CN109422755B - 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用。本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体。该化合物对ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ErbB2高表达的人乳腺癌细胞BT‑474及人胃癌细胞NCI‑N87等具有较好的抑制活性，同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱，即是一个或减弱EGFR激酶抑制活性的EGFR/ErbB2双靶点抑制剂或具有选择性的针对ErbB2靶点的小分子抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR,也称ErbB或HER)家族包括4种受体酪氨酸激酶，分别是EGFR(ErbB1或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。一些研究者已经证明EGFR和ErbB2在癌症进展中的作用，在头、颈和肺的鳞癌也表达高水平的EGFR。在全部乳腺癌中发生ErbB2过量表达的占30％，其还与其它人类癌症如结肠、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宫和***癌症有关。ErbB2过表达也与其它癌症的预后不良有关，包括转移和早期复发。
表皮生长因子受体家族已经成为抗癌研究的活跃领域，例如，美国专利6828320公开了某些取代的喹啉类和喹唑啉类化合物作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂。1998年，赫赛汀(人源化抗ErbB2单克隆抗体)在美国被批准用于乳腺癌。小分子EGFR抑制剂易瑞莎、它赛瓦、泰克泊等也已被批准上市。目前，ErbB2已经成为乳腺癌和胃/食管癌的治疗靶点，另有研究表明，ErbB2是卵巢癌的潜在的治疗靶点。同时，还有数种新型ErbB2靶向药物单一或联合治疗的试验正在进行中，并且在不远的将来有望为ErbB2靶向治疗带来新的改观。
ErbB2阳性乳腺癌目前还主要是以抗体治疗为主，尚无十分有效的小分子抑制剂(拉帕替尼虽然上市较早，但其疗效不令人满意)。已上市及在研的ErbB2抑制剂通常同时对EGFR也有抑制作用，因此会产生靶点相关的一些毒副作用有：胃肠道的毒副作用如腹泻，皮肤相关的毒副作用如皮疹。这些毒副作用在西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼以及来那替尼的临床试验中都有发现，通常认为是由于EGFR活性被较强抑制所引发。降低化合物对EGFR的抑制活性，适当提高化合物对ErbB2的选择性，可有效缓解上述毒副现象。
因此，本领域亟需一种对ErbB2的选择性的小分子抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有的化合物效果较差等缺陷，而提供了一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用。该化合物对ErbB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ErbB2高表达的人乳腺癌细胞BT-474及人胃癌细胞NCI-N87等具有较好的抑制活性，同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱，即是一个或减弱EGFR激酶抑制活性的EGFR/ErbB2双靶点抑制剂或具有选择性的针对ErbB2靶点的小分子抑制剂。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体；
其中，E为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”(例如“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基(其余均为C原子)”、
所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”例如
所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中与A连接的环中的N原子可为0个、1个或2个，又可为1个或2个；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中不与A连接的环中的N原子可为1个、2个或3个，又可为2个或3个；当所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”中与A连接的环中的N原子可为0个、1个或2个，又可为1个或2个；当所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”中不与A连接的环中的N原子可为1个、2个或3个，又可为2个或3个)；
A为-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO-或-SO2-；
n为0、1、2、3或4；
所有的R2独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氯)、或、C1-C6烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基)；
Y为N或CH；
G为N或C-CN；
m为1、2、3、4或5(所述的R3可连在稠合环上任意位置)；
所有的R3独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基(所述的R3-0的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-0时，任意两个R3-0相同或不同；所述的“C1-C6烷氧基”例如C1-C4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，再例如乙氧基；所述的“R3 -0取代的C1-C6烷氧基”例如
)、R3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(所述的R3-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-1时，任意两个R3-1相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为哌啶基，还可为哌啶-1-基或哌啶-4-基<相对于/>
>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子或N原子与/>
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的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位或对位)、R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基(所述的R3-2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-2时，任意两个R3-2相同或不同；所述的“5～7元的环烯基”可为环己烯基，又可为环己烯-1-基<相对于/>
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的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于对位)、R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”(所述的R3-5的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-5时，任意两个R3-5相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”，又可为吡唑基或呋喃基；所述的吡唑基可为吡唑-5-基或吡唑-1-基<相对于/>
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的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位)、N(R3-6)(R3-7)-(所述的R3-6和R3-7中的一个可为氢)、(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-(其中的双键可为Z型、E型或它们的混合物，又例如E型)、(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-(其中的双键可为Z型、E型或它们的混合物，例如E型或Z型)、或、R3-13-O-(例如/>
)；
所有的R3-0独立地为C1-C6烷氧基(例如C1-C4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，再例如甲氧基)；
所有的R3-1独立地为H2C＝CH-C(＝O)-NH-或H2C＝C-C(＝O)-(所述的H2C＝C-C(＝O)-NH-可与所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中的C原子连接；所述的H2C＝C-C(＝O)-可与所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中的N原子连接)；
所有的R3-2独立地为H2C＝CH-C(＝O)-NH-；
所有的R3-3独立地为H2C＝CR3-3-1-C(＝O)-NH-或H2C＝CR3-3-1-C(＝O)-；所有的R3-3-1独立地为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
所有的R3-5独立地为氨基或羟甲基；
所有的R3-6和R3-7独立地为氢、R3-6-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(所述的R3-6-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-6-1时，任意两个R3-6-1相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为哌啶基，还可为哌啶-3-基<相对于N原子>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子与N原子连接；所有的R3-6-1可独立地位于“杂环烷基与N原子连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位)、或、R3-6-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”(所述的R3-6-2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-6-2时，任意两个R3-6-2相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基”，又可为4,5-二氢恶唑基，还可为4,5-二氢恶唑-2-基<相对于N原子>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可用C原子与N原子连接；所有的R3-6-2可独立地位于“杂环烯基与N原子的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位)；所有的R3-6-1独立地为H2C＝CH-C(＝O)-NH-；所有的R3-6-2独立地C1-C6烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基)；
所有的Z独立地为-C(＝O)-或-CH2-；所有的R3-8和R3-9独立地为氢、羟基取代或未取代的C1-C6烷基(所述的羟基的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基；所述的“羟基取代的C1-C6烷基”例如2-羟基乙基)、C3-C6环烷基(例如环丙基或环丁基，再例如环丙基)、或、R3-8-1-C(＝O)-；所有的R3-8-1独立地为氧杂C1-C6烷基(所述的氧杂的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基；所述的“氧杂C1-C6烷基”例如甲氧基甲基)；
所有的R3-10和R3-11独立地为氢、R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(所述的R3-10-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-10-1时，任意两个R3-10-1相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为四氢吡咯基或吗啉基；所述的四氢吡咯基可为四氢吡咯-2-基<相对于双键>；所述的四氢吡咯-2-基可为2S-四氢吡咯-2-基、2R-四氢吡咯-2-基或它们的混合物<相对于双键>；所述的吗啉基可为吗啉-3-基<相对于双键>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子或N原子与双键连接；所有的R3-10-1可独立地位于“杂环烷基与双键的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于邻位)、或、NR3-10-2R3-10-3-取代或未取代的C1-C6烷基(所述的NR3-10-2R3-10-3-的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个NR3-10-2R3-10-3-时，任意两个NR3-10-2R3-10-3-相同或不同；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基；所述的“NR3 -10-2R3-10-3-取代的C1-C6烷基”例如二甲氨基甲基)；所有的R3-10-1、R3-10-2和R3-10-3独立地为C1-C6烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基)；
所有的R3-12独立地为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
所有的R3-13独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为呋喃基，又例如呋喃-3-基<相对于氧原子>，还例如
所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子与O原子连接)；
但所述的化合物I不为下述任一化合物：
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E不为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
/>
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当所述的E为
时，所有的R3可独立地为其定义的任一取代基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当所述的E不为
时，所有的R3可独立地为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-或C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
A为-O-或-S-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
A为-O-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
n为1。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当n为1时，所述的化合物I可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
Y为CH。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
G为N。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
G为C-CN。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1或2。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当m为1时，所述的化合物I可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当m为2时，所述的化合物I可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为R3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”，R3-3为H2C＝CR3-3-1-C(＝O)-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”和卤素(即一个R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”，另一个R3为卤素，下文含义均同此)。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，所有的R3独立地为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为N(R3-6)(R3-7)-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和R3-0取代的C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
所述的R3为R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为N(R3-6)(R3-7)-。/>
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和R3-0取代的C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
R3中的R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”、(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-、或、(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-，位于化合物I中的
的N原子(非G位)的对位。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当所有的R3不为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-时，所述的E可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的“R3-1取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的“R3-3取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的“R3-5取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的NR3-6R3-7-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-中，R3-12为H时，双键优选为E型。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-中，R3-12为卤素时，双键优选为Z型。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-可为
/>
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”，较佳地为
A为-O-；
n为1；
Y为CH；
G为N或C-CN；
m为1或2；
所有的R2独立地为卤素、或、C1-C6烷基；
所有的R3独立地为R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基、R3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”、R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基、R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”、R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”、N(R3-6)(R3-7)-、(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-、或、(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-；
所有的R3-3独立地为H2C＝CR3-3-1-C(＝O)-；
所有的R3-5独立地为氨基；
所有的R3-6和R3-7独立地为氢、或、R3-6-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”；
所有的Z独立地为-C(＝O)-；
所有的R3-8和R3-9独立地为氢、羟基取代或未取代的C1-C6烷基、或、C3-C6环烷基；
所有的R3-10和R3-11独立地为氢、或、R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”，较佳地为
A为-O-；
n为1；
Y为CH；
G为N或C-CN；
m为1或2；
所有的R2独立地为C1-C6烷基；
所有的R3独立地为R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基、或、(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-；
所有的R3-10和R3-11独立地为氢、或、R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
其中，E为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”(例如“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基(其余均为C原子)”、
所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”例如
/>
所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中与A连接的环中的N原子可为0个、1个或2个，又可为1个或2个；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中不与A连接的环中的N原子可为1个、2个或3个，又可为2个或3个；当所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”中与A连接的环中的N原子可为0个、1个或2个，又可为1个或2个；当所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”中不与A连接的环中的N原子可为1个、2个或3个，又可为2个或3个)；
A为-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO-或-SO2-；
n为0、1、2、3或4；
所有的R2独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氯)、或、C1-C6烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基)；
Y为N或CH；
G为N或C-CN；
m为1、2、3、4或5(所述的R3可连在稠合环上任意位置)；
所有的R3独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基(所述的R3-0的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-0时，任意两个R3-0相同或不同；所述的“C1-C6烷氧基”例如C1-C4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，再例如乙氧基；所述的“R3 -0取代的C1-C6烷氧基”例如
)、R3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(所述的R3-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-1时，任意两个R3-1相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为哌啶基，还可为哌啶-1-基或哌啶-4-基<相对于/>
>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子或N原子与/>
连接；所有的R3-1可独立地位于“杂环烷基与/>
的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位或对位)、R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基(所述的R3-2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-2时，任意两个R3-2相同或不同；所述的“5～7元的环烯基”可为环己烯基，又可为环己烯-1-基<相对于/>
>；所有的R3-2可独立地位于“环烯基与/>
的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位)、R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”(所述的R3-3的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-3时，任意两个R3-3相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基”，又可为1,2,5,6-四氢吡啶基，还可为1,2,5,6-四氢吡啶-4-基<相对于/>
>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可用C原子或N原子与/>
连接；所有的R3-3可独立地位于“杂环烯基与/>
的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于对位)、R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”(所述的R3-5的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-5时，任意两个R3-5相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂芳基”，又可为吡唑基或呋喃基；所述的吡唑基可为吡唑-5-基或吡唑-1-基<相对于/>
>；所述的呋喃基可为呋喃-2-基<相对于/>
>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”可用C原子或N原子与/>
连接；所有的R3-5可独立地位于“杂芳基与/>
的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位)、N(R3-6)(R3-7)-(所述的R3-6和R3-7中的一个可为氢)、(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-(其中的双键可为Z型、E型或它们的混合物，又例如E型)、(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-(其中的双键可为Z型、E型或它们的混合物，又例如E型)、或、R3-13-O-(例如/>
)；
所有的R3-0独立地为C1-C6烷氧基(例如C1-C4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，再例如甲氧基)；
所有的R3-1独立地为H2C＝CH-C(＝O)-NH-或H2C＝C-C(＝O)-(所述的H2C＝C-C(＝O)-NH-可与所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中的C原子连接；所述的H2C＝C-C(＝O)-可与所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中的N原子连接)；
所有的R3-2独立地为H2C＝CH-C(＝O)-NH-；
所有的R3-3独立地为H2C＝CR3-3-1-C(＝O)-NH-；所有的R3-3-1独立地为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
所有的R3-5独立地为氨基或羟甲基；
所有的R3-6和R3-7独立地为氢、R3-6-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(所述的R3-6-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-6-1时，任意两个R3-6-1相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为哌啶基，还可为哌啶-3-基<相对于N原子>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子与N原子连接；所有的R3-6-1可独立地位于“杂环烷基与N原子连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位)、或、R3-6-2取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”(所述的R3-6-2的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-6-2时，任意两个R3-6-2相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烯基”，又可为4,5-二氢恶唑基，还可为4,5-二氢恶唑-2-基<相对于N原子>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可用C原子与N原子连接；所有的R3-6-2可独立地位于“杂环烯基与N原子的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于间位)；所有的R3-6-1独立地为H2C＝CH-C(＝O)-NH-；所有的R3-6-2独立地C1-C6烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基)；
所有的Z独立地为-C(＝O)-或-CH2-；所有的R3-8和R3-9独立地为氢、羟基取代或未取代的C1-C6烷基(所述的羟基的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基；所述的“羟基取代的C1-C6烷基”例如2-羟基乙基)、C3-C6环烷基(例如环丙基或环丁基，再例如环丙基)、或、R3-8-1-C(＝O)-；所有的R3-8-1独立地为氧杂C1-C6烷基(所述的氧杂的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基；所述的“氧杂C1-C6烷基”例如甲氧基甲基)；
所有的R3-10和R3-11独立地为氢、R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(所述的R3-10-1的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个R3-10-1时，任意两个R3-10-1相同或不同；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为四氢吡咯基或吗啉基；所述的四氢吡咯基可为四氢吡咯-2-基<相对于双键>；所述的四氢吡咯-2-基可为2S-四氢吡咯-2-基、2R-四氢吡咯-2-基或它们的混合物<相对于双键>；所述的吗啉基可为吗啉-3-基<相对于双键>；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子或N原子与双键连接；所有的R3-10-1可独立地位于“杂环烷基与双键的连接点”的邻位、间位或对位，又可位于邻位)、或、NR3-10-2R3-10-3-取代或未取代的C1-C6烷基(所述的NR3-10-2R3-10-3-的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个NR3-10-2R3-10-3-时，任意两个NR3-10-2R3-10-3-相同或不同；所述的“C1-C6烷基”例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基；所述的“NR3 -10-2R3-10-3-取代的C1-C6烷基”例如二甲氨基甲基)；所有的R3-10-1、R3-10-2和R3-10-3独立地为C1-C6烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，再例如甲基)；
所有的R3-12独立地为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
