中，搅拌，有机相依次用10％磷酸二氢钠水溶、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤一次，将有机相干燥后过滤，将滤液浓缩，得到113-Cp粗品；向113-Cp粗品中加入异丙醚，打浆，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗后将滤饼干燥，得到纯化的化合物113-Cp。采用这种后处理方式，可以提高化合物113-Cp的纯度。
根据本发明所述的纯化式113-C化合物的粗品的方法的一种实施方案，在步骤(12)中，所述第二后处理包括：向脱氨基保护的反应结束后得到的反应体系中加入水和二氯甲烷(DCM)，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗1涤次，分出有机相，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，得到113-C纯化粗品；向113-C纯化粗品加入异丙醚，打浆，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗后将滤饼干燥，得到113-C纯品。采用这种后处理方式，可以进一步提高化合物113-C的纯度。
本发明还提供了一种制备喷他佐辛中间体113-D的方法，所述方法包括以下合成路线：
其中，R选自特戊酰基、三氟乙酰基、乙酰基、二氯乙酰基、马来酰基、三苯基甲基；
所述方法包括以下步骤：
(21)将化合物113-C的粗品与氨基保护试剂进行氨基保护反应，经第一后处理得到N-保护的化合物；
(22)在碱性条件下，将步骤(21)得到的生成N-保护的化合物脱去所述N-保护化合物的氨基保护基，经第二后处理得到纯化后的113-C；
(23)向纯化后的113C加入48wt％HBr溶液，在120-125℃反应得到化合物113-D。
在本发明所述的制备喷他佐辛中间体113-D的方法中，步骤(23)可以采用现有成熟的工艺来操作。
在本发明所述制备喷他佐辛中间体113-D的方法的一种实施方案中，在步骤(1)中，所述氨基保护试剂选自特戊酰氯、三氟乙酸酐。优选地，以化合物113-C计，化合物113-C粗品与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.05-1.3。优选地，所述氨基保护试剂为三氟乙酸酐。优选地，在步骤(21)中，所述氨基保护反应在-10℃～-20℃的温度下进行。
本发明的有益效果
本发明通过先将化合物113-C中的氨基先保护起来，再脱去氨基保护基团的手段，出其不意地解决了113-C难以纯化的问题，一步纯化操作的收率达到85％，纯度达到99.5％以上。采用纯化后的113-C制备中间体113-D，可以使中间体113-D的纯度进一步提高，减少杂质含量，最终实现对后续得到的原料药中的单杂的有效控制。
本发明方法的各个步骤了避开高压反应，安全系数高，生产成本低，更适合用于原料药的工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1的方法的步骤一制备113-Cp时的中控HPLC图谱；
图2是本发明实施例1的方法的步骤一得到的113-Cp的HPLC图谱；
图3是是本发明实施例1的方法的步骤二制备113-C时的中控HPLC图谱；
图4本发明实施例1的方法的步骤二得到的113-C的HPLC图谱；
图5是本发明实施例15中由113-C制备113-D时的中控HPLC图谱；
图6是实施例15中由未经本发明的方法纯化的113-C制备113-D，得到的纯化后的113-D的HPLC图谱；
图7是实施例16中由本发明的方法纯化的113-C制备113-D，得到的纯化后的113-D的HPLC图谱；
图8是实施例16制备得到的113-D的1H NMR图谱；
图9是实施例17制备得到的113-API的HPLC图谱；
图10是实施例18制备得到的113-API的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步的说明。
采用现有技术的方法制备化合物113-C：
在本发明实施例的方法中，喷他佐辛的中间体113-C的合成可参考中国专利申请CN 112679363 A，也可以采用现有技术公开的其他方法合成。
具体地，中间体化合物11C可以通过以下路线和步骤来合成。
在1000ml三口瓶中加入甲苯10g、2-丁酮12g、氰基乙酸20g，乙酸铵2g，乙酸3.4g，强力搅拌，升温至回流，分水，反应过夜。
反应体系颜色变深，TLC点板显示原料反应完全。
后处理：向反应体系中加入5mL水，常压下在110℃蒸馏除去甲苯和2-丁酮。用10wt％的碳酸钠溶液洗涤三次，接着水洗三次。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层。水层中加入乙腈，再次分层，有机层加入水以及乙酸乙酯，分层后，上层有机相旋干得到包含化合物XV和XVI的反应原料。包含化合物XV和XVI的反应原料未经进一步的纯化，直接投入下一步反应。反应过程如下：
化合物XVII通过以下步骤制备：
