CN110344077A - 一种由l-胱氨酸电化学合成n-乙酰-l半胱氨酸的方法 - Google Patents

一种由l-胱氨酸电化学合成n-乙酰-l半胱氨酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由L‑胱氨酸电化学合成N‑乙酰‑L‑半胱氨酸的工艺方法。该方法需要的原料主要是：L‑胱氨酸，乙酸酐，液碱，盐酸，硫酸，去离子水等。首先，L‑胱氨酸经过乙酰化反应，再通过电渗析除盐，减压蒸馏浓缩，冷却结晶，得到N,N‑二乙酰‑L‑胱氨酸晶体，然后将N,N‑二乙酰‑L‑胱氨酸溶于硫酸溶液为阴极液，硫酸溶液为阳极液，用铅或者碳做阴极，钌钛锡电极做阳极，电解还原，再经过蒸发浓缩，冷却结晶，重结晶等，得到N‑乙酰‑L‑半胱氨酸。该方法与传统方法相比较步骤少，工艺简单，产品纯度高，质量优，成本低，同时避免了产物容易被氧化和发生消旋的问题，且电化学过程绿色无污染，社会价值和经济价值明显。

Description

一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法
技术领域：
本发明涉及有机电化学合成领域，具体涉及通过电化学还原方法，由L-胱氨酸合成N-乙酰-L-半胱氨酸，它在医药，化妆品和生化领域有重要应用。
背景技术：
N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)，化学式C5H9NO3S，分子量163.19，白色晶体粉末，有类似蒜气味。吸湿性强，易溶于水和乙醇，不溶于***，氯仿。
它是半胱氨酸的乙酰化衍生物，分子含有巯基，能使黏蛋白肽键中的二硫键断裂，从而使蛋白质分解成小分子肽，从而将粘液变稀，可用作祛痰药。NAC的巯基可以与氧化基团作用，避免体内某些弹性蛋白酶抑制剂与强氧化剂作用失活。另外，NAC还可以用作对乙酰氨基酚中毒和某种***的解毒剂。
目前，NAC的主要通过L-半胱氨酸盐酸盐的乙酰化来合成，产率大约为65％～90％，但是，L-半胱氨酸盐酸盐不是一种可直接得到的商业化工产品，它是由L-胱氨酸通过化学还原或者电化学还原的方法得到的。具体过程如下：
该过程中盐含量过高，分离困难，且乙酰化过程中，L-半胱氨酸盐易被氧化成L-胱氨酸盐，需要惰性气体保护，并且L型氨基酸容易发生消旋。且生产废水中，L-半胱氨酸的含量高，原料浪费严重，增加了成本投入。针对于这些问题，我们提出了一种新的合成路径，如下：
该合成过程步骤少，工艺简单，产品纯度高，质量优，成本低，同时避免了产物容易被氧化和发生消旋的问题，且电化学过程绿色无污染，符合环境友好的标准，社会价值和经济价值明显。
发明内容：
本发明针对于传统的NAC生产过程中的问题，提出了一种新的制备NAC的方法。该方法以L-胱氨酸为原料，与乙酸酐经过酰基化反应，生成N,N’-二乙酰-L-胱氨酸，再经过电化学还原反应生成NAC。
本发明技术实施方案如下：
一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，包括以下步骤：
(1)取L-胱氨酸，加浓度为0.5～3mol L-1氢氧化钠溶解，L-胱氨酸与溶解所耗氢氧化钠的物质的质量比为1：1～4；在冰浴中，缓慢向上述溶液中滴加乙酸酐，L-胱氨酸和乙酸酐质量比为1：1～2，并且同时加入氢氧化钠溶液，控制乙酰化过程中的pH为9～11；
(2)滴加过程中，通过茚三酮显色反应判断乙酰化反应的终点，即用毛细管蘸取乙酰化的反应液点到硅胶板上，然后喷加茚三酮溶液，茚三酮浓度为2％～5％；将硅胶板用热气流吹干，若硅胶板显紫色，则乙酰化反应未进行完，若不显色，则反应完全；
(3)将乙酰化的L-胱氨酸碱液，含N,N’-二乙酰-L-胱氨酸钠，加酸溶液，调节溶液pH在1.5～2之间；
(4)将上述溶液置于均相膜电渗析仪器中，连续电渗析除去绝大部分的盐，除盐操作温度在10～40℃之间，电渗析稀室电导率到500μS cm-1以下时停止电渗析；
(5)将上述电渗析后溶液加热到40～60℃，搅拌加活性炭至完全脱色，保温脱色5～60min，过滤后得澄清溶液；