所有的R3-13独立地为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”，又可为呋喃基，又例如呋喃-3-基<相对于氧原子>，还例如
所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可用C原子与O原子连接)；
但所述的化合物I不为下述任一化合物：
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E不为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
E为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当所述的E为
时，所有的R3可独立地为其定义的任一取代基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当所述的E不为
时，所有的R3可独立地为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-或C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
A为-O-或-S-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
A为-O-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
n为1。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当n为1时，所述的化合物I可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
Y为CH。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
G为N。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
G为C-CN。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1或2。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当m为1时，所述的化合物I可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当m为2时，所述的化合物I可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为R3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”和卤素(即一个R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”，另一个R3为卤素，下文含义均同此)。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，所有的R3独立地为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为N(R3-6)(R3-7)-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为1，R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
m为2，R3分别为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
所述的R3为R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为R3-5取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为N(R3-6)(R3-7)-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-和卤素。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
化合物I为
R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和C1-C6烷氧基。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
R3中的R3-3取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”、(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-、或、(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-，位于化合物I中的
的N原子(非G位)的对位。
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
当所有的R3不为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-时，所述的E可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的“R3-1取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的R3-2取代或未取代的5～7元的环烯基可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的“R3-3取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5～7元的杂环烯基”可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的“R3-5取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～6元的杂芳基”可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的NR3-6R3-7-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-8)(R3-9)N-(Z)-HC＝CH-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-可为
在某一技术方案里，所述的化合物I中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述：
所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-可为
所述的化合物I可为如下任一化合物：
本发明涉及的含氮杂环化合物可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物。
化合物I可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
出于说明性的目的，方案1-5显示了制备本发明的化合物以及关键中间体的一般方法。关于各个反应步骤的更详细说明，参见以下实施例部分。本领域技术人员理解，存在其它合成路线可用于合成本发明的化合物。尽管在方案中和以下的讨论中描述了具体的起始原料和试剂，但是可以容易地替换为其它起始原料和试剂，以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过如下所述的方法制备的许多化合物可以根据本发明的公开使用本领域技术人员公知的常规的化学方法进行进一步的修饰。
本发明还提供了一种所述的化合物I的制备方法，其为下述任一方案：
方案1
所述的化合物(4)中，R3较佳地为可以通过标准的Suzuki、Heck或Stille反应连接上去的基团。
方案1举例说明了本发明的喹唑啉化合物(4)的可供选择的合成路线，其中A和E如本文定义的。根据方案1，可以使用(E)-N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒(1)与化合物(2)反应，制备4-苯胺基-6-碘-喹唑啉(3)。得到的碘喹唑啉(3)与适合的烯烃化合物进行钯介导的交叉偶联反应以得到化合物4，可以通过用钯催化剂例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3、膦配体和碱在合适的有机溶剂例如THF、DME、DMF或甲苯中处理完成。
也即，化合物4的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如THF、DME、DMF或甲苯)中，在钯催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2或Pd2(dba)3)、膦配体和碱的存在下，将化合物(3)与取代烯烃进行偶联反应，得到化合物(4)即可；
方案2
所述的化合物(7)中，R3较佳地为可以通过标准的Suzuki、Heck或Stille反应连接上去的基团。
方案2举例说明了本发明的喹唑啉化合物(7)的可供选择的合成路线，其中A和E如本文定义的。根据方案2，可以使用(E)-N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒(1)与硼酯反应，制备化合物(5)。得到的硼酯化合物(5)与适合的卤代芳香环(或卤代芳香杂环)或烯烃化合物进行钯介导的交叉偶联反应以得到化合物(6)，可以通过用钯催化剂例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2、Pd2(dba)3、膦配体和碱在合适的有机溶剂例如THF、DME、DMF或甲苯中处理完成。化合物(6)与适合的苯胺(2)在酸例如HOAc的存在下在适合的有机溶剂例如乙酸异丙酯(IPAc)中缩合，得到喹唑啉化合物(7)。方案2还说明了N-连接的化合物(7)的制备。这些类似物可以使用本领域公知的标准的Chan–Lam反应条件通过铜介导的与硼酸化合物的交叉偶联反应从化合物(8)制备。
也即，化合物7的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如THF、DME、DMF或甲苯)中，在钯催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2或Pd2(dba)3)、膦配体和碱的存在下，将化合物5与卤代芳香环或芳香杂环或烯烃化合物进行偶联反应得到化合物(6)后，与化合物(2)在酸如HOAc存在下，在有机溶剂如乙酸异丙酯中缩合得到化合物7即可；
化合物7的制备方法包括下述步骤：在铜催化剂的存在下，将化合物(8)与硼酸化合物进行偶联反应后与化合物(2)缩合得到化合物(7)即可；
方案3
其中，R"为CH＝CH(C＝O)-或(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-；
所述的化合物(16)中，R"较佳地为可以通过标准的酸碱缩合反应连接上去的基团。
方案3举例说明了本发明的喹唑啉化合物(16)的可供选择的合成路线，其中A和E如本文定义的。根据方案2，可以使用对硝基苯胺(9)与化合物(10)反应，制备化合物(11)。得到的化合物(11)在高温下分子内关环反应以得到化合物(12)，化合物(12)与适合的氯代试剂例如二氯亚砜、三氯氧磷等反应，得到化合物(13)。化合物(13)再与适合的苯胺(2)在酸例如HOAc的存在下在适合的有机溶剂例如乙酸异丙酯(IPAc)中缩合，得到喹唑啉化合物(14)。化合物(14)的硝基可以使用标准的还原方法例如：Pd/C与H2、Pd/C与肼、Ni与H2、Ni与肼、Pt/C与NaOH、和H2与Zn/AcOH、Zn/NH4Cl、Fe/NH4Cl或Fe/HOAc。在R2为卤素时，还原可以使用Pt/C与NaOH和H2或Zn/NH4Cl实现。得到的苯胺(15)可以与羧酸或者酰氯进行缩合反应，以得到化合物(16)。
也即，化合物7的制备方法包括下述步骤：在有机溶剂(例如DCM、IPAc或甲苯)中，在酸存在下(例如HOAc)，将化合物(13)与化合物(2)反应得到化合物(14)后，将硝基还原成氨基化合物(15)，再与酰氯或羧酸缩合得到化合物(16)即可；
方案4
其中，X为H或F。X"表示，当X＝F时，X"＝Cl；当X＝H时，X"＝OH。*表示与烯烃相连碳原子的手性构型为R构型或S构型或它们的混合物。
方案4举例说明了本发明的连有丙烯酰胺侧链的喹唑啉(24)的合成，其中A和E如本文中定义的。根据方案4，7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇(17)可以与适合的醇在碱性条件下或直接与醇钠反应以提供化合物(18)。化合物(18)与氯代试剂如二氯亚砜、三氯氧磷等反应，得到氯化物(19)。此氯化物(19)根据上述方案中提到的方法与化合物(2)缩合得到喹唑啉化合物(20)。此喹唑啉化合物(20)经历氢化、酸胺缩合反应以提供化合物(22)。化合物(22)在有机碱例如NaH、LiHMDS等存在下，与合适的醛(单一构型或者消旋体)反应得到化合物(23)。最后，将化合物(23)中的保护基例如Boc，在酸性例如三氟乙酸的条件下脱除，得到化合物(37)后与甲基化试剂如碘甲烷、硫酸二甲酯或甲醛水溶液，为了避免化合物被多个甲基取代，较好的选择是采用还原胺化，即与甲醛水溶液/醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应，以提供化合物(24)。
方案5
其中，X为H或F。X"表示，当X＝F时，X"＝Cl；当X＝H时，X"＝OH。*表示与烯烃相连碳原子的手性构型为R构型或S构型或消旋体。
方案5举例说明了本发明的连有丙烯酰胺侧链的喹唑啉(24)的另一种合成方法，其中A和E如本文中定义的。根据方案5，根据方案4提到的合成方法，先合成连有丙烯酰胺侧链的化合物(28)，再与合适的化合物(2)缩合，已提供化合物(24)。此种合成方法的优势在于，可以平行的与多个合适的化合物(2)反应，减少了难合成的化合物(2)的用量，避免对于方案4中出现的碱性条件如NaH存在下对化合物(2)及化合物(2)反应已得到的中间体的破坏。
所述的化合物I的制备方法还可以进一步包括方案a：
方案a
方案a举例说明了分别从氯代物(29)和4-羟基硝基苯(30)或化合物酚(32)与4-氟硝基苯(33)制备合适用于方案1-5的苯胺中间体(2a)的方法。氯代物(29)和硝基酚(30)或化合物酚(32)与4-氟(或氯)硝基苯(33)为市售的或在文献中已知，或者可以通过标准方法由本领域技术人员制备。氯代物(29)可与可被取代的4-羟基硝基苯(30)或化合物酚(32)与4-氟(或氯)硝基苯(33)和适合的碱例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯在极性有机溶剂例如DMF、DMSO中在高温反应，以提供偶联产物(31)。化合物(31)的硝基可以使用标准的还原方法例如：Pd/C与H2、Pd/C与肼、Ni与H2、Ni与肼、Pt/C与NaOH、和H2与Zn/AcOH、Zn/NH4Cl或Fe/HOAc。在R2为卤素时，还原可以使用Pt/C与NaOH和H2或Zn/NH4Cl实现。
方案a还举例说明了由氯代物(29)直接与氨基化合物(34)在合适的碱例如碳酸钾或碳酸铯在极性有机溶剂例如DMF、DMSO中在高温反应，已提供合适用于方案1-5的苯胺中间体(2a)。
所述的方案a还可以进一步包括方案①和方案2：
方案①
方案①举例说明了制备适合用于方案a的氯代物中间体(29a)的方法。可以使取代的二氯嘧啶(35)与肼在例如醇溶剂中反应。然后使得到的化合物与羧酸等价物例如原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和酸例如HCl、HOAc、或对甲苯磺酸反应。在一个实施例中，使用原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸进行环化，得到***。
方案2
方案①举例说明了制备适合用于方案a的化合物酚中间体(32a)的方法。可以使取代的二氯哒嗪(36)在碱性条件下得到羟基哒嗪(37)，再与肼在例如1,4-二氧六环中反应。然后使得到的化合物与羧酸等价物例如原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和酸例如HCl、HOAc、或对甲苯磺酸反应。在一个实施例中，使用原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸进行环化，得到***。
在用于制备化合物I的任何合成方法中，将反应产物互相分离或从起始原料分离可能是有利的。通过本领域中常见的技术将每个步骤或系列步骤的期望产物分离和/或纯化到期望的均质程度。这种分离涉及例如多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶或者色谱分离。色谱分离可以涉及许多方法，包括：正相和反相，高压、中压和低压液相色谱方法和装置；制备性薄层或厚层色谱法。
合适的分离方法的选择根据所涉及的化合物的性质而定，例如，在色谱分离法时取决于有无极性官能团、在多相提取的酸性和碱性介质中取决于物质的稳定性，等等。本领域技术人员会采用最有可能实现期望分离的技术。对于对映异构体的分离可以通过使用手性HPLC柱进行分离。
本发明还提供了如下所示的化合物20、21、22、23、37、26、27、38或28：
其中，
A、E、Y、n、R2、n、X和Ry的定义均同前所述。
本发明还提供了上述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体在制备药物中的应用，所述的药物用于通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病。所述的“通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病”可为乳腺癌、胃癌等(例如，治疗乳腺癌的来那替尼为口服不可逆的EGFR/ErbB2抑制剂，见ExteNet及NEfERTT临床试验)。
本发明还提供了上述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，在制备EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂中的应用。所述的EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂可为选择性ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体，和至少一种药用辅料。
所述的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、其溶剂化物、其代谢产物或其药物前体的剂量，可为治疗有效量。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经***、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基(例如C1-C6烷基，又例如C1-C4烷基)。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的二到十二个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2-C6烯基，又例如C2-C4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不仅限于乙烯基、烯丙基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、5-己烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、和1-环己-3-烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的二到十二个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)。其实例包括但不仅限于乙炔基和丙炔基。
术语“环烷基”、“碳环基”、和“碳环”是可互换的，并且是指具有三到十个碳原子的单价的非芳香族的饱和或部分不饱和的环烃原子团(例如C3-C6环烷基)。单环的碳环原子团的实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。术语“环烷基”还包括多环的(例如，二环和三环)环烷基结构，其中多环的结构任选地包括与饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基或芳基或杂芳基环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。具有7到12个原子的双环碳环可以布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]***，或布置为桥接环***例如双[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。
术语“杂烷基”是指具有一个到十二个碳原子的饱和的直链或支链一价烃基(例如C1-C6杂烷基，又例如C1-C4杂烷基)，其中至少一个碳原子被选自N、O、或S的杂原子代替，并且其中该基团可为碳基团或杂原子基团(即，该杂原子可以出现在该基团的中间或末端)。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基。
术语“杂烯基”是指包含至少一个双键和二到十二个碳原子的直链或支链一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基等，其中至少一个碳原子被选自N、O、或S的杂原子代替，并且其中该基团可为碳基团或杂原子基团(即，杂原子可出现在该基团的中间或末端)。杂烯基包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的原子团。
术语“杂炔基”是指包含至少一个三键和二到十二个碳原子的直链或支链的一价烃基。其实例包括但不仅限于乙炔基、丙炔基等，其中至少一个碳原子被选自N、O、或S的杂原子代替，其中该原子团可为碳基团或杂原子基团(即，杂原子可出现在该基团的中间或末端)。
术语“杂环”和“杂环基”可互换地使用，并且是指具有3到8个环原子的饱和和部分不饱和的碳环基团，其中至少一个环原子为独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，其余的环原子为C。该基团可为碳基团或杂原子基团。术语“杂环基”包括杂环烷氧基。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和的、或完全不饱和的(即，芳香族的)碳环或杂环稠合的基团。杂环基的实例包括但不仅限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也被包括在该定义的范围内。杂环基可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可。例如，由吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，由咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为二氢异吲哚-1,3-二酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
举例来说并且是非限制性的，碳键合的杂环是在吡啶的2、3、4、5或6位结合；在哒嗪的3、4、5或6位结合；在嘧啶的2、4、5或6位结合；在吡嗪的2、3、5或6位结合；在呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位结合；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位结合；在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位结合；在氮丙啶的2或3位结合；在氮杂环丁烷的2、3或4位结合；在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位结合；或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位结合。碳键合杂环的另外的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
举例来说并且是非限制性的，氮键合的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位键合，在异吲哚或二氢异吲哚的2位键合，在吗啉的4位键合，和在咔唑或β-咔唑啉的9位键合。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
术语“芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
术语“芳杂基”或“杂芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以上“杂环烷基”的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过在环上的杂原子进行。
术语“芳基烷基”是指被一个或多个芳基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。芳基烷基的实例包括芳基-C1-3-烷基，例如但不限于，苄基、苯基乙基等。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。杂芳基烷基的实例包括5元或6元芳基-C1-3-烷基，例如但不限于噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语“杂环基烷基”是指被杂环基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。杂环基烷基的实例包括5元或6元杂环基-C1-3-烷基，例如但不限于四氢吡喃基甲基。
术语“环烷基烷基”是指被环烷基部分(如上述定义的)取代的烷基部分(如上述定义的)。环烷基烷基的实例包括5元或6元环烷基-C1-3-烷基，例如但不限于环丙基甲基。
术语“卤素”包括F、Cl、Br、I。
术语“氧代”是指将-CH2-替换为
术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物I形成的盐，其保留化合物I的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
术语“溶剂化物”表示化合物I与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该化合物对ERBB2酪氨酸激酶的抑制活性高、对于ERBB2高表达的人乳腺癌细胞BT-474及人胃癌细胞NCI-N87等具有较好的抑制活性，同时对EGFR激酶的抑制活性相对较弱，即是一个选择性较好的针对ERBB2靶点的小分子抑制剂。从而可能在临床应用中降低药物的EGFR相关的毒副作用，有效增大药物服用过程中的安全窗口。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)环己基-3-烯-1-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：2-氯-6-肼基嘧啶的制备：将2,6-二氯嘧啶(25g，167.81mmol)溶于350mL异丙醇中，室温搅拌下缓慢滴加水合肼(29.5g，503.44mmol，85％)，滴加过程中放热并有白色固体析出，加完室温搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物加水(50mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得白色固体22.4g，收率92.3％。
步骤B：7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：2-氯-6-肼基嘧啶(21g，145.27mmol)分散于210mL原甲酸三甲酯中，60℃搅拌过夜，反应液变澄清。加入对甲苯磺酸(0.6g，3.48mmol)，60℃继续反应1小时。减压旋干溶剂，加水(20mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得浅棕色固体9.2g，收率41％。
步骤C：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(450mg，2.91mmol)溶于10mL N.N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基-4-硝基苯酚(550mg，3.59mmol)和碳酸钠固体(500mg，4.72mmol)，加热至80℃搅拌过夜。反应结束加入20mL的乙酸乙酯搅拌，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得浅黄色固体510mg，收率64.46％。
步骤D：7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(510mg，1.88mmol)溶于60mL甲醇：乙酸乙酯(2:1)混合溶剂中，加入少量的Raney Ni，在氢气球的保护下反应，室温搅拌2小时。反应结束，直接过滤，减压蒸干溶剂得到粗品410mg，并直接用于下一步反应。
步骤E:(E)-N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将2-氰基-4-碘苯胺(1g，4.1mmol)悬浮在2mL1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲基胺中，此反应物在90度下搅拌1个小时后，反应液减压蒸干得棕色油状物1.2g，并直接用于下一步反应。
步骤F：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒(306mg，1.02mmol)，3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-氧基)苯胺(247mg，1.02mmol)和冰醋酸(0.5mL)混合于3mL乙酸异丙酯中，混合物室温搅拌过夜。有固体析出，减压过滤，得到黄色固体320mg，并直接用于下一步反应。
步骤G：(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)环己基-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)环己基-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.71mmol)，N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(410mg，0.83mmol)，碳酸氢钠(200mg，2.38mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(150mg)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。氩气保护下加热到90度搅拌18个小时。反应结束直接减压除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解并用碳酸氢钠洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩后残留物经柱层析分离得到产品，为浅黄色固体100mg，收率24.9％。
步骤H：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-氨基环己基-1-烯-1-基)喹唑啉-4-胺的制备：将(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)环己基-3-烯-1-基)甲酸叔丁酯(190mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL)，反应液在6度搅拌4.5个小时。反应液减压蒸干得粗品黄色油状物156mg，并直接用于下一步反应。
步骤I：N-(3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)环己基-3-烯-1-基)丙烯酰胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(5-氨基环己基-1-烯-1-基)喹唑啉-4-胺(156mg，0.34mmol)，HATU(128mg，0.34mmol)，DIEA(887μL，5.09mmol)和丙烯酸(24mg，0.33mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，反应物在6度下搅拌16个小时。反应液减压蒸干得粗品，粗品经硅胶柱分离和制备液相分离纯化得到黄色固体21.02mg，收率12.3％。LC-MS:519.3[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),9.68(s,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.73(m,3H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.13(s,1H),6.45(s,1H),6.31(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.14(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.62(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.14(m,1H),2.93(d,J＝16.0Hz,1H),2.47(m,1H),2.42(m,2H),2.21(s,3H),1.90(m,1H),1.69-1.60(m,1H).
实施例2
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：5-溴-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备：将5-溴-1H-吡唑-3-胺(250mg，1.54mmol)，三乙胺(627mg，6.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(846mg,3.87mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后再加入4-二甲氨基吡啶(38mg，0.31mmol)，所得反应液在室温下搅拌16小时。反应结束，反应液减压浓缩得到残余物经柱层析分离得到白色固体135mg，收率24％。
步骤B：(E)-(5-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将5-溴-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(152mg，0.42mmol)，(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(126mg，0.42mmol)，碳酸钾(116mg，0.84mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(344mg,0.42mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中。所得混合物在氩气保护下，85度反应16小时，反应液过滤所得溶液，经柱层析分离得到白色固体110mg，收率74％。
步骤C：(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将(E)-(5-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.31mmol)和4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(75mg,0.31mmol)溶于乙酸异丙酯(4mL)和乙酸(1mL)中，混合物在室温下搅拌24小时后，减压浓缩，所得残余物经柱层析分离得到黄色固体97mg，收率57％。
步骤D：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺的制备：将(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.16mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(5mL)中，反应液室温下搅拌4小时后，减压浓缩得到残余物经柱层析分离得到黄色固体61mg，收率86％。LC-MS:451.2[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.69(d,J＝1.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.81(s,1H),8.61(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.72-7.66(dd,J＝2.4Hz,4.8Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.01(s,1H),6.07(s,1H),2.23(s,3H)。
实施例3
(R)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈的制备：将2-氨基-5-溴-苯甲腈(1000mg,5.08mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1930mg,7.60mmol)、乙酸钾(1490mg,15.18mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(21mg,0.05eq.)混合在1,4-二氧六环(15mL)中，混合物在氩气保护下80度搅拌16个小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到的剩余物用乙酸乙酯(10mL)溶解，用饱和食盐水(10mL)洗涤。分离出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的残余物经硅胶柱分离纯化得到白色固体1400mg，收率100％。
步骤B：(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(1200mg,4.92mmol)悬浮于in1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(1.4mL)中，混合物加热至80度搅拌2个小时。反应液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱分离纯化得到浅黄色油状物1630mg，收率100％。
步骤C：(E)-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)硼酸的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(1200mg，4.01mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2.5mL)的混合溶剂中，加入高碘酸钠(2570mg，12.02mmol)，混合物在8度搅拌16个小时。向反应物中加入2N稀盐酸(30mL)，混合物变澄清，在8度搅拌1个小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH至在7-8。混合物用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到粗品橙色固体700mg，并直接用于下一步反应。
步骤D：(R,E)-(1-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-3-基)甲酸叔丁酯的制备：将(E)-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)硼酸(270mg，1.24mmol)，(R)-哌啶-3-基甲酸叔丁酯(100mg，0.50mmol)，醋酸铜(150mg，0.83mmol)，吡啶(80μL，0.99mmol)和无水硫酸钠(200mg)混合于二氯甲烷(2mL)中，反应液在15psi的氧气环境下，25度搅拌16个小时。硅藻土过滤，滤液减压蒸干得粗品，粗品经硅胶柱分离得到棕色油状物92mg，收率49.6％。
步骤E：(R)-(1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-3-基)甲酸叔丁酯的制备：将(R,E)-(1-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-3-基)甲酸叔丁酯(128mg，0.34mmol)，4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(83mg，0.34mmol)和冰醋酸(0.5mL)混合在乙酸异丙酯(2mL)中，混合物在25度下搅拌16个小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到橙色固体73mg，收率37.3％。
步骤F：(R)-N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺的制备：将(R)-(1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-3-基)甲酸叔丁酯(73mg，0.13mmol)溶解在二氯甲烷(1.8mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，反应液在8度搅拌2.5个小时。反应液减压蒸干得粗品棕色油状物60mg，并直接用于下一步反应。
步骤G：(R)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的制备：将(R)-N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-4-胺(60mg，0.13mmol)，丙烯酸(14mg，0.19mmol)，HATU(73mg，0.19mmol)和DIEA(0.25mL)混合在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，混合物在8度下搅拌16个小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(3mL)溶解，加入冰醋酸(0.3mL)，反应液在17度下搅拌40个小时。反应液减压蒸干得到粗品，粗品经制备液相分离纯化得到黄色固体5.84mg，收率8.72％。LC-MS:522.3[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.45(s,1H),8.43(s,1H),8.41(s,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.77-7.74(m,2H),7.70(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.33(d,J＝3.6Hz,1H),6.31(s,1H),5.70(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.27(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.70-1.61(m,1H)。
实施例4
1-(4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
步骤A：(E)-4-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(E)-4-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)和钯碳(23mg，0.23mmol，10wt％)加入到甲醇(15mL)中，混合物在氢气保护下室温反应16小时后，反应液经硅藻土过滤，减压浓缩得到黄色油状物185mg，收率92％。
步骤B：(E)-N'-(2-氰基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-4-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.50mmol)溶于三氟乙酸(1.5mL)和二氯甲烷(10mL)中，反应液在室温下搅拌2小时，减压浓缩得到残余物溶于二氯甲烷中，并用碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机相，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经减压浓缩得到黄色油状物125mg。收率96％。
步骤C：(E)-N'-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(125mg，0.48mmol)和三乙胺(148mg，1.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0度下加入丙烯酰氯(66mg，0.73mmol)。反应液回到室温，并搅拌2小时，反应结束后减压浓缩得到残余物，经柱层析分离得到无色油状物80mg。收率53％。
步骤D：1-(4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备：将(E)-N'-(4-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(80mg，0.26mmol)和4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(62mg，0.26mmol)溶于乙酸异丙酯(4mL)和乙酸(1mL)中，混合物在室温下搅拌24小时后，减压浓缩得到残余物经柱层析分离得到黄色固体60mg，收率46％。LC-MS:507.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.67(s,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,2H),8.39(s,1H),7.81-7.72(m,4H),7.25-7.15(m,1H),7.12(s,1H),6.89(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.16(dd,J＝16.8,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.69(d,J＝12.4Hz,1H),4.26(d,J＝12.8Hz,1H),3.23(t,J＝12.4Hz,1H),3.02(t,J＝12.0Hz,1H),2.78(t,J＝12.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.79-1.65(m,2H)。
实施例5
(S)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(S,E)-(1-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将(E)-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)硼酸(430mg，1.98mmol)，(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.65mmol)，醋酸铜(450mg，2.47mmol)和吡啶(261mg，3.3mmol)混合于二氯甲烷(18mL)中，混合物在氧气保护下室温搅拌48小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到残余物经柱层析分离得到棕色油状物220mg，收率30％。
步骤B：(S,E)-N'-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(S，E)-(1-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(5mL)中，反应液室温搅拌3小时后，减压浓缩得到残余物，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得到棕色油状物76mg，收率100％。
步骤C：(S,E)-N-(1-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的制备：将丙烯酸(30mg，0.42mmol)，HATU(159mg，0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(108mg,0.84mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中，混合物搅拌10分钟后，加入(S,E)-N'-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(76mg，0.28mmol)，反应液在室温下搅拌16小时后，减压浓缩得到残余物经柱层析分离得到棕色油状物63mg，收率69％。
步骤D：(S)-N-(1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的制备：将(S，E)-N-(1-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)哌啶-3-基)丙烯酰胺(63mg，0.19mmol)和4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(47mg，0.19mmol)加入到乙酸异丙酯(4mL)和乙酸(1mL)中，混合物在室温下反应24小时后，减压浓缩得到残余物，经制备TLC分离得到黄色固体30mg，收率30％。LC-MS:522.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(d,J＝1.2Hz,1H),9.54(s,1H),8.59(s,1H),8.44(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.87-7.72(m,3H),7.67(s,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.32(dd,J＝17.2,10.0Hz,1H),6.17(dd,J＝17.2,2.4Hz,1H),5.64(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.83-3.75(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.21(s,3H),1.91-1.86(m,2H),1.71-1.69(m,1H),1.58-1.53(m,1H)。
实施例6
1-(4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮的合成
步骤A：(E)-4-(3-氰基-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，3.34mmol)，4-溴-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，5.34mmol)，碳酸钠(200mg，6.12mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(300mg)混合于二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中。氩气保护下加热100度搅拌6个小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得到产品，为灰色固体1.0g，收率84.4％。
步骤B：4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯的制备：将(E)-4-(3-氰基-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.82mmol)，4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(1.0g，4.15mmol)和冰醋酸(6mL)混合在乙酸异丙酯(30mL)中，混合物在室温下搅拌16个小时。有沉淀物生成，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色固体600mg，收率38.6％。
步骤C：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺的制备：在一个封管中加入4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.73mmol)，并加入含10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液5mL，室温下反应4小时。反应结束直接减压浓缩得到粗品700mg(三氟乙酸盐)，并直接用于下一步反应。
步骤D：1-(4-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮的制备：将上述粗产品(700mg)，2-氟丙烯酸(250mg，2.78mmol)和EDCI(500mg,2.61mmol)溶于吡啶(5mL)中。氩气保护下50度搅拌18小时。反应结束直接减压蒸干溶剂，残留物经碳酸氢钠洗涤和乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液经浓缩后经TLC制备分离，得到浅黄色固体33mg，收率8.7％。LC-MS:523.2[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.69(s,1H),8.60-8.59(d,J＝8Hz,2H),8.52(s,1H),8.06-8.03(d,J＝12Hz,1H),7.79-7.77(d,J＝8Hz,2H),7.24-7.22(d,J＝8Hz,1H),7.15(s,1H),6.46(s,1H),5.40-5.24(m,2H),4.30(s,2H),3.86-3.84(d,J＝8Hz,2H),2.79(s,2H),2.22(s,3H)。
实施例7
(R)-1-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
步骤A：(R,E)-3-((3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将(E)-(3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)硼酸(390mg，1.78mmol)，(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.49mmol)，醋酸铜(546mg，3.0mmol)和吡啶(237mg，3.0mmol)混合于二氯甲烷(10mL)中，混合物在氧气保护下室温搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到残余物经柱层析分离得到棕色油状物330mg，收率49％。
步骤B：(R,E)-N'-(2-氰基-4-(哌啶-3-基氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(R,E)-3-((3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中，反应液室温搅拌4小时后，减压浓缩得到残余物，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得到棕色油状物70mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：(R,E)-N'-(4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将丙烯酸(28mg，0.39mmol)，HATU(147mg，0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg,0.90mmol)加入到DMF(2mL)中，混合物搅拌10分钟后，加入(R,E)-N'-(2-氰基-4-(哌啶-3-基氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(70mg，0.26mmol)，反应液在室温下搅拌16小时后，减压浓缩得到残余物经柱层析分离得到棕色油状物40mg，收率48％。
步骤D：(R)-1-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备：将(R，E)-N'-(4-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氨基)-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒(40mg，0.12mmol)和4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(30mg，0.12mmol)加入到乙酸异丙酯(4mL)和乙酸(1mL)中，混合物在室温下反应48小时后，减压浓缩得到残余物，经制备TLC分离得到黄色固体10mg，收率15％。LC-MS:522.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.32-9.21(m,1H),8.59(s,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),7.93-7.82(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.56(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.94-6.61(m,0.5H,0.5H),6.23-6.03(m,1.5H,0.5H),5.76-5.50(m,0.5H,0.5H),4.56-3.94(m,0.5H,1.5H),3.75-3.72(m,1H),3.27-3.20(m,2H),2.20(s,3H),2.12-2.10(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.58-1.55(m,2H)。
实施例8
(R)-1-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例7的方法制备，使用(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS:262[M/2+H]检测值；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.44(s,1H),8.37-8.36(m,1H),7.84(s,1H),7.82-7.66(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.45-7.44(m,0.6H),7.39-7.31(m,1H),7.30(m,0.4H),7.24-7.16(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.91-6.84(m,0.6H),6.66-6.59(m,0.4H),6.36-6.31(m,0.6H),6.17-6.12(m,0.4H),5.83-5.80m,0.6H),5.58-5.55(m,0.4H),4.81-4.78(m,0.51H),4.11-4.08(m,0.5H),3.99-3.91(m,1H),3.82(m,0.5H),3.60(m,0.5H),3.54-3.42(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.27(s,3H),2.24-2.16(m,1H),1.97(m,1H),1.82-1.64(m,2H)。
实施例9
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)丙烯酰胺的合成
步骤A:(E)-2-氰基-3-((4-硝基苯基)氨基)丙烯酸乙酯的制备：将4-硝基苯胺(2g，14.48mmol)和(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.9g，17mmol)加入到甲苯(12mL)中，混合物加热至120度反应16个小时后，过滤并用石油醚洗涤，得到浅绿色固体3.5g，并直接用于下一步反应。
步骤B：4-羟基-6-硝基喹啉-3-甲腈的制备：将(E)-2-氰基-3-((4-硝基苯基)氨基)丙烯酸乙酯(8g，30.6mmol)加入到Dowtherm A导热油中，混合物在氩气保护下，加热至256度保持7个小时后，冷却至室温，用石油醚稀释，在过滤得到棕色固体5g，并直接用于下一步反应。
步骤C：4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈的制备：将4-羟基-6-硝基喹啉-3-甲腈(1.0g，4.6mmol)加入到三氯氧磷(10mL)中，混合物在120度反应3个小时，然后冷却到室温，减压浓缩得到残余物分散于二氯甲烷和碳酸钠水溶液中，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体490mg，并直接用于下一步反应。
步骤D：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈的制备：将4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈(435mg，1.86mmol)和4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(450mg，1.86mmol)加入到异丙醇(15mL)中，反应液在90度反应16个小时后，反应液冷却并过滤得到黄色固体720mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-氨基喹啉-3-甲腈的制备：将4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(700mg，1.59mmol)，铁粉(626mg，11.18mmol)和氯化铵(777mg，14.38mmol)加入到甲醇(28mL)和水(4mL)中，混合物加热到85度反应4个小时后趁热过滤，滤饼用热甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩，得到残余物分散于热乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中，有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得残余物经柱层析分离得到黄色固体193mg，收率：30％。
步骤F：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)丙烯酰胺的制备：将4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-氨基喹啉-3-甲腈(60mg，0.15mmol)和三乙胺(46mg，0.45mmol)加入到四氢呋喃(6mL)中，0度下滴加丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)。反应液升到室温并搅拌4个小时，减压浓缩得到残余物，经制备HPLC分离纯化得到黄色固体30mg，收率44％。LC-MS:463.2[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.89(s,1H),9.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.57-8.56(m,2H),7.95(s,2H),7.34(s,1H),7.24(s,2H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.55(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.37(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.86(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),2.19(s,3H)。
实施例10
(R,E)-N-(4-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(E)-(2-((3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯的制备：将(E)-N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(2g,10.625mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(2.3g,12mmol)、EDCI(8.152g,42.52mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(8.244g,63.79mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应液在30度搅拌16个小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，并用二氯甲烷：甲醇混合溶剂(10:1,40mL)萃取两次。合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂，有固体析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤得到粗品白色固体2.57g，并直接用于下一步反应。
步骤B：(R)-2-((E)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯的制备：将(E)-(2-((3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯(A,1000mg,2.729mmol)悬浮在干燥的四氢呋喃(10mL)中，冷却到0度，氩气保护下，加入钠氢(218mg,5.459mmol)。反应液在0度下搅拌30分钟后，保持这个温度，滴加(R)-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯(653mg,3.275mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。最终的反应物缓慢升至20度，搅拌1.5个小时。反应液用饱和氯化铵(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)提取两次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱分离纯化得到白色固体820mg，收率73％。
步骤C：(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R)-2-((E)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吡咯-1-甲酸叔丁酯(967mg,2.350mmol)溶于二氯甲烷(10.2mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(1.8mL)，反应液在20度下搅拌2个小时。加压浓缩得到粗品橙色为三氟乙酸盐，油状物732mg，并直接用于下一步反应。
步骤D：(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：将上述反应得到的粗品(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-吡咯-2-基)丙烯酰胺(732mg,2.351mmol)溶解在甲醇(8mL)中，加入甲醛水溶液(2.3mL,37mass％)，反应液在20度下搅拌1个小时后，加入醋酸硼氢化钠(3.52g,16.45mmol,)，最终的反应液在20度下搅拌16个小时。反应液减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱分离纯化得到浅黄色固体390mg，收率51％。
步骤E：4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)-3-甲基苯胺的制备：将4-氨基-2-甲基苯酚(212mg，1.72mmol)，6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(176mg，1.15mmol)和碳酸铯(747mg，2.29mmol)混合于二甲基亚砜(1mL)中，反应液在氮气保护下，120度搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用水(10mL)洗涤，分离出有机相。水相用乙酸乙酯(10mLx2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到棕色固体309mg，收率100％。
步骤F：(R,E)-N-(4-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：将(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺(50mg，0.15mmol)，4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)-3-甲基苯胺(36mg，0.15mmol)和冰醋酸(0.3mL)混合在乙酸异丙酯(1mL)中，混合物在20度下搅拌16个小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到浅棕色固体24.27mg，收率30.3％。LC-MS:521.2[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.46(s,1H),9.87(s,1H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.20(d,J＝9.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.81-7.79(m,2H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝0.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.76(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.39(d,J＝15.2Hz,1H),3.11-3.06(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.26(m,4H),2.21(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.66-1.56(m,1H)。
实施例11
(R,E)-N-(4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇的制备：将2-氨基吡啶-4-醇(1.0g，9.08mmol)和2-氯乙醛(3.75mL，19.0mmol，40％水溶液)溶于乙醇(45mL)中，混合物在90度下反应16小时后，减压浓缩得到残余物，经柱层析分离得到无色油状物1.2g，收率99％。
步骤B：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备：将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.38g，8.9mmol)，咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(1.2g，8.9mmol)和碳酸钾(1.48g，10.7mmol)加入到DMF(15mL)中，反应液在80℃下反应16小时后，过滤并减压浓缩，得到残余物经柱层析分离得到黄色固体340mg，收率14％。
步骤C：4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(340mg,1.26mmol)和钯碳(60mg)加入到甲醇(20mL)中，反应液在氢气保护下室温反应4小时，然后用硅藻土过滤，滤液浓缩得到无色油状物300mg，并直接用于下一步反应。
步骤D：(R,E)-N-(4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷吡啶-2-基)丙烯酰胺的制备：根据实施例10的方法制备。LC-MS:520.1[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.86-7.65(m,5H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.75(m,2H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(d,J＝14.8Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),3.08(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),2.23-2.14(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.87-1.74(m,1H)。
实施例12
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺的合成
根据实施例10的方法制备。LC-MS:522.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.42(s,1H),9.86(s,1H),9.69(s,1H),8.60(s,1H),8.55(s,1H),7.88-7.75(m,3H),7.20(d,J＝8Hz,1H),6.78-7.72(m,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),5.90(s,1H),3.09-3.03(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.22-2.17(m,7H),2.05-1.95(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.66-1.56(m,1H)。
实施例14
(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酸的制备：将原料N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(500mg，1.01mmol)、丙烯酸(110mg，1.53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.19mmol)、三乙胺(510mg，5.04mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后加热至80度，搅拌16个小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩干。残留物用N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶解，搅拌下缓慢滴加水溶液(10ml)，析出大量固体，过滤，用少量水洗滤饼，真空干燥得灰白色固体440mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-(2-羟乙基)丙烯酰胺的制备：将(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酸(100mg，0.23mmol)，2-氨基乙醇(25mg，0.41mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(90mg，0.58mmol)，1-羟基苯并***(62mg，0.46mmol)，N,N-二异丙基乙胺(150mg，1.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，室温下搅拌16个小时。将水(50ml)和二氯甲烷(50ml)加入至反应液中，摇匀，静置分层，取有机层，然后用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤有机层。无水硫酸钠干燥2个小时，过滤，减压浓缩，残余物经HPLC制备分离纯化得浅黄色固体30mg，收率27.32％。LC-MS:483.2[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.14(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.86-7.66(m,4H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),6.82(d,J＝15.6Hz,1H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),2.26(s,3H)。
实施例15
(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基丙烯酰胺的合成
根据实施例14的方法制备。LC-MS:467.2[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.42(s,1H),8.19(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.92–7.62(m,4H),7.35(d,J＝15.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝1.2Hz,1H),3.09(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例16
(E)-3-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-环丙基丙烯酰胺的合成
根据实施例14的方法制备。LC-MS:479.2[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.36(s,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.36(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.59(m,4H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.66(d,J＝15.6Hz,1H),2.92-2.76(m,1H),2.26(s,3H),0.86-0.73(m,2H),0.65-0.52(m,2H)。
实施例17
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-醇的制备：将7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇(4000mg，19.13mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，冰水浴冷至0度，缓慢将乙醇钠(4000mg，58.78mmol)的无水乙醇溶液(20ml)滴至反应液中，逐渐升至室温，搅拌16个小时。冰水浴下，用乙酸将反应液中pH值调至5-6，过滤，真空干燥得浅黄色固体4000mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉的制备：将7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-醇(4000mg，17.01mmol)溶于三氯氧磷(50ml)中，搅拌下加热回流4个小时。然后将反应液减压浓缩干，将残余物溶于二氯甲烷(500ml)中，依次用水(500ml)、饱和食盐水(500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体4000mg，收率92.7％，并直接用于下一步反应。
步骤C：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：将4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(2853mg，11.83mmol)、4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉(2000mg，7.88mmol)、碳酸钾(2180mg，15.77mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，室温搅拌5个小时。过滤，向滤液中加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)，分取有机层，有机层依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化得淡黄色固体2800mg，收率77.8％。
步骤D：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1000mg，2.182mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入勺雷尼镍，反应物在氢气球环境下室温搅拌2个小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩干得土黄色固体700mg，直接用于下一步反应。
步骤E：(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯的制备：依次将N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(700mg，1.63mmol)，2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(650mg，3.31mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1100mg，7.09mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1268mg，9.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加热至50度搅拌16个小时。冷至室温，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化得粘稠状固体500mg，收率50.45％。
步骤F：(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯(240mg,0.40mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰水浴冷却至0度，搅拌下将钠氢(32mg，1.33mmol)分批加入至反应液中，搅拌30min。再滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.51mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加完毕，将反应液自然升至室温，继续搅拌1个小时。向反应液中加入5％氯化铵水溶液(20ml)和二氯甲烷(40ml)，摇匀，静置分层，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机层，然后依次用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残留物经柱层析分离纯化得到浅黄色固体100mg，收率38.8％。
步骤G：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)溶于含8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5ml)中。室温搅拌2个小时，减压浓缩，残余物经HPLC制备色谱分离纯化得浅黄色固体20mg，收率59.07％。LC-MS:552.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.46(s,1H),8.96(s,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.78(d,J＝15.2Hz,1H),4.45-4.20(m,3H),3.50-3.36(m,2H),2.48-1.86(m,5H),2.27(s,3H),1.58(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例18
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(60mg，0.11mmol)和37％甲醛水溶液(105mg)溶于甲醇(5ml)中，室温搅拌1小时。然后将醋酸硼氢化钠(164mg，0.77mmol)分批加入至反应液中，室温搅拌16个小时。将反应液减压浓缩，残余物经HPLC制备分离纯化得浅黄色固体30mg，收率48.76％。LC-MS:566.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.44(s,1H),8.95(s,1H),8.46(s,1H),8.42(s,1H),7.72(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.02-6.88(m,2H),6.77(d,J＝15.2Hz,1H),4.35(q,J＝6.8Hz,2H),3.93-3.76(m,1H),3.70-3.54(m,1H),3.15-2.95(m,1H),2.79(s,3H),2.25(s,3H),2.50-1.85(m,4H),1.57(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例19
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺的制备：将2-甲基-4-硝基-苯酚(3000mg，23.34mmol)、4-氯吡啶-2-胺(5400mg，35.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12000mg，92.85mmol)溶于干燥的N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，160度回流搅拌48个小时。冷至室温，将乙酸乙酯(600ml)，水(300ml)加入至反应液中，分出有机相，依次用水(2×200ml)、饱和食盐水溶液(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，残余物经柱层析分离纯化得棕色油状物(静置固化)3000mg，收率52.4％。
步骤B：(Z)-N,N-二甲基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒的制备：将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3900mg，32.73mmol)加入至4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(2000mg，8.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，110度回流搅拌4个小时。自然降至室温，减压浓缩得粗品棕色油状物2000mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶的制备：将(Z)-N,N-二甲基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒(1200mg，4.00mmol)溶于无水甲醇(25mL)中，冰水浴降温至0度，依次将吡啶(1100mg，3.91mmol)、羟胺-O-磺酸(800mg，7.07mmol)加入至反应液中，自然升至室温，然后加热至60度，搅拌4个小时。自然降至室温，将乙酸乙酯(250ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)加入至反应液中，有机相层依次用水(250ml)、饱和食盐水溶液(250ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，残余物经柱层析分离纯化得白色固体500mg，收率46％。
步骤D：4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(190mg，0.70mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入雷尼镍，反应物在氢气的保护下搅拌2个小时。硅藻土过滤，减压浓缩得白色固体160mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：将4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(160mg，0.67mmol)和(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒(167mg，0.76mmol)加入至反应瓶中，然后依次加入乙酸(0.8mL)、乙酸异丙酯(2.4mL)，室温搅拌16个小时，有大量固体析出，过滤得淡黄色固体190mg，并直接用于下一步反应。
步骤F：N4-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将原料N-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(190mg，0.46mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入雷尼镍，反应物在氢气的保护下搅拌2个小时。硅藻土过滤，减压浓缩干得黄色固体170mg，并直接用于下一步反应。
步骤G：(2-((4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯的制备：依次将N4-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(170mg，0.44mmol)，2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(180mg，0.92mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(310mg，2.00mmol)，N,N-二异丙基乙胺(360mg，2.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加热至50度搅拌16个小时。冷至室温，减压浓缩得粘稠状固体200mg，并直接用于下一步反应。
步骤H：(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烃-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将(2-((4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯(200mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰水浴冷却至0度，搅拌下将钠氢(32mg，1.33mmol)分批加入至反应液中，搅拌30min。再将(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.65mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)滴加至反应液中，滴加完毕，将反应液自然升至室温，继续搅拌1个小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(40ml)和二氯甲烷(40ml)，分出有机相，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，然后依次用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析分离纯化得到浅黄色固体90mg，收率41.6％。
步骤I：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烃-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)溶于含8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5ml)中，室温搅拌2个小时，减压浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化得浅黄色固体20mg，收率47.9％。LC-MS:507.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(s,1H),8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.93-7.67(m,4H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-6.94(m,2H),6.83(s,1H),6.56(d,J＝15.2Hz,1H),4.46-4.24(m,1H),3.50-3.30(m,2H),2.24(s,3H),2.49-1.84(m,4H)。
实施例20
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例18的方法制备。LC-MS:521.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s,1H),8.74(d,J＝7.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),7.97-7.70(m,4H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝6.0Hz,1H),6.97(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.57(d,J＝15.2Hz,1H),3.85-3.65(m,1H),3.65-3.50(m,1H),3.15-2.95(m,1H),2.30(s,3H),2.51-1.86(m,4H)。
实施例21
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例19的方法制备。LC-MS:532.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(s,1H),8.79(s,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.98-7.73(m,2H),7.34(s,1H),7.31-7.17(m,2H),6.99(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.52(d,J＝15.2Hz,1H),4.38-4.22(m,1H),3.44-3.30(m,2H),2.22(s,3H),2.42-1.81(m,4H)。
实施例22
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例17和18的方法制备。LC-MS:283.3[M/2+H]检测值；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝15.2Hz,1H),4.36(q,J＝6.8Hz,2H),3.96-3.78(m,1H),3.74-3.54(m,1H),3.2-3.0(m,1H),2.25(s,3H),2.57-1.90(m,4H),1.57(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例23
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例18的方法制备。LC-MS:546.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(s,1H),8.81(s,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),7.95-7.72(m,2H),7.40-7.14(m,3H),7.03-6.81(m,2H),6.55(d,J＝15.2Hz,1H),4.05-3.50(m,2H),3.20-2.95(m,1H),2.88-2.65(m,3H),2.23(s,3H),2.45-1.85(m,4H)。
实施例24
(R,E)-N-(4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：2-氯-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶的制备：向6-氯吡啶基-3-醇(1g,7.72mmol)和碳酸钾(2.13g,15.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的悬浊液中加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.32g,8.49mmol)。反应物在70度下反应16个小时，冷却至室温后倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相用饱和盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残留物用硅胶柱分离纯化得到黄色油状1.86g，收率91％。
步骤B：5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺的制备：向2-氯-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(1.591g，6.01mmol)，X-phos(344mg，0.72mmol)和Pd2(dba)3(275mg，0.30mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加LiHMDS(12mL，12.0mmol)。反应混合物在65度下搅拌1个小时后冷却至室温，再搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，得到的残余物用硅胶柱分离纯化得到黄色油状产物626mg，收率42％。
步骤C：6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备：将加入2-乙醛(4.47g，22.75mmol，4.5mL)和5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(0.62g，2.53mmol)的乙醇(15mL)溶液加热至100度搅拌16个小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩，得到的残余物用硅胶柱分离纯化得到黄色油状0.66g，收率97％。
步骤D:4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)-3-甲基苯胺的制备：向含有6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.66g，2.45mmol)的乙醇溶液中加入Pd/C(0.261g，0.245mmol)。反应物抽真空并充入氢气，重复操作三次后置于室温下搅拌1.5小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到绿色油状物514mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：(R,E)-N-(4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：根据实施例10的方法制备。LC-MS:260.6[M+H]/2检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.11(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.61-7.55(m,3H),7.25(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(dd,J＝15.3,8.5Hz,1H),6.41(d,J＝15.2Hz,1H),3.18(q,J＝8.4Hz,1H),2.55(q,J＝9.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.33(s,3H),2.20(dt,J＝13.4,7.4Hz,1H),2.02-1.92(m,3H),1.88-1.76(m,1H)。
实施例25
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：4-(苄氧基)-2-氯吡啶的制备：将钠氢(189mg，4.73mmol，60％)悬浮在四氢呋喃(5mL)中，冷却到0度，氮气保护下，滴加苄醇(375mg，3.47mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。滴毕，反应液在0度下搅拌30分钟后，保持0度，滴加2-氯-4-硝基吡啶(500mg，3.15mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。最终的反应液加热回流16个小时。反应液用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色固体554mg，收率80.0％。
步骤B：(Z)-4-(苄氧基)-2-亚肼基-1,2-二氢吡啶的制备：将4-(苄氧基)-2-氯吡啶(454mg，2.07mmol)溶解于吡啶(10mL)中，加入水合肼(7mL)，反应液在120度下搅拌38个小时。反应液减压蒸干得到粗品灰白色固体450mg，并直接用于下一步反应。
步骤C：7-(苄氧基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶的制备：将(Z)-4-(苄氧基)-2-亚肼基-1,2-二氢吡啶(450mg，2.11mmol)悬浮于原甲酸三甲酯(5mL)中，反应液加热回流1个小时后，降温至60度，加入对甲苯磺酸(16mg，0.08mmol)。反应液在60度下搅拌1个小时。减压蒸干得到粗品，粗品经硅胶柱分离纯化得到橙色固体210mg，收率44.2％。
步骤D：[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-醇的制备：将7-(苄氧基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(210mg，0.93mmol)溶解于甲醇(8mL)中，加入Pd/C(40mg)。反应液在15psi的氢气环境下，26度搅拌22个小时。硅藻土过滤，滤液减压蒸干得粗品浅棕色固体119mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶的制备：将[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-醇(119mg，0.88mmol)，1-氟-2-甲基-4-硝基苯(137mg，0.88mmol)，和碳酸钾(183mg，1.32mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，反应液加热到80度搅拌16个小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mLx3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗品。粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色固体115mg，收率48.3％。
步骤F：4-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶(115mg，0.43mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(30mg)。反应液在氢气环境下26度搅拌2.5个小时。硅藻土过滤，滤液减压蒸干得粗品棕色油状物30mg，并直接用于下一步反应。
步骤G：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：根据实施例10的方法制备。LC-MS:521.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),9.87(s,1H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.20(d,J＝9.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.81-7.79(m,2H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝0.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.76(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.39(d,J＝15.2Hz,1H),3.11-3.06(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.26(m,4H),2.21(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.66-1.56(m,1H)。
实施例26
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯胺根据实施例19的方法制备，用2-氯-4-硝基苯酚代替2-甲基-4-硝基苯酚。
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺根据实施例10的方法制备。LC-MS:541.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),10.09(s,1H),8.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),8.37-8.29(m,1H),8.06-7.89(m,2H),7.90-7.79(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝7.5,2.6Hz,1H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.84(dd,J＝15.1,8.0Hz,1H),6.52(d,J＝16.0Hz,1H),3.05-3.01(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.25-2.20(m,7H),2.05-1.95(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.66-1.56(m,1H)。
实施例27
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(***啉-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：3-甲酰基***啉-4-羧酸叔丁酯的制备：在氩气保护及0℃下，向4-(叔丁氧基羰基)***啉-3-羧酸(0.9g，3.89mmol)的二氯甲烷(18mL)悬浊液中，加入CDI(0.69g，4.28mmol)，搅拌5分钟后，悬浮液变澄清。1小时后，将溶液冷却至-80℃，在2分钟内滴加完DIBAL-H(8.2mL，8.2mmol)。将所得混合物在-80℃下搅拌2小时。然后依次加入水(18μL)，15％氢氧化钠水溶液(18μL)和水(45μL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)洗涤。合并的滤液用水(10mL×2)和盐水(10mL)分别洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤,浓缩,得到粗品黄色油状物641mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：3-((E)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)***啉-4-甲酸叔丁酯的制备：在氩气保护下，将(E)-(2-((3-氰基-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯(0.61g，1.67mmol)的无水四氢呋喃(21mL)溶液冷却至-80℃。在10分钟内滴加LiHMDS(2.50mL，2.50mmol)，所得黄色混合物搅拌1.5小时后，在10分钟内滴加3-甲酰基***啉-4-甲酸叔丁酯(0.72g，3.33mmol)的无水四氢呋喃溶液(5mL)。将所得混合物在-80℃下搅拌1小时，缓慢升至室温搅拌16个小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，所得混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱分离纯化，得到目标化合物0.51g，收率72％。
步骤C：(E)-3-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)***啉-4-甲酸叔丁酯的制备：将3-((E)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)***啉-4-甲酸叔丁酯(0.05g，0.12mmol)，4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(0.03g，0.12mmol)和乙酸(0.6mL)的乙酸异丙酯溶液(2mL)室温下搅拌16个小时后，浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。向溶液中加入固体碳酸氢钠和水(1mL)以调节pH至7。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残余物用硅胶柱分离纯化，得到黄色固体0.054g，收率74％。
步骤D：(E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(***啉-3-基)丙烯酰胺的制备：向(E)-3-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)***啉-4-甲酸叔丁酯(20mg，0.032mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(548mg，0.48mmol)混合物室温搅拌2个小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残余物经过制备TLC分离纯化，得到黄色固体9mg，收率54％。LC-MS:524.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(d,J＝1.2Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.82-7.73(m,3H),7.70(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝1.2Hz,1H),6.89(dd,J＝15.5,6.2Hz,1H),6.43(dd,J＝15.5,1.5Hz,1H),3.95(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.87(dt,J＝11.8,2.9Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.62(m,1H),3.43(dd,J＝11.5,9.6Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),2.24(s,3H)。
实施例28
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(***啉-3-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例29的方法制备。LC-MS:524.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.68(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),7.75-7.64(m,3H),7.52(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.14(d,J＝11.7Hz,1H),5.96(dd,J＝11.6,7.7Hz,1H),4.39(t,J＝8.7Hz,1H),3.89(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.79(d,J＝11.5,3.2Hz,1H),3.39(t,J＝10.4Hz,1H),3.29(dd,J＝15.7,2.5Hz,1H),3.04-2.90(m,2H),2.18(s,3H)。
实施例29
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：6-氯-4-羟基哒嗪的制备：在100mL的单口瓶中，加入3,5-二氯哒嗪(800mg，5.37mmol)、1N氢氧化钠溶液(5mL)和二氧六环(5mL)，反应物加热至100度搅拌2个小时。浓缩，得到的残留物经柱层析分离得浅黄色固体580mg，收率83.09％。
步骤B：6-肼基哒嗪-4-醇的制备：在100mL的单口瓶中，加入6-氯-4-羟基哒嗪(420mg，3.21mmol)、水合肼(10mL)和二氧六环(5mL)，反应物加入至130度搅拌8个小时后浓缩，得到粗品，并直接用于下一步反应。
步骤C：7-羟基-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪的制备：将步骤B中得到的粗品溶于甲酸(30mL，85％)中，加热至130度搅拌过夜。浓缩，得到的残余物经过柱层析和制备TLC分离纯化，得到目标化合物190mg，收率39.75％。
步骤D：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪的制备：将7-羟基-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪(170mg，1.25mmol)溶于N.N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(250mg，1.61mmol)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)，氮气保护下加热至80度搅拌18个小时。浓缩，得到的残留物经柱层析分离得到目标化合物60mg，收率17.75％。
步骤E：7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪(60mg，0.22mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入催化量的Raney Ni，在氢气球的环境下，室温搅拌2个小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品50mg，并直接用于下一步反应。
步骤F：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：根据实施例10的方法制备。LC-MS:522.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.37(s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.53(s,1H),7.90(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.86-7.72(m,3H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),6.55(d,J＝15.2Hz,1H),3.58(dd,J＝16.9,8.7Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),2.84(dt,J＝23.6,11.8Hz,1H),2.38-2.25(m,4H),2.09(dt,J＝8.5,6.4Hz,2H),1.93(dt,J＝13.0,6.9Hz,1H)。
实施例30
(R,E)-N-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺的合成
步骤A：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备：在100mL的单口瓶中，将5-溴-1-甲基-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g，9.43mmol)溶于N.N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入联频那醇硼酸酯(4.8g，18.90mmol)和乙酸钾(2.8g，28.57mmol)，氮气保护条件下加入PdCl2(PPh3)2(250mg)，反应加热至100度搅拌过夜。过滤，浓缩，得到的残留物经柱层析分离得浅黄色粗品1.4g，收率57.14％。
步骤B：1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇的制备：在100mL的单口瓶中，将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼-2-基)-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.13g，4.36mmol)溶于四氢呋喃(26mL)中，加入冰醋酸(1.3g,21.67mmol)和30％双氧水(2.45g)，室温搅拌3小时。反应物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残留物经柱层析分离得到目标化合物410mg，收率63.08％。
步骤C：1-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备：将1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇(380mg，2.55mmol)溶于N.N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(500mg，3.23mmol)和碳酸钾(1.1g，7.97mmol)，氮气保护下加热至80度搅拌18个小时。过滤，浓缩，得到的残留物经柱层析分离得到目标化合物610mg，收率84.22％。
步骤D：3-甲基-4-((1-甲基-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基)苯胺的制备：将1-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯基氧基)-1氢-吡唑并[3,4-b]吡啶(610mg，1.29mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入催化量的雷尼镍，在氢气球的环境下室温搅拌2哥小时。硅藻土过滤，减压浓缩得到粗产品510mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：(R,E)-N-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺的制备：根据实施例9和19的方法制备。LC-MS:273.1[M/2+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.94(s,1H),7.92-7.79(m,2H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.11-6.90(m,2H),6.56(d,J＝15.2Hz,1H),4.40-4.24(m,1H),4.11(s,3H),3.52-3.34(m,2H),2.30(s,3H),2.46-1.79(m,4H)。
实施例31
(R,E)-N-(3-氰基-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例18的方法制备。LC-MS:559.3[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.89(s,2H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.86(m,1H),6.59(d,J＝15.2Hz,1H),4.12(s,3H),3.90-3.76(m,1H),3.71-3.55(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.79(s,3H),2.31(s,3H),2.46-1.87(m,4H)。
实施例1-4
N4-(4-([1,2,4]-***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-4,6-二氨基喹唑啉的合成
步骤A：2-氯-6-肼基嘧啶的制备：将2,6-二氯嘧啶(25g，167.81mmol)溶于350mL异丙醇中，室温搅拌下缓慢滴加水合肼(29.5g，503.44mmol，85％)，滴加过程中放热并有白色固体析出，加完室温搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物加水(50mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得白色固体22.4g，收率92.3％。
步骤B：7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：2-氯-6-肼基嘧啶(21g，145.27mmol)分散于210mL原甲酸三甲酯中，60℃搅拌过夜，反应液变澄清。加入对甲苯磺酸(0.6g，3.48mmol)，60℃继续反应1小时。减压旋干溶剂，加水(20mL)搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得浅棕色固体9.2g，收率41％。
步骤C：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(450mg，2.91mmol)溶于10mL N.N-二甲基甲酰胺中，加入2-甲基-4-硝基苯酚(550mg，3.59mmol)和碳酸钠固体(500mg，4.72mmol)，加热至80℃搅拌过夜。反应结束加入20mL的乙酸乙酯搅拌，过滤，滤液减压蒸干溶剂，残留物经柱层析分离得浅黄色固体510mg，收率64.46％。
步骤D：7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(510mg，1.88mmol)溶于60mL甲醇：乙酸乙酯(2:1)混合溶剂中，加入少量的Raney Ni，在氢气球的保护下反应，室温搅拌2小时。反应结束，直接过滤，减压蒸干溶剂得到粗品410mg，并直接用于下一步反应。
步骤E：1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羟基-2-甲基正丙基-2-氨基)硫脲的制备：将7-(2-甲基-4-氨基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(170mg，0.71mmol)和2-氰基-4-(3-1-羟基-2-甲基异丙基-2-基)硫脲基苯基-N,N,-二甲基甲脒(240mg，0.75mmol)的混合物中加入3mL乙酸和30mL乙酸异丙酯，室温搅拌18个小时。反应结束，有大量固体产品析出，直接过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤后得到较纯的产品245mg，收率67.42％。
步骤F：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-4,6-二氨基喹唑啉的制备：将1-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲苯)氨基)喹唑啉-6-氨基)-3-(1-羟基-2-甲基-2-正丙基-2-氨基)硫脲(245mg，0.48mmol)溶于50mL的四氢呋喃中，加入氢氧化钠(120mg，3.0mmol)和对甲苯磺酰氯(190mg，1.0mmol)。室温搅拌18小时。反应结束，加入水并用乙酸乙酯萃取三次，萃取有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，直接过滤，浓缩后粗品经柱层析提纯得到较纯的产品40mg，收率17.48％。LC-MS:481.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.46(m,1H),8.48(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.76-7.72(m,3H),7.63(d,1H,J＝12Hz),7.22(d,1H,J＝8Hz),6.96(s,1H),4.18(s,2H),2.28(s,3H),1.43(s,6H)。
实施例1-7
(R)-N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：(R,E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丙基-2-)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲脒(500mg，2.656mmol)悬浮于5mL四氢呋喃中，在-8度下加入硫羰基二咪唑(713mg，4.001mmol)，反应液在-5至-8度下搅拌30分钟后，滴加(R)-2-氨基-1-丙醇(260mg，3.462mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，最终的反应液室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂得粗品。粗品经柱层析提纯得到橙色固体800mg，收率98.6％。
步骤B：(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(R,E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基丙基-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(150mg，0.491mmol)溶于3mL四氢呋喃中，加入氢氧化钠(118mg，2.950mmol)和对甲苯磺酰氯(187mg，0.981mmol)，混合物室温搅拌1个小时。加入水(3mL)，用乙酸乙酯(5mL)萃取两遍。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得粗品。粗品经柱层析提纯得到棕色油状物150mg，收率100％。
步骤C：(R)-N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒(80mg，0.295mmol)和冰醋酸(0.5mL)混合在3mL乙酸乙丙酯中，加入3-甲基-4([1,2,4]***并[1,4,c]嘧啶-7氧基)苯胺(71mg，0.294mmol)，混合物室温搅拌过夜。反应液减压蒸干得粗品。粗品经柱层析提纯得到浅黄色固体2.15mg，收率1.56％。LC-MS:467.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.82(d,1H,J＝8Hz),7.77(m,1H),7.70(d,1H,J＝8Hz),7.51(d,1H,J＝8Hz),7.13(d,1H,J＝8Hz),6.90(s,1H),4.57(t,1H,J＝8Hz),4.29(m,1H),4.01(t,1H,J＝6Hz),2.25(s,3H),1.40(d,3H,J＝4Hz)。
实施例1-8
根据实施例1-7的制备方法制备，将(R)-2-氨基-1-丙醇替换为(S)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:467.9[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(d,1H,J＝1.0Hz),8.44(m,2H),8.20(s,1H),7.78-7.72(m,3H),7.61(dd,1H,J＝9.0,2.3Hz),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),6.94(m,1H),4.56(t,1H,J＝8.2Hz),4.27(dd,1H,J＝14.4,6.7Hz),4.08–3.95(m,1H),2.26(s,3H),1.35(d,3H,J＝6.4Hz)。
实施例1-9
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噻唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：根据实施例1-7的方法制备相应的硫脲，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替(R)-2-氨基-1-丙醇。
步骤B：在冰水浴冷却下，将步骤A制备的硫脲(48mg，0.09mmol)，三苯基磷(36mg，0.14mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入偶氮二羧酸二异丙酯(28mg，0.14mmol)，反应液室温搅拌16h。加入40mL乙酸乙酯，分别用20ml水和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到粗品。粗品经薄层色谱分离得土黄色固体22mg，收率47.5％。LC-MS:497.80[M+H]检测值；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(m,1H),8.70(s,1H),8.32(s,1H),7.85(d,1H,J＝8.9Hz),7.75-7.70(m,2H),7.69(dd,1H,J＝8.6,2.5Hz),7.54(dd,1H,J＝8.8,2.1Hz),7.12(d,1H,J＝8.6Hz),6.90(m,1H),3.20(s,2H),2.25(s,3H),1.31(s,6H)。
实施例1-14
2-甲氧基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺]-6-喹唑啉基]烯丙基]乙酰胺的合成
步骤A：N,N’-二叔丁氧羰基烯丙基胺的制备：将烯丙基胺(1.9g，33.28mmol)溶于乙腈中(13ml)，然后加入二甲胺基吡啶(40.6mg，0.33mmol)，再加入二叔丁氧羰基(8g，36.70mmol)，室温搅拌5h，然后将反应液减压蒸干。加入13ml乙腈溶解残留物，再依次加入二甲胺基吡啶(40.6mg，0.33mmol)和二叔丁氧羰基(8g，36.70mmol)乙腈溶液(5ml)，加热至60度，搅拌48个小时。自然冷至室温，向反应液中加入二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，水相再用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠(20ml)洗涤一次，无水硫酸镁干燥1个小时，过滤，减压蒸干得到粗品，粗品用色谱层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90:10)，得2g无色油状物，收率23％。
步骤B：叔丁基-N-叔丁氧羰基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]烯丙基]氨基甲酸酯的制备：将6-碘-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.50mmol)、N,N’-二叔丁氧羰基烯丙基胺(170mg，0.66mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(5mg，0.005mmol)和三乙胺(255mg，2.52mmol)混合于异丙醇(2.5ml)和N,N’-二甲基甲酰胺(1.5ml)的混合溶剂中，然后加热至80℃，搅拌24个小时。经硅藻土过滤，减压蒸干的粗品，粗品经薄层色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得无色固体140mg，收率44.4％。
步骤C：6-[(E)-3-氨基-1-丙烯基]-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺的制备：将叔丁基-N-叔丁氧羰基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺基]喹唑啉-6-基]烯丙基]氨基甲酸酯(140mg，0.22mmol)溶于25ml含5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温搅拌16个小时。反应液减压浓缩，得粗品93mg，收率100％，并直接投下一步反应。
步骤D：2-甲氧基-N-[(E)-3-[4-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺]-6-喹唑啉基]烯丙基]乙酰胺的制备：在冰水浴冷却下，向甲氧基乙酸(24mg，0.27mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中依次加入6-[(E)-3-氨基-1-丙烯基]-N-[3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(93mg，0.22mmol)，1-羟基苯并***(36mmg，0.27mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(52mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(145mg，1.12mmol)，反应液逐渐升至室温，搅拌16个小时。向反应液中加入50ml乙酸乙酯，然后依次用水(30ml)、饱和氯化钠(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥1个小时，过滤，减压蒸干得到粗品，粗品用10ml(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)的混合溶剂打浆得浅黄色固体43mg，收率38.7％。LC-MS:496.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.67(s,1H),8.58-8.54(m,3H),8.16(m,1H),7.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.80-7.72(m,3H),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.64(d,1H,J＝16.0Hz),6.55-6.48(m,1H),3.99(t,2H,J＝5.4Hz),3.88(s,2H),3.36(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例1-16
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(0.5g，2mmol)，4-氯-6-硝基喹唑啉(0.522g，2.4mmol)悬浮于异丙醇(40ml)中，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂得到粗品，粗品在饱和碳酸钠水溶液中搅拌30分钟，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得棕色固体700mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(700mg，1.69mmol)悬浮于甲醇(50ml)中，加入雷尼镍(70mg)，在氢气条件下室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压蒸干得到粗品，粗品经柱层析分离纯化得到黄色固体400mg，收率62％。
步骤C：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制备：将N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(100mg，0.26mmol)，2-氟丙烯酸(28mg，0.39mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(150mg，0.78mmol)溶于吡啶(10ml)中，50度反应2个小时。反应液减压蒸干，然后加入水，用二氯甲烷萃取3遍。合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到浅黄色固体40mg，收率35％。LC-MS:457.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.33(s,1H),7.88(d,1H,J＝8.0Hz),7.81-7.76(m,2H),7.58(d,1H,J＝8.0Hz),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),6.91(s,1H),5.97-5.85(m,1H),5.37(d,1H,J＝12.0Hz),2.27(s,3H)。
实施例1-19
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将2-氟-4-硝基-苯酚(1000mg，6.36mmol)、7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(984mg，6.36mmol)和碳酸氢钠(700mg，8.33mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，95度搅拌16个小时。冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥2个小时。过滤，减压蒸干得到粗品，粗品经硅胶色谱柱分离得淡黄色固体300mg，收率17.1％。
步骤B：3-氟-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制备：将7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(250mg，0.91mmol)溶于甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合溶剂中，加入雷尼镍(50mg)，氩气置换三次，在氢气球的环境下，室温搅拌3个小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩得粘稠状固体240mg，收率100％，并直接用于下一步反应。
步骤C：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-喹唑啉-4,6-二胺的制备：将3-氟-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(260mg，1.06mmol)和N'-[2-氰基-4-[(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基]苯基]-N,N-二甲基甲脒(302mg，1.06mmol)加入至反应瓶中，然后依次加入乙酸(0.9mL)、乙酸异丙酯(2.7mL)，反应物室温搅拌48个小时。减压蒸干得粗品，粗品经薄层色谱分离纯化得油状物900mg，然后再经酸性制备HPLC分离纯化得淡黄色固体120mg，收率23.2％。LC-MS:485.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(m,2H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.18-8.15(m,2H),8.02(s,1H),7.80-7.64(m,3H),7.45-7.37(m,2H),4.08(s,2H),1.28(s,6H)。
实施例1-21
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(呋喃-2-基)-喹唑啉-4-胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(100mg，0.20mmol)，呋喃-2-硼酸(39mg，0.35mmol)，二异丙基乙基胺(150mg,1.16mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(50mg)混合在四氢呋喃(3mL)中，反应物加热至80度搅拌18个小时。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取。有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。减压蒸干溶剂，残留物经柱层析制备分离得到产品25.80mg，收率29.4％。LC-MS:435.9[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(s,1H),8.75(d,1H,J＝4.0Hz),8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.83-7.69(m,4H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.05(s,1H),6.96(s,1H),6.63(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),2.28(s,3H)。
实施例1-24
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(5-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例1-7的方法制备，使用1-氨基丙-2-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:468.2[M+H]+检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(d,J＝1.2Hz,1H),9.57(s,1H),,8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),4.80-4.78(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.23-3.21(m,1H),2.19(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例1-45
(R)-N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例1-7的方法制备，使用(2R)-2-氨基-3-甲基丁基-1-醇替代(R)-2-氨基-1-丙醇。LC-MS:496.2[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),9.57(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),8.05(br,s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,1H,J＝8.0Hz),7.67(d,1H,J＝8.0Hz),7.18(d,1H,J＝12.0Hz),7.12(d,1H,J＝8.0Hz),4.43(t,1H,J＝8.0Hz),4.13(t,1H,J＝8.0Hz),2.19(s,3H),1.75-1.67(m,1H),0.95(d,3H,J＝4.0Hz),0.89(d,3H,J＝4.0Hz).
实施例1-57
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺的合成
根据实施例1-16的方法制备，使用N,N-二甲基-2-丁烯酸替代2-氟丙烯酸，氩气保护下室温搅拌38小时。LC-MS:495.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.79(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),7.81-7.71(m,4H),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),6.99-6.94(m,2H),6.53(d,1H,J＝16.0Hz),3.70(d,2H,J＝8.0Hz),2.70(s,6H),2.28(s,3H).
实施例1-60
(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲醇的合成
步骤A：(5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲醇的制备：在50mL单口瓶中将5-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(80mg，0.17mmol)，氰基硼氢化钠(100mg,1.59mmol)加入3mL二氯甲烷中。反应室温下搅拌18小时。反应结束直接浓缩，经饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，经减压浓缩，残留物经柱层析制备分离得到产品18.5mg，收率23.1％。LC-MS:466.9[M+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.69(s,1H),8.81(s,1H),8.59-8.58(m,2H),8.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.81(m,3H),7.23-7.08(m,3H),6.53(d,1H,J＝4.0Hz),5.34(s,1H),4.55(s,2H),2.22(s,3H).
实施例1-78
N4-[3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
步骤A：7-(2-氯-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶的制备：将2-氯-4-硝基-苯酚(1000mg，5.76mmol)、7-氯-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(900mg，5.82mmol)和碳酸氢钠(630mg，8.33mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，95度搅拌16个小时。冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥2个小时。过滤，减压蒸干得到粗品，粗品经硅胶色谱柱分离得淡黄色固体300mg，收率18.9％。
步骤B：3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺的制备：将7-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶(100mg，0.34mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入饱和氯化铵水溶液(2ml)，然后降温至0度，加入锌粉(448mg，6.85mmol)，氩气置换，然后升至室温，搅拌16个小时。垫硅藻土过滤，减压蒸干得黄色固体68mg，收率75.8％，并直接用于下一步反应。
步骤C：N4-[3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：根据实施例1-19的方法制备，使用3-氯-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺替代3-氟-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺。LC-MS:501.8[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),9.69(s,1H),8.61(s,1H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.68(m,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(s,1H),4.08(s,2H),1.28(s,6H).
实施例1-80
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-3-基)喹唑啉-4-胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(150mg，0.30mmol)，(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯-3-基)硼酸(81mg，0.30mmol)，三乙胺(60mg,0.59mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg)混悬在四氢呋喃(10mL)中，反应物加热至80度搅拌48个小时。过滤，减压蒸干得粗品，经酸性制备HPLC分离纯化得固体15mg，收率11.4％。LC-MS:435.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.58(s,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),8.30-8.09(m,1H),7.85-7.68(m,3H),7.40(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(s,1H),6.75(s,1H),2.29(s,3H).
实施例1-83
N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-胺的合成
步骤A：(E)-N'-(2-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒的制备：将(E)-N'-(2-氰基-4-碘代苯基)-N,N-二甲基甲脒(300mg，1.00mmol)，1H-吡咯(140mg，2.08mmol)，磷酸钾(530mg，2.50mmol)，碘化亚铜(230mg，1.21mmol)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(110mg,1.25mmol)混悬在甲苯(10mL)中，反应物加热至80度搅拌16个小时。过滤，经硅胶柱分离纯化固体220mg，收率92.05％。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(1H-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-胺的制备：根据实施例1-7的方法制备，将(E)-N'-(2-氰基-4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲脒替代(R,E)-N'-(2-氰基-4-((4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基甲脒，室温搅拌48小时。LC-MS:435.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),9.68(d,J＝1.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,2H),8.20-8.14(m,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),6.47-6.30(m,2H),2.21(s,3H).
实施例1-93
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯的制备：依次将N-[4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺(270mg，0.70mmol)，2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(276mg，1.41mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(472mg，3.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(545mg，4.22mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5ml)中，加热至50度搅拌16个小时。冷至室温，将水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)加入至反应液中，摇匀，静置分层，取有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。无水硫酸钠干燥2个小时，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化得粘稠状固体350mg，收率88.6％。
步骤B：(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烃-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：将(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯(123mg,0.69mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰水浴冷却至0度，搅拌条件下将钠氢(30mg，1.25mmol)分批加入至反应液中，搅拌30min。再滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.66mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，滴加完毕，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌2个小时。向反应液中加入5％氯化铵水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，摇匀，静置分层，取有机层，然后依次用水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤有机层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残留物经柱层析分离纯化得到浅黄色固体225mg，收率69.4％。
步骤C：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-2-(3-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯烃-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于8％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10ml)中。室温搅拌4个小时，减压浓缩得粗品，经制备HPLC分离纯化得淡黄色固体60mg，收率71.8％。LC-MS:508.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.75(s,1H),8.49(s,1H),8.41(s,1H),7.96-7.59(m,4H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.56(d,J＝15.2Hz,1H),4.50-4.22(m,1H),3.50-3.34(m,2H),2.43-2.30(m,1H),2.24(s,3H),2.26-2.06(m,2H),2.06-1.88(m,1H).
实施例1-94
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(90mg，0.18mmol)和37％甲醛水溶液(216mg)溶于甲醇(5ml)中，室温搅拌1小时。然后将醋酸硼氢化钠(266mg，1.25mmol)分批加入至反应液中，室温搅拌16个小时。减压浓缩得粗品，经制备HPLC分离纯化得淡黄色固体80mg，收率86.6.8％。LC-MS:522.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.81(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),7.97-7.62(m,4H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.08-6.86(m,2H),6.62(d,J＝14.8Hz,1H),4.05-3.88(m,1H),3.76-3.60(m,1H),3.25-3.05(m,1H),2.86(d,J＝3.6Hz,3H),2.50-2.35(m,1H),2.27(s,3H),2.32-2.12(m,2H),2.12-1.96(m,1H).
实施例1-96
(S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例1-93的方法制备，使用(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS:508.25[M+H]测试值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.47(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.42(s,1H),8.06-7.66(m,4H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.59(d,J＝15.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.6Hz,1H),3.56-3.38(m,2H),2.49-2.34(m,1H),2.29(s,3H),2.35-2.10(m,2H),2.09-1.90(m,1H).
实施例1-97
(S,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
根据实施例1-94的方法制备。LC-MS:522.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),9.83(s,1H),9.67(s,1H),8.81(s,1H),8.56(s,1H),8.53(s,1H),7.99-7.64(m,4H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.75(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),6.39(d,J＝15.2Hz,1H),2.60-2.22(m,4H),2.16(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.72-1.51(m,2H).
实施例1-98
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：将4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯胺(200mg，0.76mmol)和(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒(220mg，1.01mmol)溶于乙酸(1.2mL)、乙酸异丙酯(3.6mL)混合溶剂中，反应物室温搅拌48个小时。有大量固体产品析出，直接过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤后得到较纯的产品290mg，收率91.6％。
步骤B：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4,6-二胺的制备：将原料N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(240mg，0.55mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入一小勺雷尼镍，氩气置换三次，反应液在15psi的氢气球条件下搅拌4个小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩干得土黄色固体240mg，并直接用于下一步。
根据实施例1-93的方法制备，使用N-[4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-氯苯基]喹唑啉-4,6-二胺替代N-[4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基]喹唑啉-4,6-二胺。
及根据实施例1-94的方法制备最终产物。LC-MS:543.2[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.78(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.18(s,1H),7.98-7.70(m,3H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.96-6.92(m,1H),6.60(d,J＝15.2Hz,1H),4.00-3.85(m,1H),3.72-3.58(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.83(s,3H),2.50-2.30(m,1H),2.30-2.10(m,2H),2.07-1.96(m,1H).
实施例1-124
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例1-16的方法制备，使用丙烯酸替代2-氟丙烯酸。LCMS:438.9[M+H]检测值。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.52(s,1H),9.86(s,1H),9.68(s,1H),8.83(s,1H),8.59(s,1H),8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.92(d,1H,J＝9.6Hz),7.81(s,1H),7.75(dd,1H,J＝8.0,2.2Hz),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(s,1H),6.55(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),6.36(d,1H,J＝16.0Hz),5.85(dd,1H,J＝8.0,4.0Hz),2.16(s,3H).
实施例1-125
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成
步骤A：N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟喹唑啉-4,6-二胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(150mg，0.35mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入雷尼镍(50mg)，氩气置换三次，在氢气球的环境下，室温搅拌16个小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩得棕色固体100mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-氟喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制备：根据实施例1-16的方法制备，50℃搅拌16个小时。LCMS:474.8[M+H]检测值。1H-NMR(DMSO):δ10.6(s,1H),9.95(s,1H),9.68(s,1H),8.75(d,1H,J＝8.0Hz),8.62(s,1H),8.60(s,1H),7.79(s,1H),7.76(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),7.69(d,1H,J＝12.0Hz),7.20(d,1H,J＝12.0Hz),7.16(s,1H),5.81(dd,1H,J＝48.0,4.0Hz),5.56(dd,1H,J＝16.0,4.0Hz),2.19(s,3H).
实施例1-126
N4-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例1-19的方法制备，使用2,6-二甲基-4-硝基苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸钠替代碳酸氢钠，80度搅拌16个小时。LCMS:495.9[M+H]检测值。1H-NMR(DMSO):δ9.65(s,1H),9.52(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.67-7.66(m,3H),7.07(s,1H),4.08(s,2H),2.13(s,6H),1.29(s,6H).
实施例1-127
N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的合成
步骤A：N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备：将N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(200mg，0.47mmol)悬浮于四氢呋喃(2mL)中，冷却到0度。将乙醇钠(120mg，1.76mmol)溶解在乙醇(470mg，10.2mmol)中，配成溶液。保持0℃下，将配制的乙醇钠乙醇溶液滴加到上面的反应物中，最终的混合物升至室温搅拌2个小时后，滴加上述粗品(800mg)的四氢呋喃溶液(10mL)。反应液升至室温搅拌18个小时，减压浓缩得到粗品棕色固体，并直接用于下一步反应。
根据实施例1-16的方法制备，使用N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺替代N-(4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺。LCMS:500.8[M+H]检测值。
实施例1-111
N4-[2,3-二甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的合成
根据实施例1-19的方法制备，使用2,3-二甲基-4-硝基-苯酚替代2-氟-4-硝基-苯酚，碳酸钠替代碳酸氢钠，80度搅拌16个小时。LC-MS:495.9[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),9.40(s,1H),8.58(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.63(s,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.06(s,2H),2.14(s,6H),1.28(s,6H).
实施例32
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：3-乙氧基-4-硝基苯胺的制备：将3-氟-4-硝基-苯胺(2g，12.81mmol)加入到乙醇钠(3.48g，51.1mmol)的乙醇(40mL)溶液中，反应液室温搅拌16个小时后，倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取(100mLx 3)。合并有机项用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品黄色固体2.12g，并直接用于下一步反应。
步骤B：(E)-2-氰基-3-((3-乙氧基-4-硝基苯基)氨基)丙烯酸乙酯的制备：将3-乙氧基-4-硝基苯胺(2.12g，11.6mmol)和(E)-2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(1.97g，11.6mmol)混合于甲苯(30mL)中，130度下搅拌16个小时。反应物冷却至室温，过滤得粗品黄色固体2.5g，并直接用于下一步反应。
步骤C：7-乙氧基-4-羟基-6-硝基喹啉-3-甲腈的制备：将(E)-2-氰基-3-((3-乙氧基-4-硝基苯基)氨基)丙烯酸乙酯(2.5g，8.20mmol)悬浮于Dowtherm A(50mL)中，256度氩气保护下搅拌1.5个小时。反应物冷却至室温，用石油醚稀释，过滤得到粗胖棕色固体，经硅胶柱分离纯化得到棕色固体430mg，收率20％。
步骤D：4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈的制备：将7-乙氧基-4-羟基-6-硝基喹啉-3-甲腈(430mg，1.66mmol)溶于三氯氧磷(8mL)中，110度下搅拌7个小时。反应液减压浓缩干，残余物悬浮于碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中，将有机相分离出来，水相用二氯甲烷萃取(50mLx 3)。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩的粗品，经硅胶柱分离纯化得到黄色固体344mg，收率74.7％。
步骤E：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈的制备：将4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈(344mg，1.24mmol)和3-甲基-4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)苯胺(300mg，1.24mmol)混合于异丙醇(8mL)中，90度下搅拌16个小时。反应物冷却至室温，过滤得到粗品黄色固体600mg，并直接用于下一步反应。
步骤F：4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈的制备：将4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈(540mg，1.12mmol)和钯碳(100mg)混合于甲醇(25mL)中，加入三乙胺(2mL)，混合物在氢气球的环境下室温搅拌5个小时。过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化得到棕色固体500mg，收率98.71％。
步骤G：(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯的制备：将N,N'-羰基二咪唑(544mg，3.36mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加热至40度，加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(494mg，2.52mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，反应物在40度下搅拌30分钟得到反应液A。保持此温度，滴加4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6-氨基-7-乙氧基喹啉-3-甲腈(380mg，0.84mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，最终的反应物40度搅拌16个小时。减压浓缩干，残余物悬浮于水和二氯甲烷中，将有机相分离出来，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化得到黄色固体326mg，收率61.6％。
根据实施例17的方法制备，将(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯替代(2-((4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)磷酸二乙酯。LC-MS:576.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.48(s,1H),9.01(s,1H),8.49(s,1H),8.43(s,1H),7.38(s,1H),7.34(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.04(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.77(d,J＝15.2Hz,1H),4.47-4.25(m,3H),3.47-3.35(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.45-2.30(s,3H),2.24-2.08(m,2H),2.10-1.83(m,2H),1.59(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例33
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例18的方法制备。LC-MS:590.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.48(s,1H),9.02(s,1H),8.48(s,1H),8.43(s,1H),7.38(s,1H),7.35(s,1H),7.33-7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.93(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),6.76(d,J＝15.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.65(m,1H),3.65-3.51(m,1H),3.08-2.92(m,1H),2.75(s,3H),2.46-2.29(m,1H),2.26(s,3H),2.30-2.05(m,2H),2.05-1.90(m,1H),1.59(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例34
(R,E)-N-(4-((3-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：将1H-吡唑-3-胺(738mg，8.88mmol)溶解在乙醇(18mL)中，加入2-溴丙二醛(2.68g，17.76mmol)和乙酸(0.8mL)，反应液回流4.5小时后，减压浓缩，得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到黄色结晶固体1.05g，收率59.7％。
步骤B：吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-醇的制备：将6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(1100mg，5.56mmol)溶解于甲醇(23mL)中，加入氢氧化钾(732mg，12.89mmol)，反应物56度搅拌32个小时后，减压浓缩得到残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(30mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)。将有机层分离出来，用饱和氯化铵溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到粗品橙色固体425mg，并直接用于下一步反应。
根据实施例11的方法制备3-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基氧基)苯胺和实施例10的方法制备目标化合物。LC-MS:261.1[M/2+H]检测值。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),9.83(s,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),6.74(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.36(d,J＝15.2Hz,1H),3.10-3.03(m,1H),2.82(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.28-2.15(m,4H),2.09-2.00(m,1H),1.83-1.69(m,2H),1.64-1.55(m,1H)。
实施例35
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-醇的制备：冰水浴冷至0度，将钠氢(1500mg，24.00mmol)缓慢加入到2-甲氧基乙醇(1500mg，19.71mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中，搅拌1个小时。冰水浴下，滴加7-氟-6-硝基喹唑啉-4-醇(2000mg，9.56mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，然后自然升至室温，搅拌16个小时。反应物冰水浴冷却，用乙酸将反应液中和至pH值5-6，过滤，真空干燥得浅黄色固体2400mg，收率88.9％。
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-3-(吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：根据实施例17的方法制备。LC-MS:582.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),9.00(s,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.73(d,J＝14.8Hz,1H),4.43(s,2H),3.93(s,2H),3.51(s,3H),3.45-3.35(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.25(s,3H),2.25-2.10(m,2H),2.10-1.90(m,2H)。
实施例36
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例18的方法制备。LC-MS:596.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),9.01(s,1H),8.47(s,1H),8.43(s,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.99-6.95(m,2H),6.74(d,J＝15.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.94(s,2H),3.90-3.73(m,1H),3.71-3.55(m,1H),3.52(s,3H),3.11-2.93(m,1H),2.78(s,3H),2.50-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.20-2.10(m,2H),2.10-1.90(m,1H)。
实施例37
(R,E)-N-(4-((4-((1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：5-羟基-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯和6-羟基-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯的制备：将1-H-苯并咪唑-5-羟基(650mg，4.8mmol)，碳酸二叔丁酯(2.2g，10mmol)和二异丙基乙胺(1.8g,14mmol)混合在二氧六环(30mL)中，混合物85度下搅拌16个小时。减压浓缩得粗品，用碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取三次。和并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化得到一个混合物550mg，收率48.5％。
步骤B：5-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯和6-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯的制备：将钠氢(180mg，7.5mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液冷却至0度左右，加入5-羟基-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯和6-羟基-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯的混合物(350mg，1.5mmol)，搅拌10分钟后，加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(250mg，1.6mmol)，反应物室温下搅拌16个小时。用氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相拥无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化得到黄色固体130mg，收率23.6％。
步骤C：5-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯和6-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯的制备：向5-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯和6-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-苯并咪唑-1-碳酸叔丁酯混合物(230mg，0.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入钯碳(100mg)，经氢气置换三次后，室温下搅拌4个小时。过滤，浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化得到黄色固体100mg，收率47.3％。
步骤D：(R,E)-5-(2-甲基-4-((6-(3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺基)喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-碳酸叔丁酯和(R,E)-6-(2-甲基-4-((6-(3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺基)喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-碳酸叔丁酯的制备：根据实施例10的方法制备，经硅胶柱分离纯化得到所述固体混合物80mg。
步骤E：(R,E)-N-(4-((4-((1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：将上述固体混合物80mg溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL),反应液搅拌5个小时，浓缩，粗品经柱层析分离得到浅黄色固体8mg，收率10.5％。LC-MS:260.7[M/2+H]检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.48(s,1H),8.16(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.48(d,J＝16.0Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.58(s,3H),2.33(s,3H),2.29(dd,J＝16.0Hz,J＝8.0Hz,1H),2.22(t,J＝8.0Hz,1H),2.08-2.00(m,2H),1.94-1.88(m,1H)。
实施例38
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例17的方法制备，将4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺替换为4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。LC-MS:551.3[M+H]检测值。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.41(s,1H),8.30(s,1H),7.76(s,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝15.2Hz,1H),4.44-4.29(m,2H),3.51-3.35(m,2H),2.45-2.33(m,1H),2.26(s,3H),2.25-2.10(m,2H),2.10-1.82(m,2H),1.58(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例39
(R,E)-N-(4-((4-((1H-吲哚-6-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚的制备：将钠氢(240mg，6.00mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冷却到0度，滴加1H-吲哚-6-醇(400mg，3.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，反应物在0度下搅拌5分钟后，加入1-氟-2-甲基-4-硝基苯(513mg，3.31mmol)，反应物缓慢升至常温后加热到60度搅拌16个小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗品。经硅胶柱分离纯化得到橙色油状物250mg，收率31.0％。
步骤B：6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备：将6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚(200mg，0.75mmol)，二碳酸二叔丁酯(195mg，0.89mmol)，4-二甲氨基吡啶(46mg，0.38mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(156μL，0.89mmol)混合在1，4-二氧六环(5mL)中，反应物在33度搅拌6小时后，减压浓缩得到粗品。经硅胶柱分离纯化得到黄色油状物232mg，收率84.5％。
步骤C：6-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备：将6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(232mg，0.63mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(23mg)。反应液在15psi氢气环境下33度搅拌2.5个小时。硅藻土过滤，滤液减压蒸干得粗品灰白色固体198mg，并直接用于下一步反应。
步骤D：(R,E)-6-(2-甲基-4-((6-(3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺基)喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备：将(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺(50mg，0.15mmol)，6-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(53mg，0.16mmol)混合在乙酸异丙酯(1mL)中，加入冰醋酸(0.3mL)，混合物在33度下搅拌16个小时。将反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离和TLC层析分离纯化得到橙色固体24mg，收率26.3％。
步骤E：(R,E)-N-(4-((4-((1H-吲哚-6-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的制备：将(R,E)-6-(2-甲基-4-((6-(3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺基)喹唑啉-4-基)氨基)苯氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(24mg，0.04mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，混合物在30度下搅拌3个小时。将反应液减压浓缩得到粗品，经HPLC分离纯化得到浅黄色固体2.31mg，收率11.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),9.99(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.33(s,br,1H),7.96-7.90(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),6.77(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),6.41(s,1H),3.11-3.06(m,1H),2.84(m,1H),2.23(m,4H),2.04(m,4H),1.79(m,2H),1.62ms,1H)。
实施例40
(R，E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸的制备：将2-二乙氧基磷酰基-2-氟乙酸乙酯(1g,4.13mmol)溶于乙醇(40mL)中，冷却至-5度，滴加氢氧化钠(826mg,20.65mmol)的水(40mL)溶液，滴毕，反应液在-5度反应2小时，用4N的盐酸调至pH 2-3。浓缩得粗品，加入四氢呋喃提取，过滤，滤液减压浓缩得白色蜡状固体880mg，并直接用于下一步反应。
步骤B：(E)-(2-((3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)膦酸二乙酯的制备：将2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸(880mg,4.11mmol)和(E)-N'-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒(773mg,4.11mmol)混合于吡啶(15mL)中，冷却至0度，滴加三氯氧磷(1mL)，反应液在0度下反应1小时后，用碳酸氢钠水溶液淬灭。减压浓缩得粗品，加入二氯甲烷和水，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析分离得到棕色油状物477mg,收率30％。
步骤C：(R)-2-((E)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-3-氧代丙酸叔丁酯-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将(E)-(2-((3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(377mg,0.98mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在0度下加入的钠氢(79mg,1.9mmol，60％)，搅拌30分钟后，加入(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(235mg,1.18mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，反应液在0度下反应1小时，用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩得粗品，经柱层析分离得无色油状物365mg，收率87％。
根据实施例10的方法制备，将(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-2-氟-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺替代(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺。LC-MS:539.3[M+H]检测值.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(m,2H),8.54(s,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),8.02(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.12(dd,J＝20.4,9.6Hz,1H),5.15-5.13(m,1H),3.78-3.65(m,1H),3.23-3.20(m,1H),2.93(s,3H),2.60-2.46(m,1H),2.24(s,3H),2.21-2.18(m,2H),2.07-1.94(m,1H)。
实施例41
(R，E)-N-(4-((4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
步骤A：4-氯-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶的制备：将2-甲基-4-硝基苯酚(2g,13.06mmol)，4,6-二氯嘧啶(2.53g,17.0mmol)和碳酸钾(3.6g，26mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，反应液加热至80度搅拌16小时。过滤浓缩，向残余物中加入二氯甲烷和水，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1.9g，并直接用于下一步反应。
步骤B：6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺的制备：将4-氯-6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶(2g,7.53mmol)加入到氨水(25mL)和异丙醇(25mL)的混合液中，加热至90度反应48小时。减压浓缩，所得粗品经柱层析分离得到黄色固体1g，收率54％。
步骤C：7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：将6-(2-甲基-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-胺(200mg,0.81mmol)，2-氯乙醛(2.4g,12mmol)和硫酸镁(2g,16.67mmol)加入到正丁醇(15mL)中，氩气保护下封管加热至130度反应2小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析分离得到棕色油状物123mg，收率56％。
步骤D：4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备：将7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(123mg,0.45mmol)和钯碳(15mg)加入到甲醇(15mL)中，在氢气球的保护下室温反应5小时，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得无色油状物108mg，并直接用于下一步反应。
根据实施例10的方法制备，将4-(咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺替代4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基氧基)-3-甲基苯胺。LC-MS:261.1[M/2+H]检测值.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.79(s,1H),8.51(s,2H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.82-7.75(m,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝15.2,8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.55(d,J＝15.2Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.73(s,3H),2.3-3.33(m,1H),2.28(s,3H),2.17-2.07(m,2H),2.03-1.92(m,1H)。
实施例42
(R，E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例10的方法制备，将(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-2-氟-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺替代(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺。LC-MS:540.3[M+H]检测值.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.04(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.2Hz,1H),6.10-5.99(m,1H),5.04-5.02(m,1H),3.66-3.64(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.89(s,3H),2.57-2.47(m,1H),2.29(s,3H),2.20-2.15(m,2H),2.01-1.92(m,1H)。
实施例43
(R，Z)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
(R)-2-((Z)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-3-氧代丙酸-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将氢氧化钠(317mg,4.76mmol)溶于乙醇(15mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，加入(E)-(2-((3-氰基-4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(380mg,0.98mmol)，待反应液澄清，在0度下加入(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(394mg,1.98mmol)，反应液在室温下反应16小时。用柠檬酸水溶液调至pH 6-7。减压浓缩，所得水溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，经柱层析分离得到(R)-2-((Z)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-3-氧代丙酸-1-烯-1-基)吡咯-1-羧酸叔丁酯98mg，收率23％。同时得到了另外一个(R)-2-((E)-3-((3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氟-3-氧代丙酸-1-烯-1-基)吡咯-1-羧酸叔丁酯240mg，收率56％。
根据实施例10的方法制备，将(Z)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)苯基)-2-氟-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺替代(E)-N-(3-氰基-4-(((E)-(二甲氨基)亚甲基)氨基)苯基)-3-((R)-1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺。LC-MS:540.3[M+H]检测值.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.72(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.37(dd,J＝32.4,9.2Hz,1H),4.32-4.30(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.18-3.15(m,1H),2.86(s,3H),2.53-2.38(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.20(m,2H),2.06-2.04(m,1H)。
实施例44
(R，E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
(2-((4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)氨基)-1-氟-2-氧代乙基)膦酸二乙的制备：将N4-(4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-乙氧基喹唑啉-4,6-二胺(根据实施例17的方法制备，将4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺代替4-([1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺)(1.15g，2.69mmol)和2-二乙氧基磷酰基-2-氟-乙酸(691mg，3.22mmol)加入到吡啶(20mL)中，0度下滴加三氯氧磷(1.5mL)，搅拌1.5个小时后，用碳酸氢钠水溶液淬灭，减压浓缩得到残余物，加入二氯甲烷和水，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取(60mLx 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经柱层析分离纯化得到黄色固体920mg，收率55％。
根据实施例43、17、18的方法制备。LC-MS:583.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.97(s,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.94(dd,J＝23.6,9.2Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.10(m,1H),3.22-3.12(m,1H),2.41(s,3H),2.38-2.28(m,2H),2.26(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.77-1.64(m,1H),1.57(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例45
(R,Z))-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例44的方法制备。LC-MS:552.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.97(s,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.77(s,1H),7.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(dd,J＝35.6,9.6Hz,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),3.45-3.36(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),2.23-2.18(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.58(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例46
(S，E)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例44的方法制备，将(S)-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯替代(R)-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯。LC-MS:583.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.81(s,1H),8.72(d,J＝7.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.28(s,1H),7.77-7.65(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.04(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),5.94(dd,J＝23.6,9.2Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.10(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.41(s,3H),2.38-2.32(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.21(s,3H),1.93-1.88(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例47
(S，Z)-N-(4-((4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰胺的合成
根据实施例44的方法制备，将(S)-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯替代(R)-2-甲酰基吡咯-1-甲酸叔丁酯。LC-MS:583.3[M+H]检测值；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.89(s,1H),8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),7.08(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(dd,J＝35.6,9.2Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.51-3.36(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.23-2.16(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.84-1.70(m,1H),1.57(t,J＝7.2Hz,3H)。
效果实施例
实施例A
EGFR/ErbB2酶促实验
首先，配制激酶所需要的1×反应缓冲液，用去离子水将HTRF kinEASE-TK kit中的5×Enzymatic buffer(HEPES 20mM PH7.0，NaN3 0.1％，BSA 0.05％，原钒酸钠0.5mM)稀释至1倍，同时加入50nM Supplement Enzymatic buffer(SEB reagent)，1mM MnCl2，5mMMgCl2，1mM DTT。第二步是配制5×化合物，取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将化合物分多步稀释，获得为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度。之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用。接着从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中。无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19μl的1×反应缓冲液。空白对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。第三步酶反应阶段，采用1×反应缓冲液将激酶、底物(TK Substrate-biotin)、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。ErbB2激酶的终浓度为：0.06ng/μl，ATP终浓度为：4μM；EGFR激酶的终浓度为：0.06units/μl，ATP终浓度为：1.65μM；向384孔板中加入4μl的2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再向每孔中加入4μl的2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。第四步反应终止阶段，用HTRF Detection buffer配制2×的TK Antibody-Eu(K)与Sa-XL665的混合液，TKAntibody-Eu(K)用量为每检测孔5μl。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10μl上述液体，室温反应1小时。于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU620nM，并以RFU665nM/RFU620nM×10000作为最终数据进行分析。
实施例B
细胞株的体外增殖抑制实验
细胞培养与接种：实验第一天，取正常培养的细胞，在其指数生长状态下，消化分散后，调整细胞密度至BT-474 8.8×104cells/mL，N87至6.6×104cells/mL，每孔90μl接种于96孔细胞培养板中；接种完成后将微孔板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养过夜；2、加药处理细胞：实验的第二天，从培养箱中取出微孔板，向微孔板中的每个孔中各加入10×化合物，每孔加入10μL，其中每个给药浓度2个复孔，每个化合物共9个给药浓度。根据不同的细胞株，各化合物的起始浓度有所不同，完成后将微孔板放置于37摄氏度，5％的CO2的条件下培养72h；3、数据的采集：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入100μl室温平衡后的
LUMinescent Cell Viability Assay反应液，1300rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟，室温平衡10分钟后，于EnVisionTM上测定荧光信号值。
生物学测试数据
下面所得到的数据均根据以上效果实施例中的方法测定，并列举了实施例化合物的测试数据。下表中“--”表示尚未测试。
对CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2的直接抑制(DI)研究
用体系为100μl的人肝微粒体(终浓度0.2mg/ml)进行直接抑制温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)、10μM化合物、阳性抑制剂cocktail(Ketoconazole 10μM，Quinidine 10μM，Sulfaphenazole 100μM，Naphthoflavone 10μM，Tranylcypromine 1000μM)、阴性对照10μMDMSO和混合探针底物(Midazolam 10μM、Testosterone 100μM、Dextromethophan 10μM、Diclofenac 20μM、Phenacetin 100μM，Mephenytoin 100μM)，温孵20min后终止反应。通过测定代谢物的相对生成量计算酶相对活性。
化合物对5种CYP酶的直接抑制(DI)*
*人肝微粒体酶的直接抑制试验评价标准：DI<20％为没有直接抑制，20％<DI<50％为有较弱直接抑制，50％<DI<70％为有中等直接抑制，DI>70％为强直接抑制。
--表示无抑制作用
实施例C
大、小鼠体内药代性质研究
雄性SD大鼠5只，体重180-220g，(由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供，合格证号：20130016005408)。大鼠实验前禁食不禁水12-16小时。2只静脉注射给予3mg/kg(按0.9％的生理盐水：PEG400＝7：3的比例将其溶解，配制成浓度为1mg/mL的澄清溶液，给药体积：3ml/kg)的实施例45终产物，分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、600和1440min采血；3只灌胃给予6mg/kg(加入0.5％CMC-Na研磨成均匀的混悬液状态，浓度为：0.75mg/mL，给药体积：8mL/kg)的实施例45终产物，分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440min采血。
雄性ICR小鼠24只，体重18-22g，(由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供，合格证号：20130016005759)。小鼠实验前禁食不禁水12-16小时。24只小鼠分为2组，每组12只。第一组静脉注射3mg/kg(按0.9％的生理盐水：PEG400＝8：2的比例将其溶解，配制浓度为0.3mg/mL的澄清溶液，给药体积：10ml/kg)的实施例45终产物，分别于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440min采血；第二组灌胃给予10mg/kg(加入0.5％CMC-Na研磨成均匀的混悬液状态，浓度为：0.5mg/mL，给药体积：20mL/kg)的实施例45终产物，分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440min采血。每只小鼠取2～3个时间点。
大小鼠眼底静脉丛取血0.4mL于预先肝素化离心管中(10μL肝素钠溶液/管)。血样于8000rpm离心5min，血浆样品50μL，加入200μL含内标(***，25ng/mL)的乙腈沉淀蛋白。祸旋10min，6000g，4℃，离心10min，取上清用流动相稀释于96孔板中，经UPLC/MS-MS测定血浆中药物浓度。
大小鼠体内药代性质的研究结果显示实施例45终产物的大鼠生物利用度为71.35％，小鼠生物利用度为87.66％。
实施例D
比格犬和食蟹猴体内药代性质研究
雄性比格犬6只(购于北京玛斯生物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0001)分为2组，每组3只，给药前所有动物禁食约12小时。一组口服给药15mg/kg实施例22的终产物(加入去离子水，超声29min，搅拌4min，配制浓度为3mg/mL的淡黄色澄清给药溶液)，一组口服给药15mg/kg的吡咯替尼(加入去离子水，超声28min，搅拌5min，配制浓度为3mg/mL的黄色澄清给药溶液)，分别于给药前，给药后15、30、60、90、120、150、180、240、360、480、720和1440min采血。
雄性食蟹猴6只(购于广西桂东灵长类开发实验有限公司，许可证号：SCXK(桂)2013-0057)分为2组，每组3只，给药前所有动物禁食约12小时。一组口服给药15mg/kg实施例22的终产物(加入去离子水，超声30min，搅拌3min，配制浓度为3mg/mL的淡黄色澄清给药溶液)，一组口服给药15mg/kg的吡咯替尼(加入去离子水，超声30min，搅拌4min，配制浓度为3mg/mL的黄色澄清给药溶液)，分别于给药前，给药后15、30、60、90、120、150、180、240、360、480、720和1440min采血。
每只动物每个时间点经颈静脉穿刺采1.0mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后放置于标记好的离心管中，离心分离血浆(离心条件：3500转/分钟，10分钟，2-8℃)。血浆样品50μL，加入300μL含内标(Propranolol，25ng/ml)的乙腈沉淀蛋白，涡旋10min，6000g离心20min，取上清100μl于96孔板进样，经UPLC/MS-MS测定血浆中药物浓度。
将实施例22的终产物与吡咯替尼进行比格犬和食蟹猴体内药代性质的研究结果显示，实施例22的终产物与吡咯替尼在比格犬体内口服吸收达峰浓度分别是432.6ng/mL和146.2ng/mL，AUC分别是5191(h)*(ng/mL)和1621(h)*(ng/mL)，在食蟹猴体内口服吸收达峰浓度分别是506.5ng/mL和56.42ng/mL，AUC分别是5583(h)*(ng/mL)和325(h)*(ng/mL)，同等剂量下实施例22的终产物的吸收程度均高于吡咯替尼。
实验E
人源裸鼠移植瘤模型体内试验
我们建立了一种HER2高表达的裸鼠移植瘤模型。
实施例22的终产物在HER2高表达人胃癌NCI-N87移植瘤裸鼠模型中的药效评价：雄性Balb/c裸小鼠皮下接种ATCC来源的NCI-N87细胞5*106/只，待肿瘤体积达到～200mm3左右时，动物分组给药；实施例22的终产物的药效活性以肿瘤体积抑制率(GI％)表示，其计算公式为：GI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100(其中Ti：给药组肿瘤体积，T0：给药组D0天的肿瘤体积，Vi：溶剂对照组肿瘤体积，V0：溶剂对照组D0天的肿瘤体积)。连续口服给药21天后，实施例22的终产物在5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg剂量下对动物耐受并对N87皮下异种移植瘤模型显示出剂量依赖的抗肿瘤作用，其GI值分别为：51.5％、130.1％和146.2％；其中10mg/kg和20mg/kg剂量具有显著的抑瘤作用。实施例22的终产物10mg/kg剂量药效(GI％为130.1％)与Pyrotinib 10mg/kg剂量(GI％为127.0％)相当，优于Neratinib 10mg/kg剂量(GI％为112.5％)。截至试验结束当日，试验各组动物体重未见明显下降。
Claims (17)
1.一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体；
其中，E为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”；
A为-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO-或-SO2-；
n为0、1、2、3或4；
所有的R2独立地为卤素或C1-C6烷基；
Y为N或CH；
G为N或C-CN；
m为1或2；
当m为1时，R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-；或者，当m为2时，R3分别为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基；
所有的R3-0独立地为C1-C6烷氧基；
所有的R3-10独立地为R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”；所有的R3-10-1独立地为C1-C6烷基；
所有的R3-11独立地为氢；
所有的R3-12独立地为氢或卤素；
但所述的化合物I不为下述任一化合物：
2.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”、
和/或，所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中与A连接的环中的N原子为0个、1个或2个；
和/或，所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中不与A连接的环中的N原子为1个、2个或3个；
和/或，所述的R2中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的R2中，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4的烷基；
和/或，所述的R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基中，所述的R3-0的个数为一个或多个，当存在多个R3-0时，任意两个R3-0相同或不同；
和/或，所述的R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基中，所述的“C1-C6烷氧基”为C1-C4的烷氧基；
和/或，所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所述的R3-10-1的个数为一个或多个，当存在多个R3-10-1时，任意两个R3-10-1相同或不同；
和/或，所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5～6元的杂环烷基”；
和/或，所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”用C原子或N原子与双键连接；
和/或，所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所有的R3-10-1独立地位于“杂环烷基与双键的连接点”的邻位、间位或对位；
和/或，所述的R3-10-1中，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4的烷基；
和/或，所述的R3-12中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求2所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
和/或，所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中与A连接的环中的N原子为1个或2个；
和/或，所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”中不与A连接的环中的N原子为2个或3个；
和/或，所述的R2中，所述的卤素独立地为氯；
和/或，当所述的R2中，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基中，所述的R3-0的个数为一个或多个时，所述的多个为2个、3个、4个或5个；
和/或，当所述的R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基中，所述的“C1-C6烷氧基”为C1-C4的烷氧基时，所述的C1-C4的烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所述的R3-10-1的个数为一个或多个时，所述的多个为2个、3个、4个或5个；
和/或，所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为四氢吡咯基或吗啉基；
和/或，所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所有的R3-10-1独立地位于“杂环烷基与双键的连接点”的邻位；
和/或，当所述的R3-10-1中，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，所述的R3-12中，所述的卤素独立地为氟。
4.如权利要求3所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
或者，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
或者，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
或者，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
或者，当所述的EE中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
或者，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
或者，当所述的EE中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
或者，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
5.如权利要求3所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，当所述的E中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，9～10元的稠合杂芳基”为“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”时，所述的“含1～4个N原子的9～10元稠合杂芳基”为
和/或，当所述的R2中，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基独立地为甲基；
和/或，当所述的R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基中，所述的“C1-C6烷氧基”为C1-C4的烷氧基时，所述的C1-C4的烷氧基独立地为乙氧基；
和/或，当所述的R3-0中，所述的C1-C6烷氧基独立地为C1-C4的烷氧基时，所述的C1-C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为四氢吡咯基时，所述的四氢吡咯-2-基为2S-四氢吡咯-2-基、2R-四氢吡咯-2-基或它们的混合物；
和/或，当所述的R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”中，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”为吗啉基时，所述的吗啉基为吗啉-3-基；
和/或，当所述的R3-10-1中，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4的烷基时，所述的C1-C4的烷基为甲基或乙基。
6.如权利要求5所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，所述的R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基为
和/或，所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-为
7.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，所述的A为-O；
和/或，n为1；
和/或，Y为CH；
和/或，G为N或C-CN。
8.如权利要求7所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，R3中的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-，位于化合物I中的
的N原子的对位；
和/或，所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-中，R3-12为H时，双键为E型；
或者，所述的(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-中，R3-12为卤素时，双键为Z型。
9.如权利要求8所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，所述的A为-O-；
和/或，当n为1时，所述的化合物I为
和/或，当m为1时，所述的化合物I为
和/或，当m为2时，所述的化合物I为
10.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，
E为
A为-O-；
n为1；
Y为CH；
G为N或C-CN；
m为1或2；
所有的R2独立地为卤素或C1-C6烷基；
当m为1时，R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-；或者，当m为2时，R3分别为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基；
所有的R3-10独立地为R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”；
所有的R3-11独立地为氢。
11.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，
E为
A为-O-；
n为1；
Y为CH；
G为N或C-CN；
m为1或2；
所有的R2独立地为C1-C6烷基；
当m为1时，R3为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-；或者，当m为2时，R3分别为(R3-10)(R3-11)C＝C(R3-12)-C(＝O)-NH-和R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基；
所有的R3-10独立地为R3-10-1取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，3～7元的杂环烷基”；所有的R3-10-1独立地为C1-C6烷基；
所有的R3-11独立地为氢。
12.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，其特征在于，所述的A为-O-或-S-；
和/或，n为1；
和/或，Y为CH；
和/或，G为N。
13.一种化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，所述的化合物为如下任一化合物：
14.一种如下所示的化合物22：
X为氢或卤素；
-ORy为R3-0取代或未取代的C1-C6烷氧基；
A、E、Y、R2和n的定义均同权利要求1～13中任一项所述。
15.如权利要求1～12中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体和如权利要求13所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体在制备药物中的应用，所述的药物用于通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病。
16.如权利要求1～12中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体和如权利要求13所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体在制备EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
17.一种药物组合物，其包含如权利要求1～12中任一项所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体和如权利要求13所述的化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其非对映异构体或其互变异构体，和至少一种药用辅料。
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