CN110981855B - 高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法，包括以下步骤：将高残渣盐酸氨丙啉于回流温度下溶于甲醇或后续步骤所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ，趁热过滤，分别得除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和固体残渣；将除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ降温结晶，得冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料；浆料进行离心甩干，分别得盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ；湿品Ⅰ加入异丙醇进行打浆，然后离心甩干，得盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ；湿品Ⅱ经干燥和粉碎，获得盐酸氨丙啉。该提纯方法具有产品收率高、质量优和工艺简单的优点，所用溶剂可以回收循环使用。
Description
技术领域
本发明属于化工医药领域，涉及兽药原料药的制备技术，特别是涉及一种高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法。
背景技术
盐酸氨丙啉又名盐酸安普罗铵，默克公司的Rogers等于上世纪60年代首次研制成功。它易溶于水，性质稳定，在室温及40℃以下保存5年无变化，而且具有毒性小，安全范围大，残留小和无需停药期等优点。近年来由于球虫病对许多种药物产生了严重的抗药性，导致许多防治失败的案例，由于盐酸氨丙啉具有独特的作用机制，通过可竞争性抑制球虫对硫胺的摄取，抑制了球虫的发育，目前广泛用于世界各国，全球年需求量在1000吨以上。
盐酸氨丙啉在生产过程中，环合工序所得中间体通过有机溶剂从氯化钠和氢氧化钠溶液中萃取出来，在操作过程中，很难确保不把氯化钠和氢氧化钠水溶液混到有机相中，因此造成最终成品中残渣偏高。
虽然氯化钠不会影响盐酸氨丙啉的使用效果，但目前欧洲的标准控制非常严格，要求残渣小于0.1％，中国兽药典规定小于0.5％，因此常规的生产工艺难以达到。生产企业不得不采用精制的手段进行提纯，比如采用水或有机溶剂进行溶解重结晶等手段，但精制后的盐酸氨丙啉母液料残渣更高，也没有好的手段进行再提纯，只能作为固废进行处置，导致最终产品收率偏低，生产成本偏高，同时也造成三废污染。
为了试图解决目前现有技术中存在的技术难题，发明人在发明过程中曾进行过如下的实验：
本发明人尝试通过甲醇为溶剂，在加热条件下将高残渣盐酸氨丙啉溶解于甲醇，加活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成品。经过甲醇溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量和相关杂质可以达到要求，但灼烧残渣还是远远超过标准要求，同时产生了氯甲烷和二甲醚溶剂残留超标的问题。通过发明人实验发现，在氯化氢体系中，甲醇跟氯化氢在高温下反应会产生氯甲烷，甲醇自身缩合产生二甲醚，因此导致盐酸氨丙啉溶剂残留超标的问题。同时也产生了大量的残渣和杂质更高的母液料。
本发明人又尝试通过水作为溶剂，在加热条件下将高残渣盐酸氨丙啉溶解于水中，加活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成品。经过水溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量和相关杂质可以达到要求，溶剂残留问题也得到解决，但灼烧残渣还是远远超过标准要求。同时盐酸氨丙啉在水中和在有机溶剂中的结晶条件不同，晶型也不同，在水中的结晶无定形颗粒，溶解性差，而在溶剂中结晶所得呈针状结晶，因此它们的溶解性差异很大。虽然现有文献没有说明哪种晶型更好，但从实际使用来说，客户更希望用在溶剂中结晶出来的盐酸氨丙啉。同时也会产生大量残渣和杂质更高的母液料。
本发明人又参照王国平等的发明专利《高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法》(201510770969.1)所述方法进行精制高残渣(灼烧残渣10.02％)的盐酸氨丙啉，所得精制后的盐酸氨丙啉灼烧残渣9.16％，远远超过质量标准(小于0.5％)的要求。
综上，需要对现有技术进行改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法。该提纯方法具有产品收率高、质量优和工艺简单的优点，所用溶剂可以回收循环使用。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法，包括以下步骤：
1)、将高残渣盐酸氨丙啉于回流温度下溶于甲醇或后续步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ，从而使得高残渣盐酸氨丙啉中所含的盐酸氨丙啉被全部溶解(刚好全部溶解)，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ；
说明：此步骤中，高残渣盐酸氨丙啉中的盐酸氨丙啉全溶，但氯化钠未溶解，能通过浓解度差来实现除杂；
在首次生产时，使用甲醇进行溶解；后续生产时，可采用步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ进行溶解；
2)、将步骤1)所得的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(例如可采用压滤除去的方法)，分别得除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和固体残渣；
3)、将步骤2)所得除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ转入(立即转入)结晶釜，降温(降温至15～20℃)结晶，得冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料；
此步骤，可在搅拌下通冷却水进行降温结晶；
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，分别得盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ；
5)、将步骤4)所得盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，并加入异丙醇进行打浆(搅拌打浆时间为30～60min)，然后离心甩干，得盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ；
6)、将步骤5)所得盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经干燥(烘干)和粉碎，获得盐酸氨丙啉(盐酸氨丙啉成品)。
作为本发明的高残渣盐酸氨丙啉提纯方法的改进，还包括如下的步骤7)：
所述步骤5)所得的盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经蒸馏(减压蒸馏)，得异丙醇粗品和残液，将异丙醇粗品经精馏和脱水(至含水率小于0.5％)后，得回收后的异丙醇，返回步骤5)循环使用。
即，异丙醇粗品经精馏和脱水后，所得的回收后的异丙醇为精制异丙醇。
作为本发明的高残渣盐酸氨丙啉提纯方法的进一步改进，向步骤7)所得的残液中加碱(液碱)，调节pH至10-10.5后，蒸馏回收2-甲基吡啶。
作为本发明的高残渣盐酸氨丙啉提纯方法的进一步改进，所述步骤1)中，为了令盐酸氨丙啉刚好全部溶解：
高残渣的盐酸氨丙啉与甲醇的重量比为1:2.5-4.5；
或者，高残渣的盐酸氨丙啉与步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ的重量比为1:(7±0.5)。
作为本发明的高残渣盐酸氨丙啉提纯方法的进一步改进，
所述步骤5)中盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇的重量比为1:0.5～1。
说明：可根据盐酸氨丙啉湿品Ⅰ中2-甲基吡啶的含量对异丙醇的用量进行调整。
本发明所用的高残渣盐酸氨丙啉，其来源于现有盐酸氨丙啉精制技术重结晶工艺所产生的废渣，该高残渣盐酸氨丙啉质量指标如下：
盐酸氨丙啉含量(以干基计)＞50％；灼烧残渣＞0.5％；外观呈土黄色至灰褐色；上述％均为质量％。
本发明与现有技术相比，具有如下技术优势：
本发明利用甲醇对盐酸氨丙啉和氯化钠溶解性的差异，采用过饱和过滤和冷却析晶法，对高残渣的盐酸氨丙啉进行精制，然后再通过异丙醇打浆洗涤，除去甲醇及其它溶剂残留，所得盐酸氨丙啉各项指标均优于质量标准，同时残渣以氯化钠固体形式从体系中分离出来，提高盐酸氨丙啉的精制收率，进一步降低生产成本。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是本发明高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法工艺流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
搅拌、打浆的转速均为100～300r/min；
离心甩干均为500～800r/min的转速下离心3～5分钟。
以下所有的％，没有特别指出的均是质量％。
实施例1-1、一种高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法，依次进行以下步骤：
1)、将500kg高残渣的盐酸氨丙啉投入3000L溶解釜中，再投入2250kg甲醇(即，高残渣的盐酸氨丙啉和甲醇的重量比为1：4.5)，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得2750kg盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
高残渣盐酸氨丙啉质量指标如下：盐酸氨丙啉含量(以干基计)97.47％，其灼烧残渣0.53％，2-甲基吡啶1.22％，余量为其他杂质，外观呈土黄色；上述％均为质量％。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得2750kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和小于0.1kg的固体残渣。
注：由于产生的固体残渣的量非常小，占盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ总重量极低，可忽略不计，故盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ此处仍为2750kg。
3)、将步骤2)所得2750kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即(趁热)转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得310kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和2440kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得310kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入155kg异丙醇(即，盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇的重量比为1:0.5)，搅拌打浆30min，然后进行离心甩干，得300kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和165kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得300kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干(105℃烘干约3～5小时)、粉碎(过40目筛网)和包装，得285kg盐酸氨丙啉成品入库。
该盐酸氨丙啉成品经检测，质量指标如下：盐酸氨丙啉含量为99.53％、灼烧残渣为0.23％、2-甲基吡啶为0.19％、余量为其他杂质；干燥失重0.12％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得165kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏(-0.08Mpa的压力，蒸馏温度不超过110℃)，得159kg蒸馏异丙醇(异丙醇粗品)和6kg残液。
8)、将步骤7)所得6kg残液，加液碱(30％的NaOH溶液)调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶4.3公斤。蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96.3％。
9)、将步骤7)蒸馏所得159kg异丙醇(异丙醇粗品)，经精馏(常压下精馏，收集68-72℃的馏分)和无机汽化渗透膜(例如可选用江苏久天高科公司提供的无机汽化渗透膜装置)脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇约153公斤，该精制异丙醇返回步骤5)循环使用。
说明：以上述步骤9)回收所得的异丙醇替代步骤5)中原始所用的异丙醇，体积量保持不变；所得结果等同于实施例1-1；即，无显著性差异。
实施例1-2、将实施例1-1步骤1)中“甲醇”更改为“实施例1-1步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ”，令高残渣的盐酸氨丙啉和盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ的重量比为1:7.14；其余等同于实施例1-1，具体步骤如下：
1)、将350kg高残渣的盐酸氨丙啉投入3000L溶解釜中，投入2500kg实施例1-1步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ，此时高残渣的盐酸氨丙啉和盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ的重量比约为1:7.14，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
高残渣盐酸氨丙啉质量指标同实施例1-1。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得约2847kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和约3kg固体残渣。
3)、将步骤2)所得2847kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得345kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和2502kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得345kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入172.5kg异丙醇(即，盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇重量比为1:0.5)，搅拌打浆30min，然后进行离心甩干，得335kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和182.5kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得335kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得318kg成品入库。
本实施例所得盐酸氨丙啉成品经检测，质量指标如下：盐酸氨丙啉含量为99.55％、灼烧残渣为0.25％、2-甲基吡啶为0.19％、余量为其他杂质；干燥失重0.12％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得182.5kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得176.5kg蒸馏异丙醇和6kg残液。
8)、将步骤6)所得残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶5.4公斤，蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96～97％。
9)、将步骤7)蒸馏所得异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇约168公斤，返回步骤5)循环使用。
实施例1-3、将实施例1-2步骤5)中异丙醇的用量由172.5kg改为345kg(即，盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇重量比为1:1)，其余均等同于实施例1-2，具体如下：
步骤1)～步骤4)同实施例1-2的步骤1)～步骤4)。
5)、将步骤4)所得345kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入345kg异丙醇(即，盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇的重量比为1:1)，搅拌打浆30min，然后进行离心甩干，得335kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和355kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得335kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得318kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品经检测，质量指标如下：盐酸氨丙啉含量为99.52％、灼烧残渣为0.26％、2-甲基吡啶为0.15％、余量为其他杂质；干燥失重0.11％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得355kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得349kg蒸馏异丙醇和6kg残液。
8)、将步骤6)所得6kg残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶5.5公斤，蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96～97％。
9)、将步骤7)蒸馏所得异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇(340公斤)，返回步骤5)循环使用。
实施例2、更改步骤1)中所用的高残渣盐酸氨丙啉的品质，即，高残渣盐酸氨丙啉质量指标中灼烧残渣由0.53％提高到10.02％，其余等同于实施例1-1，依次进行以下步骤：
1)、将500kg高残渣的盐酸氨丙啉投入3000L溶解釜中，投入2250kg甲醇(即，高残渣的盐酸氨丙啉和甲醇的重量比为1：4.5)，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得2750kg盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