(6)将电渗析后溶液，减压蒸馏得到白色固体，然后加有机溶剂至完全溶解，加盐酸保证溶液pH在2以下，少许白色固体析出，过滤后得到的滤液减压蒸馏浓缩至溶液有固体析出，冷却结晶，过滤得到N,N’-二乙酰-L-胱氨酸粗产品，然后重结晶，干燥得到精制产品；
(7)将精制的N,N’-二乙酰-L-胱氨酸进行电化学还原；
(8)将电解后的阴极液进行减压蒸馏浓缩，然后冷却结晶，冷却结晶时间5～10h，减压过滤得到N-乙酰-L半胱氨酸粗产品；
(9)将得到的NAC溶于水，加热到40～50℃，搅拌加入活性炭至完全脱色，保温脱色5～60min，过滤后滤液减压蒸馏浓缩，重结晶后，干燥得到N-乙酰-L半胱氨酸粗产品精制产品。
优选的，步骤(3)所述适量浓度酸为0.5-3mol L-1的盐酸。
优选的，步骤(6)所述减压蒸馏温度为60～80℃。
优选的，步骤(6)所述所用有机溶剂为甲醇、乙醇、二甲基亚砜或N,N’-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤(6)所述重结晶所用溶剂为水和/或有机溶剂。
优选的，步骤(7)所述电化学还原反应中电解装置包括带隔膜电解槽，阴极，阳极，恒电流仪；阴极电解液浓度为0.1～2mol L-1，支持电解质为0.1～2mol L-1的盐酸或者硫酸，阳极液为0.1～2mol L-1的盐酸或者硫酸；电化学过程为恒电流电解，其电流密度为20～100mAcm-2。
优选的，所述带隔膜电解槽为带隔膜的板框式流动电解槽、带隔膜的H型电解槽或者其他带隔膜电解槽；所用隔膜为NAFION膜或其他阳离子交换膜。
优选的，所述阴极材料包括铅电极、银电极、其他金属及其合金电极以及碳电极、石墨电极非金属电极；阳极材料包括铂电极，Ru-Ti-Sn三元氧化物涂层钛电极。本发明需要严格控制反应条件，如乙酰化过程中L-胱氨酸碱溶液的浓度、反应的pH值、温度、以及乙酸醉的加入方式及用量等，电化学还原过程中电极材料的种类，电解液中的N,N’-二乙酰-L-胱氨酸浓度、pH值、所用酸的种类，电流密度以及电解时间等。
本发明的有益效果是提供了一种新的生产N-乙酰-L半胱氨酸的方法，该生产方法具有工艺简单、使用通用设备、无三废排放、易于生产操作、生产成本低且产率高、产品质量好等一系列优点，可批量生产，能生产出高质量的N-乙酰-L半胱氨酸，在减轻环境压力的同时能提升经济价值。
具体实施方式:
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不局限于在所述的实施例范围之内。
实例1：
(1)L-胱氨酸乙酰化制备N,N’-二乙酰-L-胱氨酸
取24g L-胱氨酸溶解到250mL的1mol L-1的氢氧化钠溶液中，在冰水(0℃)浴中剧烈搅拌，然后逐滴加入40mL的乙酸酐，在滴加乙酸酐的过程中，不断加入1mol L-1的氢氧化钠，以保持反应液的pH在10左右，乙酸酐滴加结束后持续搅拌30min，然后向反应液中加入1.5mol L-1的盐酸，将pH调到2。将反应液置于电渗析器内除盐，当稀室电导率到500μS cm-1以下时停止电渗析。将除盐后溶液加热到60℃，搅拌加活性炭脱色，保温脱色30min，过滤后得澄清溶液。将电渗析后溶液，减压蒸馏至液体全部去除，蒸馏温度为70℃，得到白色固体，然后用甲醇溶解，加1.5mol L-1的盐酸保证溶液pH在2以下，得到少许白色固体粉末，过滤后得到的滤液在70℃下进行减压蒸馏浓缩至溶液有固体析出，冷却结晶，过滤得到N,N’-二乙酰-L-胱氨酸粗产品，然后重结晶，干燥得到精制产品29.6g，收率为91.4％。
(2)N,N’-二乙酰-L-胱氨酸电化学还原制备N-乙酰-L-半胱氨酸
取3.24g精制N,N’-二乙酰-L-胱氨酸溶于25mL1mol L-1的H2SO4中，配成0.4mol L-1的N,N’-二乙酰-L-胱氨酸的酸溶液作为阴极液，以1mol L-1H2SO4作为阳极液，采用NAFION膜为隔膜的H型电解槽，以Ru-Ti-Sn三元氧化物涂层钛电极(Ru-Ti-Sn)阳极(2x2cm)，以铅电极为阴极(2x2cm)，进行恒电流电解还原，电流密度为80mA cm-1，电解6h。将电解后的阴极液进行在70℃减压蒸馏浓缩，然后冷却至5℃结晶，结晶时间5h，减压过滤得到NAC粗产品，将得到的NAC溶于水，加热到60℃，搅拌加入活性炭脱色，保温脱色30min，过滤后的滤液在70℃减压蒸馏浓缩，重结晶后，干燥得到NAC精制产品2.98g，收率为91.4％，所得产品的熔点为106℃，比旋度为+22.5°，其中C5H9NO3S的含量为99.8％。
实例2
(1)L-胱氨酸乙酰化制备N,N’-二乙酰-L-胱氨酸
取24g L-胱氨酸溶解到125mL的2mol L-1的氢氧化钠溶液中，在冰水(0℃)浴中剧烈搅拌，然后逐滴加入40mL的乙酸酐，在滴加乙酸酐的过程中，不断加入2mol L-1的氢氧化钠，以保持反应液的pH在10左右，酸酐滴加结束后持续搅拌30min，然后向反应液中加入3mol L-1的盐酸，将pH调到2。将反应液置于电渗析器内除盐，当稀室电导率到500μS cm-1以下时停止电渗析。将除盐后溶液加热到60℃，搅拌加活性炭脱色，保温脱色30min，过滤后得澄清溶液。将电渗析后溶液，减压蒸馏至液体全部去除，蒸馏温度为70℃，得到白色固体，然后用甲醇溶解，加3mol L-1的盐酸保证溶液pH在2以下，得到少许白色固体粉末，过滤后得到的滤液在70℃下进行减压蒸馏浓缩至溶液有固体析出，冷却结晶，过滤得到N,N’-二乙酰-L-胱氨酸粗产品，然后重结晶，干燥得到精制产品30.2g，收率为93.2％。
(2)N,N’-二乙酰-L-胱氨酸电化学还原制备N-乙酰-L-半胱氨酸
取3.24g精制N,N’-二乙酰-L-胱氨酸溶于25mL1mol L-1的H2SO4中，配成0.4mol L-1的N,N’-二乙酰-L-胱氨酸的酸溶液作为阴极液，以1mol L-1H2SO4作为阳极液，采用NAFION膜为隔膜的H型电解槽，以Ru-Ti-Sn三元氧化物涂层钛电极(Ru-Ti-Sn)阳极(2x2cm)，以碳电极为阴极(2x2cm)，进行恒电流电解还原，电流密度为80mA cm-1，电解6h。将电解后的阴极液进行在70℃减压蒸馏浓缩，然后冷却至5℃结晶，结晶时间5h，减压过滤得到NAC粗产品，将得到的NAC溶于水，加热到60℃，搅拌加入活性炭脱色，保温脱色30min，过滤后的滤液在70℃减压蒸馏浓缩，重结晶后，干燥得到NAC精制产品3.06g，收率为93.9％，所得产品的熔点为106.5℃，比旋度为+24.5°，其中C5H9NO3S的含量为99.4％。
实例3
(1)L-胱氨酸乙酰化制备N,N’-二乙酰-L-胱氨酸
取1200g L-胱氨酸溶解到6.25L的2mol L-1的氢氧化钠溶液中，然后置于双层反应釜，在循环冰水(0℃)浴中剧烈搅拌，然后缓慢加入1.5L的乙酸酐，在滴加乙酸酐的过程中，不断加入2mol L-1的氢氧化钠，以保持反应液的pH在10左右，酸酐滴加结束后持续搅拌30min，然后向反应液中加入3mol L-1的盐酸，将pH调到2。将反应液置于电渗析器内除盐，当稀室电导率到500μS cm-1以下时停止电渗析。将除盐后溶液加热到60℃，搅拌加活性炭脱色，保温脱色30min，过滤后得澄清溶液。将电渗析后溶液，减压蒸馏至液体全部去除，蒸馏温度为70℃，得到白色固体，然后用甲醇溶解，加3mol L-1的盐酸保证溶液pH在2以下，得到少许白色固体粉末，过滤后得到的滤液在70℃下进行减压蒸馏浓缩至溶液有固体析出，冷却结晶，过滤得到N,N’-二乙酰-L-胱氨酸粗产品，然后重结晶，干燥得到精制产品30.2g，收率为93.2％。
(2)N,N’-二乙酰-L-胱氨酸电化学还原制备N-乙酰-L-半胱氨酸取162g精制N,N’-二乙酰-L-胱氨酸溶于1L1mol L-1的H2SO4中，配成0.5mol L-1的N,N’-二乙酰-L-胱氨酸的酸溶液作为阴极液，以1mol L-1H2SO4作为阳极液，采用Nafion膜为隔膜的板框式流动电解槽，以Ru-Ti-Sn三元氧化物涂层钛电极(Ru-Ti-Sn)阳极(10x10cm)，以碳电极为阴极(10x10cm)，进行恒电流电解还原，电流密度为80mA cm-2，电解10h。将电解后的阴极液进行在70℃减压蒸馏浓缩，然后冷却至5℃结晶，结晶时间5h，减压过滤得到NAC粗产品，将得到的NAC溶于水，加热到60℃，搅拌加入活性炭脱色，保温脱色30min，过滤后的滤液在70℃减压蒸馏浓缩，重结晶后，干燥得到NAC精制产品154.6g，收率为94.8％，所得产品的熔点为108.5℃，比旋度为+26.0°，其中C5H9NO3S的含量为100.2％。

Claims (8)

1.一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)取L-胱氨酸，加浓度为0.5～3mol L-1氢氧化钠溶解，L-胱氨酸与溶解所耗氢氧化钠的物质的质量比为1：1～4；在冰浴中，缓慢向上述溶液中滴加乙酸酐，L-胱氨酸和乙酸酐质量比为1：1～2，并且同时加入氢氧化钠溶液，控制乙酰化过程中的pH为9～11；
(2)滴加过程中，通过茚三酮显色反应判断乙酰化反应的终点，即用毛细管蘸取乙酰化的反应液点到硅胶板上，然后喷加茚三酮溶液，茚三酮浓度为2％～5％；将硅胶板用热气流吹干，若硅胶板显紫色，则乙酰化反应未进行完，若不显色，则反应完全；
(3)将乙酰化的L-胱氨酸碱液，含N,N’-二乙酰-L-胱氨酸钠，加酸溶液，调节溶液pH在1.5～2之间；
(4)将上述溶液置于均相膜电渗析仪器中，连续电渗析除去绝大部分的盐，除盐操作温度在10～40℃之间，电渗析稀室电导率到500μS cm-1以下时停止电渗析；
(5)将上述电渗析后溶液加热到40～60℃，搅拌加活性炭至完全脱色，保温脱色5～60min，过滤后得澄清溶液；
(6)将电渗析后溶液，减压蒸馏得到白色固体，然后加有机溶剂至完全溶解，加盐酸保证溶液pH在2以下，少许白色固体析出，过滤后得到的滤液减压蒸馏浓缩至溶液有固体析出，冷却结晶，过滤得到N,N’-二乙酰-L-胱氨酸粗产品，然后重结晶，干燥得到精制产品；
(7)将精制的N,N’-二乙酰-L-胱氨酸进行电化学还原；
(8)将电解后的阴极液进行减压蒸馏浓缩，然后冷却结晶，冷却结晶时间5～10h，减压过滤得到N-乙酰-L半胱氨酸粗产品；
(9)将得到的N-乙酰-L半胱氨酸粗产品溶于水，加热到40～50℃，搅拌加入活性炭至完全脱色，保温脱色5～60min，过滤后滤液减压蒸馏浓缩，重结晶后，干燥得到N-乙酰-L半胱氨酸粗产品精制产品。
2.根据权利要求1中所述一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤(3)所述适量浓度酸为0.5-3mol L-1的盐酸。
3.根据权利要求1中一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤(6)所述减压蒸馏温度为60～80℃。
4.根据权利要求1中一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤(6)所述所用有机溶剂为甲醇、乙醇、二甲基亚砜或N,N’-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1中一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤(6)所述重结晶所用溶剂为水和/或有机溶剂。
6.根据权利要求1中一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤(7)所述电化学还原反应中电解装置包括带隔膜电解槽，阴极，阳极，恒电流仪；阴极电解液浓度为0.1～2mol L-1，支持电解质为0.1～2mol L-1的盐酸或者硫酸，阳极液为0.1～2mol L-1的盐酸或者硫酸；电化学过程为恒电流电解，其电流密度为20～100mAcm-2。
7.根据权利要求6中一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于，所述带隔膜电解槽为带隔膜的板框式流动电解槽、带隔膜的H型电解槽或者其他带隔膜电解槽；所用隔膜为NAFION膜或其他阳离子交换膜。
8.根据权利要求7中一种由L-胱氨酸电化学合成N-乙酰-L半胱氨酸的方法，其特征在于，所述阴极材料包括铅电极、银电极、其他金属及其合金电极以及碳电极、石墨电极非金属电极；阳极材料包括铂电极，Ru-Ti-Sn三元氧化物涂层钛电极。
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