CN111116655B - 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 - Google Patents

一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 Download PDF

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CN111116655B CN201911399956.2A CN201911399956A CN111116655B CN 111116655 B CN111116655 B CN 111116655B CN 201911399956 A CN201911399956 A CN 201911399956A CN 111116655 B CN111116655 B CN 111116655B
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Abstract

本发明涉及一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法，包括化合物III的制备和化合物I的制备，其中，化合物Ⅲ的制备方法包括以下步骤：以替诺福韦苄酯为起始原料，与L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐，在氮气保护下，进行缩合反应得到化合物Ⅲ，其中的缩合试剂采用卡特缩合剂。所述化合物Ⅰ的制备方法包括以下步骤：化合物Ⅲ溶于拆分溶剂中，加热回流，回流状态下加入拆分剂成盐，继续回流，然后降温结晶，减压过滤，干燥得固体，然后加入水和二氯甲烷，缓慢加入碳酸钠，调pH至7‑8，水相用二氯甲烷萃取，合并两次二氯甲烷溶液，干燥、旋干，得到化合物I。

Description

一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体的为一种高光学纯度的替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物制备方法。
背景技术
丙酚替诺福韦，结构式如下
Figure BDA0002346929910000011
用于治疗成人和青少年(12岁以上，体重至少为35kg)的慢性乙型肝(HBV)。
其改进型如以下化合物
Figure BDA0002346929910000012
描述在中国专利ICN106188139A(申请号为201610353768.6，发明名称为替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药，其制备方法及应用)中，其制备方法如下：
Figure BDA0002346929910000013
本发明人经过研究发现，上述中国专利CN106188139A的方法中，化合物III的收率较低，且使用吡啶作为溶剂，由于其毒性，在放大生产过程中对环境不友好，且由于吡啶沸点较高，旋干时能耗较大，且产品需要柱层析纯化，操作繁琐，耗费大量溶剂，成本高，不适合工业化放大生产。
中国专利201510958434.7(公开号为CN105924369A)提供了一种N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺中间体的制备方法，包括：将化合物A与化合物B在卡特缩合剂的作用下，于二氯甲烷中进行反应。
卡特缩合剂是用于肽偶联试剂，中文名称：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，目前常用于合成碳酰胺。
本发明发现，以单磷酸(磷酸的另外两个位置已经取代)与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的氨基反应中使用卡特缩合剂具有良好的技术效果。
为此，本发明将卡特缩合剂用于中国专利CN106188139A替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药中间体化合物III的制备，意外发现其制备方法简便、适合工业化放大生产。
发明内容
本发的目的是提供一种简易的、适合于工业化生产的高光学纯度的替诺福韦苄酯膦酰胺前体的制备方法。
本发明的制备方法包括化合物III的制备和化合物I的制备，其中，本发明的第一目的是提供化合物Ⅲ的制备方法，所述化合物III结构式如下：
Figure BDA0002346929910000021
所述方法包括以下步骤：
步骤1)以替诺福韦苄酯(化合物II)
Figure BDA0002346929910000022
为起始原料，与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，
Figure BDA0002346929910000031
在氮气保护下，进行缩合反应得到化合物Ⅲ，其中的缩合试剂采用卡特缩合剂，其中，反应在缩合溶剂中，碱性条件下进行，反应结束后，反应液依次以水、磷酸二氢钾水溶液洗涤，干燥，过滤分离得到化合物Ⅲ的粗品。
其中，化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.2-1.4：1.2-1.3，优选的，化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.25-1.35：1.20-1.25。
所述缩合溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醚或叔丁基甲基醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃，进一步优选为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
所述缩合溶剂的用量为化合物II重量的1-30倍体积，优选为5～16倍(体积重量比，如g：ml)。
所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶，优选为二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶。当添加的碱是固体时，可以先用本发明使用的缩合溶剂溶解，浓度大约为30-55％(此处缩合溶剂的用量不包含在缩合溶剂的总用量中)。
所述碱的用量为化合物Ⅱ物质的量的2-5倍，优选为2.5-4倍，进一步优选为2.5-3.5倍。
所述反应温度控制在20℃-60℃，优选为20℃、40℃、60℃。保温时间为2-5小时，优选为2-3小时。
为得到相对纯度高的化合物III，可以任意的采用任何一种纯化方法，如重结晶，过色谱柱等，本发明优选重结晶方法，即将化合物Ⅲ的粗品溶于异丙醇中，加入有机酸，回流搅拌，降温过滤。滤饼以水和二氯甲烷溶解，然后再加入碱化试剂，调pH至7-8，分液后以二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥，旋干，得到纯度高的化合物III，化合物Ⅲ收率高达80％以上，纯度高于95％。
本发明所述重结晶方法中：异丙醇的用量为化合物Ⅲ重量的3-4倍体积，优选为3.3-3.7倍。有机酸选自丙二酸、富马酸、丁二酸、丙酸、乙酸或马来酸。有机酸的用量为化合物Ⅲ物质的量的0.5-2倍，优选为1-1.2倍。加入有机酸后回流时间范围为1-2小时。水和二氯甲烷的体积比为1-3:1-3，其合计用量为化合物Ⅲ盐重量的8-12体积；所述碱化试剂为常用的碳酸钠。萃取水相时二氯甲烷用量为化合物Ⅲ盐重量的2-4倍体积。
本发明的第二目的是提供化合物Ⅰ的制备方法，该方法包括以下步骤：中间体化合物Ⅲ溶于拆分溶剂中，加热回流，回流状态下加入拆分剂成盐，继续回流，然后降温结晶，减压过滤，干燥得固体，然后加入水和二氯甲烷，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，水相用二氯甲烷萃取，合并两次二氯甲烷溶液，干燥、旋干，得到化合物I。反应式如下：
Figure BDA0002346929910000041
其中，所述拆分溶剂选自：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环，优选为异丙醇、乙醇或1,4-二氧六环；所述拆分溶剂体积用量为化合物III重量的1-20倍，优选3-15倍，进一步优选为6.7-15倍(体积重量比单位比如mL、g)。
其中，所述拆分剂选自：D-酒石酸、R-扁桃酸、R-邻氯扁桃酸、D-苹果酸、D-樟脑酸或D-樟脑磺酸，优选为D-酒石酸、R-扁桃酸或D-樟脑酸。
拆分剂为化合物III物质的量的0.5-4倍，优选0.5-2倍，进一步优选为0.53-1.62倍。当拆分剂为D-酒石酸或R-扁桃酸时，拆分剂为化合物III物质的量的1.07-1.62倍，当拆分剂为D-樟脑酸时，拆分剂为化合物III物质的量的0.53-0.8倍。
反应温度为室温至120℃，优选40℃-110℃，时间为0.5-5小时。
结晶温度为-20℃-45℃，优选-10℃-25℃，时间为6-18小时。
水和二氯甲烷的配比为1-3：1-3，其合计用量为化合物Ⅲ重量的10-15倍体积。水相用二氯甲烷萃取时，二氯甲烷用量为化合物Ⅲ重量的3-6倍体积。
本发明的优点：
1)使用卡特缩合剂直接替换三苯基膦和2,2’-二硫二吡啶组合，同时，剔除毒性较大的溶剂吡啶，L-丙氨酸异丙酯的用量少，减轻了后续除杂的难度，后序的过程简化。
2)本发明制备的化合物Ⅲ收率高达80％以上，纯度也高于95％。
3)在对化合物Ⅲ拆分过程中采用异丙醇结晶，使用的水和二氯甲烷混合溶剂进行萃取，拆分收率可达到48％以上。
4)总体来说，在制备化合物Ⅲ时，本发明提供的方法对环境友好，后处理简单，纯化方便，无需柱层析，避免了蒸馏浓缩柱层析洗脱溶剂的能耗，节约成本，纯度高：在制备化合物Ⅰ时，本发明提供的方法避免了手性柱拆分，减少溶剂消耗，避免蒸馏浓缩大量色谱制备洗脱溶液，降低能耗，节约成本，收率高、纯度高。因此适合于工业化大规模生产。
附图说明
图1：采用对比例1方法制备得到的化合物Ⅲ进行含量检测得到的HPLC图谱；图2：采用实施例1方法制备得到的化合物Ⅲ进行含量检测得到的HPLC图谱；图3：对实施例20方法制备得到的化合物Ⅰ进行含量检测得到的HPLC图谱。
具体实施方式
下述实施例是为了进一步说明本发明专利，并不构成本发明的任何限制。
对比例1：
参考CN106188139A的实施例3方法，具体操作步骤如下：
将替诺福韦苄酯(5mmol)溶于吡啶(20mL)，依次加入三乙胺(5mL)和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(10mmol)，50℃搅拌30分钟后加入三苯基膦(15mmol)和2,2’-二硫二吡啶(15mmol)，保温50℃搅拌3小时候减压旋干，粗品HPLC如图1所示。柱层析后得到化合物III1.57g，收率64％，HPLC(检测方法见实验例1，下同)含量93％。
实施例1：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷(250mL)、替诺福韦苄酯(化合物II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加三乙胺(50.5g，0.5mol)。滴加完毕后，升温至45℃并保温2小时。依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(浓度为10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠(15g)以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到粗产品中间体化合物III 85g。
将中间体化合物III(85g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入丙二酸(14.6g，0.14mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后，减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时得到近白色产品化合物III的丙二酸盐66.6g，向中间体化合物III的丙二酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，54.5g，收率85.5％，HPLC含量98.9％(见图2)。
实施例2：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙腈(500mL)、替诺福韦苄酯(II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加三乙胺(65.7g，0.65mol)。滴加完毕后，升温至60℃并保温2小时。旋干溶剂后，以二氯甲烷(400mL)溶解，依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到粗产品中间体化合物III 83g。
将中间体化合物III(83g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入富马酸(16.6g，0.143mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时，得到近白色产品III的富马酸盐68.1g，向中间体III的富马酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，53.0g，收率83.2％，HPLC含量97.2％。
实施例3：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入氯仿(600mL)、替诺福韦苄酯(II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加二异丙基乙胺(51.6g，0.4mol)。滴加完毕后，升温至20℃并保温2小时。依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到粗产品中间体化合物III 82g。
将中间体化合物III(82g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入丁二酸(16.9g，0.143mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时得到近白色产品III的丁二酸盐64.5g，向中间体化合物III的丁二酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，51.2g，收率80.4％，HPLC含量98.6％。
实施例4：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷(800mL)、替诺福韦苄酯(II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加二异丙基乙胺(51.6g，0.4mol)。滴加完毕后，升温至50℃并保温2小时。依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部，溶剂得到粗产品中间体化合物III 86g。
将中间体化合物III(86g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入丙酸(10.6g，0.143mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时得到近白色产品III的丙酸盐66.1g，向中间体化合物III的丙酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，55.6g，收率87.3％，HPLC含量98.6％。
实施例5：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入乙酸乙酯(400mL)、替诺福韦苄酯(II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加4-二甲氨基吡啶(40.3g，0.33mol)的乙酸乙酯(200mL)溶液。滴加完毕后，升温至20℃并保温3小时。依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到粗产品中间体化合物III 87g。
将中间体化合物III(87g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入马来酸(16.6g，0.143mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时得到近白色产品III的马来酸盐69.9g，向中间体化合物III的马来酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，54.9g，收率86.2％，HPLC含量98.2％。
实施例6：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入四氢呋喃(250mL)、替诺福韦苄酯(II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加N,N-二甲基苯胺(50.5g，0.5mol)的四氢呋喃(150mL)溶液。滴加完毕后，升温至50℃并保温2小时。旋干溶剂后，以二氯甲烷(400mL)溶解，依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到粗产品中间体化合物III 85g。
将中间体化合物III(85g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入乙酸(8.4g，0.14mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时得到近白色产品III的乙酸盐60.2g，向中间体化合物III的乙酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，51.8g，收率81.3％，HPLC含量97.0％。
实施例7：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入氯仿(300mL)、替诺福韦苄酯(II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加N,N-二甲基苯胺(54.5g，0.45mol)的氯仿(100mL)溶液。滴加完毕后，升温至60℃并保温2小时。依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到粗产品中间体III 87g。
将中间体化合物III(87g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入马来酸(16.6g，0.143mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时，得到近白色产品III的马来酸盐69.9g，向中间体化合物III的马来酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，54.9g，收率86.2％，HPLC含量98.7％。
实施例8：制备化合物Ⅲ的方法
在干燥氮气保护下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷(500mL)、替诺福韦苄酯(II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(29g，0.17mol)和卡特缩合剂(70g，0.16mol)，搅拌降温。体系温度降为0℃后，控温滴加二异丙基乙胺(64.5g，0.5mol)。滴加完毕后，升温至40℃并保温2小时。(无旋干)依次以水(250mL)，磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL，5次)洗涤反应液。以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂，得到粗产品中间体化合物III 83g。
将中间体化合物III(83g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(300mL)，加入富马酸(16.6g，0.143mol)，搅拌回流2小时后自然降温。于0℃搅拌5小时后减压过滤。滤饼50℃真空干燥5小时，得到近白色产品III的富马酸盐65.5g，向中间体化合物III的富马酸盐中加入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物中间体化合物III，51.3g，收率80.6％，HPLC含量97.1％。
实施例9：制备化合物Ⅲ的方法
与实施例1方案同，区别在于，二氯甲烷(350mL)、替诺福韦苄酯(化合物II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(27.3g，0.16mol)。收率87.0％，HPLC含量99.2％。
实施例10：制备化合物Ⅲ的方法
与实施例1方案同，区别在于，二氯甲烷(500mL)、替诺福韦苄酯(化合物II，50g，0.13mol)、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(37.5g，0.22mol)。收率86.3％，HPLC含量98.1％。
实施例11：制备化合物Ⅲ的方法
与实施例1方案同，区别在于，将中间体化合物III(83g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(283mL)，加入富马酸(15.10g，0.13mol)。收率83.4％，HPLC含量97.8％。
实施例12：制备化合物Ⅲ的方法
与实施例1方案同，区别在于，将中间体化合物III(83g粗品，0.13mol)溶于异丙醇(308mL)，加入富马酸(18.1g，0.156mol)。收率84.2％，HPLC含量98.5％。
实验例1：方法的比较
1、实验方法：实施例1-12，对比例1。
2、考察指标：
含量检测：具体方法见表1：
表1：化合物Ⅲ的含量检测条件
Figure BDA0002346929910000101
3、实验结果：见图1、图2和表2
表2：化合物Ⅲ的检测结果
Figure BDA0002346929910000102
从表2可以看出：对比例1提供的方法收率约为64％和纯度为93％，本发明提供的方法收率高于80％，纯度高于97％，从收率上明显好于对照例1。
实施例13：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于异丙醇(430mL)，加热至回流，回流状态下，加入D-樟脑酸(14g，0.07mol)，搅拌回流3小时后，降温到-10℃搅拌6小时后减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时，得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，28.2g。收率46％，手性纯度99.7％。
实施例14：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于丙酮(430mL)，加热至回流，回流状态下，加入D-樟脑酸(28g，0.14mol)，搅拌回流3小时后，降温到-10℃搅拌6小时后减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时，得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，25.6g。收率40％，手性纯度96.8％。
实施例15：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于乙醇(430mL)，加热至回流，回流状态下，加入R-扁桃酸(21.3g，0.14mol)，搅拌回流3小时后，降温到-10℃搅拌6小时后减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时，得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，27.5g。收率43％，手性纯度99.5％。
实施例16：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于异丙醇(650mL)，加热至90℃，回流状态下，加入D-樟脑酸(14g，0.07mol)，搅拌回流5小时后，降温到-10℃，在-10℃搅拌18小时后，减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时，得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，23.7g。收率37％，手性纯度99.0％。
实施例17：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于异丙醇(700mL)，加热至90℃，回流状态下，加入D-酒石酸(42g，0.28mol)，搅拌回流5小时后，降温到-10℃，在-10℃搅拌18小时后，减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，24.3g。收率38％，手性纯度99.3％。
实施例18：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于丙酮(250mL)，加热至56℃，回流状态下，加入D-酒石酸(21g，0.14mol)，搅拌回流0.5小时后，降温到-10℃，在-10℃搅拌10小时后，减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时，得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，22.4g。收率35％，手性纯度98.0％。
实施例19：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于1,4-二氧六环(960mL)，加热至100℃，回流状态下，加入D-酒石酸(21g，0.14mol)，搅拌回流1小时后，降温到45℃，在45℃搅拌14小时后，减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时，得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，26.9g。收率42％，手性纯度99.3％。
实施例20：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
将中间体化合物III(64g，0.13mol)溶于1,4-二氧六环(640mL)，加热至100℃，回流状态下，加入D-酒石酸(21g，0.14mol)，搅拌回流2小时后，程序降温，6小时内温度降到20℃，在该温度下，搅拌10小时后，减压过滤。滤饼60℃真空干燥12小时，得到近白色固体，将固体加入水(400mL)和二氯甲烷(400mL)中搅拌，缓慢加入碳酸钠，调pH＝7-8，分液，水相用二氯甲烷(300mL)萃取一次，合并二氯甲烷相，以无水硫酸钠干燥、旋干，得到透明油状物化合物I，30.7g。收率48％，手性纯度99.9％。
实施例21：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
与实施例13相同，区别在于，将中间体III(64g，0.13mol)溶于异丙醇(600mL)，加热至回流，回流状态下，加入D-酒石酸(24g，0.16mol)。收率43％，手性纯度99.1％。
实施例22：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
与实施例13相同，区别在于，将中间体III(64g，0.13mol)溶于异丙醇(520mL)，加热至回流，回流状态下，加入D-酒石酸(27g，0.18mol)。收率45％，手性纯度99.2％。
实施例23：制备替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的方法
与实施例13相同，区别在于，将中间体III(64g，0.13mol)溶于异丙醇(560mL)，加热至回流，回流状态下，加入D-酒石酸(31.5g，0.21mol)。收率42％，手性纯度99.5％。
实验例2：化合物Ⅰ纯度检测
1、检测方法：为高效液相色谱法(HPLC)，具体采用以下(表3)手性柱条件，化合物I的异构体(保留时间t＝8.847)和化合物I(保留时间t＝12.737)可以得到很好分离。经检测手性纯度达99.8％以上。
表3：色谱条件
Figure BDA0002346929910000131
2、检测样品：实施例13-23提供的样品，对比例2是参考CN106188139A的实施例7的方法制备化合物I。
3、结果：
较为典型的实施例20的HPLC图见图3。
具体结果见表4
表4：检测结果
Figure BDA0002346929910000132
Figure BDA0002346929910000141
表4结果显示：虽然对比例2方法提供的化合物Ⅰ收率和纯度都不低，但是该方法的分离纯化需要使用制备HPLC色谱，不适合工业化生产。本发明提供制备化合物Ⅰ的方法，收率35％以上，纯度96.8％以上，且方案适合工业化生产。

Claims (14)

1.一种化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003799944160000011
中间体化合物Ⅲ溶于拆分溶剂中，加热回流，回流状态下加入拆分剂成盐，继续回流，然后降温结晶，减压过滤，干燥得固体，然后加入水和二氯甲烷，缓慢加入碳酸钠，调pH至7-8，水相用二氯甲烷萃取，合并两次二氯甲烷溶液，干燥、旋干，得到化合物I，
其中，化合物Ⅲ的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003799944160000012
步骤1)：以化合物II为起始原料，与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，在氮气保护下，进行缩合反应得到化合物Ⅲ，其中的缩合试剂采用卡特缩合剂，其中，反应在缩合溶剂中，碱性条件下进行，反应结束后，反应液依次以水、磷酸二氢钾水溶液洗涤，过滤分离得到化合物Ⅲ的粗品；化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.2-1.4：1.2-1.3；
步骤2)将化合物Ⅲ的粗品溶于异丙醇中，加入有机酸，回流搅拌，降温过滤，滤饼以水和二氯甲烷溶解，然后再加入碱化试剂，调pH至7-8，分液后以二氯甲烷萃取水相，合并有机相，干燥，得到纯度高的化合物III。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,化合物II、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐和卡特缩合剂的摩尔比为1：1.25-1.35：1.20-1.25。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述缩合溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醚或叔丁基甲基醚中的一种或多种，
所述缩合溶剂的用量为化合物II重量的1-30倍体积，单位为ml/g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述缩合溶剂的用量为化合物II重量的5-16倍体积，单位为ml/g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；
所述碱的用量为化合物Ⅱ物质的量的2-5倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；
所述碱的用量为化合物Ⅱ物质的量的2.5-4倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中,所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；
所述碱的用量为化合物Ⅱ物质的量的2.5-3.5倍。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述步骤1)反应温度控制在20℃-60℃，保温时间为2-5小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，异丙醇的用量为化合物Ⅲ重量的3-4倍体积,单位为ml/g；
所述有机酸选自丙二酸、富马酸、丁二酸、丙酸、乙酸或马来酸，有机酸的用量为化合物Ⅲ物质的量的0.5-2倍；
加入有机酸后回流时间范围为1-2小时；
水和二氯甲烷的体积比为1-3:1-3，其合计用量为化合物Ⅲ盐重量的8-12倍体积，单位为ml/g；
萃取水相时二氯甲烷用量为化合物Ⅲ盐重量的2-4倍体积，单位为ml/g。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，异丙醇的用量为化合物Ⅲ重量的3.3-3.7倍体积,单位为ml/g；
所述有机酸选自丙二酸、富马酸、丁二酸、丙酸、乙酸或马来酸，有机酸的用量为化合物Ⅲ物质的量的1-1.2倍。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中：
所述拆分溶剂选自：乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环，所述拆分溶剂体积用量为化合物III重量的1-20倍，单位为ml/g。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中：
所述拆分溶剂选自：异丙醇、乙醇或1,4-二氧六环；所述拆分溶剂体积用量为化合物III重量的3-15倍,单位为ml/g。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述拆分剂选自：D-酒石酸、R-扁桃酸或D-樟脑酸，拆分剂为化合物III物质的量的0.5-4倍。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，所述拆分剂选自：D-酒石酸、R-扁桃酸或D-樟脑酸，拆分剂为化合物III物质的量的0.5-2倍。
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