ES2206903T3 - Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco. - Google Patents
Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco.Info
- Publication number
- ES2206903T3 ES2206903T3 ES98911481T ES98911481T ES2206903T3 ES 2206903 T3 ES2206903 T3 ES 2206903T3 ES 98911481 T ES98911481 T ES 98911481T ES 98911481 T ES98911481 T ES 98911481T ES 2206903 T3 ES2206903 T3 ES 2206903T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- compound
- heteroaryl
- ring
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto sulfonilo divalente de ácido hidroxámico con ciclo aromático o o heteroaromático que inhibe en particular una actividad de metaloproteasa matricial. La presente invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento que cosiste en administrar el compuesto sulfonilo divalente de ácido hidroxámico con ciclo aromático o heteroaromático en cuestión, en una cantidad eficaz destinada a inhibir la actividad de una enzima MMP, a un huésped que presenta una condición asociada a una actividad patológica de metaloproteasa matricial.
Description
Compuestos sulfonílicos divalentes de ácido aril
o heteroaril-hidroxámico.
Esta invención se refiere a inhibidores de
proteinasa (proteasa) y, más particularmente, a compuestos de ácido
sulfonil (aril o heteroaril divalente) hidroxámico que, inter
alia inhiben la actividad de metaloproteinasas de la matriz, a
composiciones de tales inhibidores, a intermedios para la síntesis
de los compuestos y a procedimientos para la preparación de los
compuestos. Tales inhibidores se pueden usar en procedimientos para
tratar estados patológicos asociados con actividad de
metaloproteinasas de la matriz.
El tejido conectivo, los constituyentes de la
matriz extracelular y las membranas basales son componentes
necesarios en todos los animales. Estos componentes son los
materiales biológicos que proporcionan rigidez, diferenciación,
uniones y, en algunos casos, elasticidad a sistemas biológicos
incluyendo los seres humanos y otros mamíferos. Los componentes de
los tejidos conectivos incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina,
proteoglucanos, fibronectina y laminina. Estos agentes bioquímicos
constituyen, o son componentes de estructuras tales como la piel,
los huesos, los dientes, los tendones, los cartílagos, las
membranas basales, los vasos sanguíneos, la cornea y el humor
vítreo.
En condiciones normales, los procesos de
renovación y/o reparación del tejido conectivo están controlados y
en equilibrio. La pérdida de este equilibrio por cualquier razón
conduce a una serie de estados de enfermedad. La inhibición de las
enzimas responsables de la pérdida de equilibrio proporciona un
mecanismo de control para esta destrucción tisular y, por tanto, un
tratamiento para estas enfermedades.
La degradación del tejido conectivo o componentes
del tejido conectivo se lleva a cabo por la acción de enzimas
proteinasas liberadas por células tisulares residentes y/o células
inflamatorias o tumorales invasoras. Una clase importante de
enzimas implicadas en esta función son las cinc metaloproteinasas
(metaloproteasas o MMP).
Las enzimas metaloproteasas se dividen en clases,
teniendo algunos miembros varios nombres diferentes de uso común.
Son ejemplos: colagenasa I (MMP-1, colagenasa de
fibroblastos; EC 3.4.24.3); colagenasa II (MMP-8,
colagenasa de neutrófilos; EC 3.4.24.34); colagenasa III
(MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3; EC
3.4.24.17), estromelisina 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22),
proteoglucanasa, matrilsina (MMP-7), gelatinasa A
(MMP-2, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de la
membrana basal; CD 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9,
gelatinasa de 92 kDa; EC 3.4.24.35), estromelisina 3
(MMP-11), metaloelastasa (MMP-12,
HME, elastasa de macrófagos humanos) y MMP de membrana
(MMP-14). MMP es una abreviatura o acrónimo que
representa el término Metaloproteinasas de la Matriz (del inglés
(Matrix MetalloProtease) con el número asociado que proporciona
diferenciación entre los miembros específicos del grupo de MMP.
La destrucción incontrolada de tejido conectivo
por metaloproteasas es una característica de muchos estados
patológicos. Ejemplos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis,
artritis séptica; ulceración corneal, epidérmica o gástrica;
metástasis tumoral, invasión o angiogénesis; enfermedad periodontal;
proteinuria; enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y
enfermedad ósea. También se producen procesos de reparación de
lesiones defectuosos. Esto puede producir una curación inapropiada
de las heridas que conduce a cicatrización débil, adhesiones y
cicatriz. Este último defecto puede conducir a desfiguración y/o
incapacidad permanente como con las adhesiones postquirúrgicas.
Las metaloproteasas de la matriz también están
implicadas en la biosíntesis de factor de necrosis tumoral (TNF) y
la inhibición de la producción o acción de TNF y compuestos
relacionados es un mecanismo de tratamiento de enfermedades clínicas
importante. Por ejemplo, el TNF-\alpha, es una
citoquina que hasta la fecha se cree que se produce inicialmente
como una molécula asociada a una célula de 28 kD. Se libera como
forma activa de 17 kD que puede mediar un gran número de efectos
perjudiciales in vitro e in vivo. Por ejemplo, el TNF
puede causar y/o contribuir a los efectos de inflamación, artritis
reumatoide, enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, rechazo de
injertos, enfermedad fibrótica, cáncer, enfermedades infecciosas,
malaria, infección microbacteriana, meningitis, fiebre, psoriasis,
efectos cardiovasculares/pulmonares tales como la lesión por
reperfusión postisquémica, insuficiencia cardíaca congestiva,
hemorragias, coagulación, lesión alveolar hiperóxica, lesión por
radiación y respuestas en fase aguda tales como las observadas con
infecciones y sepsis y durante shock tales como shock séptico y
shock hemodinámico. La liberación crónica de TNF activo puede causar
caquexia y anorexia. El TNF puede ser mortal.
La TNF-\alpha convertasa es una
metaloproteinasa implicada en la formación de
TNF-\alpha activo. La inhibición de la
TNF-\alpha convertasa inhibe la producción de
TNF-\alpha activo. Los compuestos que inhiben la
actividad de las MMP se han descrito en las publicaciones
internacionales WIPO números WO 94/24140, WO 94/02466 y WO
97/20824. Todavía existe la necesidad de agentes que inhiban MMP y
TNF-\alpha convertasa. Los compuestos que inhiben
MMP tales como colagenasa, estromelisina y gelatinasa han demostrado
inhibir la liberación de TNF (Gearing et al., Nature
376, 555-557 (1994), McGeehan et al.,
Nature 376, 558-561 (1994)).
La MMP también están implicadas en otros procesos
bioquímicos en mamíferos. Se incluyen el control de la ovulación, la
involución uterina postparto, posiblemente la implantación, la
escisión de APP (Proteína precursora
\beta-amiloide) de la placa amiloide y la
inactivación del inhibidor de
\alpha_{1}-proteasa
(\alpha_{1}-PI). La inhibición de estas
metaloproteasas permite el control de la fertilidad y el tratamiento
o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Además, el aumento y
mantenimiento de los niveles de un fármaco o agente bioquímico
inhibidor de serinproteasas administrado o endógeno tal como
\alpha_{1}-PI apoya el tratamiento y prevención
de enfermedades tales como enfisema, enfermedades pulmonares,
enfermedades inflamatorias y enfermedades del envejecimiento tales
como pérdida de la elasticidad o flexibilidad de la piel u
órganos.
La inhibición de MMP específicas también puede
ser deseable en otros casos. El tratamiento del cáncer y/o la
inhibición de metástasis y/o la inhibición de angiogénesis son
ejemplos de técnicas para el tratamiento de enfermedades en las que
la inhibición selectiva de estromelisina (MMP-3),
gelatinasa (MMP-2), gelatinasa B
(MMP-9) o colagenasa III (MMP-13)
son la enzima o enzimas relativamente más importantes a inhibir,
especialmente cuando se comparan con colagenasa I
(MMP-1). Un fármaco que no inhibe colagenasa I puede
tener un perfil terapéutico superior. La osteoartritis, otra
enfermedad ya diagnosticada en la que se cree que la degradación
del cartílago en articulaciones inflamadas está al menos
parcialmente causada por MMP-13 liberada de células
tales como crondrocitos estimulados, se puede tratar mejor por
administración de fármacos, uno de cuyo modo de acción sea la
inhibición de MMP-13. Véase por ejemplo, Mitchell
et al., J. Clin. Invest., 97: 761-768
(1996) y Reboul et al., J. Clin. Invest., 97:
2011-2019 (1996).
Se conocen inhibidores de metaloproteasas.
Ejemplos incluyen agentes bioquímicos naturales tales como inhibidor
tisular de metaloproteinasa (TIMP),
\alpha_{2}-macroglobulina y sus análogos o
derivados. Estos son moléculas de proteína de alto peso molecular
que forman complejos inactivos con metaloproteasas. Se han descrito
una serie de compuestos peptídicos menores que inhiben
metaloproteasas. Derivados de mercaptoamida peptidilo han demostrado
inhibición de la ECA in vitro e in vivo. La Enzima
conversora de angiotensina (ECA) ayuda a la producción de
angiotensina II, una potente sustancia presora en mamíferos y la
inhibición de esta enzima conduce a la reducción de la tensión
arterial.
Los inhibidores de metaloproteasas (MMP) a base
de amida o peptidilamida que contienen grupos tiol se conocen y se
presentan en, por ejemplo, los documentos WO 95/12389, WO 96/11209
y U.S. 4.595.700. Los inhibidores de MMP que contienen grupos
hidroxamato se describen en una serie de solicitudes de patentes
publicadas tales como los documentos WO 95/29892, WO 97/24117, WO
97/49679 y EP 0 780 386, que describen compuestos de estructura
principal carbonada, y los documentos WO 90/05719, WO 93/20047, WO
95/09841 y WO 96/06074 que describen hidroxamatos que tienen una
estructura principal peptidílica o peptidomimética, como el
artículo de Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:
271-334 (1992) y los de Rasmussen et al.,
Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) y
Denis et al., Invest. New Drugs, 15(3):
175-185 (1997).
En el documento U.S. 5.455.258 se describen
ácidos hidroxámicos sustituidos con arilsulfonamido que pueden
representarse por la fórmula:
en la que Ar es arilo carbocíclico o
heterocíclico, R_{2} es hidrógeno o alquilo inferior, y X
representa metileno o 1,2-etileno, cada uno de los
cuales opcionalmente sustituido con alquilo inferior, o X representa
oxígeno, azufre o 1,2-fenileno, así como sus
derivados profármaco farmacéuticamente aceptables y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El documento U.S. 5.103.014 describe, inter
alia, compuestos de la fórmula
en la que X es
–
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}= o –N=; Y es
-\delm{C}{\delm{\para}{R ^{4} }}=N-,
-N=\delm{C}{\delm{\para}{R ^{4} }}-,
-\delm{C}{\delm{\para}{R ^{4} }}-,
-\delm{C}{\delm{\para}{R ^{4} }}=\delm{C}{\delm{\para}{R ^{4} }}-,
-O-, -S- o –\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}-; Z puede
ser, inter alia, -(CH_{2})_{n}SO_{2}-; R^{1}
puede ser, inter alia
-(CH_{2})_{n}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}
SO_{2}R^{5}; n es 0 a 5; R^{2} es hidrogéno, alquilo
inferior, alcoxi inferior carbonilo, trifluorometilo, nitro, ciano
o halo; R^{3}
es
W representa un enlace o
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}-; m es 1 a 15; R^{4}
es hidrógeno o alquilo inferior; y R^{5} es alquilo inferior,
monofluoroalquilo inferior, difluoroalquilo inferior,
polifluoroalquilo inferior, perfluoroalquilo inferior o
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Algunos derivados de ácido
3-[(clorofenilsulfonil)metil]-1,2-4-oxadiazol-5-carboxílico
se describen en el documento U.S. 4.148.801 que tiene la
fórmula
en la que x es 1 ó 2, Z puede ser, inter
alia, -NHOH, y R es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{3} o
-CH(CH_{3})_{2}.
El documento alemán 3.738.890 describe compuestos
de fórmula general
en la que X e Y son cada uno -NR-, oxígeno o
azufre,
o un enlace sencillo, R es hidrógeno o alquilo
inferior y g es 1 ó 2, con la condición de que al menos uno de los
restos X e Y tiene otro significado que un enlace sencillo, Z es un
resto arilo, aralquilo o cicloalquilo, R_{1} es un átomo de
hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquil(alquilo inferior)
o arilo, R_{2} es un átomo de hidrógeno, un resto alquilo
inferior, aroilo o acilo, y m y n son cada uno un número entero de
0 a
4.
Un posible problema asociado con inhibidores de
MMP conocidos es que dichos compuestos presentan con frecuencia los
mismos o similares efectos inhibidores contra cada una de las
enzimas MMP. Por ejemplo, el hidroxamato peptidomimético conocido
como batimastat se describe que inhibe los valores de CI_{50} de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolar (nM) contra cada
una de MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-7 y
MMP-9. Marimastat, otro hidroxamato peptidomimético
se describe que es otro inhibidor de MMP de amplio espectro con un
espectro inhibidor de enzimas muy similar a batimastat, salvo porque
marimastat presentó un valor de CI_{50} contra
MMP-3 de 230 nM. Rasmussen et al., Pharmacol.
Ther., 75(1): 69-75 (1997).
El análisis Meta de los datos de estudios en fase
I/II usando marimastat en pacientes con cánceres de tumores sólidos
refractarios al tratamiento de progresión rápida y avanzados
(colorrectal, pancreático, de ovarios y de próstata) indicó una
reducción relacionada con la dosis en el aumento de antígenos
específicos del cáncer usados como marcadores secundarios para la
actividad biológica. Aunque marimastat presentó algún nivel de
eficacia a través de estos marcadores, se apreciaron efectos
tóxicos. La toxicidad relacionada con fármacos más común de
marimastat en los ensayos clínicos fue dolor y rigidez
musculoesqueletal, comenzando frecuentemente en las pequeñas
articulaciones de las manos y extendiéndose a los brazos y hombros.
Un descanso corto en la dosificación de 1 a 3 semanas seguido por
una reducción en la dosis permitió continuar el tratamiento.
Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1):
69-75 (1997). Se cree que la falta de especificidad
del efecto inhibidor entre las MMP puede ser la causa de dicho
efecto.
A la vista de la importancia de los compuestos
inhibidores de MMP de hidroxamato en el tratamiento de algunas
enfermedades y la falta de especificidad enzimática presentada por
dos de los fármacos más potentes ahora en ensayos clínicos, sería
de gran beneficio si pudieran encontrarse hidroxamatos con mayor
especificidad enzimática. Este sería particularmente el caso de si
los inhibidores de hidroxamato presentaran una fuerte actividad
inhibidora contra una o más de MMP-2,
MMP-9 o MMP-13 que se asocian con
varios estados patológicos, mientras que al mismo tiempo presenten
una inhibición limitada de MMP-1, una enzima que es
relativamente ubícuota y que todavía no se ha asociado con ningún
estado patológico. La siguiente descripción describe una familia de
inhibidores de MMP de hidroxamato que presenta las citadas
actividades deseables.
La presente invención se refiere a una familia de
moléculas que entre otras propiedades inhiben la actividad de
metaloproteasas de la matriz (MMP), y en particular inhiben la
actividad de una o más de MMP-2,
MMP-9 o MMP-13, mientras que por lo
general presentan poca actividad contra MMP-1. La
presente invención también se refiere a procedimientos para preparar
un compuesto contemplado que se puede usar para tratar un mamífero
que sufre un estado asociado con actividad patológica de
metaloproteasas de la matriz.
En resumen, una realización de la presente
invención se refiere a un compuesto de ácido sulfonil (aril o
heteroaril divalente) hidroxámico que puede actuar como inhibidor de
enzima metaloproteasa de la matriz. Dicho compuesto tiene una
estructura que corresponde a la Fórmula I:
en la
que:
y y z son cada uno cero o uno y la suma de z+y es
uno;
la estructura de anillo W es un anillo aromático
o heteroaromático divalente de 5 ó 6 miembros;
R^{1} es un radical ciclohidrocarbilo,
heterociclo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros unido
directamente al grupo SO_{2} representado y sustituido con
R^{4};
R^{2} y R^{3} son independientemente hidruro,
hidrocarbilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo o amino,
o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono
representado al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de
6 miembros en el que el heteroátomo es oxígeno, azufre o nitrógeno,
estando dicho heteroátomo opcionalmente sustituido con uno o dos
oxígenos cuando es azufre y estando opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidrocarbilo
(C_{1}-C_{4}), ciclohidrocarbilo
(C_{3}-C_{6}), acilo
(C_{1}-C_{4}) e hidrocarbil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo cuando es nitrógeno;
y
R^{4} es un sustituyente que tiene una longitud
de cadena equivalente a una longitud de cadena de carbonos de 3 a 14
átomos de carbono medida a lo largo de la cadena de átomos lineal
más larga de R^{4}, siguiendo los átomos del esqueleto de un
anillo cuando sea necesario, incluyendo dicha cadena más larga
opcionalmente átomos distintos de carbono.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para el tratamiento de un mamífero hospedador que tiene un estado
patológico asociado con actividad patológica de metaloproteasas de
la matriz. Dicho tratamiento comprende administrar un compuesto
descrito en la presente más adelante en una cantidad eficaz para
inhibir una enzima a un mamífero hospedador que sufre dicho estado
patológico. El uso de administraciones repetidas se contempla de
forma particular.
Entre los diversos beneficios y ventajas de la
presente invención están la provisión de compuestos y composiciones
eficaces como inhibidores de actividad de metaloproteinasas de la
matriz, y la provisión de tales compuestos y composiciones que son
eficaces para la inhibición de metaloproteasas implicadas en
enfermedades y trastornos que conllevan una destrucción incontrolada
de tejido conectivo.
Más particularmente, un beneficio de esta
invención es la provisión de un compuesto y una composición eficaz
para inhibir metaloproteasas, en particular MMP-13
y/o MMP-2, asociadas con estados patológicos tales
como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis
séptica, ulceración corneal, epidérmica o gástrica, metástasis
tumoral, invasión o angiogénesis tumoral, enfermedad periodontal,
proteinuria, enfermedad de Alzheimer, trombosis coronaria y
enfermedad ósea.
Una ventaja de la invención es la provisión de un
procedimiento para preparar dichas composiciones. Otro beneficio es
la provisión de un compuesto o composición para tratar un estado
patológico asociado con actividad anormal de metaloproteinasas de la
matriz.
Otra ventaja de la invención es la provisión de
compuestos y composiciones que son eficaces para tratar dichos
estados patológicos mediante la inhibición selectiva de una
metaloproteinasa tal como MMP-13 o
MMP-2, asociada con tales estados patológicos con
efectos secundarios mínimos resultantes de la inhibición de otras
proteinasas tales como MMP-1, cuya actividad es
necesaria o deseable para el normal funcionamiento corporal.
Otros beneficios y ventajas más de la invención
serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la
siguiente descripción.
Conforme a la presente invención, se ha
encontrado que ciertos ácidos sulfonil (aril o heteroaril divalente)
hidroxámicos (hidroxamatos) son eficaces, inter alia, para
la inhibición de metaloproteinasas de la matriz ("MMP") que
se cree están asociadas con una destrucción incontrolada o
patológica de tejido conectivo. En particular, se ha encontrado que
estos compuestos de ácido sulfonil (aril o heteroaril divalente)
hidroxámico son eficaces para la inhibición de colagenasa III
(MMP-13) y también de gelatinasa A
(MMP-2), que pueden ser particularmente
destructoras del tejido si están presentes o se generan en
cantidades o concentraciones anómalas, y por tanto presentan una
actividad patológica.
Por otro lado, se ha descubierto que muchos de
estos ácidos sulfonil alfa-cicloamino hidroxámicos
aromáticos son selectivos en la inhibición de MMP asociadas con
estados de enfermedad sin una inhibición excesiva de otras
colagenasas esenciales para el normal funcionamiento corporal tal
como la renovación y reparación tisular. Más particularmente, se ha
encontrado que, los compuestos de ácido sulfonil (aril o heteroaril
divalente) hidroxámico particularmente preferidos son
particularmente activos para inhibir MMP-13 y/o
MMP-2, mientras que tienen un efecto limitado o
mínimo sobre MMP-1. Este punto se describe con
detalle a continuación y se ilustra en la Tabla de Inhibición
(Tabla 32) más adelante.
Una realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de ácido sulfonil (aril o heteroaril
divalente) hidroxámico que puede actuar como inhibidor de la enzima
metaloproteasa de la matriz. Dicho compuesto tiene una estructura
que corresponde a la Fórmula I:
en la que y, z, w, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se han definido
antes.
R^{1} puede ser así un sustituyente que
contenga un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros unido directamente al grupo SO_{2}
representado y que tiene junto con R^{4} una longitud equivalente
a una longitud que es mayor que aproximadamente la de un grupo
hexilo totalmente extendido y menor que aproximadamente la de un
grupo eicosilo totalmente extendido, definiendo dicho R^{1} junto
con R^{4} un volumen tridimensional, cuando se gira alrededor de
un eje trazado a través de la posición 1 unida al SO_{2} y la
posición 4 de un radical anillo de 6 miembros o trazado a través de
la posición 1 unida al SO_{2} y el centro del enlace 3,4 de un
radical anillo de 5 miembros, cuya dimensión en anchura en una
dirección transversal al eje de rotación es de aproximadamente un
anillo furanilo a aproximadamente dos anillos fenilo.
En la fórmula estructural anterior y en otras
fórmulas en la presente memoria, uno de y y z es uno y el otro es
cero de modo que la suma de y más z es uno. Así, cualquier del grupo
-CR^{2}R^{3}- o -CH_{2}- de tales fórmulas está ausente en
cada compuesto contemplado.
La estructura de anillo W es un anillo aromático
o heteroaromático divalente de 5 ó 6 miembros en el que los grupos
-CR^{2}R^{3}- y -CH_{2}-representados están
unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo arilo o
heteroarilo. Como consecuencia, el grupo carbonilo del hidroxamato y
el grupo sulfonilo unido a R^{1} están separados por tres átomos
de carbono en cada compuesto contemplado.
Los anillos aromáticos o heteroaromáticos
divalentes contemplados incluyen grupos
1,2-fenileno, 2,3-piridinileno,
3,4-piridinileno, 4,5-piridinileno,
2,3-pirazinileno, 4,5-pirimidinileno
y 5,6-pirimidinileno. 1,2-fenileno
es un anillo aromático o heteroaromático divalente particularmente
preferido y se usa ilustrativamente en la presente como W.
Como se ha indicado antes, R^{1} es un radical
ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros que está unido directamente al grupo SO_{2} representado
y está sustituido con R^{4}. Por otro lado, R^{1} tiene
preferiblemente unos requisitos de longitud, anchura y sustitución
que se describen con detalle más adelante. Se observará no obstante
que un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo
de anillo sencillo o condensado no es suficiente por si mismo para
cumplir los requisitos de longitud. Como tal, el radical
ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo deberá estar
sustituido con R^{4}.
Ejemplos de radicales ciclohidrocarbilo,
heterociclo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que pueden
constituir una porción de un sustituyente R^{1} y que están
sustituidos a su vez como se describe en la presente incluyen
fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo,
2-naftilo, 2-pirazinilo, 2- ó
5-pirimidinilo, 2- ó
3-benzo(b)tienilo,
8-purinilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó
3-pirrolilo, 2-imidazolilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 2- ó 3-piperidinilo, 2-
ó 3-morfolinilo, 2- ó
3-tetrahidropiranilo,
2-imidazolidinilo o 2- ó
3-pirazolidinilo. Un radical fenilo es
particularmente preferido y se usa de forma ilustrativa en la
presente memoria.
Cuando se examina a lo largo de su cadena de
átomos mayor, un sustituyente R^{1}, incluyendo su sustituyente
R^{4} tiene una longitud total equivalente a una longitud que es
mayor que la de una cadena saturada totalmente extendida de seis
átomos de carbono (un grupo hexilo); es decir, una longitud de una
cadena heptilo o mayor, y una longitud que es menor que la de una
cadena saturada totalmente extendida de 20 carbonos (un grupo
eicosilo). Preferiblemente, dicha longitud varía de 8 a 18 átomos de
carbono, aunque pueden estar presentes más átomos en estructuras de
anillo o sustituyentes. Este requisito de longitud se describe con
más detalle a continuación.
De forma más general, y además de restos
específicos de los cuales está construido, R^{1} junto con R^{4}
tiene una longitud de un grupo heptilo o mayor. Por otro lado,
R^{1} junto con R^{4} también tiene una longitud que es menor
que la de un grupo eicosilo. Es decir, que R^{1} junto con R^{4}
es un sustituyente que tiene una longitud mayor que la de una
cadena de seis carbonos saturada totalmente extendida y menor que
la de una cadena de veinte carbonos saturada totalmente extendida
y, más particularmente, una longitud mayor que la de un grupo
octilo y menor que la de un grupo palmitilo. Las longitudes de
cadena del radical se miden a lo largo de la cadena lineal de
átomos más larga en el radical, siguiendo los átomos del esqueleto
de un anillo cuando sea necesario. Cada átomo en la cadena, por
ejemplo, carbono, oxígeno o nitrógeno, se presupone que es carbono
para facilitar el cálculo.
Tales longitudes se pueden determinar fácilmente
usando ángulos de enlace, longitudes de enlace y radios atómicos
publicados, si fuera necesario, para trazar y medir una cadena, o
construyendo modelos usando kits disponibles de forma comercial
cuyos ángulos de enlace, longitudes y radios atómicos están de
acuerdo con valores publicados aceptados. Las longitudes de radical
(sustituyentes) también se pueden determinar con algo menos de
exactitud suponiendo, como se hace en la presente memoria, que todos
los átomos tienen longitudes de enlace de carbono saturado, que los
enlaces insaturados y aromáticos tienen las mismas longitudes que
los enlaces saturados y que los ángulos de enlace para enlaces
insaturados son los mismos que los de enlaces saturados, aunque se
prefieren los modos anteriormente citados de medida. Por ejemplo, un
grupo 4-fenilo o 4-piridilo tiene
una longitud de una cadena de cuatro carbonos, como un grupo
propoxi, mientras que un grupo bifenilo tiene una longitud de
aproximadamente una cadena de ocho carbonos usando un modo de medida
contemplado.
Además, R^{1} junto con R^{4}, cuando giran
alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 unida al
SO_{2} y la posición 4 de un radical anillo de 6 miembros o la
posición 1 unida a SO_{2} y a través del enlace 3,4 del radical
anillo de 5 miembros define un volumen tridimensional cuya
dimensión más ancha tiene la anchura de aproximadamente un anillo
furanilo a aproximadamente la anchura de dos anillos fenilo en una
dirección transversal a dicho eje de rotación.
Un sistema de anillo condensado como un radical
naftilo o purinilo se considera que es un anillo de 5 ó 6 miembros
que está sustituido en posiciones apropiadas numeradas a partir del
enlace SO_{2} que se considerará que es la posición 1 como se ha
descrito antes. Así, un sustituyente 2-naftilo o un
sustituyente 8-purinilo es un radical R^{1} de
dimensiones apropiadas en cuanto a anchura cuando se examina usando
el criterio de anchura rotacional anterior. Por otro lado, un grupo
1-naftilo o un grupo 7- ó 9-purinilo
es demasiado grande para la rotación y se excluye.
Como consecuencia de estos requerimientos de
longitud y anchura, sustituyentes R^{1} que incluyen R^{4} tales
como 4-(fenil)fenil[bifenilo],
4-(4'-metoxifenil)fenilo,
4-(fenoxi)fenilo, 4-(tiofenil)fenilo,
[4-(feniltio)fenilo], 4-(fenilazo)fenil
4-(fenilureido)fenilo, 4-(anilino)fenilo,
4-(nicotinamido)fenilo, 4-(isonicotinamido)fenilo,
4-(picolinamido)fenilo y 4-(benzamido)fenilo están
entre los sustituyentes R^{1} particularmente preferidos, siendo
los más preferidos 4-(fenoxi)fenilo y
4-(tiofenil)fenilo.
Un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo
o heteroarilo unido a SO_{2} es un anillo sencillo de 5 ó 6
miembros que está sustituido con R^{4}. El radical
ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo de anillo
sencillo unido a SO_{2} está sustituido con R^{4} en su posición
4 cuando es un anillo de 6 miembros y en su posición 3 cuando es un
anillo de 5 miembros. El radical ciclohidrocarbilo, heterociclo,
arilo o heteroarilo al que está unido R^{4} es preferiblemente
un grupo fenilo, de modo que R^{1} sea preferiblemente PhR^{4}
en el que R^{4} está unido en la posición 4 del radical fenilo
(Ph) unido a SO_{2}, y en el que R^{4} puede estar así mismo
opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria más
adelante. La sustitución en la posición 2 de un radical
ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2}
parece reducir en gran medida la potencia inhibidora hacia enzimas
PPM, y está ausente de un compuesto contemplado.
R^{4} puede ser un grupo ciclohidrocarbilo,
heterociclo, arilo o heteroarilo de anillo sencillo u otro
sustituyente que tenga una longitud de cadena de 3 a 14 átomos de
carbono tal como un grupo hidrocarbilo o hidroxicarbiloxi [por
ejemplo, hidrocarbilo C_{3}-C_{14} o
O-hidrocarbilo C_{2}-C_{14}],
un grupo fenilo, un grupo fenoxi [-OC_{6}H_{5}], un grupo
tiofenoxi [fenilsulfanilo; -SC_{6}H_{5}], un grupo anilino
[-NHC_{6}H_{5}], un grupo fenilazo [-N_{2}C_{6}H_{5}], un
grupo fenilureido [anilina carbonilamino;
-NHC(O)NH-C_{6}H_{5}], un grupo
benzamido [-NHC(O)C_{6}H_{5}], un grupo
nicotinamido [3- NHC(O)C_{5}H_{4}N], un grupo
isonicotinamido
[4-NHC(O)C_{5}H_{4}N] o un grupo
picolinamido
[2-NHC(O)C_{5}H_{4}N]. Como se ha
indicado antes en combinación con la descripción de R^{1}, los
sustituyentes R^{4} más preferidos son grupos fenoxi y tiofenoxi
que están preferiblemente los mismos libres de sustitución. Además,
grupos sustituyentes R^{4} contemplados incluyen heterociclo,
heterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo,
arilheterociclohidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo,
heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo,
ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo,
arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo,
arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo,
arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino,
heteroarilhidrocarbilamino o un grupo heteroariltio.
R^{4} puede estar también sustituido con uno o
más radicales sustituyentes en la posición meta- o para o en ambas
de un anillo de seis miembros con un átomo sencillo o un
sustituyente que contiene una cadena más larga de hasta diez
átomos, excluyendo el hidrógeno. Radicales sustituyentes ejemplo
incluyen halo, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitro, ciano,
perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi,
mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino,
arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio,
heteroarilamino, heteroarilhidrocarbilo,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, heterociclooxi,
hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino,
ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino,
heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio,
heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio,
arilhidrocarbilamino, heterociclilo, heteroarilo,
hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi,
hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo,
hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo,
idroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio,
hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo,
hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino,
hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino,
arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi,
hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino,
heterociclohidrocarbilsulfonilamino y un grupo aminohidrocarbilo
N-monosustituido o N,N-disustituido
en el que el(los) sustituyentes en el nitrógeno se
seleccionan del grupo formado por hidrocarbilo, arilo,
arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo,
hidrocarbiloxicarbonilo e hidrocarbonilo, o en el que el nitrógeno y
dos sustituyentes unidos forman un grupo anillo heterocíclico o
heteroarilo de 5 a 8 miembros.
Así, estudios iniciales indican que en función
del grado de cumplimiento de los requerimientos de longitud,
sustitución y anchura (volumen sobre rotación) descritos en la
presente memoria, un sustituyente R^{1} puede se extremadamente
variado.
Un sustituyente R^{4} particularmente preferido
de un grupo Ph unido a SO_{2} es un grupo arilo o heteroarilo de
anillo sencillo, fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, fenilureido,
nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, anilino o benzamido
que no está sustituido o está sustituido (opcionalmente sustituido)
en la posición para cuando el anillo es de 6 miembros o en
la posición 3 cuando el anillo es de 5 miembros. Aquí, se pueden
usar átomos sencillos tales como restos halógeno o sustituyentes
que contienen uno a una cadena de aproximadamente diez átomos
distintos de hidrógeno tal como grupos hidrocarbilo
(C_{1}-C_{10}), hidrocarbiloxi
(C_{1}-C_{9}) o carboxietilo.
Sustituyentes PhR^{4} ejemplo particularmente
preferidos (R^{1} particularmente preferidos) incluyen bifenilo,
4-fenoxifenilo, 4-tiofenoxifenilo,
4-benzamidofenilo, 4-fenilureido,
4-anilinofenilo, 4-nicotinamido,
4-isonicotinamido y 4-picolinamido.
Grupos R^{4} ejemplo particularmente preferidos contienen un
anillo aromático de 6 miembros e incluyen un grupo fenilo, un grupo
fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo fenilazo, un grupo fenilureido,
un grupo anilino, un grupo nicotinamido, un grupo isonicotinamido,
un grupo picolinamido y un grupo benzamido.
\newpage
Más específicamente, un compuesto sulfonil
hidroxamato particularmente preferido tiene un sustituyente R^{4}
que es un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un
grupo fenilazo, un grupo fenilureido, un grupo anilino, un grupo
picolinamido o un grupo benzamido que está sustituido en su propia
posición meta o para o en ambas con un resto que se
selecciona de un halógeno, un hidrocarbiloxi
(C_{1}-C_{9}) [-O-hidrocarbilo
(C_{1}-C_{9})], un grupo hidrocarbilo
(C_{1}-C_{10}), un grupo dihidrocarbil
(C_{1}-C_{9})amino [-N-(hidrocarbil
(C_{1}-C_{9})-hidrocarbilo
(C_{1}-C_{9})], un carboxil hidrocarbilo
(C_{1}-C_{8}) [hidrocarbil
(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H], un
grupo hidrocarbiloxi
(C_{1}-C_{4})-carbonil-hidrocarbilo
(C_{1}-C_{4}) [hidrocarbil
(C_{1}-C_{4})-O-CO-hidrocarbilo
(C_{1}-C_{4})], un grupo hidrocarbiloxi
(C_{1}-C_{4})-carbonil-hidrocarbilo
(C_{1}-C_{4}) [hidrocarbil
(C_{1}-C_{4})-(CO)-O-hidrocarbilo
(C_{1}-C_{4})] y un grupo hidrocarbil
(C_{1}-C_{8})-carboxamido
[-NH(CO)-hidrocarbilo
(C_{1}-C_{8})], o está sustituido en las
posiciones meta y para con dos grupos metilo o con un
grupo alquileno
(C_{1}-C_{2})-dioxi tal como un
grupo metilenodioxi.
Puesto que un radical ciclohidrocarbilo,
heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2} contemplado está
por sí mismo sustituido preferiblemente con un anillo aromático de
6 miembros, se usan dos sistemas de nomenclatura juntos en la
presente memoria para facilitar la comprensión de las posiciones de
los sustituyentes. El primer sistema usa los números de posición
para el anillo directamente unido al grupo SO_{2}, mientras que el
segundo sistema usa orto, meta y para para la
posición de uno o más sustituyentes de un anillo de 6 miembros
unido a ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a
SO_{2}. Cuando un sustituyente R^{4} es distinto de un anillo de
6 miembros, las posiciones de los sustituyentes se numeran desde la
posición del enlace hasta el anillo aromático o heteroaromático. La
nomenclatura formal de química se usa en la denominación de
compuestos particulares.
Así, la posición 1 de un ciclohidrocarbilo,
heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2} es la posición en
la que está unido el grupo SO_{2} al anillo. Las posiciones 4 y 3
de los anillos descritas en la presente memoria se numeran desde
los sitios de unión de sustituyentes desde la unión SO_{2} al
compararlo con las posiciones de numeración de anillos formales
usados en nomenclatura de heteroarilos.
En realizaciones preferidas, un compuesto
contemplado tiene una estructura que corresponde a la Fórmula IA, en
la que W, y, z, R^{2} y R^{3} son como se han definido antes,
Ph es fenilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente
R^{4} que es como se ha definido
antes.
Los sustituyentes R^{2} y R^{3} se
seleccionan independientemente. Estos grupos pueden ser hidruro,
hidrocarbilo (C_{1}-C_{4}) tal como metilo,
etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo o
but-2-inilo, hidroxilo o amino.
Además, R^{2} y R^{3} junto con el átomo de
carbono representado al que están unidos pueden formar un anillo
heterocíclico de 6 miembros en el que el heteroátomo es oxígeno,
azufre o nitrógeno. Este heteroátomo está opcionalmente sustituido
con uno o dos oxígeno cuando es azufre y cuando es nitrógeno está
opcionalmente sustituido con un resto (R^{5}) seleccionado de
hidrocarbilo (C_{1}-C_{4}) (como antes),
ciclohidrocarbilo (C_{3}-C_{6}) tal como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, acilo
(C_{1}-C_{4}) tal como formilo, acetilo,
acriloilo y butirilo e hidrocarbil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo tal
como metilsulfonilo o etilsulfonilo. Así, R^{2} y R^{3} juntos
pueden formar un grupo 4-tetrahidrotiopiranilo, su
correspondiente sulfóxido o sulfona, un grupo
4-piperidinilo o un grupo
4-tetrahidropiranilo. Cuando está presente, el grupo
4-piperidinilo puede estar sustituido en N con un
sustituyente R^{5} descrito antes.
La longitud de un sustituyente R^{1} junto con
R^{4} unido al grupo SO_{2} se cree que desempeña una función
en la actividad global de un compuesto inhibidor contemplado contra
enzimas MMP de forma general. Así, un compuesto que tiene un
sustituyente R^{1} que junto con R^{4} es más corto que un
grupo heptilo, por ejemplo, un grupo 4-metoxifenilo
(compuesto del Ejemplo 6), presenta de forma típica una actividad
inhibidora de baja a moderada contra todas las enzimas MMP,
mientras que compuestos cuyos sustituyentes R^{1} junto con
R^{4} tienen una longitud de aproximadamente una cadena heptilo o
más larga, por ejemplo, un grupo 4-fenoxifenilo
(compuesto del Ejemplo 1) que tiene una longitud de aproximadamente
una cadena de nueve carbonos, presenta de forma típica unas
potencias de buenas a excelentes contra MMP-13 o
MMP-2 y también selectividad contra
MMP-1. Más adelante en la Tabla 32 se proporcionan
datos ejemplo en los que se pueden comparar las actividades de los
dos compuestos anteriores.
Los datos de la Tabla 32 también ilustran que los
compuestos de estructura aproximadamente similar no son inhibidores
particularmente eficaces de la actividad de MMP-13.
Así, los datos indican que la separación anteriormente citada de los
tres átomos de carbono entre el carbonilo del hidroxamato y el
grupo sulfonilo tiene un carácter crítico para estos compuestos y
que el tercer carbono no puede reemplazarse con un átomo de
nitrógeno amido.
A la vista de las preferencias anteriormente
descritas, los compuestos que tienen una estructura que corresponde
a fórmulas particulares constituyen realizaciones particularmente
preferidas.
En una de estas realizaciones, un compuesto
contemplado tiene una estructura que corresponde a la Fórmula II,
siguiente
en la que W, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como
se han definido antes, y R^{1} es preferiblemente PhR^{4}, como
también se ha definido
antes.
En otra de estas realizaciones, un compuesto
contemplado tiene una estructura que corresponde a la Fórmula III,
siguiente
en la que W, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como
se han definido antes, y R^{1} es preferiblemente PhR^{4}, como
también se ha definido
antes.
Teniendo en cuenta la preferencia anteriormente
citada de que W sea un radical 1,2-fenileno y la
preferencia de que R^{1} sea PhR^{4}, los compuestos
particularmente preferidos de Fórmula II y III corresponden en
estructura a las Fórmula IIA y IIIA siguientes,
en las que se aplican también las definiciones
anteriores para R^{2}, R^{3} y
PhR^{4}.
En otro grupo más de compuestos preferidos,
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos
forman un grupo 4-piperidinilo o tetrahidropiranilo
en el que el nitrógeno del grupo 4-piperidinilo está
opcionalmente sustituido con un resto R^{5} seleccionado del
grupo formado por un grupo hidrocarbilo
(C_{1}-C_{4}), ciclohidrocarbilo
(C_{3}-C_{6}), acilo
(C_{1}-C_{4}) e hidrocarbil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo. Estos
compuestos preferidos corresponden en estructura a las Fórmulas V y
IV, respectivamente,
en las que R^{1} es como se ha definido antes y
es preferiblemente PhR^{4}, como también se ha definido
antes.
De nuevo teniendo en cuenta la preferencia
anteriormente citada de que W sea un radical
1,2-fenileno y la preferencia de que R^{1} sea
PhR^{4}, compuestos particularmente preferidos de Fórmulas IV y V
corresponden en estructura a las Fórmulas IVA y VA siguientes, en
las que se aplican también las anteriores definiciones para R^{5}
y PhR^{4}.
El término "hidrocarbilo" se usa en la
presente memoria como un término corto que incluye grupos alifáticos
de cadena lineal o ramificada así como grupos alicíclicos o
radicales que contienen solo carbono e hidrógeno. Así, se
contemplan grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, mientras que
hidrocarburos aromáticos tales como grupos fenilo y naftilo, que
hablando estrictamente son también grupos hidrocarbilo, se
denominan en la presente grupos o radicales arilo, como se describe
más adelante en el presente documento. Cuando se desee un grupo
sustituyente hidrocarbilo alifático específico, dicho grupo se cita
específicamente; es decir, alquilo
(C_{1}-C_{4}), metilo o dodecenilo. Grupos
hidrocarbilo ejemplo contienen una cadena de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono, y preferiblemente de uno a aproximadamente 10
átomos de
carbono.
Un grupo hidrocarbilo particularmente preferido
es un grupo alquilo. Como consecuencia, se puede citar de forma
específica un sustituyente generalizado pero más preferido
reemplazando el descriptor "hidrocarbilo" por "alquilo" en
cualquiera de los grupos sustituyentes enumerados en la presente
memoria.
Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, iso-amilo,
hexilo, octilo y similares. Ejemplos de radicales alquenilo
adecuados incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo,
3-propenilo, 1,4-pentadienilo,
1,4-butadienilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo, decenilo y
similares. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo,
2-propinilo, 3-propinilo, decinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo y similares.
Cuando se usa el término "hidrocarbilo" se
usa la nomenclatura química de sufijos habitual salvo la práctica
habitual de eliminar el termino "ilo" y añadir un sufijo
apropiado no siempre se sigue debido a la posible similitud de un
nombre resultante con uno o más sustituyentes. Así, un hidrocarbilo
se denomina grupo "hidrocarbiloxi" en lugar de un grupo
"hidrocarboxi" ya que puede ser posiblemente más apropiado
cuando se siguen las reglas habituales de nomenclatura química. Por
otro lado, un grupo hidrocarbilo que contiene un grupo funcional
-C(O)O- se denomina un grupo hidrocarboilo siempre que
no exista ambigüedad en el uso de dicho sufijo. Como un experto en
la técnica comprenderá, un sustituyente que no puede existir tal
como un grupo alquenilo C_{1} no se pretende que esté incluido en
el término "hidrocarbilo".
El término "carbonilo", solo o combinado, se
refiere a un grupo -C(=O)- en el que los dos enlaces restantes
(valencias) están sustituidos de forma independiente. El término
"tiol" o "sulfhidrilo", solo o combinado, se refiere a un
grupo -SH. El término "tio" o "tia", solo o combinado, se
refiere a un grupo tioéter; es decir, un grupo éter en el que el
oxígeno del éter está reemplazado con un átomo de azufre.
El término "amino", solo o combinado, se
refiere a un grupo amino o -NH_{2}, mientras que el término amino
monosustituido, solo o combinado, se refiere a un grupo amino
sustituido -N(H)(sustituyente) en el que un átomo de
hidrógeno está reemplazado con un sustituyente y amino disustituido
se refiere a -N(sustituyente)_{2} en el que dos
átomos de hidrógeno del grupo amino están reemplazados con grupos
sustituyentes seleccionados de forma independiente. Aminas, grupos
amino y amidas son clases que se pueden designar como primario
(Iº), secundario (IIº) o terciario (IIIº) o no sustituidos,
monosustituidos o disustituidos, dependiendo del grado de
sustitución del nitrógeno del amino. Amina cuaternaria (IVº) se
refiere a un nitrógeno con cuatro sustituyentes
(-N^{+}(sustituyente)_{4}) que está cargado
positivamente y acompañado por un ion complementario o N-óxido
significa que un sustituyente es oxígeno y el grupo se representa
como
(-N^{+}(sustituyente)_{3}-O^{-});
es decir, las cargas están compensadas internamente.
El término "ciano", solo o combinado, se
refiere a un grupo -C-triple
enlace-N (-CN). El término "azido", solo o
combinado, se refiere a -N-doble
enlace-N-doble
enlace-N- (-N=N=N-).
El término "hidroxilo", solo o combinado, se
refiere a un grupo -OH. El término "nitro", solo o combinado,
se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "azo", solo o combinado, se
refiere a un grupo -N=N-, en el que los enlaces en las posiciones
terminales están sustituidos de forma independiente. El término
"hidrazino", solo o combinado, se refiere a un grupo
-NH-NH- en el que los dos enlaces restantes
(valencias) están sustituidos de forma independiente. Los átomos de
hidrógeno del grupo hidrazino pueden estar reemplazados,
independientemente, con sustituyentes y los átomos de nitrógeno
pueden formar sales de adición de ácidos o estar
cuaternarizadas.
El término "sulfonilo", solo o combinado, se
refiere a un grupo -S(O)_{2}- en el que los dos
enlaces restantes (valencias) pueden estar sustituidos de forma
independiente. El término "sulfóxido", solo o combinado, se
refiere a un grupo -S(=O)_{1}- en el que los dos enlaces
restantes (valencias) pueden estar sustituidos de forma
independiente. El término "sulfonilamida", solo o combinado,
se refiere a un grupo -S(=O)_{2}-N= en el
que los tres enlaces restantes (valencias) están sustituidos de
forma independiente. El término "sulfonamido", solo o
combinado, se refiere a un grupo
-S(=O)_{1}-N= en el que los tres enlaces
restantes (valencias) están sustituidos de forma independiente. El
término "sulfenamida", solo o combinado, se refiere a un grupo
-S-N= en el que los tres enlaces restantes
(valencias) están sustituidos de forma independiente.
El término "hidrocarbiloxi", solo o
combinado, se refiere a un radical hidrocarbil éter en el que el
término hidrocarbilo es como se ha definido antes. Ejemplos de
radicales hidrocarbil éter adecuados incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, aliloxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi y
similares. El término "ciclohidrocarbilo", solo o combinado, se
refiere a un radical hidrocarbilo que contiene 3 a aproximadamente
8 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 3 a
aproximadamente 6 átomos de carbono y es cíclico. El término
"ciclohidrocarbilhidrocarbilo" se refiere a un radical
hidrocarbilo tal y como se define antes que está sustituido con un
ciclohidrocarbilo también tal y como se define antes. Ejemplos de
tales radicales ciclohidrocarbilo incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclooctinilo.
El término "arilo", solo o combinado, se
refiere a un radical fenilo o naftilo que opcionalmente lleva uno o
más sustituyentes seleccionados de hidrocarbilo, hidrocarbiloxi,
halógeno, hidróxido, amino, nitro y similares, tales como fenilo,
p-tolilo, 4-metoxifenilo,
4-(terc-butoxi)fenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo y
4-hidroxifenilo. El término "arilhidrocarbilo",
solo o combinado, se refiere a un radical hidrocarbilo como el
definido antes en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado con
un radical arilo como se ha definido antes, tal como bencilo y
2-feniletilo. El término
"arilhidrocarbiloxicarbonilo", solo o combinado, se refiere a
un radical de fórmula
-C(O)-O-arilhidrocarbilo en
el que el término "arilhidrocarbilo" tiene el significado dado
antes. Un ejemplo de un radical arilhidrocarbiloxicarbonilo es
benciloxicarbonilo. El término "ariloxi" se refiere a un
radical de fórmula aril-O- en el que el término
arilo tiene el significado dado antes. El término "anillo
aromático" en combinaciones tales como anillo aromático
sustituido sulfonamida, anillo aromático sustituido sulfinamida o
anillo aromático sustituido sulfenamida se refiere a un radical
acilo derivado de un ácido hidroxicarbilcarboxílico, cuyos ejemplos
incluyen acetilo, propionilo, acriloilo, butirilo, valerilo,
4-metilvalerilo y similares. El término
"ciclohidrocarbilcarbonilo" se refiere a un grupo acilo
derivado de un ácido ciclohidrocarbilcarboxilico monocíclico o con
puente tal como ciclopropanocarbonilo, ciclohexenocarbonilo y
adamantanocarbonilo o forman un ácido ciclohidrocarbilcarboxílico
monocíclico condensado con benceno que está opcionalmente
sustituido, por ejemplo, con un grupo hidrocarbiloilamino, tal como
1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo
y
2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo.
Los términos "arilhidrocarbiloilo" o
"arilhidrocarbilcarbonilo" se refieren a un radical acilo
derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico sustituido con arilo
tal como fenilacetilo, 3-fenilpropenilo (cinamoilo),
4-fenilbutirilo,
(2-naftil)acetilo,
4-clorohidrocinamoilo,
4-aminocinamoilo y
4-metoxicinamoilo.
Los términos "aroilo" o "arilcarbonilo"
se refieren a un radical acilo derivado de un ácido carboxílico
aromático. Ejemplos de tales radicales incluyen ácidos carboxílicos
aromáticos y opcionalmente ácido benzoico o naftoico, tal como
benzoilo, 4-clorobenzoilo,
4-carboxibenzoilo,
4-(benciloxicarbonil)benzoilo, 2-naftoilo,
6-carboxi-2-naftoilo,
6-(benciloxicarbonil)-2-naftoilo,
3-benciloxi-2-naftoilo,
3-hidroxi-2-naftoilo
y
3-(benciloxiformamido)-2-naftoilo.
\newpage
La porción heterociclilo (heterociclo) o
heterociclohidrocarbilo de un grupo heterociclilcarbonilo,
heterocicliloxicarbonilo, heterociclilhidrocarbiloxicarbonilo o
heterociclohidrocarbilo o similares es un heterociclo monocíclico,
bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que
contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más
átomos de carbono con un grupo halógeno, alquilo, alcoxi, oxo y
similares, y/o en un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-)
con un hidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloilo,
arilo o arilhidrocarbilo o en un átomo de nitrógeno terciario (es
decir, =N-) con óxido y que está unido a través de un átomo de
carbono. El átomo de nitrógeno terciario con tres sustituyentes
también pueden formarlo un grupo N-óxido [=N(O)-]. Ejemplos
de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo morfolinilo y tiamorfolinilo.
La porción heteroarilo de un grupo heteroaroilo,
heteroariloxicarbonilo o un heteroarilhidrocarbiloilo
(heteroarilhidrocarbil carbonilo) o similar es un heterociclo
monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que contiene los
heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se ha definido
antes con respecto a la definición de heterociclilo. Un grupo
"heteroarilo" es un sustituyente anillo heterocíclico
aromático que puede contener uno, dos, tres o cuatro átomos en el
anillo que son distintos de carbono. Los heteroátomos pueden ser
nitrógeno, azufre u oxígeno. Un grupo heteroarilo puede contener un
único anillo de cinco o seis miembros o un sistema de anillo
condensado que contiene dos anillos de seis miembros o un anillo de
cinco y uno de seis miembros. Grupos heteroarilo ejemplo incluyen
sustituyentes anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo,
pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes anillo de 5 miembros
tales como 1,3,5-, 1,2,4- o 1,2,3-triazinilo,
imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- o
1,3,4-oxadiazolilo y grupos isotiazolilo;
sustituyentes anillo condensado de seis/cinco miembros tales como
grupos benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo,
benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos condensados de
seis/seis miembros tales como grupos 1,2-, 1,4-, 2,3- y
2,1-benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
cinolinilo, quinazolinilo y 1, 4-benzoxazinilo.
El término
"ciclohidrocarbilhidrocarbiloxicarbonilo" se refiere a un grupo
acilo derivado de un ácido ciclohidrocarbilhidrocarbiloxicarboxílico
de fórmula
ciclohidrocarbilhidrocarbil-O-COOH
en el que el ciclohidrocarbilhidrocarbilo tiene el significado dado
antes. El término "ariloxihidrocarbiloilo" se refiere a un
radical acilo de fórmula
aril-O-hidrocarbiloilo en el que
arilo e hidrocarbiloilo tienen el significado dado antes. El
término "heterocicliloxicarbonilo" se refiere a un grupo acilo
derivado de heterociclil-O-COOH en
el que heterociclilo es como se ha definido antes. El término
"heterociclilhidrocarbiloilo" es un radical acilo derivado de
un ácido hidrocarbilcarboxílico sustituido con heterociclilo en el
que el heterociclilo tiene el significado dado antes. El término
"heterociclilhidrocarbiloxicarbonilo" se refiere a un radical
acilo derivado de un
hidrocarbil-O-COOH sustituido con
heterociclilo en el que el heterociclilo tiene el significado dado
antes. El término "heteroariloxicarbonilo" se refiere a un
radical acilo derivado de un ácido carboxílico representado por
heteroaril-O-COOH, en el que el
heteroarilo tiene el significado dado antes.
El término "aminocarbonilo", solo o
combinado, se refiere a un grupo carbonilo sustituido con amino
(carbamoilo) derivado de un ácido carboxílico sustituido con amino
en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario,
secundario o terciario que contiene sustituyentes seleccionados de
hidrógeno, radicales hidrocarbilo, arilo, aralquilo,
ciclohidrocarbilo, ciclohidrocarbilhidrocarbilo y similares. El
término "aminohidrocarbiloilo" se refiere a un grupo acilo
derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico sustituido con amino en
el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario
o terciario que contiene sustituyentes seleccionados
independientemente de hidrógeno, radicales alquilo, arilo,
aralquilo, ciclohidrocarbilo, ciclohidrocarbilhidrocarbilo y
similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo. El término "halohidrocarbilo" se refiere a
un radical hidrocarbilo que tiene el significado dado antes en el
que uno o más hidrógenos están reemplazados con un halógeno.
Ejemplos de tales radicales halohidrocarbilo incluyen clorometilo,
1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares.
El término "perfluorohidrocarbilo" se refiere a un grupo
hidrocarbilo en el que cada hidrógeno se ha reemplazado por un
átomo de flúor. Ejemplos de tales grupos perfluorohidrocarbilo,
además del trifluorometilo anterior, son perfluorobutilo,
perfluoroisopropilo, perfluorododecilo y perfluorodecilo.
La Tabla 1 a la Tabla 31 siguientes muestran
varios compuestos de ácido sulfonil (aril o heteroaril divalente)
hidroxámico contemplados como fórmulas estructurales que ilustran
grupos sustituyentes. Cada grupo de compuestos se ilustra por una
fórmula genérica, seguida por una serie de restos preferidos o
grupos que constituyen diversos sustituyentes que pueden estar
unidos en una posición claramente mostrada en la estructura
genérica. Los símbolos de los sustituyentes, por ejemplo, R^{1},
R^{2}, X, son como se muestran en la Tabla. Con los sustituyentes
se muestran uno o dos enlaces (líneas rectas) para indicar las
posiciones respectivas de unión en el compuesto ilustrado. Este
sistema es bien conocido en las técnicas de comunicación química y
se usa extensamente en artículos científicos y presentaciones.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se puede usar un compuesto conforme a la
invención para tratar un mamífero hospedador que sufre un estado
patológico asociado con actividad de metaloproteasas de la matriz.
Dicho tratamiento comprende administrar un compuesto descrito en la
presente memoria antes en una cantidad eficaz para inhibir la
enzima MMP a un hospedador mamífero que sufre dicho estado
patológico. Se contempla particularmente en uso de la administración
repetida una pluralidad de veces.
Se puede usar un compuesto contemplado para
tratar un mamífero hospedador tal como un ratón, rata, conejo,
perro, caballo, primate tal como mono, chimpancé o ser humano que
sufre un estado patológico asociado con actividad de
metaloproteasas de la matriz.
Igualmente, se puede usar un compuesto
contemplado en el tratamiento de un estado de enfermedad que puede
verse afectado por la actividad de metaloproteasas tales como
TNF-\alpha convertasa. Ejemplo de tales estados de
enfermedad son las respuestas en fase aguda de shock y sepsis,
respuestas de coagulación, hemorragia y efectos cardiovasculares,
fiebre e inflamación, anorexia y caquexia.
En el tratamiento de un estado de enfermedad
asociado con actividad patológica de metaloproteinasas de la
matriz, se puede usar un compuesto inhibidor de MMP contemplado,
cuando sea apropiado, en forma de una sal de amina derivada de un
ácido inorgánico u orgánico. Sales de ácidos ejemplo incluyen,
aunque sin quedar limitadas a las siguientes: acetato, adipato,
alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato,
bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, digluconato,
ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptnoato, hexanoato,
fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y
undecanoato.
\newpage
Además, se puede cuaternarizar un grupo que
contiene un nitrógeno básico con agentes tales como haluros de
alquilo (C_{1}-C_{4}) inferior, tales como
cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo;
sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo
y diamilo, haluros de cadena larga
(C_{8}-C_{20}) tales como cloruros, bromuros y
yoduros de decilo, laurilo, miristilo y dodecilo, haluros de
aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros,
proporcionando una solubilidad en agua mejorada. Se obtienen de
este modo productos solubles o dispersables en agua o en aceite como
los deseados. Las sales se forman combinando los compuestos básicos
con el ácido deseado.
También pueden formar sales otros compuestos
útiles en esta invención que son ácidos. Ejemplos incluyen sales
con metales alcalinos o metales alcalino térreos, tales como sodio,
potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o sales de amonio
cuaternario básicas.
En algunos casos, también se pueden usar las
sales como medio de ayuda para aislar, purificar o resolver los
compuestos de esta invención.
La dosis diaria total administrada a un mamífero
hospedador en dosis únicas o divididas de una cantidad eficaz para
inhibir la enzima MMP pueden ser, en cantidades, por ejemplo, de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente
30 mg/kg de peso corporal por día y más normalmente, de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg. Las composiciones de
dosis unitaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos de
las mismas para constituir la dosis diaria. Se puede administrar
una dosis adecuada en varias subdosis por día. Varias dosis por día
también pueden aumentar la dosis diaria total, aunque dicha
dosificación será la deseada por el médico que prescribe el
fármaco.
La pauta de dosificación para tratar un estado de
enfermedad con un compuesto y/o composición de esta invención se
selecciona conforme a una diversidad de factores que incluyen el
tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la
intensidad de la enfermedad, la vía de administración,
consideraciones farmacológicas tales como los perfiles de actividad,
eficacia, farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular
empleado, si se utiliza un sistema de liberación de fármaco y si el
compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos.
Así, la pauta de dosificación realmente empleada puede variar
ampliamente y por tanto puede desviarse de la pauta de dosificación
preferida explicada antes.
Se puede formular un compuesto útil en la
presente invención como una composición farmacéutica. Dicha
composición farmacéutica se puede administrar entonces por vía
oral, parenteral, por pulverización inhalada, rectal o tópica en
formulaciones de dosis unitaria que contienen excipientes,
coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos
convencionales según se desee. La administración tópica puede
implicar el uso de administración transdérmica tal como parches
transdérmicos o dispositivos iontoforéticos. El término parenteral,
tal y como se usa en la presente memoria incluye inyecciones
subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o
técnicas de infusión. La formulación de fármacos se describe, por
ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 y
Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage
Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
Por ejemplo, se pueden formular preparaciones
inyectables, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles
de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o
humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y
solución de cloruro sódico isotónica. Además, convencionalmente se
emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de
suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite
fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además,
tienen utilidad en la preparación de inyectables ácidos grasos
tales como ácido oleico. Se puede usar dimetil acetamida,
tensioactivos incluyendo detergentes iónicos y no iónicos,
polietilenglicoles. También son útiles mezclas de disolventes y
agentes humectantes tales como los descritos anteriormente.
Se pueden preparar supositorios para
administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas convencionales
pero líquidos a la temperatura del recto y por tanto, se fundirán
en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos,
pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación
sólida, los compuestos de esta invención se combinan normalmente
con uno o más adyuvantes apropiados a la vía indicada de
administración. Si se administra por vía oral, los compuestos se
pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de
la celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquilo de la celulosa,
talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio,
sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico,
gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o
poli(alcohol vinílico) y a continuación se comprimen o
encapsulan para la administración conveniente. Tales cápsulas o
comprimidos pueden contener una formulación de liberación
controlada como puede disponerse en una dispersión de compuesto
activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas,
comprimidos y pastillas, las formas de dosificación también pueden
comprender agentes de tamponamiento tales como citrato sódico,
carbonato o bicarbonato de magnesio o de calcio. Los comprimidos y
pastillas se pueden preparar además con recubrimientos
entéricos.
\newpage
Con fines terapéuticos, las formulaciones para
administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o
suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas para inyección. Estas
soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos
estériles o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos
o diluyentes citados para usar en las formulaciones para
administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
semilla de girasol, ácido de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol
bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y
modos de administración son bien conocidos también en la técnica
farmacéutica.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que
contienen diluyentes inertes usados corrientemente en la técnica,
tal como agua. Tales composiciones también pueden comprender
adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y
de suspensión y agentes edulcorantes, aromatizantes y
perfumantes.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales vehículo para producir una forma de
dosificación sencilla varía dependiendo del hospedador mamífero y
el modo particular de administración.
En la descripción y esquemas siguientes se
proporcionan procedimientos de transformaciones químicas ejemplo que
pueden ser útiles para la preparación de compuestos de esta
invención. Estas síntesis, como con todas las reacciones descritas
en la presente memoria, se pueden llevar a cabo en una atmósfera
inerte seca tal como nitrógeno o argon si se desea. Las reacciones
seleccionadas conocidas por los expertos en la técnica se pueden
llevar a cabo en una atmósfera seca tal como aire seco, mientras
que otras etapas de síntesis, por ejemplo, hidrólisis ácida o
básica de éster o amida, se pueden llevar a cabo en aire de
laboratorio.
Los compuestos de aril y heteroaril arilo de esta
invención tal y como se han definido antes por W se pueden preparar
de una forma similar a la conocida por los expertos en la técnica.
Se sobreentiende que la descripción siguiente se refiere a sistemas
aromáticos, es decir, heteroaromáticos y aromáticos carbonados,
aunque solo se puede citar de forma específica uno de ellos.
En general, la elección del material de partida y
las condiciones de reacción pueden variar como es bien conocido por
los expertos en la técnica. Normalmente, no se limita a un único
grupo de condiciones debido a que pueden aplicarse variaciones
según se requieran y se seleccionen por un experto en la técnica.
Las condiciones también se seleccionarán como se deseen para
adaptarse a un propósito específico tal como preparaciones a
pequeña escala o preparaciones a gran escala. En cualquier caso,
normalmente se minimizará el uso de materiales o reaccionantes
menos seguros y menos respetuosos con el medio ambiente. Ejemplos
de tales materiales menos deseables son diazometano, éter
dietílico, sales de metales pesados, sulfuro de dimetilo, algunos
disolventes halogenados y benceno. Además, muchos materiales de
partida se pueden obtener de suministradores comerciales de
catálogos o a través de otras transposiciones.
Se puede preparar un compuesto aromático de esta
invención en el que y es 1 como se ilustra por los siguientes
Esquemas convirtiendo un grupo carbonilo unido a un anillo
aromático (por ejemplo, benceno) sustituido en posición orto
con un sulfuro. El sulfuro se puede preparar a través de una
reacción de desplazamiento nucleófilo del orto fluoruro.
El nucleófilo puede ser un tiol o anion tiolato
preparado a partir de un aril tiol descrito más adelante. Un tiol
preferido es 4-fenoxibencenotiol, convertido in
situ en su anión (tiolato) usando carbonato potásico en alcohol
iso-propílico a temperatura de reflujo.
El grupo carbonilo puede ser un derivado de
aldehído, cetona o ácido carboxílico, es decir, un ácido
carboxílico protegido o hidroxamato. Un grupo carbonilo preferido
es un aldehído y un aldehído preferido es
2-fluorobenzaldehído
(orto-fluorobenzaldehído). Se puede convertir una cetona por
oxidación en un ácido y/o en un derivado de ácido usando
reaccionantes tales como los descritos más adelante para la
oxidación de un sulfuro u otros procedimientos bien conocidos en la
técnica. Se aprecia que, si se desea, esta oxidación puede
conllevar la oxidación de un intermedio sulfuro a la sulfona
correspondiente en el mismo sistema de reacción, es decir, en el
mismo recipiente.
El grupo carbonilo se puede homologar si se desea
por reacción con un anión formando un compuesto de adición. Un
ejemplo de un reaccionante de homologación es un compuesto de
metano trisustituido tal como dimetilamoniometilendifosfonato de
tetraetilo o ortoformiato de trimetilo. Se prefiere
dimetilamoniometilendifosfonato de tetraetilo. La hidrólisis del
producto de reacción puede proporcionar un ácido fenilacético
sustituido en el anillo aromático con un sulfuro de esta invención.
Se prefiere la hidrólisis ácida. Más adelante se describen ácidos y
bases y se prefiere el ácido clorhídrico.
El sulfuro se puede oxidar entonces formando una
sulfona en una o dos etapas como se describe más adelante. Un
agente oxidante preferido es peróxido de hidrógeno en ácido
acético. El producto ácido carboxílico o el intermedio de esta
invención se puede convertir entonces en un derivado protegido tal
como un éster o convertirse en un grupo carboxilo activado para
reacción con hidroxilamina o una hidroxilamina protegida; es decir,
un hidroxamato. La conversión de un ácido en un hidroxamato se
describe más adelante ya que es el proceso de acoplamiento y
retirada de un grupo protector si se requiere.
El derivado de ácido hidroxámico protegido
preferido es el compuesto de O-tetrahidropiranilo y
el procedimiento de acoplamiento preferido usa una diimida (EDC),
hidroxibenzotriazol y DMF como disolvente para la reacción de
acoplamiento formando el éster activado con hidroxibenzotriazol
intermedio. Un reaccionante preferido para la retirada del grupo
protector THP es ácido clorhídrico.
La alquilación del ácido en el carbono alfa al
grupo carbonilo para formar los compuestos de esta invención se
puede llevar a cabo como se muestra más adelante en el Esquema 3
formando en primer lugar un anión usando una base. Más adelante se
describen bases. Las bases preferidas son bases fuertes que están
impedidas y/o son no nucleófilas tales como amidas de litio,
hidruros metálicos o alquil litio.
Después o durante la formación del anión, se
añade un agente de alquilación (un electrófilo) que sufre una
reacción de sustitución nucleófila. Ejemplos no limitantes de
dichos agentes de alquilación son haloalcanos, dihaloalcanos,
haloalcanos también sustituidos con un grupo éster activado o
ésteres activados y alcanos sustituidos con ésteres sulfato.
Los grupos éster activados son bien conocidos en
la técnica y pueden incluir, por ejemplo, un éster activado de un
alcohol o un compuesto halogenado, un éster de un haloalcohol tal
como derivados bromo, yodo o cloro de un éster tosilato, triflato o
mesilato activado. Los compuestos en los que, por ejemplo, R^{2}
y R^{3} se toman conjuntamente como se ha definido antes, se
pueden preparar usando un agente de alquilación disustituido; es
decir, agentes de alquilación con dos grupos lábiles en la misma
molécula. Por ejemplo, para formar un anillo pirano se pueden usar
1,5-dihalo-dietiléter o
reaccionantes análogos que contienen uno o más grupos lábiles éster
sulfato que reemplazan a uno o más halógenos. Para formar un anillo
tiopirano o piperidina se puede usar un agente de alquilación
similar de azufre, nitrógeno o con el nitrógeno protegido. Se puede
oxidar un tiopirano para formar un sulfóxido o una sulfona usando
procedimientos descritos en la presente memoria. Un grupo lábil en
un reaccionante electrófilo, tal y como es bien conocido en la
técnica, puede ser un halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un
éster activo tal como éster sulfonato, por ejemplo,
toluenosulfonato (tosilato), triflato, mesilato y similares, como se
describen antes.
La conversión de un aminoácido cíclico,
heterociclo o alfa-aminoácido definido por R^{2}
y R^{3} que puede incluir un aminoácido (heterociclo con
nitrógeno), que puede estar protegido o desprotegido, en un
compuesto de esta invención se puede llevar a cabo por alquilación
o acilación. El grupo ácido carboxílico se puede proteger con un
grupo tal como un éster alquilo tal como éster metílico, etílico o
terc-butílico o un éster tetrahidropiranílico o un éster
arilalquílico tal como bencílico o puede permanecer como un ácido
carboxílico. Se prefiere un aminoácido protegido tal como un éster
etílico. El sustituyente en el grupo heterociclo es como se ha
definido antes y puede incluir grupos hidrógeno,
terc-butoxicarbonilo (BOC o tBOC), benciloxicarbonilo (Z) e
iso-butiloxicarbonilo. Además, se puede considerar
que la amina es un intermedio protegido además de ser un producto
de esta invención cuando el sustituyente N no es hidrógeno.
El sustituyente nitrógeno en la porción
aminoácido de los compuestos de esta invención puede variar.
Además, dicha variación se puede llevar a cabo en diferentes etapas
en la secuencia de síntesis en base a las necesidades y objetivos
del experto que prepare los compuestos de esta invención. Las
variaciones en la cadena lateral del nitrógeno pueden incluir
reemplazar el sustituyente hidrógeno con un alquilo, arilalquilo,
alqueno o alquino.
Esto se puede llevar a cabo por procedimientos
bien conocidos en la técnica tal como alquilación de la amina con
un electrófilo tal como un derivado halo- o éster sulfato (éster
activado) de la cadena lateral deseada. Una reacción de alquilación
se lleva a cabo de forma típica en presencia de una base tal como
las descritas antes y en un disolvente puro o mixto como los
descritos antes. Una base preferida es carbonato potásico y un
disolvente preferido es DMF.
Los alquenos, arilalquenos, arilalquinos y
alquinos así formados se pueden reducir, por ejemplo, por
hidrogenación con un catalizador metálico e hidrógeno, hasta un
compuesto de alquilo o arilalquilo de esta invención y se puede
reducir un alquino o arilalquino a un alqueno, arilalqueno,
arilalcano o alcano con condiciones de hidrogenación catalítica
como las descritas en la presente memoria o con un catalizador
metálico desactivado. Los catalizadores pueden incluir, por
ejemplo, Pd, Pd sobre carbón, Pt, PtO_{2} y similares.
Catalizadores menos robustos (desactivados) incluyen aquellos tales
como Pd sobre BaCO_{3} o Pd con quinolina y/o azufre.
Un procedimiento alternativo para la alquilación
del nitrógeno de la amina es la alquilación reductora. Este
procedimiento, bien conocido en la técnica, permite el tratamiento
de la amina secundaria con un aldehído o cetona en presencia de un
agente reductor tal como borano, borano:THF, borano:piridina,
hidruro de litio y aluminio. Como alternativa, la alquilación
reductora se puede llevar a cabo en condiciones de hidrogenación en
presencia de un catalizador metálico. Se describen catalizadores,
presiones de hidrógeno y temperaturas y son bien conocidos en la
técnica. Un catalizador de alquilación reductora preferido es
complejo de borano:piridina.
En el caso en que un intermedio sea un ácido
carboxílico, se pueden usar para formar los compuestos de esta
invención, incluyendo los intermedios protegidos, condiciones de
acoplamiento convencionales bien conocidas en la técnica. Por
ejemplo, como se muestra en el Esquema 2 más adelante, se puede
convertir el ácido en un cloruro de ácido, anhídrido mixto o éster
activado y hacerse reaccionar con un alcohol, amina, hidroxilamina
o una hidroxilamina protegida en presencia de base para formar la
amida, éster, ácido hidroxámico, ácido hidroxámico protegido. Este
es el mismo producto que se ha descrito antes. Las bases se han
descrito antes e incluyen
N-metil-morfolina y
trietilamina.
Las reacciones de acoplamiento de esta naturaleza
son bien conocidas en la técnica y, en especial, en la técnica
relacionada con la química de los péptidos y aminoácidos. La
retirada del grupo protector se puede llevar a cabo, si se desea,
usando condiciones convencionales de hidrólisis tales como
hidrólisis básica o intercambio o intercambio ácido o hidrólisis
como se ha descrito.
Los esquemas y/o descripción también ilustran la
conversión de un ácido carboxílico protegido como un éster o amida
en un derivado ácido hidroxámico tal como un grupo
O-arilalquiléter u
O-cicloalcoxialquiléter tal como el grupo THP. Se
han descrito antes procedimientos para tratar un ácido o derivado de
ácido con hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina para formar
un ácido hidroxámico o derivado de hidroxamato. Se puede usar
hidroxilamina en una reacción de intercambio tratando un compuesto
precursor en el que el carboxilo está protegido como un éster o
amida con uno o más equivalentes de hidrocloruro de hidroxilamina o
hidroxilamina a temperatura ambiente o superior, proporcionando un
ácido hidroxámico directamente. El disolvente, o disolventes,
es(son) normalmente disolventes próticos o mezclas de
disolventes próticos tales como los enumerados en la presente
memoria.