高残渣盐酸氨丙啉的质量指标如下：盐酸氨丙啉含量(以干基计)87.31％，灼烧残渣10.02％，2-甲基吡啶1.67％，余量为其他杂质，外观呈土黄色；上述％均为质量％。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得2725kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和25kg固体残渣。
3)、将步骤2)所得2725kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得247kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和2478kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得247kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入247kg异丙醇，搅拌打浆60min，然后进行离心甩干，得245kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和249kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得245kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得233kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉99.56％、残渣为0.27％、2-甲基吡啶为0.14％、余量为其他杂质，干燥失重0.11％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得249kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得242kg蒸馏异丙醇和7kg残液。
8)、将步骤7)所得7kg残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶6.36公斤，蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96～97％。
9)、将步骤7)蒸馏所得异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇，约240公斤，返回步骤5)循环使用。
实施例3、更改步骤1)中所用的高残渣盐酸氨丙啉的品质，即，将高残渣的盐酸氨丙啉质量指标中灼烧残渣由0.53％提高到10.02％，其余参照实施例1-3，依次进行以下步骤：
1)、将350kg高残渣的盐酸氨丙啉投入3000L溶解釜中，投入2500kg实施例1-3步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
高残渣盐酸氨丙啉的质量指标如下，盐酸氨丙啉含量(以干基计)87.31％，灼烧残渣10.02％，2-甲基吡啶1.67％，余量为其他杂质，外观呈土黄色；上述％均为质量％。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得约2813kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和约37kg固体残渣。
3)、将步骤2)所得2813kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得320kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和2493kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得320kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入320kg异丙醇(即，盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇的重量比为1:1)，搅拌打浆60min，然后进行离心甩干，得319kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和321kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得319kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得303kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉99.56％、残渣为0.27％、2-甲基吡啶为0.14％、余量为其他杂质，干燥失重0.11％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得321kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得314kg蒸馏异丙醇和7kg残液。
8)、将步骤6)所得7kg残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶6.2公斤，蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96～97％。
9)、将步骤7)蒸馏所得314kg异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇，约308公斤，返回步骤5)循环使用。
实施例4、更改步骤1)中所用的高残渣盐酸氨丙啉的品质，即，高残渣的盐酸氨丙啉的质量指标中灼烧残渣由0.53％提高到21.13％，其余参照实施例1-3，具体包括依次进行以下步骤：
1)、将350kg高残渣的盐酸氨丙啉投入3000L溶解釜中，投入2500kg实施例1-3步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
高残渣盐酸氨丙啉的质量指标如下，盐酸氨丙啉含量(以干基计)75.98％，灼烧残渣21.13％，2-甲基吡啶1.89％，余量为其他杂质；外观呈土黄色；上述％均为质量％。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得约2772kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和约78kg固体残渣。
3)、将步骤2)所得2772kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得279kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和2493kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得279kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入279kg异丙醇，搅拌打浆30min，然后进行离心甩干，得277kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和281kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得277kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得约264kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉99.51％、残渣为0.29％、2-甲基吡啶为0.15％、余量为其他杂质；干燥失重0.13％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得281kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得274kg蒸馏异丙醇和7kg残液。
8)、将步骤6)所得7kg残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶6.2公斤，蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96～97％。
9)、将步骤7)蒸馏所得异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇，约268公斤，返回步骤5)循环使用。
实施例5、更改步骤1)中所用的高残渣盐酸氨丙啉的品质，即，高残渣的盐酸氨丙啉的质量指标中灼烧残渣由0.53％提高到30.87％，其余参照实施例1-3，依次进行以下步骤：
1)、将350kg高残渣的盐酸氨丙啉投入3000L溶解釜中，投入2500kg实施例1-3步骤4)所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
高残渣盐酸氨丙啉的质量指标如下，盐酸氨丙啉含量(以干基计)66.32％，灼烧残渣30.87％，2-甲基吡啶1.81％，余量为其他杂质；外观呈土黄色；上述％均为质量％。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得约2736kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和约114kg固体残渣。
3)、将步骤2)所得2736kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得243kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和2493kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得243kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入243kg异丙醇，搅拌打浆30min，然后进行离心甩干，得241kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和245kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得241kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得229kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉99.56％、残渣为0.27％、2-甲基吡啶为0.14％、余量为其他杂质；干燥失重0.11％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得245kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得238kg蒸馏异丙醇和7kg残液。
8)、将步骤6)所得7kg残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶6.2公斤，蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96～97％。
9)、将步骤7)蒸馏所得异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇，约232公斤，返回步骤5)循环使用。
实施例6、更改步骤1)中所用的高残渣盐酸氨丙啉的品质，即，高残渣的盐酸氨丙啉的质量指标中灼烧残渣由0.53％提高到40.12％，并将甲醇用量由2250kg降低到1250kg，其余等同于实施例1-1，依次进行以下步骤：
1)、将500kg高残渣的盐酸氨丙啉投入3000L溶解釜中，投入1250kg甲醇(即，高残渣的盐酸氨丙啉和甲醇的重量比为1：2.5)，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到约72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
高残渣盐酸氨丙啉的质量指标如下，盐酸氨丙啉含量(以干基计)56.99％，灼烧残渣40.12％，2-甲基吡啶1.89％，余量为其他杂质，外观呈土黄色；上述％均为质量％。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得1547kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和203kg固体残渣。
3)、将步骤2)所得1547kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得173kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和1374kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得173kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入173kg异丙醇，搅拌打浆30min，然后进行离心甩干，得171kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和175kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得171kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得162kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉99.60％、灼烧残渣为0.25％、2-甲基吡啶为0.14％、余量为其他杂质；干燥失重0.11％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得175kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得167kg蒸馏异丙醇和8kg残液。
8)、将步骤6)所得8kg残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收2-甲基吡啶7.3公斤，蒸馏釜底液可按照常规方式进污水站进行处理。
2-甲基吡啶的纯度约为96～97％。
9)、将步骤7)蒸馏所得异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇，约165公斤，返回步骤5)循环使用。
对比例1-1～对比例1-5、分别将实施例1-1、实施例2、以及实施例4至实施例6中所采用高残渣的盐酸氨丙啉利用现有技术(如申请号为201510770969.1的发明专利《高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法》)进行精制，具体包括如下步骤：
1)、室温下(25℃)，1000L的溶解脱色釜中加入150L纯水，开启搅拌，称取150kg高残渣的盐酸氨丙啉，将其投入溶解脱色釜中，溶解，得300kg盐酸氨丙啉溶液Ⅰ。
对比例1-1～对比例1-5所用的高残渣的盐酸氨丙啉原料质量如表1所述：
表1、对比例1-1至对比例1-5所用高残渣盐酸氨丙啉原料
2)、开启蒸汽阀门，将步骤1)所得300kg盐酸氨丙啉溶液Ⅰ加热升温到50-60℃，然后往其中加入7.5kg粉末活性炭，搅拌下保温脱色除杂30分钟，然后抽滤除去活性炭，抽滤所得清液再通过孔径为0.45微米的聚四氟乙烯精密过滤器，同时用5L纯水淋洗活性炭，最终得300kg脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ和12.5kg活性炭废渣。
3)、往步骤2)所得300kg脱色后的盐酸氨丙啉溶液Ⅱ抽入3000L的蒸馏析晶釜中，在搅拌下加入1200L的有机溶剂异丙醇，开始500L用时10分钟，后面700L在1-2个小时内加完，缓慢地析出盐酸氨丙啉晶体。异丙醇加毕后，继续搅拌养晶1个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，用有机溶剂异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为60L，最终得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和母液Ⅰ。
4)、步骤3)所得母液Ⅰ经减压(真空度为0.065-0.075MPa)蒸发浓缩直到有晶体析出时，再次向浓缩液中加入400L异丙醇析晶，异丙醇滴加速度如步骤3)所述，完毕后继续搅拌养晶1个小时，然后离心甩干。待母液甩干后，也用异丙醇淋洗，淋洗所用异丙醇用量为10L，得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和母液Ⅱ。
5)、将步骤3)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和步骤3)所得精制后的盐酸氨丙啉湿品Ⅱ混合均匀，烘干后粉碎、筛分，检测结果如表2所述：
表2、对比例1-1至对比例1-5实验样品分析结果
从表2的数据可以看出，对于高残渣的盐酸氨丙啉，参照现有技术所告知的方法进行精制，所得样品残渣远远高于规定要求。
对比例2、取消实施例1-1中步骤5)异丙醇打浆步骤，即，直接将步骤4)所得盐酸氨丙啉湿品Ⅰ直接进行烘干，其它操作如实施例1-1；
即，将实施例1步骤4)所得310kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ经烘干(105℃烘干约3～5小时)、粉碎(过40目筛网)和包装，得281kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉97.43％、残渣为0.59％、2-甲基吡啶为0.36％、余量为其他杂质；干燥失重0.12％，质量不符合中国兽药典(2015)要求，同时所得产品容易结块。
盐酸氨丙啉湿品Ⅰ未经过异丙醇打浆洗涤，所得产品残渣和相关杂质都超过中国兽药典的要求。
对比例3、将实施例1-3步骤5)异丙醇打浆的量由345kg提高到690kg，即，令盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇的重量比为1:2，其它均等同于如实施例1-3，具体如下：
步骤1)～4)同实施例1-3；
5)、将步骤4)所得345kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入690kg异丙醇(即，盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇的重量比为1:2)，搅拌打浆30min，然后进行离心甩干，得335kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和700kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得335kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得318kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉含量为99.52％、灼烧残渣为0.26％、2-甲基吡啶为0.14％、余量为其他杂质；干燥失重0.12％，各项指标符合中国兽药典(2015)要求。
7)、将步骤5)所得700kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经减压蒸馏，得694kg蒸馏异丙醇和6kg残液。
8)、将步骤6)所得6kg残液，加液碱调节pH为10.5后，蒸馏回收得2-甲基吡啶5.2公斤，蒸馏釜底液进污水站进行处理。
9)、将步骤7)蒸馏所得694kg异丙醇，经精馏和无机汽化渗透膜脱水，得含水率小于0.5％的精制异丙醇，约671公斤，返回步骤5)循环使用。
虽然将步骤5)异丙醇打浆的量由345kg提高到690kg(异丙醇用量提高1倍)，但最终产品的质量指标并没有得到提高，反而造成后续异丙醇回收和脱水成本增加。
对比例4、将实施例2中步骤1)的甲醇用量由2250kg提高到4500kg，高残渣盐酸氨丙啉的用量则由500kg减少到350kg，使物料全部溶于甲醇中，其它操作参照实施例2，具体如下：
1)、将350kg高残渣的盐酸氨丙啉(同实施例2)投入5000L溶解釜中，投入4500kg甲醇(即，高残渣的盐酸氨丙啉和甲醇的重量比约为1：12.86)，关闭投料口，开启回流冷凝器进出口冷却循环水阀门，往夹套中通蒸汽升温，当釜内温达到72℃时，冷凝器出口有液滴，甲醇开始回流，取样观察，盐酸氨丙啉全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ。
2)、将步骤1)所得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤(采用袋式过滤器)，得约4850kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和0.3kg固体残渣。
注：由于产生的固体残渣的量非常小，可忽略不计，故除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ此处仍为4850kg。
3)、将步骤2)所得4850kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
4)、将步骤3)冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得88kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和4762kg盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ。
5)、将步骤4)所得88kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，加入88kg异丙醇，搅拌打浆60min，然后进行离心甩干，得86kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和90kg盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ。
6)、将步骤5)所得86kg盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经烘干、粉碎和包装，得82kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉含量为97.64％、灼烧残渣为1.79％、2-甲基吡啶为0.14％、余量为其他杂质，干燥失重0.12％。
对比例4所得精制后的盐酸氨丙啉成品，灼烧残渣不符合中国兽药典(2015)要求，而且单次收率明显降低；且盐酸氨丙啉含量也不如本发明。说明溶解过程中，甲醇过量会影响最终的精制效果。
对比例5、将对比例4步骤3)冷却结晶更改为常规的甲醇全溶重结晶法：
将步骤2)所得4850kg除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ立即转入结晶釜，加热蒸发浓缩，待物料开始有结晶时，停止蒸发浓缩，并在搅拌下通冷却水降温，降温到15-20℃，得结晶后的盐酸氨丙啉浆料。
之后将冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，得240kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ。
最后将240kg盐酸氨丙啉湿品Ⅰ经烘干、粉碎和包装，得216kg成品入库。
所得盐酸氨丙啉成品质量指标如下：盐酸氨丙啉91.68％、残渣为7.14％、2-甲基吡啶为0.36％、余量为其他杂质，干燥失重0.15％，指标不符合中国兽药典(2015)要求。
说明采用常规的甲醇全溶重结晶工艺，无法对高残渣的盐酸氨丙啉进行提纯，所得产品残渣远远超过标准要求。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (3)
1.高残渣盐酸氨丙啉的提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
1）、将高残渣盐酸氨丙啉于回流温度下溶于甲醇或后续步骤4）所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ，从而使得高残渣盐酸氨丙啉中所含的盐酸氨丙啉被全部溶解，得盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ；
高残渣的盐酸氨丙啉与甲醇的重量比为1:2.5~4.5；
或者，高残渣的盐酸氨丙啉与步骤4）所得的盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ的重量比为1:（7±0.5）；
所述高残渣盐酸氨丙啉质量指标为：以干基计的盐酸氨丙啉含量＞50%；灼烧残渣＞0.5%；外观呈土黄色至灰褐色；上述%均为质量%；
2）、将步骤1）所得的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅰ趁热过滤，分别得除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ和固体残渣；
3）、将步骤2）所得除杂后的盐酸氨丙啉甲醇溶液Ⅱ转入结晶釜，降温结晶，得冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料；
4）、将步骤3）冷却结晶后的盐酸氨丙啉浆料进行离心甩干，分别得盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和盐酸氨丙啉甲醇母液Ⅰ；
5）、将步骤4）所得盐酸氨丙啉湿品Ⅰ投入打浆釜，并加入异丙醇进行打浆，然后离心甩干，得盐酸氨丙啉湿品Ⅱ和盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ；
盐酸氨丙啉湿品Ⅰ和异丙醇的重量比为1:0.5~1；
6）、将步骤5）所得盐酸氨丙啉湿品Ⅱ经干燥和粉碎，获得盐酸氨丙啉。
2.根据权利要求1所述高残渣盐酸氨丙啉提纯方法，其特征在于还包括如下的步骤7）：
步骤5）所得的盐酸氨丙啉异丙醇母液Ⅰ经蒸馏，得异丙醇粗品和残液，将异丙醇粗品经精馏和脱水后，得回收后的异丙醇，返回步骤5）循环使用。
3. 根据权利要求2所述高残渣盐酸氨丙啉提纯方法，其特征在于：向步骤7）所得的残液中加碱，调节pH 至10~10.5后，蒸馏回收2-甲基吡啶。
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