CN110386891B - 一种艾瑞昔布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种艾瑞昔布的制备方法,该方法利用ɑ‑正丙胺基‑4‑甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)和4‑甲基苯乙酸酯(Ⅲ)为主要原料,经酰胺化反应得到N‑正丙基‑N‑对甲磺酰苯甲酰基甲基‑4‑甲基苯乙酰胺(Ⅳ),然后于碱和酯作用下经分子内环化反应得到艾瑞昔布(Ⅰ)。本发明方法合成路线简短,操作简便,易于纯化,对设备要求低,易于实现,废水产生量少,绿色环保,适合大规模工业化生产;同时本发明反应选择性好,副产物少,产物收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾瑞昔布的制备方法,属于医药化学技术领域。
背景技术
艾瑞昔布(Ⅰ),英文名为Imrecoxib,商品名为“恒扬”,化学名称为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-2,5-二氢-1H-2-吡咯烷酮,是由江苏恒瑞医药公司研发的一种高度选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,为中国1.1类非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs),主要通过抑制COX-2,从而抑制炎性***素的产生,其抗炎镇痛作用良好,其作用机制较少抑制COX-1,因此很少影响生理保护功能,副作用小,临床不良反应较少,于2011年经CFDA批准上市,用于缓解骨关节炎的疼痛症状,适用于男性以及非育龄期且无生育要求的妇女。
艾瑞昔布化学结构式如下所示:
目前,艾瑞昔布的合成路线主要有以下三种。
一、专利文献US2004029951和文献“中国医药工业杂志,2017,48(4),492-494”以对甲磺酰基苯乙酮为原料,经溴代制得a-溴代对甲磺酰基苯乙酮,然后经硼氢化钠还原、消除氢溴酸得到2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷,与正丙胺开环加成反应生成N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺,再与对甲基苯乙酰氯或对甲基苯乙酸-N,N'-羰基二咪唑(CDI)经酰胺化反应制备N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰基苯基乙基]对甲基苯乙酰胺,经Jone′s试剂或吡啶三氧化铬氧化羟基得到N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基对甲基苯乙酰胺,最后在碱性介质作用下经缩合反应制得艾瑞昔布。上述两篇文献中的总收率分别为26.1%和38.5%(以2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷计),相应的反应过程描述为以下合成路线1。
但合成路线1路线长,操作繁琐,反复涉及中间体价态变化,涉及还原,氧化步骤,特别是氧化步骤用到Jones试剂或三氧化铬-吡啶等氧化剂,氧化步骤产率低,需先采用柱色谱纯化,再经重结晶得成品,不易分离纯化,难以完全去除中间体和产品中的金属铬残留,废水量大,不适用于大规模生产。
二、中国专利文献CN102206178A以对甲磺酰基苯乙酮为原料,经溴代反应得到α-溴代对甲磺酰基苯乙酮,然后和对甲基苯乙酸酯化、成环制备4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮,再和乙酸、正丙胺高温下反应制备艾瑞昔布,总收率34.3-35.2%(以对甲磺酰基苯乙酮计),相应的反应过程描述为以下合成路线2。
尽管合成路线2路线短,但是所涉及中间体α-溴代对甲磺酰基苯乙酮稳定性差,副产物较多,最后一步需要高温反应(160℃,8h)或使用高沸点的溶剂(如乙酸、磷酸),对设备要求较高,且高温下反应选择性低,产品收率低(72.8-80.0%),不利于终产物的质量保证,不利于工业化生产。
三、中国专利文献CN104193664A以对甲基苯乙酰卤(氯或溴)和正丙胺经酰胺化反应得到N-正丙基对甲基苯乙酰胺,然后和ɑ-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮于醇钠作用下环化制备艾瑞昔布,报道总收率87.0%(以对甲基苯乙酰卤计),相应的反应过程描述为以下合成路线3。
但合成路线3同样涉及中间体α-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮所带来的弊端。另外N-正丙基对甲基苯乙酰胺的酰胺反应官能团反应活性低,存在O-取代副反应,同时α-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮易于被过量的醇钠和副产的氢氧化钠所破坏,不利于保证产物质量,不利于工业化生产。
由上述可知,尽管艾瑞昔布药效良好,但是其现有制备工艺和纯化方法繁琐,以至于无法进一步降低其价格和纳入医保目录范畴,为了降低艾瑞昔布成本和满足广大患者的治疗需求,建立一条操作简便、工艺简短稳定、高纯度和高产率的艾瑞昔布工业化制备方法,具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种操作简便、工艺简短稳定、高纯度和高产率的艾瑞昔布工业化制备方法。本发明方法合成路线简短,操作简便,易于纯化,对设备要求低,易于实现,废水产生量少,绿色环保,适合大规模工业化生产;同时本发明反应选择性好,副产物少,产物收率和纯度高。
术语说明:
式Ⅱ化合物:ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ);
式Ⅲ化合物:4-甲基苯乙酸酯(Ⅲ);
式Ⅳ化合物:N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)。
本说明书中,化合物编号与结构式编号完全一致,具有相同的指代关系,以化合物结构式为依据。
一种艾瑞昔布的制备方法,包括步骤:
(1)于溶剂A中,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物;
(2)于溶剂B中,在碱和酯存在下,式Ⅳ化合物经分子内环化反应,得到艾瑞昔布(Ⅰ);
其中,式Ⅲ化合物中R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述溶剂A为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1;优选的,所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-5):1。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
根据本发明,优选的,步骤(1)中所述酰胺化反应温度为50-120℃;优选的,所述酰胺化反应温度为70-100℃。酰胺化反应时间为2-10小时;优选的,酰胺化反应时间为4-6小时。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1;优选的,所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(6-10):1。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合;所述式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为(0.5-1.5):1。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯;所述酯和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。所述酯用于缓冲副产氢氧化物对原料和产物的副反应。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述环化反应温度为20~80℃;优选的,所述环化反应温度为40~60℃。环化反应时间为2~8小时;优选的,环化反应时间为3-5小时。
根据本发明,优选的,步骤(2)中由式Ⅳ化合物制备艾瑞昔布(Ⅰ)的方法包括步骤:将碱和酯溶于溶剂B中,于15-75℃下滴加式Ⅳ化合物,1-3小时滴加完毕,然后于20~80℃发生分子内环化反应,即得艾瑞昔布(Ⅰ)。
本发明的制备步骤描述为以下合成路线4:
其中,R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
本发明的技术特点和有益效果:
1.本发明描述了一种艾瑞昔布的制备方法,利用ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)和4-甲基苯乙酸酯(Ⅲ)为主要原料,经酰胺化反应得到N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ),然后于碱作用下经分子内环化反应得到艾瑞昔布(Ⅰ)。
2、本发明所用原料价廉易得,工艺简短稳定、条件温和,操作简便,对设备要求低,易于实现,只需要两步即可制得艾瑞昔布,成本低,且废水产生量少,绿色环保;本发明最终产物分离纯化方法简单,不需要采用繁琐的柱色谱纯化;本发明所用原料以及所涉及到的中间体稳定性好,反应官能团位点单一,所涉及单元反应选择性高,反应专一性强,副产物少,克服了现有技术存在原料和中间体易于分解变质、不稳定的弊端,产品收率和纯度高,纯度可达到99.8%以上,总收率高达96%以上,是一种有利于艾瑞昔布工业化生产的方法。
3.本发明巧妙地利用在分子内环化反应中加入酯,及时和副产物氢氧化物反应,使游离强碱转化为弱碱,减少了氢氧化物和原料、产品的副反应,避免了杂质4-甲基磺酰基苯甲酸盐、4-甲基苯乙酸盐和2-(4-甲基)苯基-3-(4-甲基磺酰基)苯基-4-正丙胺基-2-丁烯酸盐的生成。同时优选通过式Ⅳ化合物滴加控制式Ⅳ化合物的活性碳负离子的低浓度,有利于生成目标分子内环化产物,减少分子间缩合所生成的低聚物,从质量源于设计的角度保障了产品的高纯度和高收率。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
实施例中所用原料ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ),山东瑞辉药业有限公司有售,其由苯硫醚和2-正丙胺基乙酰氯盐酸盐经傅克反应和氧化反应制备,质量含量大于99.8%。其余原料和试剂均为常规市售产品。实施例中的“%”为质量百分比,特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1:N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏***的1000毫升四口烧瓶中,加入350克甲苯,127.5克(0.5摩尔)ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ),85.3克(0.52摩尔)4-甲基苯乙酸甲酯(Ⅲ1),85至90℃搅拌反应5小时,同时蒸出副产的甲醇。液相检测反应完全,减压蒸馏回收溶剂,向剩余物中加入400克正己烷,重结晶,过滤,干燥,得到190.6克白色固体N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ),收率为98.5%,液相纯度99.7%。
实施例2:N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏***的1000毫升四口烧瓶中,加入300克N,N-二甲基甲酰胺,127.5克(0.5摩尔)ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ),90.8克(0.51摩尔)4-甲基苯乙酸乙酯(Ⅲ2),95至100℃搅拌反应4小时,同时蒸出副产的乙醇。液相检测反应完全,减压蒸馏回收溶剂,向剩余物中加入400克正己烷,重结晶,过滤,干燥,得到190.2克白色固体N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ),收率为98.3%,液相纯度99.8%。
实施例3:N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、蒸馏***的500毫升四口烧瓶中,加入60克N,N-二甲基甲酰胺,25.5克(0.1摩尔)ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ),21.6克(0.1摩尔)4-甲基苯乙酸叔丁酯(Ⅲ3),95至100℃搅拌反应4小时,同时蒸出副产的叔丁醇。液相检测反应完全,减压蒸馏回收溶剂,向剩余物中加入80克正己烷,重结晶,过滤,干燥,得到37.5克白色固体N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ),收率为96.9%,液相纯度99.8%。
实施例4:艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入100克甲醇,10.4克(0.14摩尔)乙酸甲酯,15.0克(0.13摩尔)28wt%甲醇钠甲醇溶液,50至55℃之间,滴加38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)和200克甲醇的溶液,约2小时滴毕,此后,55至60℃搅拌反应4小时。液相检测反应完毕,冷却至20至25℃,过滤,水洗涤三次,每次30克,干燥得36.1克艾瑞昔布,收率97.6%,液相纯度99.8%。
所得产物核磁数据如下:
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm
7.83(t,2H),7.46(t,2H),7.27(d,2H),7.15(d,2H),4.29(s,2H),3.53(t,2H),3.03(s,3H),2.35(s,3H),1.70-1.72(m,2H),1.02(t,3H).
