CN101619068A - 一种新的制备麻保沙星的方法 - Google Patents
一种新的制备麻保沙星的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101619068A CN101619068A CN200910101707A CN200910101707A CN101619068A CN 101619068 A CN101619068 A CN 101619068A CN 200910101707 A CN200910101707 A CN 200910101707A CN 200910101707 A CN200910101707 A CN 200910101707A CN 101619068 A CN101619068 A CN 101619068A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- marbofloxacin
- formula
- preparing
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 piperazine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 15
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAVVGPBYBUYPSR-UHFFFAOYSA-N benzene;oxygen Chemical compound [O].C1=CC=CC=C1 YAVVGPBYBUYPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 abstract 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 24
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 7
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical group N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- YNXURHRFIMQACJ-UHFFFAOYSA-N lithium;methanidylbenzene Chemical compound [Li+].[CH2-]C1=CC=CC=C1 YNXURHRFIMQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明主要公开了一种新的制备麻保沙星的方法,2,3,4,5-四氟苯甲酰基烷基酯在惰性气体保护下、惰性有机溶剂中与强碱形成负离子,与亚胺盐缩合得N-二甲基取代的烯胺衍生物,再与N-甲基酰肼,在有机酸中反应制得N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物。N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物在回流状态下,由碱催化得喹啉羧酸酯。喹啉羧酸酯以水为溶剂,在适当温度用碱催化,中和得喹啉羧酸。将喹啉羧酸在缚酸剂的作用下,与N-甲基哌嗪缩合得缩哌物。把缩哌物在碱金属氢氧化物水溶液升温至适当温度保温,中和得水解物。水解物以水为溶剂,在催化剂的催化下,与二烷氧基甲烷或二卤甲反应得麻保沙星。本发明收率高,利于工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化学领域,具体的说是提供了一种制备麻保沙星的新方法,以2,3,4,5-四氟苯甲酰酯为原料,经过一系列化学反应得到目标化合物。
背景技术
麻保沙星(Marbofloxacin,以下称化合物I)是动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药。最早由罗氏(Roche)公司研制,后经Ve’toquinol公司进一步开发,于1995年先后在英、法上市。其结构式为:
麻保沙星具有抗菌谱广,杀菌力强,吸收快,体内分布广泛,与其他抗菌无交叉耐药性,使用方便,不良反应小等优点。药动学研究表明,麻保沙星在动物体内清除半衰期长,生物利用度接近100%,在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留,很适合临床上对兽用抗生素的要求。
麻保沙星是一个三环化合物,包含一个噁二嗪环。文献的合成方法主要有以下几种:
一、US4801584报道了麻保沙星的两种合成路线(见方法一、方法二)。
方法一
方法一与方法二基本相同,均是以2,3-二氟-6-硝基苯酚为起始原料,经还原、缩和、环合、烷基化、氨基保护等一系列化学反应得到目标化合物,不同之处仅在于酚羟基上保护的顺序不同。
这两种方法路线较长,其中需要用到EMME、烷基化试剂等价格昂贵、易污染环境的试剂,不利于大规模工业化生产。
二、ZL94190968.9报道了麻保沙星的三种合成路线(见方法三、方法四、方法五)
方法三
其中R表示1到4个碳原子的烷基,优选甲基或乙基;M为碱金属氢氧化物的阳离子。
该方法以四氟苯甲酸为起始原料,形成单酯后,经醚化、胺化、环合、缩哌、水解等反应得到目标化合物。该方法路线适中,反应较为简单,总产率有32%,但是氢氧化钾水解时由于有烷氧基的存在,在氢氧化钾的作用下很容易形成烷氧基取代的副产。
方法四
仍以四氟苯甲酸为起始原料,与XII再经胺交换、环合、缩哌等反应得到目标化合物。该方法的难点在于化合物XII的制备以及四氟苯甲酸与XII缩合的反应,限制了其工业化应用。
方法五
仍以四氟苯甲酸为起始原料,直接与XIII缩合,再经数步反应得到目标化合物。该方法虽然路线较短,但是化合物XIII的制备更加困难,四氟苯甲酸与XIII缩合一步的产率更底,基本没有工业化价值。
三、文献(Dax SL;Wei CC,Quinolone antibacterials:Ahydroxymethylation-intra-molecular cychzation route to pyrio[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazines[J].J Org Chem,1992,57(2):744-766.)提供了一种合成麻保沙星噁二嗪环的新方法。
该方法以采用四丁基氟化胺催化关环,再与N-甲基哌嗪缩合,再水解得目标化合物。但是由于使用的四丁基氟化胺价格昂贵,且反应需要在严格无水的条件下进行,因此没有工业化价值。
综上所述,现有的麻保沙星合成路线中,存在各种各样的不足,如反应条件苛刻、化学试剂昂贵、反应路线过长、个别反应步骤杂质较多等等。鉴于上述各种方法存在的缺陷,本发明人做了研究试验,发明出一种新的制备麻保沙星的方法,本案由此产生。
发明内容
以下描述中所涉及到的化合物的结构式如下:
本发明的技术特征如下:
1、2,3,4,5-四氟苯甲酰基烷基酯(式II)在惰性气体保护下,在惰性有机溶剂,优选甲苯中与强碱作用形成负离子,再与亚胺盐(式III)缩合,制得N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV),无需分离提纯。
其中所述的烷基R为1到4个碳原子的烷基,优选乙基或甲基;惰性气体可为氩气或氮气,优选氮气;惰性有机溶剂可为乙腈、硝基苯、氯苯、二甲苯、甲苯,优选甲苯;所用的强碱包括氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物;甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属的低级烷氧化物;甲醇镁、乙醇镁等有机金属镁化合物;以及丁基锂、二异丙基氨锂、苄基锂等有机金属锂化合物,优选氢化钠或乙醇钠。
2、式IV与N-甲基酰肼(式V),在与上步所得的料液中,在有机酸的催化下,反应制得N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(化合物VI)。
其中所述的R′可为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧甲酰基、2,2,2-三氯乙氧甲酰基、苯氧甲酰基、苄氧甲酰基、叔丁氧甲酰基等,优选甲酰基;所述的有机酸为乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等,优选乙酸。
3、式VI在上步所得的料液中,优选回流状态下,在碱催化下关环,制得喹啉羧酸酯(式VII)。
中所述的碱为碱土金属的氢氧化物、碱土金属的碳酸盐、碱土金属的碳酸氢盐或低级三烷基胺,如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺等,优选碳酸钠或碳酸钾。
4、式VII以水为溶剂,在一定的温度下,用适量的碱催化,发生水解反应,再用适量的酸中和,过滤,减压干燥,制得喹啉羧酸(式VIII)。
其中所述的反应温度为30-100℃,优选70℃;用于催化反应的碱可为碱土金属的氢氧化物或碱土金属的碳酸盐,优选氢氧化钠;用于中和的酸可为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等质子酸,优选盐酸。
5、式VIII在有机溶剂中,升至一定的温度,缚酸剂的作用下,与N-甲基哌嗪缩合,制得缩哌物(式IX)。
其中所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、吡啶等,优选吡啶;所述的缚酸剂可为碱土金属的碳酸盐、或低级三烷氧基胺如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺等,优选三乙胺。反应的温度为30℃至溶剂的沸点,优选60℃。
6、式IX在一定浓度的碱金属氢氧化物水溶液中,升至一定的温度,保温至一定的时间,再用酸中和,制得水解物(式X)。
其中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾,优选氢氧化钾;浓度为20-40%(重量浓度),优选30%;反应的温度为50-120℃,优选回流温度;反应时间为10-60小时,优选20小时;碱金属氢氧化物的用量为10当量以上。
7、式X以水为溶剂,在酸或碱的催化下,与二烷氧基甲烷或二卤甲烷(式XI)发生反应,再用适量的碱或酸中和至PH值=7.0-8.0,制得化合物I。
其中所述的R″为碳原子数1到4的低级烷氧基或卤原子,优选甲氧基或溴原子;若R″为低级烷氧基,所述用于催化的酸为乙酸、盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等,优选盐酸;若R″为卤原子,所述用于催化的碱为碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐,优选氢氧化钠;较为适宜的催化剂(包括酸和碱)的用量为2.0-3.0当量,优选2.5当量。
本发明提供了一种新的制备麻保沙星的合成路线,与现有各种合成路线相比,具有如下特点:
1、本发明总收率在50%以上,操作简单,副反应少,反应条件温和,适宜工业上大规模生产。
2、本发明将酯基和氨基保护基脱去后再与N-甲基哌嗪发生缩合反应,由于在溶剂中羧基电离及氨基上孤对电子离域的影响,增大了苯环上电子云密度,增强了缩哌反应的活性,提高了收率。
3、本发明将酯基和氨基保护基脱去后再于氢氧化钾水溶液中反应,既增加了8位氟原子的活性,又可有效避免烷氧基的存在而引发的副反应,因此缩短了反应时间,并提高了收率。
4、本发明提供了一种新颖的合成麻保沙星噁二嗪环的方法,以二烷氧基甲烷或二卤甲烷为环合剂,在酸或碱的催化下发生反应,制得麻保沙星。
5、除中间体化合物VIII需要取出以外,其余中间体均可以不取出,直接进行下步反应,非常有利于大规模制备。
具体实施方式
以2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯为起始原料制备麻保沙星,合成路线图如下:
为了阐述方便,将本发明的每个步骤称为一个实施例,其中实施例1是3-(二甲基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯的合成;实施例2是3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基丙烯酸乙酯的合成;实施例3是6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸乙酯的合成;实施例4、实施例5和实施例6是6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成;实施例7、实施例8和实施例9是6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成;实施例10、实施例11和实施例12是6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成;实施例13、实施例14和实施例15是麻保沙星的合成。
实施例1、3-(二甲基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯的合成
向充满氮气的500ml四口烧瓶中投入4g氢化钠(60%,0.10mol)和200ml甲苯,在0℃左右滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯的甲苯溶液(26.42g溶于60ml甲苯)。约2-3小时滴完,并于0℃下保温8小时。另取39.85g1,1-二甲基-2-甲氧基亚胺甲磺酸盐(0.20mol)于0℃下滴加入上述溶液中,滴毕,0-5℃下保温反应15小时。反应毕,减压抽滤,滤饼用适量甲苯漂白。合并滤液,用去离子水洗涤两次,每次去离子水40ml,再用无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,即得3-(二甲基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯的甲苯料液,无需纯化直接用于下步反应。
实施例2、3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基丙烯酸乙酯的合成
向上步所得料液中加入8.6ml冰乙酸(0.15mol),搅拌10分钟,于5℃下滴加8.81gN-氨基-N-甲基甲酰胺(0.10mol)。滴毕,5-10℃下反应6小时。反应毕,用适量氢氧化钠溶液调节PH值至6。再用冰水洗涤三次,每次40ml冰水。有机层用无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,得3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基丙烯酸乙酯的甲苯料液,无需纯化直接用于下步反应。
实施例3、6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸乙酯的合成
向上步所得料液中加入6.36g碳酸钠(0.06mol),升温至回流,在回流状态下反应4小时。反应过程中逐渐有产物析出。反应毕,抽滤。滤饼用去离子水漂洗至中性,再60℃下真空干燥,得淡黄色至黄色粉末29.54g(收率90.0%),熔点188-191℃。
实施例4、6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入32.82g6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸乙酯(0.10mol)和100ml2N氢氧化钠溶液(0.2mol),升温至70℃,反应4小时。反应毕,冷却至室温,用2N盐酸溶液调节PH值=7。调毕,搅拌30分钟。减压抽滤,滤饼用100ml去离子水分两次漂洗,60℃下真空干燥,得淡黄色粉末26.10g(收率95.9%),熔点236-239℃。
实施例5、6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入32.82g6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸乙酯(0.10mol)和10.60g碳酸钠(0.10mol),升温至100℃,反应4小时。反应毕,冷却至室温,用2N盐酸溶液调节PH值=7。调毕,搅拌30分钟。减压抽滤,滤饼用100ml去离子水分两次漂洗,60℃下真空干燥,得淡黄色粉末24.50g(收率90.0%),熔点236-239℃。
实施例6、6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入31.42g6,7,8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸甲酯(0.10mol)和8g氢氧化钠(0.20mol),升温至30℃,反应8小时。反应毕,冷却至室温,用2N盐酸溶液调节PH值=7。调毕,搅拌30分钟。减压抽滤,滤饼用100ml去离子水分两次漂洗,60℃下真空干燥,得淡黄色粉末25.04g(收率92.0%),熔点236-239℃。
实施例7、6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入27.22g6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、10.12g三乙胺(0.10mol)、11.01g N-甲基哌嗪(0.11mol)和150ml吡啶,升温至60℃,保温反应4小时。反应毕,减压蒸干溶剂,加入150ml二氯甲烷和100ml去离子水,搅拌30分钟,静置分层。水层用二氯甲烷萃取三次,每次40ml。合并有机层,去离子水洗涤两次,每次40ml。有机层再用无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,滤液减压蒸干,得淡黄色至黄色固体32.82g(收率93.1%),熔点225-228℃。
实施例8、6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入27.22g6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、5.3g碳酸钠(0.05mol)、11.01g N-甲基哌嗪(0.11mol)和150ml异丙醇,升温至回流,保温反应6小时。反应毕,减压蒸干溶剂,加入150ml二氯甲烷和100ml去离子水,搅拌30分钟,静置分层。水层用二氯甲烷萃取三次,每次40ml。合并有机层,去离子水洗涤两次,每次40ml。有机层再用无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,滤液减压蒸干,得淡黄色至黄色固体31.82g(收率90.3%),熔点225-228℃。
实施例9、6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入27.22g6,7,8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、10.12g三乙胺(0.10mol)、15.02g N-甲基哌嗪(0.15mol)和150mlDMF,30℃下保温反应6小时。反应毕,减压蒸干溶剂,加入150ml二氯甲烷和100ml去离子水,搅拌30分钟,静置分层。水层用二氯甲烷萃取三次,每次40ml。合并有机层,去离子水洗涤两次,每次40ml。有机层再用无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,滤液减压蒸干,得淡黄色至黄色固体31.50g(收率89.4%),熔点225-228℃。
实施例10、6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入56.11g氢氧化钾(1.0mol),加入130.9ml去离子水,搅拌使溶解后,冷至室温。再向其中加入35.23g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol),升温至回流,在回流状态下反应20小时。反应毕,冷至室温,滴加5N盐酸溶液调节PH值=7-7.5。调毕,搅拌30分钟,减压抽滤,滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗,再60℃下真空干燥,得灰白色粉末29.32g(收率83.7%)。
实施例11、6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入60.00g氢氧化钠(1.5mol),加入240ml去离子水,搅拌使溶解后,冷至室温。再向其中加入35.23g 6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol),升温至120℃,保温反应60小时。反应毕,冷至室温,滴加5N盐酸溶液调节PH值=7-7.5。调毕,搅拌30分钟,减压抽滤,滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗,再60℃下真空干燥,得灰白色粉末29.88g(收率85.3%)。
实施例12、6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸的合成
向500ml四口烧瓶中投入112.22g氢氧化钾(2.0mol),加入168.33ml去离子水,搅拌使溶解后,冷至室温。再向其中加入35.23g6,8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol),升温至50℃,保温反应10小时。反应毕,冷至室温,滴加5N盐酸溶液调节PH值=7-7.5。调毕,搅拌30分钟,减压抽滤,滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗,再60℃下真空干燥,得灰白色粉末23.56g(收率67.25%)。
实施例13、麻保沙星的合成
向500ml四口烧瓶中先后投入35.03g6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、240ml去离子水和40ml的5N盐酸溶液(0.20mol),再搅拌下加入7.60g二甲醇缩甲醛(0.10mol)。升温至50℃,反应6小时。反应毕,冷却至室温,用3N氢氧化钠溶液调节PH值=7.0-8.0,冰水浴冷至0-5℃,关闭搅拌,静置析晶12小时,抽滤,所得滤饼滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗,60℃下减压干燥,得麻保沙星33.60g。收率92.7%,熔点265-268℃。
实施例14、麻保沙星的合成
向500ml四口烧瓶中先后投入35.03g6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、240ml去离子水和60ml的5N盐酸溶液(0.30mol),再搅拌下加入10.42g二乙醇缩甲醛(0.10mol)。升温至90℃,反应2小时。反应毕,冷却至室温,用3N氢氧化钠溶液调节PH值=7.0-8.0,冰水浴冷至0-5℃,关闭搅拌,静置析晶12小时,抽滤,所得滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗,60℃下减压干燥,得麻保沙星32.55g。收率89.8%,熔点265-268℃。
实施例15、麻保沙星的合成
向500ml四口烧瓶中先后投入35.03g6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、240ml去离子水和50ml的5N氢氧化钠溶液(0.25mol),再搅拌下加入17.38g二溴甲烷(0.10mol)。升温至100℃,反应4小时。反应毕,冷却至室温,用3N盐酸溶液调节PH值=7.0-8.0,冰水浴冷至0-5℃,关闭搅拌,静置析晶12小时,抽滤,所得滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗,60℃下减压干燥,得麻保沙星33.10g。收率91.3%,熔点265-268℃。
Claims (10)
1、一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:
步骤一,2,3,4,5-四氟苯甲酰基烷基酯(式II)在惰性气体保护下,在惰性有机溶剂中与强碱作用形成负离子,再与亚胺盐(式III)缩合,制得N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV),无需分离提纯;
(R为1到4个碳原子的烷基)
步骤二,在上步所得的料液中,N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)与N-甲基酰肼即(式V),在有机酸的催化下,反应制得N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(式VI);
(R′为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧甲酰基、2,2,2-三氯乙氧甲酰基、苯氧甲酰基、苄氧甲酰基、叔丁氧甲酰基中的任意一种)
步骤三,在上步所得的料液中,N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(式VI)在回流状态下,在碱催化下关环,制得喹啉羧酸酯(式VII);
步骤四,将步骤三制得的喹啉羧酸酯(式VII)以水为溶剂,在30℃-100℃温度下,用碱催化,发生水解反应,再用酸中和,过滤,减压干燥,制得喹啉羧酸(式VIII);
步骤五,将步骤四制得喹啉羧酸(式VIII)在有机溶剂中,升温,在30℃至有机溶剂沸点的温度范围中,在缚酸剂的作用下,与N-甲基哌嗪缩合,制得缩哌物(式IX);
步骤六,把步骤五制得的缩哌物(式IX)在20%-40%重量浓度的碱金属氢氧化物水溶液中,升温至50℃-120℃,保温10小时-60小时,再用酸中和,制得水解物(式X);
步骤七,将步骤六所得的水解物以水为溶剂,在催化剂的催化下,与式XI发生反应,再中和至PH值=7.0-8.0,制得麻保沙星。
R″(CH)2R″
XI(R″为碳原子数1到4的低级烷氧基或卤原子)
2、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:步骤一中所述的惰性有机溶剂为甲苯;惰性气体为氮气;式II的烷基R为乙基或甲基;所用的强碱为碱金属氢化物,优选氢化钠,或为碱金属的低级烷氧化物,优选乙醇钠,或为有机金属镁化合物,或为有机金属锂化合物。
3、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:所述步骤二中有机酸为乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的其中一种。
4、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:步骤三中所述的碱为碱土金属的氢氧化物,或为碱土金属的碳酸盐,优选碳酸钠或碳酸钾,或为碱土金属的碳酸氢盐,或为低级三烷基胺。
5、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:步骤四中所述的反应温度优选70℃;用于催化反应的碱为碱土金属的氢氧化物,优选氢氧化钠,或为碱土金属的碳酸盐,用于中和的酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸其中一种。
6、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:步骤五中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、吡啶其中一种;所述的缚酸剂为碱土金属的碳酸盐,或低级三烷氧基胺,优选三乙胺,反应的温度为60℃。
7、如权利要求6所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:所述碱土金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的其中一种。
8、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:步骤六中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾,优选氢氧化钾;重量浓度为30%;反应温度为回流温度;反应时间为20小时;碱金属氢氧化物的用量为10当量以上。
9、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:步骤七中R″为低级烷氧基,优选甲氧基;所述用于催化剂为乙酸、盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸其中一种。
10、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法,其特征在于:步骤七中R″为卤原子,优选溴原子;所述用于催化剂为碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐,用量为2.0-3.0当量,优选氧化钠,用量为2.5当量。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009101017070A CN101619068B (zh) | 2009-08-13 | 2009-08-13 | 一种制备麻保沙星的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009101017070A CN101619068B (zh) | 2009-08-13 | 2009-08-13 | 一种制备麻保沙星的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101619068A true CN101619068A (zh) | 2010-01-06 |
CN101619068B CN101619068B (zh) | 2011-08-10 |
Family
ID=41512487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009101017070A Active CN101619068B (zh) | 2009-08-13 | 2009-08-13 | 一种制备麻保沙星的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101619068B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617595A (zh) * | 2012-03-23 | 2012-08-01 | 江西华士药业有限公司 | 氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法 |
CN105130892A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-09 | 海门慧聚药业有限公司 | 马波沙星关键中间体的制备 |
CN107522718A (zh) * | 2017-09-14 | 2017-12-29 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种马波沙星的合成方法 |
CN107522632A (zh) * | 2017-08-29 | 2017-12-29 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种3‑(n‑甲基‑甲酰肼基)‑丙烯酸乙酯的制备方法 |
CN110283186A (zh) * | 2019-07-19 | 2019-09-27 | 海门慧聚药业有限公司 | 一种马波沙星的晶型及其制备方法 |
CN113912539A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-01-11 | 山东国邦药业有限公司 | 一种环丙羧酸的合成方法 |
CN115703757A (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-17 | 浙江中欣氟材股份有限公司 | 一种美拉沙星的合成方法 |
-
2009
- 2009-08-13 CN CN2009101017070A patent/CN101619068B/zh active Active
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617595A (zh) * | 2012-03-23 | 2012-08-01 | 江西华士药业有限公司 | 氟喹诺酮类抗菌药马波沙星的制备方法 |
CN105130892A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-09 | 海门慧聚药业有限公司 | 马波沙星关键中间体的制备 |
CN107522632A (zh) * | 2017-08-29 | 2017-12-29 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种3‑(n‑甲基‑甲酰肼基)‑丙烯酸乙酯的制备方法 |
CN107522718A (zh) * | 2017-09-14 | 2017-12-29 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种马波沙星的合成方法 |
CN110283186A (zh) * | 2019-07-19 | 2019-09-27 | 海门慧聚药业有限公司 | 一种马波沙星的晶型及其制备方法 |
CN115703757A (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-17 | 浙江中欣氟材股份有限公司 | 一种美拉沙星的合成方法 |
CN115703757B (zh) * | 2021-08-16 | 2024-04-09 | 浙江中欣氟材股份有限公司 | 一种美拉沙星的合成方法 |
CN113912539A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-01-11 | 山东国邦药业有限公司 | 一种环丙羧酸的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101619068B (zh) | 2011-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101619068B (zh) | 一种制备麻保沙星的方法 | |
US7915412B2 (en) | Process for the synthesis of 9-hydroxy risperidone (paliperidone) | |
TW200821283A (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
KR20150040340A (ko) | 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
CN114736191B (zh) | 特普替尼中间体及其制备方法和应用 | |
CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
CN102295655A (zh) | 一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法 | |
CN103755696B (zh) | 一种硝呋太尔的合成方法 | |
CN100999483B (zh) | 对硝基苯肼盐酸盐的制备方法 | |
WO2013159427A1 (zh) | 一种制备咯萘啶的方法 | |
CN102250083B (zh) | 一种齐拉西酮制备方法 | |
US8481741B2 (en) | Preparation methods of 6 substituted amino-3 cyanoquinoline compounds and the intermediates thereof | |
CN102206210B (zh) | 一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的生产方法 | |
CN102731407A (zh) | 一种制备替米沙坦的方法 | |
CN103130727B (zh) | 苯嘧磺草胺中间体的制备方法 | |
NZ554731A (en) | Novel Intermediates Useful For The Preparation Of Aripiprazole And Methods For The Preparation Of The Novel Intermediates And Aripiprazole | |
CN102603693A (zh) | 色满-4-甲酸乙酯的制备工艺 | |
AU774155B2 (en) | Process for preparing N6-substituted deaza-adenosine derivatives | |
CN117285479B (zh) | 一种3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制备方法 | |
CN108623581B (zh) | 一种制备哌尼诺安化合物的方法 | |
CN102070427B (zh) | 一种氟鼠酮及其中间体的合成方法 | |
CN110563648B (zh) | 一种制备布南色林中间体(bn-04)的方法 | |
CN102070490B (zh) | 一种非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的制备方法 | |
EP0751945A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
CN104592215A (zh) | 一种哌啶取代恶二唑衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |