CN109535074A - 2-氰基-5-溴吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及2‑氰基‑5溴吡啶的制备方法。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种以环丁砜为溶剂的2‑氰基‑5溴吡啶的制备方法。本发明方法具有操作简单、步骤少等优点，制备得到的2‑氰基‑5溴吡啶未经进一步纯化纯度即可达到94％；经过纯化后，产品纯度能够达到99％。

Description

2-氰基-5-溴吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及2-氰基-5溴吡啶的制备方法。
背景技术
2-氰基-5-溴吡啶是一个重要的中间体，广泛应用于药物化学、有机合成及材料化学等领域。2-氰基-5-溴吡啶的合成路线报道较多，如以2,5-二溴吡啶为原料在超低温下与正丁基锂进行Li-Br反应，然后加入DMF或叔丁基异氰酸酯反应得到相应的醛或酰胺，在经过缩合反应得到2-氰基-5溴吡啶，但是该方法需要在超低温条件下进行，且在很稀的反应浓度下进行，不利于工业化生产。如CN104496979A、EP2692727A2、《European Journal ofMedicinal Chemistry》(2011，46(4)：1027)以DMF为溶剂，反应后需向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取，再将有机层用盐水洗涤并脱水、过滤和真空浓缩，步骤繁琐。
所以，现有制备2-氰基-5-溴吡啶的方法存在反应步骤多、纯度低、收率低、需使用催化剂等缺点。
发明内容
针对现有技术制备2-氰基-5溴吡啶的方法存在的缺陷，本发明提供了一种新的2-氰基-5溴吡啶的制备方法。该方法具有操作简单、步骤短、安全、低毒、不采用催化剂，产品副产物少、纯度高、收率高等优点。
本发明解决上述技术问题的技术方案为，以环丁砜为溶剂。
其中，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，原料为2,5-二溴吡啶、金属氰化物。
具体的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述金属氰化物为NaCN和CuCN。
具体的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法，包括以下步骤：在反应装置中加入2,5-二溴吡啶、NaCN和环丁砜，升温至反应温度，加入CuCN，保持温度充分反应；反应结束后，减压蒸馏，收集无色或微黄色馏分，馏分与水混合，析出白色固体，过滤，滤饼即为产品。
优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，还包括馏分与水混合后在0～5℃搅拌1～2h。有利于过滤和提高收率。
进一步的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，还包括对滤饼进行重结晶。
优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述重结晶具体操作为：加热至溶剂将滤饼完全溶解，然后自然降至室温，过滤即可。
更优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，重结晶自然降至室温后，再在0～5℃搅拌1～2h，然后再过滤。
进一步的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述重结晶采用的溶剂为无水乙醇或乙酸乙酯。
再进一步的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法，重结晶时，每1g滤饼加入1～10mL无水乙醇；或者每1g滤饼加入0.5～5mL乙酸乙酯。
优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法，重结晶时，每1g滤饼加入4mL无水乙醇；或者每1g滤饼加入2.5mL乙酸乙酯。
优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，每1g原料2,5-二溴吡啶对应添加5～15mL环丁砜。更优选每1g原料2,5-二溴吡啶对应添加10mL环丁砜。
优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述反应温度为150～190℃。更优选为160～180℃。
优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述反应时间为4～6h。
具体的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述氰化亚铜用量为0.3～0.5当量。
具体的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述***用量为0.4～1.0当量。
优选的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述2,5-二溴吡啶、***、氰化亚铜的摩尔比为1﹕0.9﹕0.3。
进一步的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，当反应4h时，再额外加入0.2当量NaCN。
具体的，上述2-氰基-5溴吡啶的制备方法中，所述减压蒸馏温度为160～170℃。所述减压蒸馏压力为10mmHg。
本发明制备2-氰基-5溴吡啶的方法选择了合适的溶剂，具有操作简单、步骤少、可不采用催化剂等优点，制备得到的2-氰基-5溴吡啶未经进一步纯化纯度即可达到94％；经过纯化后，产品纯度能够得到99％。本发明方法为2-氰基-5溴吡啶的制备提供了一条更为有效的选择。
具体实施方式
试验例1溶剂的筛选
溶剂与2,5-二溴吡啶(2BP)的体积质量比为10mL﹕1g；2BP﹕NaCN﹕CuCN＝1mol﹕0.9mol﹕0.5mol。
按下表1的条件进行反应，2-氰基-5溴吡啶(CBP)含量、2,5-二氰基吡啶(双氰杂质)含量和2,5-二溴吡啶(2BP)含量为在HPLC 254nm条件下检测反应液得到的相对含量，见下表1。
DMAC为二甲基乙酰胺；DMI为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
表1
溶剂和反应温度 反应时间 CBP含量 双氰杂质含量 2BP含量
DMAC，回流 3h 67.9％ 6.0％ 10.2％
DMI，180℃ 3h 65.4％ 12.7％ 2.7％
DMF，回流 3.5h 65.1％ 1.5％ 27.2％
DMSO，180℃ 2h 59.2％ 4.8％ 4.8％
环丁砜，180℃ 1h 81.3％ 6.2％ 3.1％
从上表1可以看出，环丁砜作为溶剂时，反应效率较高；其他物质作为溶剂时，所得CBP含量低，难以将CBP通过减压蒸馏的方式有效蒸出，因此优选环丁砜作为反应溶剂。
试验例2反应温度的筛选
以环丁砜为溶剂，反应时间为4h，环丁砜与2BP的体积质量比为10mL﹕1g，2BP﹕NaCN﹕CuCN＝1mol﹕0.9mol﹕0.5mol。
2-氰基-5溴吡啶(CBP)含量、2,5-二氰基吡啶(双氰杂质)含量和2,5-二溴吡啶(2BP)含量为在HPLC 232nm条件下检测反应液得到的相对含量，见下表2。
表2
反应温度 CBP含量 双氰杂质含量 2BP含量
140℃ 41.5％ 2.8％ 54.7％
160℃ 66.5％ 13.1％ 19.5％
180℃ 63.5％ 12.3％ 22.7％
200℃ 55.5％ 10.7％ 32.6％
从上表2可以看出，反应温度超过140℃时，随着温度升高，CBP含量增大，原料减少，双氰杂质含量也增大；当上升到一定温度时，CBP含量降低，原料又开始增加，双氰杂质含量有所降低，所以控制反应温度为150～190℃。优选反应温度为160～180℃。
试验例3反应时间的筛选
以环丁砜为溶剂，反应温度为160℃，环丁砜与2BP的体积质量比为10mL﹕1g，2BP﹕NaCN﹕CuCN＝1mol﹕0.9mol﹕0.5mol。
2-氰基-5溴吡啶(CBP)含量、2,5-二氰基吡啶(双氰杂质)含量和2,5-二溴吡啶(2BP)含量为在HPLC 254nm条件下检测反应液得到的相对含量，见下表3。
反应4h后补加0.2当量的NaCN，反应7h后补加0.1当量的CuCN。
表3
反应时间 CBP含量 双氰杂质含量 2BP含量
4h 66.5％ 13.1％ 19.5％
6h 67.5％ 14.8％ 16.4％
7h 67.6％ 15.0％ 15.8％
8h 67.6％ 15.2％ 15.2％
9h 68.5％ 18.7％ 10.8％
10.5h 67.0％ 18.7％ 8.5％
从上表3可以看出，反应时间4～6h最优，继续反应，目标产物CBP不增加，而双氰基杂质增多。
试验例4CuCN添加量的筛选
以环丁砜为溶剂，反应温度为180℃，环丁砜与2BP的体积质量比为10mL﹕1g。
2-氰基-5溴吡啶(CBP)含量、2,5-二氰基吡啶(双氰杂质)含量和2,5-二溴吡啶(2BP)含量为在HPLC 254nm条件下检测反应液得到的相对含量，见下表4。
表4
2BP：NaCN：CuCN 反应时间 CBP含量 双氰杂质含量 2BP含量
1mol：0.9mol：0.5mol 2.5h 67.5％ 21.1％ 9.8％
1mol：0.9mol：0.5mol 4h 67.2％ 22.9％ 8.0％
1mol：0.9mol：0.4mol 2h 64.7％ 14.5％ 19.4％
1mol：0.9mol：0.4mol 4h 65.2％ 15.1％ 17.7％
1mol：0.9mol：0.4mol 6h 64.9％ 15.1％ 17.3％
1mol：0.9mol：0.4mol 7.25h 64.6％ 15.2％ 17.0％
1mol：0.9mol：0.3mol 4h 63.5％ 12.3％ 22.7％
从上表4可以看出，CuCN添加量在0.3～0.5当量之间，产物CBP的含量变化不大，所以控制CuCN为0.3～0.5当量。进一步的，当CuCN为0.3当量时，双氰基杂质含量最少，反应时间也较短；尽管2BP含量也多，但2BP作为原料可回收利用。因此，综合经济性考虑，优选CuCN为0.3当量。
试验例5NaCN添加量的筛选
以环丁砜为溶剂，反应温度为180℃；催化剂为5％苯基三乙基氯化铵；环丁砜与2BP的体积质量比为10mL﹕1g。2-氰基-5溴吡啶(CBP)含量、2,5-二氰基吡啶(双氰杂质)含量和2,5-二溴吡啶(2BP)含量为在HPLC 254nm条件下检测反应液得到的相对含量，见下表5。
表5
2BP：NaCN：CuCN 反应时间 CBP含量 双氰杂质含量 2BP含量
1mol：1mol：0.5mol 1h 63.2％ 13.1％ 20.1％
1mol：1mol：0.5mol 2h 65.5％ 17.9％ 11.9％
1mol：1mol：0.5mol 3h 65.3％ 19.8％ 9.5％
1mol：1mol：0.5mol 4h 65.1％ 20.7％ 8.4％
1mol：0.9mol：0.5mol 2.5h 65.7％ 20.3％ 9.0％
1mol：0.9mol：0.5mol 4h 65.2％ 21.5％ 7.8％
1mol：0.4mol：0.5mol 4h 56.9％ 9.6％ 17.1％
1mol：0.4mol：0.5mol 6h 53.8％ 9.0％ 16.8％
从上表5可以看出，NaCN为0.9当量时，收率较高；NaCN为0.4当量时，双氰杂质含量较低。可根据实际需求，合理地在0.4～1.0当量范围内容选择或调整则NaCN的添加量。
试验例6氰化试剂与原料配比的筛选
以环丁砜为溶剂，反应温度为180℃；催化剂为5％苯基三乙基氯化铵。
2-氰基-5溴吡啶(CBP)含量、2,5-二氰基吡啶(双氰杂质)含量和2,5-二溴吡啶(2BP)含量为在HPLC 232nm条件下检测反应液得到的相对含量，见下表6。
表6
2BP：NaCN：CuCN 反应时间 CBP含量 双氰杂质含量 2BP含量
1mol：1mol：0.2mol 1h 39.3％ 3.2％ 55.1％
1mol：1mol：0.2mol 2h 44.0％ 4.3％ 48.0％
1mol：1mol：0.2mol 3h 45.6％ 4.8％ 45.3％
1mol：1mol：0.2mol 4h 47.1％ 5.2％ 42.8％
1mol：0.9mol：0.3mol 1h 46.5％ 4.5％ 46.4％
1mol：0.9mol：0.3mol 2h 52.0％ 6.3％ 37.7％
1mol：0.9mol：0.3mol 3h 53.3％ 6.9％ 35.0％
1mol：0.9mol：0.3mol 4h 54.0％ 7.2％ 33.3％
从上表6可以看出，2BP﹕NaCN﹕CuCN＝1mol﹕0.9mol﹕0.3mol效果较佳。
试验例7溶剂与原料添加量的筛选
以环丁砜为溶剂，催化剂为5％苯基三乙基氯化铵；2BP：NaCN：CuCN＝1mol：0.9mol：0.5mol。
2-氰基-5溴吡啶(CBP)含量、2,5-二氰基吡啶(双氰杂质)含量和2,5-二溴吡啶(2BP)含量为在HPLC 254nm条件下检测反应液得到的相对含量，见下表7。
表7
从上表7可以看出，溶剂与2BP优选10mL环丁砜中加入1g2BP。
试验例8催化剂的筛选
从下表8可以看出，是否加入催化剂苯基三乙基氯化铵对本发明反应的影响不大，所以，本发明方法可不添加催化剂。
表8
试验例9重结晶
(1)60gCBP固体(纯度81％)，加90mL(1.5V)无水乙醇，74℃全溶后搅1h自然降温，室温20℃过滤，湿品60℃烘干得产品44.8g，收率74.7％。
经HPLC(240nm)检测：CBP：88.2％；双氰杂质8.4％；2BP：2.7％。
(2)以(1)的产物为原料
方法一：20g CBP固体(纯度88％)，加50mL(2.5V)无水乙醇，74℃全溶后搅1h自然降温，室温20℃过滤，湿品60℃烘干得产品15.1g，收率75.5％。
经HPLC(240nm)检测：CBP：93.0％；双氰杂质：5.0％；2BP：1.5％。
方法二、20gCBP固体(纯度88％)，加100mL(5V)无水乙醇，74℃全溶后搅1h自然降温，室温20℃过滤，湿品60℃烘干得产品13.5g，收率67.5％。
经HPLC(240nm)检测：CBP：95.2％；双氰杂质3.3％；2BP：1.1％。
采用打浆方式重结晶：加入较少的无水乙醇(1V)，常温下搅拌4h，过滤，湿品60℃烘干得产品，经HPLC(240nm)检测，产品和杂质含量变化不大。
实施例
(1)制备2-氰基-5-溴吡啶(CBP)粗品
2L的四口瓶中依次加入100g 2BP(0.422mol)、18.61g***(0.380mol)和1261g(1000mL)环丁砜。升温至内温160℃时，加入11.34g氰化亚铜(0.127mol)，保温反应6h，HPLC监控反应终点。反应完全后，160-170℃油泵减压蒸馏，收集无色或微黄色馏分约1350g。向馏分中快速滴加2500g纯化水，溶剂环丁砜与水互溶，从而析出白色固体，滴毕，降温至0-5℃并保温搅拌1h。过滤，滤饼60℃鼓风干燥6-8h，得白色粗品54g，收率70％。
HPLC(240nm)检测：CBP：93.6％；双氰杂质：3.9％：2BP：2.3％。
(2)2-氰基-5-溴吡啶粗品的纯化
取制备得到的2-氰基-5-溴吡啶粗品，进行纯化。
①19g粗品中加入57mL(3V)无水乙醇，升温至内温73℃时溶清，自然降至室温(18℃)后，过滤得白色滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥5h，得白色固体15.8g，收率83％。
HPLC(240nm)：CBP：98％；双氰杂质：1.2％；2BP：0.6％。
②19g粗品中加入57mL(3V)乙酸乙酯，升温至内温58℃时溶清，自然降至室温(20℃)后，过滤得白色滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥5h，得白色固体11.6g，收率61％。
HPLC(240nm)：CBP：99％；双氰杂质：0.5％；2BP：0.3％。
重结晶时，自然降温至室温后，0-5℃搅拌1-2h，可提高收率。无水乙醇用4V时，单杂＜1.0％，乙酸乙酯用2.5V即可。

Claims (10)

1.2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：以环丁砜为溶剂。
2.根据权利要求1所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：原料为2,5-二溴吡啶、金属氰化物；所述金属氰化物为NaCN和CuCN。
3.根据权利要求2所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：在反应装置中加入2,5-二溴吡啶、NaCN和环丁砜，升温至反应温度，加入CuCN，保持温度充分反应；反应结束后，减压蒸馏，收集无色或微黄色馏分，馏分与水混合，析出白色固体，过滤，滤饼即为产品。
4.根据权利要求3所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：还包括对滤饼进行重结晶；所述重结晶采用的溶剂为无水乙醇或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1～4任一项所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：每1g原料2,5-二溴吡啶对应添加5～15mL环丁砜；优选每1g原料2,5-二溴吡啶对应添加10mL环丁砜。
6.根据权利要求1～4任一项所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述反应温度为150～190℃；优选160～180℃。
7.根据权利要求1～4任一项所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述反应时间为4～6h。
8.根据权利要求1～4任一项所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述氰化亚铜用量为0.3～0.5当量；所述***用量为0.4～1.0当量。
9.根据权利要求7所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述2,5-二溴吡啶、***、氰化亚铜的摩尔比为1﹕0.9﹕0.3。
10.根据权利要求1～9任一项所述的2-氰基-5溴吡啶的制备方法，其特征在于：所述减压蒸馏温度为160～170℃。
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