CN101619068A

CN101619068A - 一种新的制备麻保沙星的方法

Info

Publication number: CN101619068A
Application number: CN200910101707A
Authority: CN
Inventors: 杨训; 谢伟灵; 侯仲轲; 刘聪; 李睿婷; 田利焕; 邱家军
Original assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-08-13
Filing date: 2009-08-13
Publication date: 2010-01-06
Anticipated expiration: 2029-08-13
Also published as: CN101619068B

Abstract

本发明主要公开了一种新的制备麻保沙星的方法，2，3，4，5－四氟苯甲酰基烷基酯在惰性气体保护下、惰性有机溶剂中与强碱形成负离子，与亚胺盐缩合得N－二甲基取代的烯胺衍生物，再与N－甲基酰肼，在有机酸中反应制得N－甲基－N－酰基取代的烯胺衍生物。N－甲基－N－酰基取代的烯胺衍生物在回流状态下，由碱催化得喹啉羧酸酯。喹啉羧酸酯以水为溶剂，在适当温度用碱催化，中和得喹啉羧酸。将喹啉羧酸在缚酸剂的作用下，与N－甲基哌嗪缩合得缩哌物。把缩哌物在碱金属氢氧化物水溶液升温至适当温度保温，中和得水解物。水解物以水为溶剂，在催化剂的催化下，与二烷氧基甲烷或二卤甲反应得麻保沙星。本发明收率高，利于工业大规模生产。

Description

一种新的制备麻保沙星的方法

技术领域

本发明属于化学领域，具体的说是提供了一种制备麻保沙星的新方法，以2，3，4，5-四氟苯甲酰酯为原料，经过一系列化学反应得到目标化合物。

背景技术

麻保沙星(Marbofloxacin，以下称化合物I)是动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药。最早由罗氏(Roche)公司研制，后经Ve’toquinol公司进一步开发，于1995年先后在英、法上市。其结构式为：

麻保沙星具有抗菌谱广，杀菌力强，吸收快，体内分布广泛，与其他抗菌无交叉耐药性，使用方便，不良反应小等优点。药动学研究表明，麻保沙星在动物体内清除半衰期长，生物利用度接近100％，在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留，很适合临床上对兽用抗生素的要求。

麻保沙星是一个三环化合物，包含一个噁二嗪环。文献的合成方法主要有以下几种：

一、US4801584报道了麻保沙星的两种合成路线(见方法一、方法二)。

方法一

方法一与方法二基本相同，均是以2，3-二氟-6-硝基苯酚为起始原料，经还原、缩和、环合、烷基化、氨基保护等一系列化学反应得到目标化合物，不同之处仅在于酚羟基上保护的顺序不同。

这两种方法路线较长，其中需要用到EMME、烷基化试剂等价格昂贵、易污染环境的试剂，不利于大规模工业化生产。

二、ZL94190968.9报道了麻保沙星的三种合成路线(见方法三、方法四、方法五)

方法三

其中R表示1到4个碳原子的烷基，优选甲基或乙基；M为碱金属氢氧化物的阳离子。

该方法以四氟苯甲酸为起始原料，形成单酯后，经醚化、胺化、环合、缩哌、水解等反应得到目标化合物。该方法路线适中，反应较为简单，总产率有32％，但是氢氧化钾水解时由于有烷氧基的存在，在氢氧化钾的作用下很容易形成烷氧基取代的副产。

方法四

仍以四氟苯甲酸为起始原料，与XII再经胺交换、环合、缩哌等反应得到目标化合物。该方法的难点在于化合物XII的制备以及四氟苯甲酸与XII缩合的反应，限制了其工业化应用。

方法五

仍以四氟苯甲酸为起始原料，直接与XIII缩合，再经数步反应得到目标化合物。该方法虽然路线较短，但是化合物XIII的制备更加困难，四氟苯甲酸与XIII缩合一步的产率更底，基本没有工业化价值。

三、文献(Dax SL；Wei CC，Quinolone antibacterials：Ahydroxymethylation-intra-molecular cychzation route to pyrio[3，2，1-ij]-1，3，4-benzoxadiazines[J].J Org Chem，1992，57(2)：744-766.)提供了一种合成麻保沙星噁二嗪环的新方法。

该方法以采用四丁基氟化胺催化关环，再与N-甲基哌嗪缩合，再水解得目标化合物。但是由于使用的四丁基氟化胺价格昂贵，且反应需要在严格无水的条件下进行，因此没有工业化价值。

综上所述，现有的麻保沙星合成路线中，存在各种各样的不足，如反应条件苛刻、化学试剂昂贵、反应路线过长、个别反应步骤杂质较多等等。鉴于上述各种方法存在的缺陷，本发明人做了研究试验，发明出一种新的制备麻保沙星的方法，本案由此产生。

发明内容

以下描述中所涉及到的化合物的结构式如下：

本发明的技术特征如下：

1、2，3，4，5-四氟苯甲酰基烷基酯(式II)在惰性气体保护下，在惰性有机溶剂，优选甲苯中与强碱作用形成负离子，再与亚胺盐(式III)缩合，制得N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)，无需分离提纯。

其中所述的烷基R为1到4个碳原子的烷基，优选乙基或甲基；惰性气体可为氩气或氮气，优选氮气；惰性有机溶剂可为乙腈、硝基苯、氯苯、二甲苯、甲苯，优选甲苯；所用的强碱包括氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属的低级烷氧化物；甲醇镁、乙醇镁等有机金属镁化合物；以及丁基锂、二异丙基氨锂、苄基锂等有机金属锂化合物，优选氢化钠或乙醇钠。

2、式IV与N-甲基酰肼(式V)，在与上步所得的料液中，在有机酸的催化下，反应制得N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(化合物VI)。

其中所述的R′可为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧甲酰基、2，2，2-三氯乙氧甲酰基、苯氧甲酰基、苄氧甲酰基、叔丁氧甲酰基等，优选甲酰基；所述的有机酸为乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，优选乙酸。

3、式VI在上步所得的料液中，优选回流状态下，在碱催化下关环，制得喹啉羧酸酯(式VII)。

中所述的碱为碱土金属的氢氧化物、碱土金属的碳酸盐、碱土金属的碳酸氢盐或低级三烷基胺，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺等，优选碳酸钠或碳酸钾。

4、式VII以水为溶剂，在一定的温度下，用适量的碱催化，发生水解反应，再用适量的酸中和，过滤，减压干燥，制得喹啉羧酸(式VIII)。

其中所述的反应温度为30-100℃，优选70℃；用于催化反应的碱可为碱土金属的氢氧化物或碱土金属的碳酸盐，优选氢氧化钠；用于中和的酸可为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等质子酸，优选盐酸。

5、式VIII在有机溶剂中，升至一定的温度，缚酸剂的作用下，与N-甲基哌嗪缩合，制得缩哌物(式IX)。

其中所述的有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、吡啶等，优选吡啶；所述的缚酸剂可为碱土金属的碳酸盐、或低级三烷氧基胺如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺等，优选三乙胺。反应的温度为30℃至溶剂的沸点，优选60℃。

6、式IX在一定浓度的碱金属氢氧化物水溶液中，升至一定的温度，保温至一定的时间，再用酸中和，制得水解物(式X)。

其中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钾；浓度为20-40％(重量浓度)，优选30％；反应的温度为50-120℃，优选回流温度；反应时间为10-60小时，优选20小时；碱金属氢氧化物的用量为10当量以上。

7、式X以水为溶剂，在酸或碱的催化下，与二烷氧基甲烷或二卤甲烷(式XI)发生反应，再用适量的碱或酸中和至PH值＝7.0-8.0，制得化合物I。

其中所述的R″为碳原子数1到4的低级烷氧基或卤原子，优选甲氧基或溴原子；若R″为低级烷氧基，所述用于催化的酸为乙酸、盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，优选盐酸；若R″为卤原子，所述用于催化的碱为碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，优选氢氧化钠；较为适宜的催化剂(包括酸和碱)的用量为2.0-3.0当量，优选2.5当量。

本发明提供了一种新的制备麻保沙星的合成路线，与现有各种合成路线相比，具有如下特点：

1、本发明总收率在50％以上，操作简单，副反应少，反应条件温和，适宜工业上大规模生产。

2、本发明将酯基和氨基保护基脱去后再与N-甲基哌嗪发生缩合反应，由于在溶剂中羧基电离及氨基上孤对电子离域的影响，增大了苯环上电子云密度，增强了缩哌反应的活性，提高了收率。

3、本发明将酯基和氨基保护基脱去后再于氢氧化钾水溶液中反应，既增加了8位氟原子的活性，又可有效避免烷氧基的存在而引发的副反应，因此缩短了反应时间，并提高了收率。

4、本发明提供了一种新颖的合成麻保沙星噁二嗪环的方法，以二烷氧基甲烷或二卤甲烷为环合剂，在酸或碱的催化下发生反应，制得麻保沙星。

5、除中间体化合物VIII需要取出以外，其余中间体均可以不取出，直接进行下步反应，非常有利于大规模制备。

具体实施方式

以2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯为起始原料制备麻保沙星，合成路线图如下：

为了阐述方便，将本发明的每个步骤称为一个实施例，其中实施例1是3-(二甲基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯的合成；实施例2是3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基丙烯酸乙酯的合成；实施例3是6，7，8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸乙酯的合成；实施例4、实施例5和实施例6是6，7，8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成；实施例7、实施例8和实施例9是6，8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成；实施例10、实施例11和实施例12是6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成；实施例13、实施例14和实施例15是麻保沙星的合成。

实施例1、3-(二甲基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯的合成

向充满氮气的500ml四口烧瓶中投入4g氢化钠(60％，0.10mol)和200ml甲苯，在0℃左右滴加2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯的甲苯溶液(26.42g溶于60ml甲苯)。约2-3小时滴完，并于0℃下保温8小时。另取39.85g1，1-二甲基-2-甲氧基亚胺甲磺酸盐(0.20mol)于0℃下滴加入上述溶液中，滴毕，0-5℃下保温反应15小时。反应毕，减压抽滤，滤饼用适量甲苯漂白。合并滤液，用去离子水洗涤两次，每次去离子水40ml，再用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，即得3-(二甲基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯的甲苯料液，无需纯化直接用于下步反应。

实施例2、3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基丙烯酸乙酯的合成

向上步所得料液中加入8.6ml冰乙酸(0.15mol)，搅拌10分钟，于5℃下滴加8.81gN-氨基-N-甲基甲酰胺(0.10mol)。滴毕，5-10℃下反应6小时。反应毕，用适量氢氧化钠溶液调节PH值至6。再用冰水洗涤三次，每次40ml冰水。有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，得3-(2-甲酰基-2-甲基肼基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基丙烯酸乙酯的甲苯料液，无需纯化直接用于下步反应。

实施例3、6，7，8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸乙酯的合成

向上步所得料液中加入6.36g碳酸钠(0.06mol)，升温至回流，在回流状态下反应4小时。反应过程中逐渐有产物析出。反应毕，抽滤。滤饼用去离子水漂洗至中性，再60℃下真空干燥，得淡黄色至黄色粉末29.54g(收率90.0％)，熔点188-191℃。

实施例4、6，7，8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入32.82g6，7，8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸乙酯(0.10mol)和100ml2N氢氧化钠溶液(0.2mol)，升温至70℃，反应4小时。反应毕，冷却至室温，用2N盐酸溶液调节PH值＝7。调毕，搅拌30分钟。减压抽滤，滤饼用100ml去离子水分两次漂洗，60℃下真空干燥，得淡黄色粉末26.10g(收率95.9％)，熔点236-239℃。

实施例5、6，7，8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入32.82g6，7，8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸乙酯(0.10mol)和10.60g碳酸钠(0.10mol)，升温至100℃，反应4小时。反应毕，冷却至室温，用2N盐酸溶液调节PH值＝7。调毕，搅拌30分钟。减压抽滤，滤饼用100ml去离子水分两次漂洗，60℃下真空干燥，得淡黄色粉末24.50g(收率90.0％)，熔点236-239℃。

实施例6、6，7，8-三氟-1-(甲基氨基)4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入31.42g6，7，8-三氟-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸甲酯(0.10mol)和8g氢氧化钠(0.20mol)，升温至30℃，反应8小时。反应毕，冷却至室温，用2N盐酸溶液调节PH值＝7。调毕，搅拌30分钟。减压抽滤，滤饼用100ml去离子水分两次漂洗，60℃下真空干燥，得淡黄色粉末25.04g(收率92.0％)，熔点236-239℃。

实施例7、6，8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入27.22g6，7，8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、10.12g三乙胺(0.10mol)、11.01g N-甲基哌嗪(0.11mol)和150ml吡啶，升温至60℃，保温反应4小时。反应毕，减压蒸干溶剂，加入150ml二氯甲烷和100ml去离子水，搅拌30分钟，静置分层。水层用二氯甲烷萃取三次，每次40ml。合并有机层，去离子水洗涤两次，每次40ml。有机层再用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压蒸干，得淡黄色至黄色固体32.82g(收率93.1％)，熔点225-228℃。

实施例8、6，8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入27.22g6，7，8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、5.3g碳酸钠(0.05mol)、11.01g N-甲基哌嗪(0.11mol)和150ml异丙醇，升温至回流，保温反应6小时。反应毕，减压蒸干溶剂，加入150ml二氯甲烷和100ml去离子水，搅拌30分钟，静置分层。水层用二氯甲烷萃取三次，每次40ml。合并有机层，去离子水洗涤两次，每次40ml。有机层再用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压蒸干，得淡黄色至黄色固体31.82g(收率90.3％)，熔点225-228℃。

实施例9、6，8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入27.22g6，7，8-三氟-1-(甲基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、10.12g三乙胺(0.10mol)、15.02g N-甲基哌嗪(0.15mol)和150mlDMF，30℃下保温反应6小时。反应毕，减压蒸干溶剂，加入150ml二氯甲烷和100ml去离子水，搅拌30分钟，静置分层。水层用二氯甲烷萃取三次，每次40ml。合并有机层，去离子水洗涤两次，每次40ml。有机层再用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压蒸干，得淡黄色至黄色固体31.50g(收率89.4％)，熔点225-228℃。

实施例10、6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入56.11g氢氧化钾(1.0mol)，加入130.9ml去离子水，搅拌使溶解后，冷至室温。再向其中加入35.23g 6，8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)，升温至回流，在回流状态下反应20小时。反应毕，冷至室温，滴加5N盐酸溶液调节PH值＝7-7.5。调毕，搅拌30分钟，减压抽滤，滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗，再60℃下真空干燥，得灰白色粉末29.32g(收率83.7％)。

实施例11、6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入60.00g氢氧化钠(1.5mol)，加入240ml去离子水，搅拌使溶解后，冷至室温。再向其中加入35.23g 6，8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)，升温至120℃，保温反应60小时。反应毕，冷至室温，滴加5N盐酸溶液调节PH值＝7-7.5。调毕，搅拌30分钟，减压抽滤，滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗，再60℃下真空干燥，得灰白色粉末29.88g(收率85.3％)。

实施例12、6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸的合成

向500ml四口烧瓶中投入112.22g氢氧化钾(2.0mol)，加入168.33ml去离子水，搅拌使溶解后，冷至室温。再向其中加入35.23g6，8-二氟-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)，升温至50℃，保温反应10小时。反应毕，冷至室温，滴加5N盐酸溶液调节PH值＝7-7.5。调毕，搅拌30分钟，减压抽滤，滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗，再60℃下真空干燥，得灰白色粉末23.56g(收率67.25％)。

实施例13、麻保沙星的合成

向500ml四口烧瓶中先后投入35.03g6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、240ml去离子水和40ml的5N盐酸溶液(0.20mol)，再搅拌下加入7.60g二甲醇缩甲醛(0.10mol)。升温至50℃，反应6小时。反应毕，冷却至室温，用3N氢氧化钠溶液调节PH值＝7.0-8.0，冰水浴冷至0-5℃，关闭搅拌，静置析晶12小时，抽滤，所得滤饼滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗，60℃下减压干燥，得麻保沙星33.60g。收率92.7％，熔点265-268℃。

实施例14、麻保沙星的合成

向500ml四口烧瓶中先后投入35.03g6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、240ml去离子水和60ml的5N盐酸溶液(0.30mol)，再搅拌下加入10.42g二乙醇缩甲醛(0.10mol)。升温至90℃，反应2小时。反应毕，冷却至室温，用3N氢氧化钠溶液调节PH值＝7.0-8.0，冰水浴冷至0-5℃，关闭搅拌，静置析晶12小时，抽滤，所得滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗，60℃下减压干燥，得麻保沙星32.55g。收率89.8％，熔点265-268℃。

实施例15、麻保沙星的合成

向500ml四口烧瓶中先后投入35.03g6-氟-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3羧酸(0.10mol)、240ml去离子水和50ml的5N氢氧化钠溶液(0.25mol)，再搅拌下加入17.38g二溴甲烷(0.10mol)。升温至100℃，反应4小时。反应毕，冷却至室温，用3N盐酸溶液调节PH值＝7.0-8.0，冰水浴冷至0-5℃，关闭搅拌，静置析晶12小时，抽滤，所得滤饼用100ml去离子水漂洗分两次漂洗，60℃下减压干燥，得麻保沙星33.10g。收率91.3％，熔点265-268℃。

Claims

1、一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：

步骤一，2，3，4，5-四氟苯甲酰基烷基酯(式II)在惰性气体保护下，在惰性有机溶剂中与强碱作用形成负离子，再与亚胺盐(式III)缩合，制得N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)，无需分离提纯；

(R为1到4个碳原子的烷基)

步骤二，在上步所得的料液中，N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)与N-甲基酰肼即(式V)，在有机酸的催化下，反应制得N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(式VI)；

(R′为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧甲酰基、2，2，2-三氯乙氧甲酰基、苯氧甲酰基、苄氧甲酰基、叔丁氧甲酰基中的任意一种)

步骤三，在上步所得的料液中，N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物(式VI)在回流状态下，在碱催化下关环，制得喹啉羧酸酯(式VII)；

步骤四，将步骤三制得的喹啉羧酸酯(式VII)以水为溶剂，在30℃-100℃温度下，用碱催化，发生水解反应，再用酸中和，过滤，减压干燥，制得喹啉羧酸(式VIII)；

步骤五，将步骤四制得喹啉羧酸(式VIII)在有机溶剂中，升温，在30℃至有机溶剂沸点的温度范围中，在缚酸剂的作用下，与N-甲基哌嗪缩合，制得缩哌物(式IX)；

步骤六，把步骤五制得的缩哌物(式IX)在20％-40％重量浓度的碱金属氢氧化物水溶液中，升温至50℃-120℃，保温10小时-60小时，再用酸中和，制得水解物(式X)；

步骤七，将步骤六所得的水解物以水为溶剂，在催化剂的催化下，与式XI发生反应，再中和至PH值＝7.0-8.0，制得麻保沙星。

R″(CH)₂R″

XI(R″为碳原子数1到4的低级烷氧基或卤原子)

2、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：步骤一中所述的惰性有机溶剂为甲苯；惰性气体为氮气；式II的烷基R为乙基或甲基；所用的强碱为碱金属氢化物，优选氢化钠，或为碱金属的低级烷氧化物，优选乙醇钠，或为有机金属镁化合物，或为有机金属锂化合物。

3、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：所述步骤二中有机酸为乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的其中一种。

4、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：步骤三中所述的碱为碱土金属的氢氧化物，或为碱土金属的碳酸盐，优选碳酸钠或碳酸钾，或为碱土金属的碳酸氢盐，或为低级三烷基胺。

5、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：步骤四中所述的反应温度优选70℃；用于催化反应的碱为碱土金属的氢氧化物，优选氢氧化钠，或为碱土金属的碳酸盐，用于中和的酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸其中一种。

6、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：步骤五中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、吡啶其中一种；所述的缚酸剂为碱土金属的碳酸盐，或低级三烷氧基胺，优选三乙胺，反应的温度为60℃。

7、如权利要求6所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：所述碱土金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的其中一种。

8、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：步骤六中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钾；重量浓度为30％；反应温度为回流温度；反应时间为20小时；碱金属氢氧化物的用量为10当量以上。

9、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：步骤七中R″为低级烷氧基，优选甲氧基；所述用于催化剂为乙酸、盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸其中一种。

10、如权利要求1所述的一种新的制备麻保沙星的方法，其特征在于：步骤七中R″为卤原子，优选溴原子；所述用于催化剂为碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，用量为2.0-3.0当量，优选氧化钠，用量为2.5当量。