(1)将雷尼镍2.1kg加入反应釜内，加入少量乙醇，保持雷尼镍不干燥即可，搅拌；
(2)向21L乙醇中通入氨气，将乙醇的温度控制≤10℃的范围内，采用氨气减量法，使氨气相对于乙醇的质量含量在10-30％的范围内；
(3)将步骤(2)得到的氨气的乙醇溶液投入含有雷尼镍的反应釜内，然后将化合物XV与化合物XVI的混合物(3kg)投入釜内，用氮气置换掉反应釜内的空气；
(4)向反应釜内通入氢气，将氢气压力控制在6-7MPa的范围内，搅拌。将反应体系缓慢加热至35℃，反应持续6小时左右结束反应。减压蒸馏除去氨气和溶剂，得到化合物XVII与化合物XVIII的混合产物2.8kg。得到的混合产物不经纯化，直接投入下一步反应。由产物XVII合成喷他佐辛中间体113C的路线如下。
喷他佐辛中间体113-C的合成过程如下：
将化合物XVII与化合物XVIII的混合产物(500g)和水(1.8L)投入反应釜内，用盐酸调节pH为3，再投入内醚酯2,3-环氧-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯(1120g)，升温至回流，反应48小时，减压蒸馏，蒸出原体积水的一半，冷却放置过夜。次日过滤，滤液用40wt％氢氧化钠溶液中和至pH10，在室温下放置，待结晶甩滤，在室温下放置干燥，得到化合物113-C粗品，纯度93％。收率约为35％，mp.134～140C。由此得到的113-C粗品用于本发明的以下实施例。
实施例1
化合物C的纯化
步骤一、
2L反应瓶中加入103g原料113-C粗品，纯度93％，粗品的HPLC见图1)、721ml(7V)DCM和三乙胺(54.2g，1.3eq)，降温至-15℃，滴加氨基保护基(基团R)的供体三氟乙酸酐(91.1g，1.05eq)，滴加时放热明显，控温低于-10℃，滴完，-5至-10℃反应2.0h，HPLC中控纯度为96.89％，HPLC图谱见图1。
将反应液倒入400ml 10％磷酸二氢钠水溶液中搅洗10-15min，分液，有机相再分别用400ml 10％磷酸二氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得粗品133g淡黄固体，粗品加入异丙醚150mL，打浆2.0h，抽滤，滤饼用50mL异丙醚淋洗1次，45℃鼓风干燥12h，得到类白色固体113-Cp 121g，纯度99.56％(见图2)，收率85％。
步骤二、
在2L反应瓶中加入100g N-三氟乙酰基保护的化合物(113-Cp)、500ml(5V)乙醇和360ml 2mol/L氢氧化钠水溶液(2.5eq)，升温至60-65℃反应约2h，中控HPLC纯度为100％，HPLC图谱见图3。
后处理：降温至室温，40℃真空旋干乙醇，向体系加入水300mL，DCM 800mL，搅拌10-15min，分液，水相用500mL DCM萃取1次，合并有机相，水洗1次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品72g淡黄固体，粗品加入异丙醚300mL，打浆2.0h，抽滤，滤饼用100mL异丙醚淋洗1次，45℃鼓风干燥12h，得到类白色固体66.5g，即为纯化后的113-C，收率92％，纯度99.5％(纯度HPLC图谱见图4)。
实施例2-实施例14
参照实施例1的操作，下面的实施例2至实施例14对保护基供体及其投料当量、反应溶剂、溶剂量和碱类型、温度进行考查。结果如下表1所示。
实施例15
制备环合物113-D
在50L反应釜中，加入113-C粗品(由现有的方法制备，未经发明的方法纯化，纯度71％)1.0Kg，HBr(48％)10kg，升温至内温120-125℃反应20-24h，中控HPLC图谱见图5。
后处理：加入水10L，用氨水调PH至12，搅拌，分液，水相萃取2次，真空旋干，得到1.36kg粗品，加入0.5L甲醇，打浆，过滤，干燥，得436g淡黄固体，即为化合物113-D，纯度93.89％，收率50.0％，HPLC图谱见图6。
实施例16
制备环合物113-D
在50L反应釜中，加入113-C(由本发明的方法纯化而得)1.0Kg，HBr(48％)10kg，升温至内温120-125℃反应20-24h。
后处理：加入水10L，用氨水调pH至12，搅拌，分液，水相萃取2次，真空旋干，得到1.36kg粗品，加入0.5L甲醇，打浆，抽滤，干燥，得436g淡黄固体，即为化合物113-D，收率50.0％，HPLC图谱见图7，1H NMR图谱见图8。
实施例17
113-API的制备
向100ml三口瓶中加入实施例15制备得到的化合物113-D，NMP(30g)在室温下搅拌，加入溴代异戊烯，待固体大部分溶解后，加入NaHCO3(2.7g)，升温至95-100℃反应3小时。结束反应，将反应体系的温度降温至室温。
后处理：用约4ml NH3·H2O将反应体系的pH调至9-10，然后加入甲基叔丁基醚(50ml)和水(75ml)，搅拌10-15分钟，静置分液。有机相用水洗涤(15ml*2)，继续分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到6.3g粘稠油状物。向粘稠油状物加入30ml正庚烷，打浆，过滤，得到滤饼4.05g。取3.58g滤饼，用4体积的80wt％乙醇溶液结晶，得到结晶3.06g(收率85.5％)。结晶继续用10体积的丙酮结晶，得到的丙酮重结晶产物再次用10体积的丙酮进行二次丙酮重结晶，将二次丙酮重结晶的固体滤出，得到化合物113-API，送HPLC检测，HPLC图谱见图9，纯度为95.94％，多个杂质的含量超过API的单一杂质含量标准(0.1％)，其中，有一个杂质的含量远超0.1％的单杂限值，达到3.36％。
实施例18
本实施例与实施例17的操作相同，区别在于：化合物113-D采用实施例16制备得到的化合物113-D，最终得到化合物113-API，送HPLC检测，HPLC图谱见图10，纯度为99.80％，单一杂质的含量均小于0.1％，符合API的单一杂质的含量要求。
Claims (8)
1.一种纯化式113-C化合物的粗品的方法，所述方法包括：
其中，R选自三氟乙酰基；
(11)将化合物113-C的粗品与氨基保护试剂进行氨基保护反应，经第一后处理得到N-保护的化合物；所述氨基保护试剂为三氟乙酸酐；且所述氨基保护反应在-10℃～-20℃的温度下进行；
(12)在碱性条件下，将步骤(11)得到的生成N-保护的化合物脱去所述N-保护化合物的氨基保护基，经第二后处理得到纯化后的113-C。
2.根据权利要求1所述的纯化式113-C化合物的粗品的方法，在步骤(11)中，以化合物113-C计，化合物113-C粗品与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.05-1.3。
3.根据权利要求1所述的纯化式113-C化合物的粗品的方法，在步骤(11)中，所述第一后处理包括：将氨基保护反应得到的反应液倒入10％磷酸二氢钠水溶液中，搅拌，有机相依次用10％磷酸二氢钠水溶、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，将有机相干燥后过滤，将滤液浓缩，得到113-Cp粗品；向113-Cp粗品中加入异丙醚，打浆，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗后将滤饼干燥，得到纯化的化合物113-Cp。
4.根据权利要求1所述的纯化式113-C化合物的粗品的方法，在步骤(12)中，所述第二后处理包括：向脱氨基保护的反应结束后得到的反应体系中加入水和二氯甲烷，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠洗涤1次，分出有机相，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，得到113-C纯化粗品；向113-C纯化粗品加入异丙醚，打浆，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗后将滤饼干燥，得到113-C纯品。
5.一种制备喷他佐辛中间体113-D的方法，所述方法包括以下合成路线：
其中，R选自三氟乙酰基；
所述方法包括以下步骤：
(21)将化合物113-C的粗品与氨基保护试剂进行氨基保护反应，经第一后处理得到N-保护的化合物；所述氨基保护试剂为三氟乙酸酐；且所述氨基保护反应在-10℃～-20℃的温度下进行；
(22)在碱性条件下，将步骤(21)得到的生成N-保护的化合物脱去所述N-保护化合物的氨基保护基，经第二后处理得到纯化后的113-C；
(23)向纯化后的113C加入48％HBr溶液，在120-125℃反应得到化合物113-D。
6.根据权利要求5所述的制备喷他佐辛中间体113-D的方法，其特征在于，在步骤(21)中，以化合物113-C计，化合物113-C粗品与三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.05-1.3。
7.根据权利要求5所述的制备喷他佐辛中间体113-D的方法，其特征在于，在步骤(21)中，所述第一后处理包括：将氨基保护反应得到的反应液倒入10％磷酸二氢钠水溶液中，搅拌，有机相依次用10％磷酸二氢钠水溶、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤一次，将有机相干燥后过滤，将滤液浓缩，得到113-Cp粗品；向113-Cp粗品中加入异丙醚，打浆，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗后将滤饼干燥，得到纯化的化合物113-Cp。
8.根据权利要求5所述的制备喷他佐辛中间体113-D的方法，其特征在于，在步骤(22)中，所述第二后处理包括：向脱氨基保护的反应结束后得到的反应体系中加入水和二氯甲烷，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠洗涤1次，分出有机相，将有机相干燥，过滤，真空浓缩，得到113-C纯化粗品；向113-C纯化粗品加入异丙醚，打浆，抽滤，滤饼用异丙醚淋洗后将滤饼干燥，得到113-C纯品。
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