Este procedimiento de intercambio puede
catalizarse además mediante la adición de más ácido. Como
alternativa, se puede usar una base tal como una sal de un alcohol
usado como disolvente, por ejemplo, metóxido sódico en metanol,
para formar la hidroxilamina a partir del hidrocloruro de
hidroxilamina in situ, que se puede intercambiar con un
éster o amida. Como se ha citado antes, el intercambio se puede
llevar a cabo con una hidroxilamina protegida tal como
tetrahidropiranil-hidroxiamina (THPONH_{2}),
bencilhidroxilamina (BnONH_{2}) y
O-(trimetilsilil)hidroxilamina, en cuyo caso, los compuestos
formados son derivados del ácido tetrahidropiranil (THP), bencil
(Bn) o TMS hidroxámico. La retirada de los grupos protectores
cuando se desee, por ejemplo, después de otras transformaciones en
otra parte de la molécula o después de su almacenamiento, se puede
llevar a cabo por procedimientos convencionales bien conocidos en
la técnica tal como hidrólisis ácida del grupo THP como se ha
descrito antes o retirada reductora del grupo bencilo con hidrógeno
y un catalizador metálico tal como paladio, platino, paladio sobre
carbón o níquel.
Se pueden preparar
alfa-aminoácidos o
alfa-hidroxiácidos carboxílicos o ácidos
carboxílicos protegidos, hidroxamatos o derivados de ácido
hidroxámico o intermedios (precursores) de esta invención
desplazando, por ejemplo, un halógeno, éster sulfato u otro
electrófilo, del carbono alfa de un ácido o un derivado de los
citados. Procedimientos para la halogenación de ácidos, ésteres,
cloruros de ácido y similares son bien conocidos en la técnica e
incluyen, por ejemplo, la reacción HVZ, el tratamiento con
CuCl_{2}, N-bromo- o
N-clorosuccinimida, I_{2}, tetrayoduro de carbono
o bromuro y similares. El halógeno se puede desplazar con un
nucleófilo en una reacción con SN_{2}. Los nucleófilos pueden
incluir hidróxido, amoníaco o aminas.
Los ácidos aril o heteroaril carboxílicos usados
como intermedios para la producción de compuestos de esta invención
en los que y es 0 y z es 1 se pueden preparar a partir de lactonas
condensadas con heteroarilo o arilo. Un ejemplo de una lactona
condensada es ftaluro. Un material de partida preferido es ftaluro.
Este compuesto se puede tratar (como se muestra más adelante en el
Esquema 2) con un tiol, tiolato o metal-SH con el
fin de llevar a cabo el desplazamiento con SN_{2} en el carbono
metileno proporcionando un sulfuro o tiol de esta invención o
intermedio hasta un compuesto de esta invención. Un tiol preferido
es 4-fenoxibencenotiol que se usa en presencia de
carbonato potásico como base preferida. El sulfuro se puede oxidar,
antes o después de la conversión del ácido a hidroxamato o ácido
hidroxámico, hasta una sulfona de esta invención. Un agente
oxidante preferido es ácido
meta-cloroperbenzoico.
Un grupo activador ácido preferido es el cloruro
preparado por reacción de un ácido con un cloruro de oxalilo como
reaccionante preferido. Se puede tratar con un ácido de Lewis tal
como cloruro de cinc o bromuro de cinc un ftaluro o análogo de
heteroarilo de un ftaluro junto con un reaccionante de halogenación
tal como tricloruro de fósforo o bromuro de tionilo o similar para
formar un ácido orto-(haloalquil)arilo o derivado de ácido
orto-(haloalquil)-heteroarilo. Ejemplos incluyen
bromuros de ácido bromometílico y cloruros de ácido clorometílico.
Estos ácidos carboxílicos se pueden derivatizar con grupos
protectores, ácidos hidroxámicos o precursores de ácidos
hidroxámicos (hidroxamatos) o hidrolizarse hasta el ácido
requerido. Un reaccionante que forma hidroxamato preferido es
O-(trimetilsilil)hidroxilamina
(TMS-hidroxilamina) y la retirada del grupo
protector TMS se lleva a cabo preferiblemente por hidrólisis ácida
usando ácido clorhídrico.
El desplazamiento (SN_{2}) del halógeno de este
ejemplo por un tiol en presencia de base o un tiolato preformado se
puede llevar a cabo como se describe y/o se muestra y como es bien
conocido en la técnica. De nuevo, la oxidación del sulfuro se puede
llevar a cabo antes o después de la derivatización del ácido
carboxílico como se describe para preparar los ácidos hidroxámicos
de esta invención. La retirada de los grupos protectores se puede
llevar a cabo usando hidrólisis ácida o reducción como se describe
también en este documento.
Los alcoholes de esta invención se pueden
proteger o desproteger como se requiera o desee. Los grupos
protectores pueden incluir éteres THP, compuestos acilados y
diversos derivados de sililo. Estos grupos, incluyendo su protección
y retirada son bien conocidos en la técnica.
Ejemplos de bases que se pueden usar incluyen,
por ejemplo, hidróxidos de metales tales como hidróxido sódico,
potásico, de litio o de magnesio, óxidos tales como los de sodio,
potasio, litio, calcio o magnesio, carbonatos metálicos tales como
los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, bicarbonatos
metálicos tales como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico,
aminas orgánicas primarias (Iº), secundarias (IIº) o terciarias
(IIIº) tales como alquil aminas, arilalquil aminas,
alquilarilalquil aminas, aminas heterocíclicas o heteroaril aminas,
hidróxidos de amonio o hidróxidos de amonio cuaternario. Como
ejemplos no limitantes, tales aminas pueden incluir trietilamina,
trimetilamina, diisopropilamina, metildiisopropilamina,
diazabiciclononano, tribencilamina, dimetilbencilamina, morfolina,
N-metilmorfolina,
N,N'-dimetilpiperazina,
N-etilpiperidina,
1,1,5,5-tetrametilpiperidina, dimetilaminopiridina,
piridina, quinolina y tetrametiletilendiamina.
Ejemplos no limitantes de hidróxidos de amonio,
normalmente preparados a partir de aminas y agua, pueden incluir
hidróxido amónico, hidróxido de trietilamonio, hidróxido de
trimetilamonio, hidróxido de metildiisopropilamonio, hidróxido de
tribencilamonio, hidróxido de dimetilbencilamonio, hidróxido de
morfolinio, hidróxido de N-metilmorfolinio,
hidróxido de N, N'- dimetilpiperazinio, hidróxido de
N-etilpiperidinio. Como ejemplos no limitantes, los
hidróxidos de amonio cuaternario pueden incluir hidróxido de
tetraetilamonio, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de
dimetildiisopropilamonio, hidróxido de bencilmetildiisopropilamonio,
hidróxido de metildiazabiciclononilamonio, hidróxido de
metiltribencilamonio, hidróxido de
N,N'-dimetilmorfolinio, hidróxido de
N,N,N',N'-tetrametilpiperazinio e hidróxido de
N-etil-N'-hexilpiperidinio.
También pueden ser reaccionantes adecuados hidruros metálicos,
amidas o alcoholatos tales como hidruro de calcio, hidruro sódico,
hidruro potásico, hidruro de litio, metóxido sódico,
terc-butóxido potásico, etóxido de calcio, etóxido de
magnesio, amida de sodio y diisopropilamida de potasio. También
pueden servir como bases para provocar la formación de la sal o
catalizar la reacción agentes de desprotonación organometálicos
tales como reaccionantes de alquil o aril-litio
tales como metil, fenil, butil, iso-butil,
sec-butil o terc-butil litio, sales de sodio
o potasio de dimetil sulfóxido, reactivos de Grignard tales como
bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio, reaccionantes
de organocadmio tales como dimetilcadmio y similares. Las sales de
hidróxido de amonio cuaternario o sales mixtas también son útiles
para ayudar en el acoplamiento de transferencia de fase o servir
como reaccionantes de transferencia de fase. La base preferida para
usar en la reacción de alquilación es diisopropilamida de litio
como se ha citado antes.
Los medios de reacción en general pueden estar
comprendidos por un único disolvente, disolventes mixtos de la misma
clase o diferente o sirven como reaccionante o en un sistema de
disolvente único o mixto. Los disolventes pueden ser próticos, no
próticos o apróticos dipolares. Ejemplos no limitantes de
disolventes próticos incluyen agua, metanol (MeOH), etanol
desnaturalizado o puro al 95% o absoluto e isopropanol.
Disolventes no próticos típicos incluyen acetona,
tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico, éter
terc-butil-
metílico (TBME), aromáticos tales como xileno, tolueno o benceno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, triclorometano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, heptano, isooctano y ciclohexano. Disolventes dipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea y N-metilpirrolidona.
metílico (TBME), aromáticos tales como xileno, tolueno o benceno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, triclorometano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, heptano, isooctano y ciclohexano. Disolventes dipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea y N-metilpirrolidona.
Ejemplos no limitantes de reaccionantes que se
pueden usar como disolventes o como parte de un sistema disolvente
mixto incluyen ácidos o bases orgánicos o inorgánicos mono o
multipróticos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido
succínico, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina, piperidina, pirazina, piperazina,
piridina, hidróxido potásico, hidróxido sódico y alcoholes o aminas
para preparar ésteres o amidas o tioles para preparar los productos
de esta invención. Temperatura ambiente o inferior o calentamiento
moderado (-10ºC hasta 60ºC) son las temperaturas preferidas de la
reacción. Si se desea, la temperatura de la reacción podría ser de
aproximadamente -78ºC hasta la temperatura de reflujo del
disolvente de reacción o disolventes. El disolvente preferido para
una reacción de alquilación es tetrahidrofurano (THF).
Los ácidos se usan en muchas reacciones durante
diversas síntesis. Los esquemas, además de esta descripción de los
procedimientos de preparación ilustran el uso de ácidos para la
retirada del grupo protector THP para producir un ácido
hidroxámico, la retirada de un grupo terc-butoxicarbonilo, el
intercambio de hidroxilamina/éster y similares. La hidrólisis ácida
de grupos protectores de ácido carboxílico o derivados es bien
conocida en la técnica. Estos procedimientos, como es bien conocido
en la técnica, pueden usar ácidos o catalizadores ácidos. El ácido
puede ser orgánico o inorgánico mono-, di- o
tri-prótico. Ejemplos de ácidos incluyen ácido
clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido
fluorhídrico, ácido carbónico, ácido fosforoso, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido benzoico,
ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
2,6-dimetilbencenosulfónico, ácido tricloroacético,
ácido nitrobenzoico y ácido dinitrobenzoico, ácido
trinitrobenzoico. Estos también pueden ser ácidos de Lewis tales
como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y pentafluoruro de
antimonio.
Los compuestos contemplados pueden incluir
compuestos en los que se acila un nitrógeno a una amida para
proporcionar, por ejemplo, carbamatos de aminoácidos. Ejemplos no
limitantes de estos carbamatos son los compuestos de
carbobenzoxicarbonilo (Z, CBZ, benciloxicarbonilo),
iso-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo
(BOC, t-BOC). Los materiales se pueden preparar,
como se ha descrito antes, en diversas etapas en la síntesis basada
en las necesidades y decisiones tomadas por un experto en la
técnica usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Técnicas de síntesis útiles y reaccionantes
incluyen los usados en la química de síntesis, acoplamiento y
transformación de proteínas, péptidos y aminoácidos. El uso de
terc-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Z), así
como su síntesis y retirada son ejemplos de dichos esquemas de
protección o síntesis. La transformación de aminoácidos, ésteres
amino, hidroxamatos de aminoácidos, derivados de hidroxamatos de
aminoácidos y amidas de aminoácidos de esta invención o compuestos
usados en esta invención se describe en la presente memoria y/o se
muestra en los esquemas. Esta incluye, por ejemplo, acoplamientos
de ésteres activos o de anhídridos mixtos en los que las bases
preferidas, si son necesarias, son aminas terciarias tales como
N-metilmorfolina. Los reaccionantes para la
protección del grupo amino de los aminoácidos protegidos incluyen
cloruro de carbobenzoxi, cloroformiato de
iso-butilo, cloruro de terc-butoxicarbonilo
y dicarbonato de di-terc-butilo, que se hacen reaccionar con
la amina en disolventes no próticos o apróticos dipolares tales
como DMF o THF o mezclas de disolventes.
La retirada de grupos protectores tales como
carbamatos, grupos sililo y grupos bencilo,
p-metoxibencilo u otros grupos bencilo sustituidos o
difenilmetilo (benzhidrilo) o trifenilmetilo (tritilo) se puede
llevar a cabo en diferentes etapas de la síntesis de los compuestos
de esta invención según se requiera por los procedimientos
seleccionados por los expertos en la técnica. Estos procedimientos
son bien conocidos en la técnica e incluyen la técnica de síntesis
de aminoácidos, de acoplamiento de aminoácidos, de síntesis de
péptidos, de síntesis mimética de péptidos. Los procedimientos de
retirada pueden incluir hidrogenación catalítica, hidrólisis
básica, reacciones de adición de carbonilo e hidrólisis ácida.
Tanto la preparación como la retirada de grupos protectores, por
ejemplo, carbamatos, bencilo y/o grupos arilalquilo sustituidos se
describe en Green, T., Protecting Groups in Organic
Chemistry, Segunda edición, John Wiley & Sons, Nueva York
(1991). Un procedimiento preferido para retirar un grupo BOC es HCl
gas en cloruro de metileno que, después del tratamiento normal,
proporciona directamente una sal hidrocloruro de un aminoácido de
esta invención.
Los compuestos de sulfona tales como aquellos en
los que R^{1} es nitrofenilo se pueden preparar como compuestos
de esta invención por síntesis de un tiol, desplazamiento de un
electrófilo por el tiol o tiolato nucleófilo y oxidación del éter
tiol producto a la sulfona. Por ejemplo, el desplazamiento del
grupo electrófilo con un nitrobencenotiol puede proporcionar un
compuesto en el que R^{1} es un grupo aminofenilo. Se apreciará
que el nitrobencenotiol es un ejemplo y no se considerará limitante
o necesario. La oxidación del tioéter producto se puede llevar a
cabo como se describe más adelante cuando se desee.
La reducción de grupos nitro a aminas es bien
conocida en la técnica, siendo un procedimiento preferido la
hidrogenación. Normalmente se usa un catalizador metálico tal como
Rh, Pd, Pt o Ni con o sin un soporte adicional tal como carbono o
carbonato de bario. Según se necesite, los disolventes pueden ser
disolventes puros o disolventes mixtos próticos o no próticos. Las
reducciones se pueden llevar a cabo a presión atmosférica hasta una
presión de varias atmósferas, siendo preferida la presión
atmosférica a aproximadamente 275,79 kPa.
El grupo amino resultante se puede alquilar si se
desea. También se puede acilar con, por ejemplo, un cloruro de
aroilo, cloruro de heteroarilo u otro agente formador de
aminocarbonilo formando una R^{1} amida de esta invención. La
aminosulfona o tioéter se puede hacer reaccionar también con un
ácido carbónico, cloruro de éster, un cloruro de sulfonilo, un
cloruro de carbamoilo o un isocianato para producir el carbamato,
sulfonamida o urea correspondientes de esta invención. La acilación
de aminas de este tipo es bien conocida en la técnica y los
reaccionantes también son bien conocidos.
Normalmente estas reacciones se llevan a cabo en
disolventes apróticos en atmósfera inerte y/o seca de
aproximadamente 45ºC a aproximadamente -10ºC. Normalmente se usa un
equivalente de una base no competitiva con reaccionantes a base de
cloruro de sulfonilo, cloruro de ácido o cloruro de carbonilo.
Después o antes de esta etapa de acilación, se puede desarrollar
como se ha descrito la síntesis de los productos de ácido
hidroxámico de esta invención.
También se pueden usar otros reaccionantes de
tiol en la preparación de compuestos de esta invención. Ejemplos
son reaccionantes fluoroaril, fluoroheteroaril, azidoaril o
azidoheteroaril o heteroariltiol. Estos tioles se pueden usar como
nucleófilos como se ha descrito antes. Se puede llevar a cabo
entonces la oxidación a la sulfona correspondiente.
Las sulfonas, si están sustituidas con una
hidrazina o hidrazina sustituida, se pueden oxidar hasta una
hidrazona de esta invención. La sulfona sustituida con fluoro se
puede tratar con un nucleófilo tal como amoníaco, una amina
primaria, una sal de amonio cuaternario o de azida metálica o una
hidrazina a presión, si se desea, proporcionando un grupo azido,
amino, amino sustituido o hidrazino. Las azidas se pueden reducir
hasta un grupo amino usando, por ejemplo, hidrógeno con un
catalizador metálico o catalizador de quelato metálico o por un
reaccionante de transferencia de hidruro activado. Las aminas se
pueden acilar como se ha descrito antes.
Los procedimientos para preparar intermedios de
aminotiol útiles incluyen la protección de un tiol aromático o
heteroaromático con cloruro de tritilo para formar el derivado de
tritil tiol, tratamiento de la amina con un reaccionante tal como
un cloruro de ácido aromático o heteroaromático para formar la amida
y retirada del grupo tritilo con ácido para formar el tiol. Los
agentes de acilación incluyen cloruro de benzoilo y los agentes que
retiran el tritilo incluyen ácido trifluoroacético y
triisopropilsilano.
El flúor en las fluorosulfonas de esta invención
también se puede desplazar con otros nucleófilos de arilo o
heteroarilo para formar compuestos de esta invención. Ejemplos de
tales nucleófilos incluyen sales de fenoles, tiofenoles, compuestos
heterocíclicos aromáticos que contienen grupos -OH o compuestos
heteroarilo que contienen -SH.
Un procedimiento preferido para preparar
intermedios en la síntesis de las sulfonas sustituidas es por
oxidación de una acetofenona apropiada, preparada a partir de
fluoroacetofenona, por ejemplo, con peroximonosulfato, para formar
el fenol-éter correspondiente. El fenol-éter se convierte en su
derivado de dimetiltiocarbamoilo usando cloruro de
dimetiltiocarbamoilo, con transposición al derivado de
dimetiltiocarbamoilo con calor proporcionando el tiol requerido
para la preparación del intermedio de tioéter descrito y/o mostrado
en los esquemas.
Los compuestos de esta invención, incluyendo los
compuestos protegidos o intermedios se pueden oxidar a las sulfonas
como se muestra en los esquemas y/o se ha descrito antes. La
selección de la etapa de la síntesis alternativa para realizar esta
conversión de sulfuros a sulfonas o sulfóxidos se puede llevar a
cabo por un experto en la técnica.
Los reaccionantes para este proceso de oxidación
pueden, en un ejemplo no limitante, incluir peroximonosulfato
(OXONE®), peróxido de hidrógeno, ácido
meta-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido
peracético, ácido perláctico, peróxido de terc-butilo,
hipoclorito sódico, ácido hipocloroso,
meta-peryodato sódico, ácido peryódico y ozono. Se
pueden elegir disolventes próticos, no próticos, dipolares
apróticos, puros o mezclados, por ejemplo, metanol/agua. La
oxidación se puede llevar a cabo a temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente 50ºC y normalmente se selecciona de un
intervalo de -10ºC a aproximadamente 40ºC.
La preparación de las sulfonas también se puede
llevar a cabo en dos etapas por la oxidación de un sulfuro a un
sulfóxido seguido por la oxidación del sulfóxido a la sulfona. Esto
se puede producir en un recipiente o aislando el sulfóxido. Esta
última oxidación se puede llevar a cabo de una forma similar a la
oxidación directamente a la sulfona, salvo porque se puede usar
aproximadamente un equivalente de agente oxidante, preferiblemente a
una temperatura menor que aproximadamente 0ºC. Agentes oxidantes
preferidos incluyen peroximonosulfato y ácido
meta-cloroperbenzoico.
Las sales de los compuestos o intermedios de esta
invención se preparan de una forma convencional en la que se hacen
reaccionar compuestos ácidos con bases tales como las descritas
antes para producir sales catiónicas que contienen metales o
nitrógeno. Los compuestos básicos tales como aminas se pueden tratar
con un ácido para formar una sal de amida.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer uno o más átomos de carbono asimétrico y por ello pueden
existir en forma de isómeros ópticos, así como en forma de mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se
pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas conforme a
procesos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo
mediante la formación de sales de diastereoisómeros por tratamiento
con un ácido o base ópticamente activo.
Ejemplos de ácidos apropiados son ácido
tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, dituloiltartárico
y canfosulfónico y a continuación separación de la mezcla de
diastereoisómeros por cristalización seguida por liberación de las
bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento
diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de
una columna de cromatografía quiral, óptimamente elegida para
maximizar la separación de los enantiómeros.
Otro procedimiento más implica la síntesis de
moléculas diastereoisoméricas covalentes, por ejemplo, ésteres,
amidas, acetales y cetales haciendo reaccionar compuestos de
Fórmula I con un ácido ópticamente activo en una forma activada, un
diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los
diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios
convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización
o sublimación y luego hidrolizarse para proporcionar el compuesto
enantioméricamente puro. En algunos casos, la hidrólisis al fármaco
principal ópticamente activo no es necesaria antes de la
dosificación al paciente puesto que el compuesto puede comportarse
como profármaco. Los compuestos ópticamente activos de Fórmula I
pueden obtenerse de igual modo usando materiales de partida
ópticamente activos.
Además de los isómeros ópticos o isómeros
potencialmente ópticos descritos antes, se pretenden incluir de
forma específica en esta descripción y en esta invención otros
tipos de isómeros. Ejemplos incluyen isómeros cis, isómeros trans,
isómeros E, isómeros Z, isómeros syn-, isómeros anti- y tautómeros.
También se incluyen como isómeros heterociclo o heteroaril
tautómeros, isómeros de heteroátomos e isómeros de sustitución
orto, meta y para. También se incluyen de forma
específica solvatos o compuestos de adición de disolvente tales
como hidratos o alcoholatos, como compuestos químicos de esta
invención y, por ejemplo, en formulaciones o composiciones
farmacéuticas para la liberación de fármacos.
Cuando un sustituyente se designa como, o puede
ser, un hidrógeno, la naturaleza exacta del sustituyente que no es
hidrógeno en dicha posición, por ejemplo, un radical hidrocarbilo o
un grupo halógeno, hidroxi, amino y grupos funcionales similares,
no es crítica siempre que no afecte de modo adverso a la actividad
general y/o al procedimiento de síntesis. Se sabe que, por ejemplo,
dos grupos hidroxilo, dos grupos amino, dos grupos tiol o una mezcla
de dos grupos hidrógeno-heteroátomo en el mismo
carbono no son estables sin protección o como derivado.
Las reacciones químicas descritas antes se
describen de forma general en términos de su aplicación más amplia
a la preparación de los compuestos de esta invención. En ocasiones,
las reacciones no pueden ser aplicables como se describen a cada
compuesto incluido en el alcance descrito. Los compuestos para los
cuales ocurre esto se reconocerán fácilmente por los expertos en la
técnica. En todos los casos citados, las reacciones se podrán
llevar a cabo satisfactoriamente por modificaciones convencionales
conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante
protección adecuada de grupos que interfieran, cambiando a
reaccionantes convencionales alternativos, modificando
rutinariamente las condiciones de reacción o modificaciones
similares, y se podrán aplicar a la preparación de los compuestos
correspondientes de la invención otras reacciones descritas en la
presente memoria o convencionales. En todos los procedimientos de
preparación, todos los materiales de partida son conocidos o se
pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida
conocidos.
Otros compuestos de esta invención que son ácidos
también pueden formar sales. Ejemplos incluyen sales con metales
alcalinos o con metales alcalino térreos, tales como sodio,
potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o sales de amonio
cuaternario básicas.
En algunos casos, también se pueden usar las
sales como ayuda para aislar, purificar o resolver los compuestos
de esta invención.
Esquema
1
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
Sin más elaboración, se cree que un experto en la
técnica puede, usando la descripción anterior, usar la presente
invención en su grado más completo. Las siguientes realizaciones
específicas se considerarán sencillamente ilustrativas y no
limitantes del resto de la descripción en modo alguno.
Parte
A
Se añadió K_{2}CO_{3} (10,0 g, 49,4 mmol) y
4-(fenoxi)bencenotiol (9,59 g, 49,4 mmol) a una solución de
ftaluro (6,30 g, 47,0 mmol) en DMF (100 ml) y la solución se
calentó hasta unos cien grados centígrados durante 2 horas. La
solución se diluyó con H_{2}O y se acidificó con HCl 1N hasta pH
= 1. El sólido color castaño resultante se recogió y se lavó con
H_{2}O. Se disolvió el sólido en éter etílico y se secó sobre
MgSO_{4}. La concentración a vacío seguida por recristalización
(éter etílico/hexano) proporcionó el sulfuro como un sólido blanco
(9,12 g, 58%). EM (IQ) MH^{+} calculado para
C_{20}H_{16}O_{3}S: 337, encontrado 337. Análisis calculado
para C_{20}H_{16}O_{3}S: C, 71,41; H, 4,79; S, 9,53.
Encontrado: C, 71,28; H, 4,67; S, 9,19.
Parte B
Se añadió cloruro de oxalilo (1,08 ml, 12,4 mmol)
a una solución del sulfuro de la Parte A (3,00 g, 8,92 mmol) en
diclorometano (28 ml) y DMF (1 gota) y la solución se agitó durante
1 hora. Después de concentrar a vacío, se disolvió el residuo en
diclorometano (16 ml) y la solución se enfrió hasta cero grados
centígrados. Se añadió tetrametilsilil hidroxilamina (2,55 ml, 20,8
mmol) y la solución se agitó durante 1,5 horas. La solución se
diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1N, H_{2}O y NaCl
saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía (sobre
sílice/acetato de etilo/hexano/tolueno) proporcionó la hidroxilamina
como una pasta clara (970 mg, 31%).
Parte C
Se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (60%, 2,14 g, 7,45 mmol) a una
solución de hidroxilamina de la parte B (970 mg, 2,76 mmol) en
diclorometano (25 ml) enfriado hasta cero grados centígrados y la
solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con éter etílico y se lavó con Na_{2}SO_{3}
saturado, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre
MgSO_{4}. La cromatografía de fase inversa (sobre
sílice/acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó el compuesto del epígrafe
como un sólido blanco (345 mg, 33%). EM (IQ) MH^{+} calculado
para C_{20}H_{17}NO_{5}S: 384, encontrado 384. Análisis
calculado para C_{20}H_{17}NO_{5}S \cdot 0,3H_{2}O: C,
61,70; H, 4,56; N, 3,60; S, 8,25. Encontrado: C, 61,74; H, 4,42; N,
3,61; S, 8,31.
Parte
A
Se añadió 2-fluorobenzaldehído
(3,2 ml, 30,0 mmol) a una solución de 4-(fenoxi)bencenotiol
(6,06 g, 30,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (4,55 g, 33,0 mmol) en
isopropanol (30 ml). La solución se llevó a reflujo durante 20
horas. La reacción se inactivó mediante la adición de
hielo-agua y se extrajo con CHCl_{3}. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La filtración a través de un
lecho corto de gel de sílice proporcionó el sulfuro como un sólido
amarillo (7,43 g, 81%).
Parte B
Se enfrió hasta cero grados centígrados una
solución de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, lavada con
hexano, 264 mg, 6,6 mmol) en THF (12 ml) y se añadió
dimetilamoniometileno difosfonato de tetraetilo (1,99 g, 6,0 mmol).
La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió el
sulfuro de la parte A (1,84 g, 6,0 mmol). La solución se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se extrajo con
acetato de etilo y se lavó con H_{2}O y se secó sobre MgSO_{4}.
La concentración a vacío proporcionó un aceite pardo que se
disolvió en HCl 6M (10 ml) y se calentó la solución hasta cien
grados centígrados durante 1 hora. La solución se extrajo con
CHCl_{3} y se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}. La
concentración a vacío proporcionó el ácido como un aceite (918 mg,
48%).
Parte C
Se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (1,2 ml,
12 mmol) a una solución del ácido de la parte B (918 mg, 3 mmol) en
ácido acético (30 ml) y la solución se calentó hasta cien grados
centígrados durante 40 minutos. La solución se liofilizó y la
cromatografía (hexano/acetato de etilo) proporcionó la sulfona como
una espuma (697 mg, 63%).
Parte D
Se añadió tetrahidropiranil hidroxilamina (270
mg, 2,3 mmol) a una solución de la sulfona de la parte C (695 mg,
1,89 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Después de 5 minutos se añadió
EDC (442 mg, 2,3 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas. La
solución se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La
cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano)
proporcionó el éster como una espuma (688 mg, 77%).
Parte E
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (25 mg) a una solución del éster
de la parte D (565 mg, 1,2 mmol) en metanol (10 ml) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se
concentró a vacío y la cromatografía (cloroformo/metanol)
proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (339 mg,
74%).
Parte
A
Se añadió 4-bencilpiperidina
(4,38 ml, 25 mmol), trietilamina (3,78 ml, 27 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (50 mg) a una solución de
éster etílico del ácido 2-clorosulfonilbenzoico,
preparado según Nagasawa et al, J. Med. Chem., 1995,
38, 1865-1871, (5,80 g, 23,0 mmol) en acetonitrilo.
La solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en HCl 1N y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice
proporcionando la sulfonamida como un aceite (7,45 g, 84%).
Parte B
Se añadió KOH (2 g) a una solución de la
sulfonamida de la parte A (1,08 g, 2,80 mmol) en metanol (50 ml) y
agua (20 ml) y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución se concentró a vacío y la solución acuosa
restante se acidificó con HCl 1N. La solución se extrajo con
cloroformo y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró a
través de un lecho corto de gel de sílice. La concentración a vacío
proporcionó el ácido como una espuma blanca (996 mg), rendimiento
cuantitativo.
\newpage
Parte C
Se añadió tetrahidropiranil hidroxilamina (200
mg, 1,7 mmol) a una solución del ácido de la parte B (415 mg, 1,2
mmol) en acetonitrilo (2 ml). Después de agitar la solución durante
5 minutos se añadió EDC (325 mg, 1,7 mmol) y la solución se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a
vacío y el residuo se disolvió en agua y se extrajo en acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía
(sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster como
un sólido blanco (437 mg, 82%).
Parte D
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (40 mg) a una solución del éster
de la parte C (437 mg, 0,98 mmol) en metanol (5 ml) y la solución se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se
concentró a vacío. La cromatografía (acetato de etilo, NH_{4}OH al
1%) proporcionó el compuesto del epígrafe como un aceite (122 mg,
34%).
Parte
A
Se añadió K_{2}CO_{3} (4,48 g, 32,4 mmol) a
una solución de ácido tiosalicílico (5,00 g, 32,4 mmol) y cloruro
de 4-fenilbencilo (6,57 g, 32,4 mmol) en etanol (81
ml) y agua (40 ml) y la solución se calentó hasta reflujo durante 2
horas. Al enfriar hasta temperatura ambiente se formó un sólido
blanco. Se añadió a esta mezcla HCl 1N (200 ml) y la filtración a
vacío proporcionó el sulfuro como un sólido blanco (7,32 g,
70%).
Parte B
Se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (1,16 ml)
a una solución del sulfuro de la parte A (1,00 g, 3,12 mmol) en
ácido fórmico (17 ml) calentado hasta cincuenta grados centígrados.
Se agitó la solución a cincuenta y cinco grados centígrados durante
3 horas seguido por 40 horas a temperatura ambiente. La solución se
concentró y la cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O)
proporcionó la sulfona como un sólido blanco (500 mg, 45%).
Parte C
Se añadió tetrahidropiranil hidroxilamina (173
mg, 1,48 mmol), N-hidroxibenzotriazol (211 mg, 1,56
mmol) y EDC (299 mg, 1,56 mmol) a una solución de la sulfona de la
parte B (500 mg, 1,42 mmol) en DMF (2,8 ml) y la solución se agitó
durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a
vacío y el residuo se disolvió en agua. La solución se extrajo con
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3}
saturado, H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La
concentración a vacío proporcionó el éster como un sólido blanco
(571 mg, 89%). EM (IQ) MH^{+} calculado para
C_{25}H_{25}NO_{5}S: 452, encontrado 452.
Parte D
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (15 mg) a una solución del éster
de la parte C (570 mg, 1,26 mmol) en metanol (10 ml) y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución se
concentró a vacío y la cromatografía de fase inversa
(acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (244 mg, 53%). EM (IQ) M^{+} calculado para
C_{20}H_{17}NO_{4}S: 367, encontrado, 367. Análisis calculado
para C_{20}H_{17}NO_{4}S: C, 65,38; H, 4,66; N, 3,81.
Encontrado: C, 65,01; H, 4,64; N, 4,04.
Parte
A
Se añadió tetrahidropiranil hidroxilamina (1,56
g, 6,74 mmol) a una solución de anhídrido isatoico (1,00 g, 6,13
mmol) en acetonitrilo (3 ml) y la solución se calentó a reflujo
durante 2 horas. La solución se concentró a vacío y la
recristalización del residuo (acetato de etilo/hexano) proporcionó
el éster como un sólido blanco (760 mg, 52%). EM (IQ) MH^{+}
calculado para C_{12}H_{16}N_{2}O_{3}: 237, encontrado 237.
Análisis calculado para C_{12}H_{16}N_{2}O_{3}: C, 61,00;
H, 6,83; N, 11,86. Encontrado: C, 60,82; H, 6,95; N, 11,76.
Parte B
Se añadió el éster de la parte B (300 mg, 1,27
mmol) a una solución de cloruro de 4-(fenoxi)bencenosulfonilo
preparado según J. Am. Chem. Soc., 1931, 93,
(1112-1115) (341 mg, 1,27 mmol) en piridina (2 ml)
enfriada hasta cero grados centígrados y la solución se agitó a
cero grados centígrados durante 3 horas. La solución se concentró a
vacío y el residuo se disolvió en HCl 1N y se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, agua y NaCl saturado
y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía (sobre gel de sílice,
acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfona como un sólido
blanco (321 mg, 54%). EM (IQ) MH^{+} calculado para
C_{24}H_{24}N_{2}O_{6}S: 469, encontrado 469. Análisis
calculado para C_{24}H_{24}N_{2}O_{6}S: C, 61,53; H, 5,16;
N, 5,98; S, 6,84. Encontrado: C, 61,10; H, 4,93; N, 5,86; S,
6,41.
Parte C
Se hizo burbujear HCl gas durante 5 minutos en
una solución de la sulfona de la parte B (320 mg, 0,68 mmol) en
metanol (3 ml) enfriada hasta cero grados centígrados. La solución
se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter etílico. La
recogida por filtración a vacío proporcionó el compuesto del
epígrafe como un sólido rosa (163 mg, 62%). EM (IQ) MH^{+}
calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{6}S: 385, encontrado 385.
Análisis calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{6}S\cdot0,2
H_{2}O: C, 58,81; H, 4,26; N, 7,22; S, 8,26. Encontrado: C,
58,88; H, 4,37; N, 6,98; S, 7,83.
Parte
A
Se cargó con 1,5 ml (1,7 g, 12,0 mM) de
4-metoxibencenotiol y 2,5 g (10,9 mmol) de
(2-bromometil)benzoato de metilo en acetona
(100 ml) un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una barra
de agitación magnética y entrada de N_{2}. La solución se trató
con 1,8 g (13,1 mM) de carbonato potásico y se calentó a 55ºC en un
baño de aceite. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 17
horas y luego se concentró a vacío. El residuo se separó y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (1 x), se reunieron las fases
orgánicas, se lavaron con solución de ácido cítrico al 5%, solución
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando 3,3 g
del producto adecuado para la siguiente reacción.
Parte B
Se cargó con 3,1 g (10,8 mM) del producto de la
Parte A en 90 ml de MeOH un matraz de fondo redondo de 500 ml
equipado con barra de agitación magnética y entrada de N_{2}. La
solución se trató seguidamente con 15 mo de agua y 13,9 g (22,6 mM)
de Oxone®. La mezcla de reacción se agitó 17 horas, luego se
filtró. La torta del filtro se lavó con MeOH y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O, se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x).
Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con solución saturada
de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío proporcionando 3,3 g del producto bruto. Este
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de
etilo al 25-45%/hexano proporcionando 2,1 g del
producto puro, m/z = 321 (M+H).
Parte C
Se cargó con 2,1 g (6,6 mM) del producto de la
Parte B en ácido acético (25 ml) y solución de HCl concentrado (25
ml) un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con barra de
agitación magnética y entrada de N_{2} y la solución se calentó
hasta reflujo durante un total de 24 horas. La mezcla de reacción
se concentró a vacío, se añadieron dos alíquotas de tolueno y se
destiló, luego se secó a vacío proporcionando 2,0 g de producto
adecuado para la siguiente reacción.
Parte D
Se cargó con 1,0 ml de DMF en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} un matraz de fondo redondo de 50 ml de 2 bocas
equipado con embudo de adición, termómetro, barra de agitación
magnética y entrada de N_{2}. La solución se enfrió en un baño de
hielo, luego se trató con 3,5 ml (0,9 g, 6,9 mM) de una solución de
cloruro de oxalilo 2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, luego con una solución
de 1,0 g (3,3 mM) de producto de la Parte C en 5 ml de DMF. Se
retiró el baño y la reacción se agitó durante 1 hora. Esta mezcla
de reacción se añadió a un matraz de fondo redondo de 100 ml de dos
bocas equipado con embudo de adición, termómetro, barra de
agitación magnética y entrada de N_{2} y que contenía una
solución enfriada de 2,1 ml (1,1 g, 37,7 mM) de hidroxilamina acuosa
al 50% en THF (25 ml). Se retiró a continuación el baño y la mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se filtró, se
concentró el filtrado a vacío, se repartió el residuo entre
EtOAc/agua, se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con
EtOAc (1x), se reunieron las fases orgánicas y se lavaron con agua y
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío
proporcionando 1,3 g de producto bruto. Este se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al
80%/hexano proporcionando 0,5 g de producto puro, m/z = 328
(M+Li).
Parte
A
Se cargó con 0,5 g (4,3 mM) de
p-anisidina y 1,8 ml (1,3 g, 12,8 mM) de
trietilamina en CH_{2}Cl_{2}(20 ml) un matraz de fondo
redondo de 100 ml y tres bocas equipado con embudo de adición,
termómetro, barra de agitación magnética y entrada de N_{2}. La
solución se enfrió en un baño de hielo, luego se trató con una
solución de 1,0 g (4,3 mM) de
(2-clorosulfonil)benzoato de metilo en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 17
horas y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre
EtOAc y agua, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con
solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
vacío proporcionando 0,9 g del producto bruto. Este se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo
20-30%/hexano, proporcionando 0,7 g de producto
puro, m/z = 328 (M+Li).
Parte B
Se cargó con 0,7 g (2,1 mM) del producto de la
Parte A y 0,7 g (10,2 mM) de hidrocloruro de hidroxilamina en 10 ml
de MeOH un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con barra de
agitación magnética y entrada de N_{2}. La reacción se enfrió
hasta 0ºC y se cargó con 0,4 g (16,4 mM) de sodio metálico. Después
de agitar durante 17 horas, la reacción se concentró a vacío, el
residuo se suspendió en 20 ml de agua y luego se acidificó usando
solución de HCl 2N. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (3x).
Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando
0,6 g de producto bruto. La adición de cloruro de metileno al
producto bruto precipitó un sólido blanquecino. La filtración
proporcionó 0,2 g de producto puro, m/z = 323 (M+Li).
Parte
A
Se cargó con 0,5 ml (0,5 g, 4,3 mM) de
bencilamina y 1,8 ml (1,3 g, 12,8 mM) de trietilamina en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) un matraz de fondo redondo de 100 ml y
tres bocas equipado con embudo de adición, termómetro, barra de
agitación magnética y entrada de N_{2}. La solución se enfrió en
un baño de hielo, luego se trató con una solución de 1,0 g (4,3 mM)
de (2-clorosulfonil)benzoato de metilo en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas, luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre
EtOAc y agua, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con
solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
vacío proporcionando 0,9 g de producto bruto. Este se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al
20%/hexano, proporcionando 0,7 g de producto puro, m/z = 312
(M+Li).
Parte B
Se cargó con 0,7 g (2,1 mM) del producto de la
Parte A y 0,7 g (10,6 mM) de hidrocloruro de hidroxilamina en 10 ml
de MeOH un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con barra de
agitación magnética y entrada de N_{2}. La reacción se enfrió
hasta 0ºC y se cargó con 0,4 g (17,0 mM) de sodio metálico. Después
de agitar durante 17 horas, la reacción se concentró a vacío, el
residuo se suspendió en 20 ml de agua y luego se acidificó usando
solución de HCl 2N. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (3x).
Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando
0,3 g de producto bruto. La adición de cloruro de metileno al
producto bruto precipitó un sólido blanco. La filtración
proporcionó 0,1 g de producto puro, m/z = 307 (M+H).
Los compuestos preparados de la forma descrita en
los Ejemplos 1 a 9 se ensayaron para determinar la actividad
mediante un ensayo in vitro. Se siguieron los procedimientos
de Knight et al.k FEBS Lett. 296(3):263 (1992).
Brevemente, se incubaron MMP activadas con acetato
4-aminofenilmercúrico (APMA) o con tripsina con
diversas concentraciones del compuesto inhibidor a temperatura
ambiente durante 5 minutos.
De forma más específica, se prepararon enzimas
MMP-13 y MMP-1 humanas recombinantes
en el labotarorio del solicitante. MMP-13 se expresó
en baculovirus como proenzima y se purificó inicialmente sobre una
columna de heparina agarosa y luego sobre una columna de cloruro de
cinc quelatante. La proenzima se activó por APMA para usar en el
ensayo. MMP-1 se expresó en células
HT-1080 transfectadas proporcionadas por Dr. Howard
Welgus of Washington University, St. Louis, MO. La enzima se activó
también usando APMA y luego se purificó sobre una columna de ácido
hidroxámico.
El sustrato enzimático es un polipéptido que
contiene metoxicumarina que tiene la siguiente secuencia:
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH_{2},
en la que MCA es metoxicumarina y Dpa es
3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil
alanina. Este sustrato está disponible comercialmente de Baychem
como producto M-1895.
El tampón usado para los ensayos contenía
Tris-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y
0,05 por ciento de éter laurílico de polietilenglicol (23) a un
valor de pH de 7,5. Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura
ambiente, y se usó para disolver el compuesto dimetil sulfóxido
(DMSO) a una concentración final de 1 por ciento.
El compuesto inhibidor ensayado en solución de
DMSO/tampón se comparó con una cantidad igual de DMSO/tampón sin
inhibidor como control usando Placas Microfluor™ White Plates
(Dynatech). La solución de inhibidor o de control se mantuvo en la
placa durante 10 minutos y se añadió el sustrato proporcionando una
concentración final de 4 \muM.
En ausencia de actividad inhibidora, se escindió
un péptido fluorogénico en el enlace peptídico
gly-leu, separando el péptido muy fluorogénico de un
inactivador de 2,4-dinitrofenilo, dando lugar a un
aumento en la intensidad de fluorescencia (excitación a 328
nm/emisión a 415 nm). La inhibición se midió como una reducción en
la intensidad fluorescente como función de concentración de
inhibidor usando un lector de placas Perkin Elmer L550. Se
calcularon los valores de CI_{50} a partir de estos valores. Los
resultados se presentan a continuación en la Tabla de Inhibición
(Tabla 32), expresados en términos de CI_{50} para tres valores
significativos.
El estudio de la angiogénesis depende de un
modelo fiable y reproductible para la estimulación e inhibición de
una respuesta neovascular. El ensayo del microbolsillo corneal
proporciona dicho modelo de angiogénesis en la cornea de un ratón.
Véase A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon,
BM, et al., Investigative Ophthalmology & Visual
Science, Julio de 1996, Vol. 37, Nº 8.
En este ensayo, se preparan implantes de Hydron™
de tamaño uniforme que contienen bFGF y sucralfato y se implantan
quirúrgicamente en el estroma de la cornea del ratón adyacente al
limbo temporal. Los implantes se forman preparando una suspensión de
solución salina estéril 20 \mul que contiene 10 \mug de bFGF
recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 \mul de Hydron™ al 12 por
ciento en etanol. La suspensión se deposita seguidamente en una
pieza de 10 mm x 10 mm de malla de nylon estéril. Después de secar,
se separan las fibras de nylon dejando los implantes.
El bolsillo corneal se realiza anestesiando un
ratón hembra C57Bl/6 de 7 semanas y sacando un poco el ojo con unas
pinzas de joyero. Usando un microscopio de disección, se realiza una
keratotomía lineal intraestromal central de aproximadamente 0,6 mm
de longitud con un bisturí nº 15, paralela a la inserción del
músculo recto lateral. Usando un bisturí de cataratas modificado,
se disecciona un microbolsillo lamelar hacia el limbo temporal. El
bolsillo se extiende hasta 1,0 mm del limbo temporal. Se coloca un
único implante en la superficie corneal en la base del bolsillo con
unas pinzas de joyero. El implante se hace avanzar hacia el extremo
temporal del bolsillo. Se aplica sobre el ojo pomada
antibiótica.
La administración a los ratones se realiza
diariamente durante la duración del ensayo. La dosificación de los
animales se basa en la biodisponibilidad y potencia farmacológica
general del compuesto, siendo una dosis ejemplo de 50 mg/kg dos
veces al día, oralmente. La neovascularización del estroma corneal
comienza aproximadamente a los tres días y se deja que continúe bajo
la influencia del compuesto ensayado hasta el quinto día. El quinto
día, se valora el grado de inhibición angiogénica visualizando la
progresión neovascular con un microscopio de lámpara de
rendija.
Se anestesia el ratón y se saca un poco el ojo en
estudio una vez más. Se mide la máxima longitud de hueco de
neuvascularización, que se extiende desde el plexo vascular del
limbo hacia el implante. Además, se mide en sentido horario la zona
cincunferencial contigua de neovascularización, en la que 30 grados
de arco corresponden a una hora de reloj. El área de angiogénesis se
calcula como sigue.
área = \frac{(0,4 \ x \
horas \ de \ reloj \ x \ 3,14 \ x \ longitud \ de \ hueco \ (en \
mm))}{2}
El ratón estudiado se compara a continuación con
un ratón control y se registra la diferencia en el área de
neovascularización. Un compuesto contemplado presenta de forma
típica aproximadamente 25 a aproximadamente 75 por ciento de
inhibición, mientras que un control con vehículo presenta una
inhibición del cero por ciento.
Claims (32)
1. Un compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en el que
el compuesto corresponde a la Fórmula I:
en la
que:
y y z son cada uno cero o uno y la suma de z+y es
uno;
la estructura de anillo W es un anillo aromático
o heteroaromático divalente de 5 ó 6 miembros;
R^{1} es un radical ciclohidrocarbilo,
heterociclo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros unido
directamente al grupo SO_{2} representado y sustituido con
R^{4};
R^{2} y R^{3} son independientemente hidruro,
hidrocarbilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo o amino,
o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono
representado al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de
6 miembros en el que el heteroátomo es oxígeno, azufre o nitrógeno,
estando dicho heteroátomo opcionalmente sustituido con uno o dos
oxígenos cuando es azufre y estando opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado de hidrocarbilo
(C_{1}-C_{4}), ciclohidrocarbilo
(C_{3}-C_{6}), acilo
(C_{1}-C_{4}) e hidrocarbil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo cuando es nitrógeno;
y
R^{4} es un sustituyente que tiene una
longitud de cadena equivalente a una longitud de cadena de carbonos
de 3 a 14 átomos de carbono medida a lo largo de la cadena de átomos
lineal más larga de R^{4}, siguiendo los átomos del esqueleto de
un anillo cuando sea necesario, incluyendo dicha cadena más larga
opcionalmente átomos distintos de carbono.
2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que R^{1} es un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo,
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con R^{4} en su
posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros o en su posición 3 ó 4
cuando es un anillo de 5 miembros.
3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que R^{4} se selecciona de fenilo, fenoxi, tiofenoxi,
anilino, fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido,
isonicotinamido, picolinamido, heterociclo,
heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo,
arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo,
heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo,
ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo,
arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo,
arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo,
arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino,
heteroarilhidrocarbilamino y heteroariltio.
4. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que R^{4} se selecciona de fenilo, fenoxi, tiofenoxi,
anilino, fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido,
isonicotinamido, picolinamido, heterociclo,
heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo,
arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo,
heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo,
ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo,
arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo,
arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo,
heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo,
arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo,
arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino y heteroariltio;
y
en el que el propio R^{4} está sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitro, ciano,
perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi,
mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino,
arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio,
heteroarilamino, heteroarilhidrocarbilo,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, heterociclooxi,
hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino,
ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino,
heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio,
heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio,
arilhidrocarbilamino, heterociclo, heteroarilo,
hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi,
hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo,
hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo,
hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio,
hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo,
hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino,
hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino,
arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi,
hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino,
heterociclohidrocarbilsulfonilamino, aminohidrocarbilo
N-monosustituido y aminohidrocarbilo
N,N-disustituido, en el que:
el(los) sustituyente(s) en el
nitrógeno de aminohidrocarbilo monosustituido o disustituido se
selecciona(n) independientemente de hidrocarbilo, arilo,
arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo,
hidrocarbiloxicarbonilo e hidrocarboilo, o
los sustituyentes en el nitrógeno del
aminohidrocarbilo disustituido, junto con el propio nitrógeno de
aminohidrocarbilo disustituido, forman un anillo heterocíclico o
heteroarilo de 5 a 8 miembros.
5. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que R^{1} es un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo,
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros unido directamente al grupo
SO_{2} representado que está a su vez sustituido en su posición 4
cuando es un anillo de 6 miembros o en su posición 3 ó 4 cuando es
un anillo de 5 miembros con un sustituyente R^{4} seleccionado de
ciclohidrocarbilo de anillo sencillo, heterociclo de anillo
sencillo, fenilo, heteroarilo de anillo sencillo, hidrocarbilo
C_{3}-C_{14}, hidrocarbiloxi
C_{2}-C_{14}, fenoxi, tiofenoxi,
4-tiopiridilo, fenilazo, fenilureido, nicotinamido,
isonicotinamido, picolinamido, anilino y benzamido.
6. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que
R^{1} es fenilo sustituido en su posición 4 con
R^{4}; y
R^{4} se selecciona de fenilo, fenoxi,
tiofenoxi, fenilazo, benzamido, anilino, nicotinamido,
isonicotinamido, picolinamido y fenilureido, y en el que R^{4}
está opcionalmente sustituido:
en la posición meta o para o ambas
con un sustituyente que se selecciona de halógeno, hidrocarbiloxi
C_{1}-C_{9}, hidrocarbilo
C_{1}-C_{10}, dihidrocarbilamino
C_{1}-C_{9},
carboxil-hidrocarbilo
C_{1}-C_{8}, hidrocarbiloxicarbonil
C_{1}-C_{4}-hidrocarbilo
C_{1}-C_{4} e hidrocarbil
C_{1}-C_{8}-carboxamido, o
en las posiciones meta y para con
dos grupos metilo o con un grupo metilenodioxi.
7. Un compuesto o sal según la reivindicación 5,
en el que z es uno e y es cero.
8. Un compuesto o sal según la reivindicación 5,
en el que y es uno y z es cero.
9. Un compuesto o sal según la reivindicación 5,
en el que R^{1} junto con R^{4} tiene una longitud de cadena
equivalente a una longitud de cadena de carbonos medida a lo largo
de la cadena lineal de átomos más larga de R^{1} y R^{4}juntos,
siguiendo los átomos del esqueleto de un anillo cuando sea
necesario, incluyendo dicha cadena más larga opcionalmente átomos
diferentes de carbono, que es mayor que la de un grupo octilo y
menor que la de un grupo estearilo.
10. Un compuesto o sal según la reivindicación 5,
en el que R^{4} se selecciona de fenilo, heteroarilo de anillo
sencillo, hidrocarbilo C_{3}-C_{14},
hidrocarbiloxi C_{2}-C_{14}, fenoxi, tiofenoxi,
4-tiopiridilo, fenilazo, fenilureido, nicotinamido,
isonicotinamido, picolinamido, anilino y benzamido.
11. Un compuesto o sal según la reivindicación 5,
en el que R^{4} se selecciona de fenilo, fenoxi, anilino,
tiofenoxi, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y
fenilureido, y en el que R^{4} está opcionalmente sustituido:
en la posición meta o para o ambas
con un sustituyente que se selecciona de halógeno, hidrocarbiloxi
C_{1}-C_{9}, hidrocarbilo
C_{1}-C_{10}, dihidrocarbilamino
C_{1}-C_{9},
carboxil-hidrocarbilo
C_{1}-C_{8}, hidrocarbiloxicarbonil
C_{1}-C_{4}-hidrocarbilo
C_{1}-C_{4} e hidrocarbil
C_{1}-C_{8}-carboxamido, o
en las posiciones meta y para con
dos grupos metilo o con un grupo alquileno
C_{1}-C_{2}-dioxi.
12. Un compuesto o sal según la reivindicación
11, en el que R^{4} es fenoxi no sustituido o tiofenoxi no
sustituido.
13. Un compuesto o sal según la reivindicación
10, en el que el compuesto tiene una estructura que corresponde a la
Fórmula II:
14. Un compuesto o sal según la reivindicación
10, en el que el compuesto tiene una estructura que corresponde a la
Fórmula III:
15. Un compuesto o sal según la reivindicación
10, en el que R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al
que están unidos, forman 4-tetrahidropiranilo o
4-piperidinilo, en el que:
el 4-piperidinilo está
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de
hidrocarbilo C_{1}-C_{4}, ciclohidrocarbilo
C_{3}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{4} e hidrocarbil
C_{1}-C_{4}-sulfonilo.
16. Un compuesto o sal según la reivindicación
15, en el que el compuesto tiene una estructura que corresponde a la
Fórmula IV:
17. Un compuesto o sal según la reivindicación
15, en el que el compuesto tiene una estructura que corresponde a la
Fórmula V:
y
R^{5} se selecciona de hidrocarbilo
C_{1}-C_{4}, ciclohidrocarbilo
C_{3}-C_{6}, acilo
C_{1}-C_{4} e hidrocarbil
C_{1}-C_{4} sulfonilo.
18. Un compuesto o sal según la reivindicación
10, en el que W se selecciona de 1,2-fenileno,
2,3-piridinileno, 3,4-piridinileno,
4, 5-piridinileno, 2,3-pirazinileno,
4,5-pirimidinileno y
5,6-pirimidinileno.
19. Un compuesto o sal según la reivindicación
10, en el que el compuesto tiene una estructura que corresponde a la
Fórmula IIA:
y en el
que
PhR^{4} es fenilo sustituido con R^{4} en su
posición 4.
20. Un compuesto o sal según la reivindicación
10, en el que el compuesto tiene una estructura que corresponde a la
Fórmula IIIA:
y en el
que
PhR^{4} es fenilo sustituido con R^{4} en su
posición 4.
21. Un compuesto o sal según la reivindicación
20, en el que el compuesto corresponde a la fórmula:
22. Un compuesto o sal según la reivindicación
19, en el que el compuesto corresponde a la fórmula:
23. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en el que R^{4} se selecciona de ciclohidrocarbilo de anillo
sencillo, heteroarilo de anillo sencillo, fenilo, fenoxi,
tiofenoxi, anilino, fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido,
isonicotinamido, picolinamido, heterociclo,
heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo,
arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo,
heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo,
ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo,
arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo,
arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo,
arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino,
heteroarilhidrocarbilamino y heteroariltio; y en el que R^{4}
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbiloxi, nitro, ciano, perfluorohidrocarbilo,
trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo,
ariloxi, ariltio, arilamino, arilhidrocarbilo, arilo,
heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino,
heteroarilhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo,
heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio,
heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio,
ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi,
heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilamino,
arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino,
heterociclo, heteroarilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi,
alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo, arilcarbonilo,
arilhidrocarbiloxi, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi,
hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio,
hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo,
hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo,
hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino,
hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino,
arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi,
hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino,
heterociclohidrocarbilsulfonilamino, aminohidrocarbilo
N-monosustituido y aminohidrocarbilo
N,N-disustituido, en el que:
el(los) sustituyente(s) en el
nitrógeno aminohidrocarbilo monosustituido o disustituido se
selecciona(n) independientemente de hidrocarbilo, arilo,
arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo,
hidrocarbiloxicarbonilo e hidrocarboilo, o
los sustituyentes en el nitrógeno
aminohidrocarbilo disustituido, junto con el propio nitrógeno
aminohidrocarbilo, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de
5 a 8 miembros.
24. Uso de una cantidad eficaz para inhibir una
enzima MMP de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica para tratar a un mamífero hospedador que sufre un
estado patológico asociado con actividad de metaloproteasas de la
matriz.
25. Uso según la reivindicación 24, en el
que:
R^{1} es un sustituyente ciclohidrocarbilo,
heterociclo, arilo o heteroarilo de anillo sencillo que tiene 5 ó 6
miembros y que está sustituido en su propia posición 4 cuando es un
anillo de 6 miembros o en su propia posición 3 ó 4 cuando es un
anillo de 5 miembros con R^{4}; y
R^{4} se selecciona de fenilo, heteroarilo de
anillo sencillo, hidrocarbilo C_{3}-C_{14},
hidrocarbiloxi C_{2}-C_{14}, fenoxi, tiofenoxi,
anilino, 4-tiopiridilo, fenilazo, fenilureido,
nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y benzamido.
26. Uso según la reivindicación 24, en el
que:
R^{1} es fenilo sustituido con R^{4} en su
posición 4, y
R^{4} es fenilo, fenoxi, anilino, tiofenoxi,
fenilazo, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido o
fenilureido.
27. Uso según la reivindicación 24, en el
que:
R^{1} es fenilo sustituido con R^{4}en la
posición 4; y
R^{4} se selecciona de fenilo, fenoxi, anilino,
tiofenoxi, fenilazo, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido,
picolinamido y fenilureido, y en el que R^{4} está
sustituido:
en la posición meta o para o ambas
con un sustituyente que se selecciona de halógeno, hidrocarbiloxi
C_{1}-C_{9}, hidrocarbilo
C_{1}-C_{10}, dihidrocarbilamino
C_{1}-C_{9},
carboxil-hidrocarbilo
C_{1}-C_{8}, hidrocarbiloxicarbonil
C_{1}-C_{4}-hidrocarbilo
C_{1}-C_{4} e hidrocarbil
C_{1}-C_{8}-carboxamido, o
en las posiciones meta y para con
dos grupos metilo o con un grupo metilenodioxi.
28. Uso según la reivindicación 24, en el que
R^{1} junto con R^{4} tiene una longitud equivalente a una
longitud de cadena de carbonos medida a lo largo de la cadena
lineal de átomos más larga de R^{1} y R^{4}juntos, siguiendo
los átomos del esqueleto de un anillo cuando sea necesario,
incluyendo dicha cadena más larga opcionalmente átomos diferentes
de carbono, que es mayor que la de un grupo octilo y menor que la
de un grupo estearilo.
29. Uso según la reivindicación 24, en el que
R^{4} es fenoxi no sustituido o tiofenoxi no sustituido.
30. Uso según la reivindicación 24, en el que
R^{4} se selecciona de ciclohidrocarbilo de anillo sencillo,
heteroarilo de anillo sencillo, fenilo, fenoxi, tiofenoxi, anilino,
fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido,
picolinamido, heterociclo, heterociclohidrocarbilo,
arilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo,
heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidrocarbilo,
arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo,
hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo,
arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo,
hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo,
ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo,
hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo,
arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino,
heteroarilhidrocarbilamino y heteroariltio y en el que R^{4} está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitro,
ciano, perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi,
mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino,
arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio,
heteroarilamino, heteroarilhidrocarbilo,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, heterociclooxi,
hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino,
ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino,
heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio,
heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio,
arilhidrocarbilamino, heterociclo, heteroarilo,
hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi,
hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo,
hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo,
hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio,
hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilo, hidrocarbiloxi,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo,
hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi,
hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino,
hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino,
arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi,
hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino,
arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,
heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino,
heterociclohidrocarbilsulfonilamino, aminohidrocarbilo
N-monosustituido y aminohidrocarbilo
N,N-disustituido, en el que:
el(los) sustituyente(s) en el
nitrógeno aminohidrocarbilo monosustituido o disustituido se
selecciona(n) independientemente de hidrocarbilo, arilo,
arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo,
hidrocarbiloxicarbonilo e hidrocarboilo, o
los sustituyentes en el nitrógeno
aminohidrocarbilo disustituido, junto con el propio nitrógeno
aminohidrocarbilo, forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5
a 8 miembros.
31. Uso según la reivindicación 24, en el que
R^{1} es un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con R^{4} en su posición
4 cuando es un anillo de 6 miembros o en su posición 3 ó 4 cuando
es un anillo de 5 miembros
32. Una composición farmacéutica que
comprende:
un compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3518297P | 1997-03-04 | 1997-03-04 | |
| US35182P | 1997-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206903T3 true ES2206903T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=21881145
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98910177T Expired - Lifetime ES2209122T3 (es) | 1997-03-04 | 1998-03-04 | Compuestos de acido sulfonil alfa-hidroxi hidroxamico aromatico. |
| ES98911481T Expired - Lifetime ES2206903T3 (es) | 1997-03-04 | 1998-03-04 | Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98910177T Expired - Lifetime ES2209122T3 (es) | 1997-03-04 | 1998-03-04 | Compuestos de acido sulfonil alfa-hidroxi hidroxamico aromatico. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6380258B2 (es) |
| EP (4) | EP0983257A4 (es) |
| JP (4) | JP2002515901A (es) |
| KR (3) | KR20000075954A (es) |
| CN (3) | CN1254337A (es) |
| AT (1) | ATE254599T1 (es) |
| AU (2) | AU750130B2 (es) |
| BR (2) | BR9808166A (es) |
| CA (4) | CA2283272A1 (es) |
| DE (1) | DE69819878T2 (es) |
| DK (1) | DK0973392T3 (es) |
| EA (1) | EA199900792A1 (es) |
| ES (2) | ES2209122T3 (es) |
| HK (1) | HK1027806A1 (es) |
| IL (3) | IL131493A (es) |
| NO (1) | NO315647B1 (es) |
| NZ (1) | NZ337326A (es) |
| PL (1) | PL335732A1 (es) |
| PT (1) | PT973392E (es) |
| WO (1) | WO1998038859A1 (es) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6747027B1 (en) | 1996-07-22 | 2004-06-08 | Pharmacia Corporation | Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors |
| US6794511B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-09-21 | G. D. Searle | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
| US7115632B1 (en) * | 1999-05-12 | 2006-10-03 | G. D. Searle & Co. | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
| US6696449B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-02-24 | Pharmacia Corporation | Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors |
| JP2002515901A (ja) | 1997-03-04 | 2002-05-28 | モンサント カンパニー | 芳香族スルホニルα−シクロアミノヒドロキサム酸化合物 |
| NZ503997A (en) * | 1997-11-21 | 2001-09-28 | Upjohn Co | Alpha-hydroxy, -amino, or halo derivatives of beta-sulfonyl hydroxamic acids useful as matrix metalloproteinases inhibitors |
| WO2000037433A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Abbott Laboratories | Inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US6800646B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-10-05 | Pharmacia Corporation | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| US6465468B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-10-15 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
| KR20020009610A (ko) * | 1999-05-12 | 2002-02-01 | 윌리암스 로저 에이 | 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제로서의 히드록삼산 유도체 |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| EP1233958B1 (en) | 1999-11-23 | 2011-06-29 | MethylGene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2002030879A2 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-18 | Prolifix Limited | Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors |
| EP1598067B1 (en) | 2000-09-29 | 2009-05-06 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage for the treatment of malaria |
| SG173211A1 (en) | 2001-06-26 | 2011-08-29 | Amgen Inc | Antibodies to opgl |
| US6683078B2 (en) * | 2001-07-19 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors |
| FR2827859B1 (fr) | 2001-07-30 | 2005-09-23 | Lipha | Derives 4-(arylthio) - ou 4-(heteroarylthio) -butyrique dans la preparation de medicaments destines au traitement du diabete |
| EP1492534B1 (en) * | 2002-04-03 | 2008-06-25 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors |
| CA2483314A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
| GB0226855D0 (en) * | 2002-11-18 | 2002-12-24 | Queen Mary & Westfield College | Histone deacetylase inhibitors |
| DE60331367D1 (de) | 2002-12-30 | 2010-04-01 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
| ES2537514T3 (es) | 2003-04-04 | 2015-06-09 | Incyte Corporation | Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2 |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| PL1735274T3 (pl) * | 2004-03-22 | 2010-05-31 | Southern Res Inst | Niepeptydowe inhibitory metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej |
| WO2005117882A2 (en) * | 2004-04-20 | 2005-12-15 | Incyte Corporation | Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors |
| WO2006004598A2 (en) * | 2004-06-01 | 2006-01-12 | The Scripps Research Institute | Proteomic analysis |
| US20050277897A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-15 | Ghannoum Ziad R | Handpiece tip |
| TW200700392A (en) * | 2005-03-16 | 2007-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CN101273013B (zh) * | 2005-09-27 | 2013-06-12 | 盐野义制药株式会社 | 具有pgd2受体拮抗活性的磺酰胺衍生物 |
| AU2009310952B2 (en) * | 2008-10-27 | 2015-04-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel amide derivative and use thereof as medicine |
| CN102639494B (zh) | 2009-10-09 | 2016-11-09 | 扎夫根公司 | 砜化合物及其制备和使用方法 |
| EP2595988B1 (en) | 2010-07-22 | 2014-12-17 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds and methds of making and using same |
| US9321740B2 (en) | 2011-01-26 | 2016-04-26 | Zafgen, Inc. | Tetrazole compounds and methods of making and using same |
| US9187494B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-11-17 | Zafgen, Inc. | Aryl-substituted tricyclic sulfonamides as methionyl aminopeptidase 2 modulators |
| JP6035327B2 (ja) | 2011-05-06 | 2016-11-30 | ザフゲン，インコーポレイテッド | 三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 |
| BR112013028534A2 (pt) | 2011-05-06 | 2016-09-06 | Zafgen Inc | compostos tricíclicos parcialmente saturados e métodos para produção e utilização dos mesmos |
| CN104892457B (zh) * | 2011-07-25 | 2017-07-28 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途 |
| US10531655B2 (en) | 2011-12-02 | 2020-01-14 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
| MX2014008706A (es) | 2012-01-18 | 2015-03-05 | Zafgen Inc | Compuestos tricíclicos de sulfonamida y métodos para elaborarlos y usarlos. |
| EP2804856B1 (en) | 2012-01-18 | 2017-03-15 | Zafgen, Inc. | Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same |
| KR20150080614A (ko) | 2012-11-05 | 2015-07-09 | 자프겐 인크. | 비만의 치료 및/또는 제어에서 사용하기 위한 트리시클릭 화합물 |
| CA2890342A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds and methods of making and using same |
| WO2014071368A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Zafgen, Inc. | Methods of treating liver diseases |
| BR112015009710A2 (pt) * | 2012-11-09 | 2017-07-04 | Unilever Nv | composição para tratamento de um substrato, métodos de tratamento de um substrato e para preparação da composição e agente condicionador |
| TW201625620A (zh) * | 2014-05-14 | 2016-07-16 | 美國科羅拉多州立大學 | 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法 |
| WO2020006384A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Loyola University Of Chicago | Carborane hydroxamic acid matrix metalloproteinase inhibitors and agents for boron neutron capture therapy |
| CN111217722B (zh) * | 2020-03-06 | 2024-01-02 | 华东理工大学 | 偶氮芳基脲类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148801A (en) | 1978-07-03 | 1979-04-10 | American Home Products Corporation | 3-[(Chlorophenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives |
| US4595700A (en) | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
| US5103014A (en) | 1987-09-30 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives |
| GB2212153B (en) | 1987-11-16 | 1992-01-15 | Squibb & Sons Inc | Phenyl hydroxamic acids |
| GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| US5527945A (en) * | 1989-02-10 | 1996-06-18 | Basf Aktiengesellschaft | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom |
| DK0493925T3 (da) * | 1990-12-17 | 1998-07-27 | Sankyo Co | Pyrazolderivater med herbicid aktivitet, deres fremstilling og anvendelse |
| ATE150452T1 (de) * | 1992-04-07 | 1997-04-15 | British Biotech Pharm | Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren |
| US5376664A (en) | 1992-07-27 | 1994-12-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5646167A (en) | 1993-01-06 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids |
| US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5552419A (en) | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| GB9307956D0 (en) | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| GB9320660D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| GB9323165D0 (en) | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Chiros Ltd | Compounds |
| AU2394795A (en) | 1994-04-28 | 1995-11-29 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
| GB9416897D0 (en) | 1994-08-20 | 1994-10-12 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| CA2201639A1 (en) | 1994-10-05 | 1996-04-18 | John Montana | Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases |
| US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| TR199800990T2 (xx) | 1995-12-08 | 1998-07-21 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler. |
| ATE225343T1 (de) | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
| WO1997024117A1 (en) * | 1996-01-02 | 1997-07-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds |
| KR20000022532A (ko) | 1996-06-27 | 2000-04-25 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물 |
| DE69729007T2 (de) * | 1996-08-07 | 2005-04-07 | Darwin Discovery Ltd., Slough | Hydroxamsäure- und carbonsäure-derivate mit mmp und tnf hemmender wirkung |
| PL332509A1 (en) * | 1996-09-27 | 1999-09-13 | Upjohn Co | Beta-sulphonyl-hydroxamic acids as inhibitors of intercellular substance metaloproteinases |
| DE69801530T2 (de) * | 1997-01-13 | 2002-05-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | Wärmeentwickelbares, photoempfindliches Farbmaterial |
| CA2279863A1 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| GEP20022627B (en) * | 1997-02-27 | 2002-02-25 | American Cyanamid Company Us | N-Hydroxy-2-(Alkyl, Aryl, or Heteroaryl Sulfanyl, Sulfinil or Sulfonyl)-3-Substituted Alkyl, Aryl or Heteroarylamides as Matrix Metalloproteinase Inhibitors |
| JP2002515901A (ja) | 1997-03-04 | 2002-05-28 | モンサント カンパニー | 芳香族スルホニルα−シクロアミノヒドロキサム酸化合物 |
| US20010014688A1 (en) * | 1997-11-14 | 2001-08-16 | Thomas E. Barta | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
-
1998
- 1998-03-04 JP JP53878098A patent/JP2002515901A/ja not_active Abandoned
- 1998-03-04 KR KR1019997008036A patent/KR20000075954A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 CN CN98804628A patent/CN1254337A/zh active Pending
- 1998-03-04 WO PCT/US1998/004300 patent/WO1998038859A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 PT PT98911481T patent/PT973392E/pt unknown
- 1998-03-04 CA CA002283272A patent/CA2283272A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-04 PL PL98335732A patent/PL335732A1/xx unknown
- 1998-03-04 CA CA002283275A patent/CA2283275A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-04 ES ES98910177T patent/ES2209122T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 JP JP53879998A patent/JP2001518081A/ja not_active Abandoned
- 1998-03-04 IL IL13149398A patent/IL131493A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-04 EP EP98908949A patent/EP0983257A4/en not_active Withdrawn
- 1998-03-04 BR BR9808166-7A patent/BR9808166A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 JP JP53798598A patent/JP2002515900A/ja not_active Abandoned
- 1998-03-04 CN CN98804575A patent/CN1105114C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-04 ES ES98911481T patent/ES2206903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 US US09/230,209 patent/US6380258B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-04 EP EP98910177A patent/EP0984959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 CA CA002282318A patent/CA2282318A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-04 AU AU65424/98A patent/AU750130B2/en not_active Ceased
- 1998-03-04 IL IL13149598A patent/IL131495A0/xx unknown
- 1998-03-04 EP EP98908964A patent/EP0983258A4/en not_active Withdrawn
- 1998-03-04 NZ NZ337326A patent/NZ337326A/en unknown
- 1998-03-04 AT AT98911481T patent/ATE254599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-04 KR KR1019997008028A patent/KR20000075946A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 DK DK98911481T patent/DK0973392T3/da active
- 1998-03-04 IL IL13149498A patent/IL131494A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-04 KR KR1019997008037A patent/KR20000075955A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 CN CN98804577A patent/CN1253474A/zh active Pending
- 1998-03-04 EP EP98911481A patent/EP0973392B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 JP JP53879698A patent/JP2002513407A/ja not_active Abandoned
- 1998-03-04 DE DE69819878T patent/DE69819878T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-04 BR BR9808214-0A patent/BR9808214A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-04 AU AU66865/98A patent/AU750303B2/en not_active Ceased
- 1998-03-04 CA CA002283145A patent/CA2283145A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-04 EA EA199900792A patent/EA199900792A1/ru unknown
-
1999
- 1999-09-02 NO NO19994252A patent/NO315647B1/no unknown
-
2000
- 2000-11-02 HK HK00106978A patent/HK1027806A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-29 US US09/997,552 patent/US6656954B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-27 US US10/695,278 patent/US20040097487A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2206903T3 (es) | Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco. | |
| ES2234103T3 (es) | Compuestos de acido tioarilsulfonamidohidroxamico. | |
| US7115632B1 (en) | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds | |
| AU781339B2 (en) | Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors | |
| MXPA04000388A (es) | Hidroximatos de sulfonilarilo y su uso como inhibidores de metaloproteinasas matriciales. | |
| US6476027B1 (en) | N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds | |
| US6638952B1 (en) | Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds | |
| AU4973500A (en) | Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds | |
| US6794511B2 (en) | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds | |
| CZ309499A3 (cs) | Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin | |
| CZ309599A3 (cs) | Aromatické sulfonylové sloučeniny alfa - hydroxy hydroxamové kyseliny | |
| CZ310899A3 (cs) | N-hydroxy-4-sulfonylbutanamidové sloučeniny |