实施例5:艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入100克四氢呋喃,10.4克(0.14摩尔)乙酸甲酯,7.0克(0.13摩尔)甲醇钠粉末,40至45℃之间,滴加38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)和180克四氢呋喃的溶液,约2小时滴毕,此后,45至50℃搅拌反应5小时。液相检测反应完毕,冷却至20至25℃,过滤,水洗涤三次,每次30克,干燥得36.3克艾瑞昔布,收率98.1%,液相纯度99.7%。
对比例1:艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入300克甲醇,10.4克(0.14摩尔)乙酸甲酯,15.0克(0.13摩尔)28%甲醇钠甲醇溶液,38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ),55至60℃搅拌反应4小时。液相检测反应完毕,冷却至20至25℃,过滤,水洗涤三次,每次30克,干燥得36.7克白色固体,液相外标法分析含有22.6克艾瑞昔布,艾瑞昔布含量为61.5%。
由对比例1可知:式Ⅳ化合物的滴加对于减少式Ⅳ化合物分子之间的缩合反应等副反应至关重要;式Ⅳ化合物于碱性条件下形成碳负离子,滴加有利于控制活性碳负离子的浓度,利于生成目标分子内环化产物,减少式Ⅳ化合物分子之间的缩合反应;而分子间缩合的产物表现为低聚物特性,难以通过洗涤或重结晶方式除去,从而会降低产品含量。
对比例2:艾瑞昔布(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中,加入100克甲醇,15.0克(0.13摩尔)28wt%甲醇钠甲醇溶液,50至55℃之间,滴加38.7克(0.1摩尔)实施例1制备的N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)和200克甲醇的溶液,约2小时滴毕,此后,55至60℃搅拌反应4小时。液相检测反应完毕,冷却至20至25℃,过滤,水洗涤三次,每次30克,干燥得31.6克艾瑞昔布,收率85.3%,液相纯度97.8%。
由对比例2可知:在制备过程中加入酯可以及时和副产生成的氢氧化钠反应,将氢氧化钠转化为乙酸钠和醇,可以保证原料和产品所含酰胺键的稳定性。否则,氢氧化钠和原料发生副反应,生成4-甲基磺酰基苯甲酸钠、4-甲基苯乙酸钠;氢氧化钠会造成产物艾瑞昔布吡咯烷酮环分解,生成2-(4-甲基)苯基-3-(4-甲基磺酰基)苯基-4-正丙胺基-2-丁烯酸钠,降低产品收率和纯度。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述溶剂A为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1。
3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述酰胺化反应温度为50-120℃。
5.根据权利要求4所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,所述酰胺化反应温度为70-100℃。
6.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1。
7.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合;所述式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为(0.5-1.5):1。
8.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯;所述酯和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
9.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述环化反应温度为20~80℃。
10.根据权利要求9所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,所述环化反应温度为40~60℃。
11.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法,其特征在于,步骤(2)中由式Ⅳ化合物制备艾瑞昔布(Ⅰ)的方法包括步骤:将碱和酯溶于溶剂B中,于15-75℃下滴加式Ⅳ化合物,1-3小时滴加完毕,然后于20~80℃发生分子内环化反应,即得艾瑞昔布(Ⅰ)。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN107586268A (zh) * | 2016-07-07 | 2018-01-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A preparation method of irecoxib Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20200717 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |