JP6545908B2 - 三環式化合物、及び癌治療におけるそれらの使用 - Google Patents
三環式化合物、及び癌治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2015年8月7日出願の英国特許出願第1514018.9号に対する優先権の利益を主張し、その全内容がここに参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定のジアザトリシクロ−ウンデスエン−トリオン及びその誘導体が、それらを癌治療に有用とする驚くべき活性を有することが今回明らかとなった。
本発明の第1の態様では、式I
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Xが、独立してG1aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−12アルキル、独立してG1bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG1cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG1dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Yが、独立してG2aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−12アルキル、独立してG2bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG2cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG2dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Zが、O、S、NRa、またはN(ORb)を表し、
R1及びR2が、独立して、HまたはC1−6アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各G1a、G1b、G1c、及びG1dが、独立して、ハロ、Ra1、−CN、−Aa1−C(Qa1)Rb1、−Ab1−C(Qb1)N(Rc1)Rd1、−Ac1−C(Qc1)ORe1、−Ad1−S(O)nRf1、−Ae1−S(O)nC(O)Rg1、−Af1−S(O)nN(Rh1)Ri1、−Ag1−S(O)nORj1、−N3、−N(Rk1)Rl1、−N(H)CN、−NO2、−ORm1、−SRn1、または=Qd1を表し、
各Aa1〜Ag1が、独立して、単結合、−N(Ro1)−、−C(Qe1)N(Rp1)−、または−O−を表し、
各Qa1〜Qe1が、独立して、=O、=S、=NRq1、または=N(ORr1)を表し、
Ra及びRbが、各々、独立して、HまたはC1−6アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ra1及びRf1が、独立して、独立してG3aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG3bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG3cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG3dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Rq1、及びRr1が、独立して、H、独立してG3aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG3bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG3cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG3dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか2つのRc1及びRd1、Rh1及びRi1、及び/またはRk1及びRl1が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、該環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro1及びRp1が、独立してH、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G2a、G2b、G2c、及びG2dが、独立して、ハロ、Ra2、−CN、−Aa2−C(Qa2)Rb2、−Ab2−C(Qb2)N(Rc2)Rd2、−Ac2−C(Qc2)ORe、−Ad2−S(O)pRf2、−Ae2−S(O)pC(O)Rg2、−Af2−S(O)pN(Rh2)Ri2、−Ag2−S(O)pORj2、−N3、−N(Rk2)Rl2、−N(H)CN、−NO2、−ORm2、−SRn2、または=Qd2を表し、
各Aa2〜Ag2が、独立して、単結合、−N(Ro2)−、−C(Qe2)N(Rp2)−、または−O−を表し、
各Qa2〜Qe3が、独立して、=O、=S、=NRq2、または=N(ORr2)を表し、
各Ra2が、独立して、独立してG4bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG4cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG4dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Rf2の各々が、独立して、独立してG4aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG4bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG4cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG4dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2、Rq2、及びRr2が、独立して、H、独立してG4aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG4bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG4cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG4dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか2つのRc2及びRd2、Rh2及びRi2、及び/またはRk2及びRl2が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、該環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro2及びRp2が、独立して、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G3aが、独立して、ハロ、−CN、−Aa3−C(Qa3)Rb3、−Ab3−C(Qb3)N(Rc3)Rd3、−Ac3−C(Qc3)ORe3、−Ad3−S(O)qRf3、−Ae3−S(O)qC(O)Rg3、−Af3−S(O)qN(Rh3)Ri3、−Ag3−S(O)qORj3、−N3、−N(Rk3)Rl3、−N(H)CN、−NO2、−ORm3、−SRn3、または=Qd3を表し、
各G3b、G3c、及びG3dが、独立して、ハロ、Ra3、−CN、−A3−C(Qa3)Rb3、−Ab3−C(Qb3)N(Rc3)Rd3、−Ac3−C(Qc3)ORe3、−Ad3−S(O)qRf3、−Ae3−S(O)qC(O)Rg3、−Af3−S(O)qN(Rh3)Ri3、−Ag3−S(O)qORj3、−N3、−N(Rk3)Rl3、−N(H)CN、−NO2、−ORm3、−SRn3、または=Qd3を表し、
各Aa3〜Ag3が、独立して、単結合、−N(Ro3)−、−C(Qe3)N(Rp3)−、または−O−を表し、
各Qa3〜Qe3が、独立して、=O、=S、=NRq3、または=N(ORr3)を表し、
各Ra3及びRf3が、独立して、独立してG5aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG5bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Rq3、及びRr3が、独立して、H、独立してG5aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG5bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか2つのRc3及びRd3、Rh3及びRi3、及び/またはRk3及びRl3が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、該環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro3及びRp3が、独立して、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G4aが、独立して、ハロゲン、−CN、−Aa4−C(Qa4)Rb4、−Ab4−C(Qb4)N(Rc4)Rd4、−Ac4−C(Qc4)ORe4、−Ad4−S(O)rRf4、−Ae4−S(O)rC(O)Rg4、−Af4−S(O)rN(Rh4)Ri4、−Ag4−S(O)rORj4、−N3、−N(Rk4)Rl4、−N(H)CN、−NO2、−ORm4、−SRn4、または=Qd4を表し、
各G4b、G4c、及びG4dが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−Aa4−C(Qa4)Rb4、−Ab4−C(Qb4)N(Rc4)Rd4、−Ac4−C(Qc4)ORe4、−Ad4−S(O)rRf4、−Ae4−S(O)rC(O)Rg4、−Af4−S(O)rN(Rh4)Ri4、−Ag4−S(O)rORj4、−N3、−N(Rk4)Rl4、−N(H)CN、−NO2、−ORm4、−SRn4、または=Qd4を表し、
各Aa4〜Ag4が、独立して、単結合、−N(Ro4)−、−C(Qe4)N(Rp4)−、または−O−を表し、
各Qa4〜Qe4が、独立して、=O、=S、=NRq4、または=N(ORr4)を表し、
各Ra4及びRf4が、独立して、独立してG6aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG6bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または独立してG6cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Rq4、及びRr4が、独立して、H、独立してG6aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG6bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか2つのRc4及びRd4、Rh4及びRi4、及び/またはRk4及びRl4が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、該環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro4及びRp4が、独立して、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G5a及びG6aが、独立して、ハロ、または1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルを表し、
各G5b、G6b、及びG6cが、ハロ、1つ以上のハロゲンによって任意に置換されるC1−6アルキル、または1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルを表し、
各nが、独立して、1または2を表し、
各pが、独立して、1または2を表し、
各qが、独立して、1または2を表し、
各rが、独立して、1または2を表し、
その化合物は、本明細書において本発明の化合物と称され得る。
exo−11−メチル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−メチル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−メチル3,5,10−トリオキソ−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−8−エン−11−カルボキシレート、
exo−メチル3,5,10−トリオキソ−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−8−エン−11−カルボキシレート、
exo−4,11−ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4,11−ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4−ブロモベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−フェニル−11−(4−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−フェニル−11−(2−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(2−ヨードベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(2−ヨードベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−ベンジル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−ベンジル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−メチル−11−(2−ビニルフェニル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−メチル−11−(2−ビニルフェニル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−フェニル−11−(2−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(3−オキソシクロヘキス−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−(3,5,10−トリオキソ−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−8−エン−11−イル)ピリジン−1−オキシド、
exo−4−フェニル−11−スチリル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(6,6−ジメチル−3−オキソシクロヘキス−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4−tert−ブチルベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(2−ヨードベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(4,4−ジメチル−3−オキソペント−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−(4−エチルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(2−ピリジルメチル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(2,4−ジニトロフェニル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−フェニル−11−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−((E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−((E)−3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−((E)−3−(2,4−ジニトロフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo,exo−1,2−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)エタン、
endo,exo−1,2−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)エタン、
exo,exo−1,3−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)プロパン、
endo,exo−1,3−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)プロパン、
4−フェニル−11−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(5,6−ジフェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(5,6−ジフェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、及び
endo−11−(1,2−ビス(3−ニトロフェニル)ビニル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオンから選択される化合物ではない。
exo−11−メチル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−メチル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−メチル3,5,10−トリオキソ−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−8−エン−11−カルボキシレート、
exo−4,11−ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4,11−ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4−ブロモベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−フェニル−11−(4−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−フェニル−11−(2−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(2−ヨードベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(2−ヨードベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−ベンジル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−ベンジル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−メチル−11−(2−ビニルフェニル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−メチル−11−(2−ビニルフェニル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−フェニル−11−(2−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(3−オキソシクロヘキス−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−(3,5,10−トリオキソ−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−8−エン−11−イル)ピリジン−1−オキシド、
exo−4−フェニル−11−スチリル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(6,6−ジメチル−3−オキソシクロヘキス−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4−tert−ブチルベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(2−ヨードベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(4,4−ジメチル−3−オキソペント−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−(4−エチルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(2−ピリジルメチル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(2,4−ジニトロフェニル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−フェニル−11−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−4−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−((E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−((E)−3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−((E)−3−(2,4−ジニトロフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo,exo−1,2−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)エタン、
endo,exo−1,2−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)エタン、
exo,exo−1,3−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)プロパン、
endo,exo−1,3−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)プロパン、
4−フェニル−11−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
exo−11−(5,6−ジフェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−11−(5,6−ジフェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、及び
endo−11−(1,2−ビス(3−ニトロフェニル)ビニル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオンから選択される化合物ではない。
11−メチル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−メチル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
メチル3,5,10−トリオキソ−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−8−エン−11−カルボキシレート、
4,11−ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
ジフェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4−ブロモベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
4−フェニル−11−(4−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
4−フェニル−11−(2−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(2−ヨードベンジル)−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−ベンジル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−ベンジル−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
4−メチル−11−(2−ビニルフェニル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
4−フェニル−11−(2−ピリジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(3−オキソシクロヘキス−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
4−(3,5,10−トリオキソ−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−8−エン−11−イル)ピリジン−1−オキシド、
4−フェニル−11−スチリル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(6,6−ジメチル−3−オキソシクロヘキス−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4−tert−ブチルベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(2−ヨードベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4,4−ジメチル−3−オキソペント−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
4−(4−エチルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(6−クロロピリダジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(2−ピリジルメチル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(2,4−ジニトロフェニル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
endo−4−フェニル−11−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
4−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−11−(2−ヨードベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−((E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−((E)−3−(2,4−ジニトロフェニル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
1,2−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)エタン、
1,3−ビス−(4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン−11−イル)プロパン、
4−フェニル−11−(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、
11−(5,6−ジフェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン、及び
11−(1,2−ビス(3−ニトロフェニル)ビニル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオンから選択される化合物ではない(即ち、そのいずれの立体異性体でもない)。
R1がHを表し、及び/または
R2がHまたはC1アルキル(即ち、メチル)を表し、後者の基が1つ以上のハロ(例えば、1つ以上のF)によって任意に置換される。
C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、またはシクロヘキシル);
独立してG1aから選択される1つの基によって置換されるC1アルキル;または
独立してG1cから選択される1つ以上の(例えば、1つまたは2つの)基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。
−NH−C(O)Rb1(例えば、Rb1がメチルを表す場合)、または−ORm1を表し、特に、
Ra1が、独立してG3aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル(例えば、C1−2アルキル)、または独立してG5bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、ピペリジンまたはモルホリン)を表し、及び/または
Rm1が、H、または1つ以上のFによって任意に置換されるメチルを表す(例えば、Rm1がHを表す場合)化合物が挙げられる。
ハロ(例えば、Br);
−NH−C(O)Me;
−OH;
1つ以上のFによって任意に置換されるC1−2アルキル(例えば、−CH3または−CH2CH3);
ピペリジニル(例えば、N−ピペリジニル);または
モルホリニル(例えば、N−モルホリニル)から選択される群を表す化合物が挙げられる。
Xが、独立してG1aから選択される1つ以上の(例えば、1つの)基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG1cから選択される1つ以上の(例えば、1つまたは2つの)基によって任意に置換されるフェニルを表し、
各G1aが、独立してG3cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表し、
G1cが、独立して、ハロ(例えば、Br)、Ra1、−NH−C(O)Rb1(例えば、Rb1がメチルを表す場合)、または−ORm1を表し、
Ra1が、独立してG3aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル(例えば、C1−2アルキル)、または独立してG5bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル(例えば、ピペリジンまたはモルホリン)を表し、及び/または
Rm1が、H、または1つ以上のFによって任意に置換されるメチルを表す(例えば、Rm1がHを表す場合)ことを理解することになる。
−CH3;
−CH2−シクロプロピル;及び
−CH(CH3)−フェニルまたは−CH2−フェニルを表し、各フェニルが、独立してG4cから選択される1つ以上の(例えば、1つ、2つ、または3つの)基によって任意に置換される、化合物が挙げられる(例えば、非置換−CH(CH3)−フェニル、またはフェニルが独立してG4cから選択される1つ以上の(例えば、1つ、2つ、または3つの)基によって任意に置換される−CH2−フェニル)。
各G4cが、独立して、ハロ(例えば、Cl、Br、またはF)、Ra4、−CN、−C(O)ORe4(例えば、Re4が、1つ以上のFによって任意に置換されるC1−3アルキルを表す場合、例えば、Re4がメチルを表す場合)、−S(O)2Rf4(例えば、Rf4が、1つ以上のFによって任意に置換されるC1−3アルキルを表す場合、例えば、Rb4がメチルを表す場合)、または−S(O)2N(Rh4)Ri4(例えば、Rh4及びRi4が、各々独立して、H、または1つ以上のFによって任意に置換されるC1−3アルキルを表す場合、例えば、Rh4及びRi4が、各々独立して、Hを表す場合)を表し;及び/または
各Ra4が、独立して、1つ以上のフルオロによって任意に置換されるC1−3アルキルを表す(例えば、Ra4が、独立して、−CH3及び/または−CF3を表す場合)化合物が挙げられる。
ハロ(例えば、Cl、Br、またはF);
−CH3;
−CF3;
−CN;
−C(O)OMe;
−S(O)2Me;
−S(O)2NH2;及び
フェニルから選択される基を表す化合物が挙げられる。
Yが、独立してG2aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル)を表し、
G2aが、独立してG4cから選択される1つ以上の(例えば、1つ、2つ、または3つの)基によって任意に置換されるフェニルを表し、
G4cが、独立して、ハロ(例えば、Cl、Br、またはF)、Ra4、−CN、−C(O)ORe4(例えば、Re4が、1つ以上のFによって任意に置換されるC1−3アルキルを表す場合、例えば、Re4がメチルを表す場合)、−S(O)2Rf4(例えば、Rf4が、1つ以上のFによって任意に置換されるC1−3アルキルを表す場合、例えば、Rb4がメチルを表す場合)、または−S(O)2N(Rh4)Ri4(例えば、Rh4及びRi4が、各々独立して、H、または1つ以上のFによって任意に置換されるC1−3アルキルを表す場合、例えば、Rh4及びRi4が、各々独立して、Hを表す場合)を表し;及び/または
Ra4が、独立してG6cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す。
上文で考察した通り、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物及びキットは、医薬品として有用である。
軟部組織癌、例えば、肉腫(例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫;
肺癌、例えば、気管支癌腫(例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞上皮(または細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;
消化管癌、例えば、食道癌(例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃癌(例えば、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓癌(例えば、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸癌(例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸癌(例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫);
尿生殖路癌、例えば、腎臓の癌(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱及び/または尿道の癌(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺の癌(腺癌、肉腫)、精巣の癌(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);
肝臓癌、例えば、肝癌(例えば、肝細胞癌)、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;
骨癌、例えば、骨原性肉腫(例えば、骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(例えば、細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ(osteochronfroma)(例えば、骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫;
頭部及び/または神経系の癌、例えば、頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜の癌(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳の癌(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄の癌(神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);
婦人科癌、例えば、子宮の癌(例えば、子宮内膜癌腫)、子宮頚の癌(子宮頚癌腫、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣の癌(例えば、卵巣癌腫(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫)、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰の癌(例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣の癌(例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管の癌(例えば、癌腫);
血液癌、例えば、血液及び骨髄の癌(例えば、骨髄性白血病(急性及び慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド;神経線維腫症及び副腎;及び
神経芽細胞腫からなる群から選択されるものが挙げられる。
頭頚部癌(例えば、咽頭癌、例えば、咽頭扁平上皮癌腫);
結腸癌(例えば、大腸癌腫);
皮膚癌(例えば、扁平上皮(皮膚)癌腫);
消化管癌(例えば、膵臓癌、例えば、膵管癌腫);
乳癌(例えば、乳腺腺癌、例えば、転移性乳腺腺癌);
肺癌(例えば、上皮性悪性腫瘍);及び
血液癌(例えば、白血病、例えば、急性単球性白血病)が挙げられる。
癌の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者に、治療有効量の本発明の化合物を、放射線療法による治療と組み合わせて(即ち、同時にまたは連続して)投与する方法、及び
放射線療法による治療も受けている患者における癌治療に使用するための本発明の化合物も提供される。
(A)上文(即ち、本発明の第1の態様)で定義した本発明の化合物と、
(B)癌治療に有用な1つ以上の他の治療薬とを含む併用製品が提供され、
これにおいて、構成要素(A)及び(B)の各々は、任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に混和剤において製剤化される。
(a)上文で(即ち、において)定義した薬学的製剤と、
(b)任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体との混和剤における、癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含む、パーツキットが提供され、
構成成分(a)及び(b)は、各々、他方と併せた(即ち、同時または連続的)投与に好適である形態で提供される。
本明細書に記載の薬学的組成物/製剤、併用製品、及びキットは、基準及び/または受け入れられている薬務に従って調製され得る。
(i)併用療法において互いに組み合わせて使用するために後で1つにする別個の製剤として(即ち、互いに独立して)提供され得るか、または
(ii)併用療法において互いに組み合わせて使用するために「組み合わせパック」の別個の構成要素として共にパッケージ化され提示され得ることを含む。
(i)式II
式中、Xが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義される通りである、化合物を、式IIIA
式中、R1、R2、及びYが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒(有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなど)の存在下、及び(ある特定の場合には、任意に)好適な塩基(例えば、トリエチルアミンまたはK2CO3)の存在下で反応させること、
(ii)本明細書に定義の式IIの化合物を、式IIIB
式中、R1、R2、及びYが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒(有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなど)の存在下で反応させること、
(iii)本明細書に定義の式IIの化合物を、式IV
式中、R1、R2、及びYが、式Iにおいて(またはその特定の特徴もしくは実施形態において;特に、R1及びR2がHである場合に)本明細書に定義される通りであり、PG1が、好適な保護基(C1−6アルキル、例えば、メチルなど)であり、LMが、好適な金属錯体(モリブデン(ヒドリドトリス(1−ピラゾリル)ボレート)(CO)2など)である、化合物と、好適な触媒(ルイス酸触媒、例えば、EtAlCl2など)及び好適な溶媒(有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエンなど)の存在下で反応させた後、好適な溶媒(例えば、有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)と水との混合物)中の好適な酸化剤(硝酸セリウムアンモニウムなど)で処理すること、
(iv)ZがNRaを表す場合、ZがOを表す式Iの化合物を、式VA
HN−Ra(VA)
の化合物であって、
式中、Raが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒(有機溶媒、例えば、トルエンなど)の存在下、及び任意に水の除去に好適な条件下で(例えば、分子篩(例えば、4Åの分子篩)の存在下、またはDean−Stark装置を使用して)反応させること、
(v)ZがNORbを表す場合、ZがOを表す式Iの化合物を、式VB
HN−ORb(VB)
の化合物、
またはその好適な塩(例えば、HClまたはH2SO4塩)と、Rbが式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義の通りである場合に、好適な溶媒(有機溶媒、例えば、トルエンなど)の存在下、及び好適な塩基(水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムなど)の存在下で反応させること、
(vi)ZがSを表す場合、ZがOを表す式Iの化合物を、好適な試薬(即ち、ローソン試薬など、チオカルボニルを形成するのに好適な試薬)と、好適な溶媒(有機溶媒、例えば、トルエンまたはピリジンなど)の存在下で反応させること、または
(vii)式Iの化合物に対応するが、YがHを表す化合物を、式VC
Y−LG2(VC)
の化合物であって、
式中、Yが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義の通りであり、LG2が、好適な脱離基(例えば、Yが、アルキル、クロロ、もしくはブロモであるとき、またはYが、芳香族、ブロモ、または特にヨードもしくはボロン酸もしくはエステルであるとき)である、化合物と、好適な溶媒(有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど)、及び(ある特定の場合には、任意に)好適な塩基(及びある特定の場合には、任意に好適な触媒(Cu(OAc)2など))の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、を含む。
(a)式VIA
式VII
X−NH2(VII)
の化合物であって、
式中、Xが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義される通りである、化合物と、適切な溶媒系(例えば、テトラヒドロフランまたはトルエン)の存在下で反応させた後、例えば、
(a)任意に塩基(例えば、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウム)の存在下で、無水酢酸、
(b)好適な塩基(例えば、トリエチルアミン)による処理の前に、塩化アセチル、塩化オキサリル、及び同様のもの、または
(c)ヘキサメチルジシラン及びZnBr2によって、
当業者に既知の条件下で処理することか、または
(b)式VIB
式VIII
X−LG3(VIII)
の化合物であって、
式中、Xが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義の通りであり、LG3が、好適な脱離基(例えば、Xが、アルキル、クロロ、もしくはブロモであるか、またはXが、芳香族、ヨードもしくはボロン酸もしくはエステルであるとき)である、化合物と、好適な溶媒(有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど)及び好適な塩基の存在下、及び任意に(例えば、Xが芳香族であるとき)好適な触媒(Cu(OAc)2など)の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、によって調製され得る。
式中、R1及びR2が、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義される通りである、化合物を、式X
Y−LG3(X)の化合物であって、
式中、Yが、式I(またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態)において本明細書に定義の通りであり、LG3が、好適な脱離基(クロロまたはブロモなど)である、化合物と、好適な溶媒(例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせ)の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させることによって調製され得る。
連続して、(a)Mo(CO)3(DMF)3及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド、(b)カリウムヒドリドトリス(1-ピラゾリル)ボレート)(CO)2)、(c)フッ化テトラブチルアンモニウム、(d)ヨウ化メチル、(e)ヘキサフルオロリン酸トリフェニルカルベニウム、及び(f)トリエチルアミンと、例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれるMalinakova,H.C.and Liebeskind,L.S.,Org Letters,2,3909(2000)に記載されている条件に従って、または当業者に既知の他の条件下で(ここで、当業者であれば(a)〜(e)の連続反応において形成される中間体を単離し精製する必要があり得ることも理解することになる)反応させることによって調製され得る。
本発明は以下の実施例によって示され、実施例中では以下の略記が用いられ得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56-7.39(m,3H),7.37-7.21(m,5H),7.19-7.04(m,3H),6.24(dd,J=1.5及び9.9Hz,1H),4.17(d,J=4.8Hz,1H),3.99(dt,J=0.7及び1.4Hz,1H),3.90-3.77(m,2H),3.45(d,J=7.3Hz,1H),及び3.30-3.23(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H19N2O3に対する計算値359.1390)実測値359.1405。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(ddd,J=1.98,8.14,及び18.47Hz,6H),7.48-7.28(m,7H),7.23(d,J=7.94Hz,2H),7.12(dd,J=4.83及び9.85Hz,1H),6.27(dd,J=1.52及び9.94Hz,1H),4.23(d,J=4.86Hz,1H),4.04(s,1H),3.97-3.74(m,2H),3.48(d,J=7.35Hz,1H),及び3.30(d,J=7.35Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C28H23N2O3に対する計算値435.1703)実測値435.1691。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.54-7.35(m,3H),7.27-7.14(m,3H),6.10(dd,J=1.54及び9.89Hz,1H),4.08(d,J=4.80Hz,1H),3.63(dt,J=0.68及び1.48Hz,1H),3.56(d,J=7.39Hz,1H),3.30(dd,J=0.52及び7.50Hz,1H),及び2.37(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C16H15N2O3に対する計算値283.1077)実測値283.1089。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.38(m,3H),7.34-7.23(m,2H),7.20-7.00(m,6H),6.24(dd,J=1.51及び9.88Hz,1H),4.16(d,J=4.86Hz,1H),3.98(d,J=1.55Hz,1H),3.86-3.73(m,2H),3.45(d,J=7.33Hz,1H),3.27(d,J=7.35Hz,1H),及び2.32(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O3に対する計算値373.1547)実測値373.1560。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59-7.18(m,12H),7.22-6.88(m,4H),6.24(ddd,J=1.51,2.58,及び9.88Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),3.96-3.84(m,1H),3.81-3.64(m,1H),3.39-3.29(m,1H),及び1.31(dd,J=6.48及び14.62Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O3に対する計算値373.1547)実測値373.154。.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55-7.29(m,5H),7.19-7.00(m,6H),6.36-6.19(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.13-3.95(m,3H),3.75(d,J=1.99Hz,2H);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.57-7.21(m,8H),7.19-6.99(m,4H),6.27(ddd,J=1.30,9.85,及び19.87Hz,1H),4.26-4.13(m,1H),3.97(dt,J=0.68,1.50Hz,1H),3.77(dd,J=2.03及び17.74Hz,2H),3.47(d,J=7.41Hz,1H),及び3.28(dt,J=0.41及び7.30Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18BrN2O3に対する計算値437.0495)実測値437.0487。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.57-7.35(m,4H),7.25(dd,J=4.85及び9.89Hz,1H),7.20-7.03(m,5H),7.03-6.85(m,2H),6.11(dd,J=1.54及び9.88Hz,1H),4.30-4.14(m,1H),3.72(dt,J=0.63及び1.40Hz,1H),3.53(d,J=7.36Hz,1H),3.27(d,J=0.56Hz,1H),3.00-2.75(m,2H),及び2.66(t,J=6.81Hz,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O3に対する計算値373.1547)実測値373.1529。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.50-6.99(m,10H),6.18(ddd,J=1.48,2.48,及び9.70Hz,1H),4.36-4.14(m,3H),3.91(dt,J=1.37及び8.27Hz,1H),及び3.66(s,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18FN2O3に対する計算値377.1296)実測値377.1306。
実施例10:endo−11−ベンジル−4−シクロヘキシル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
実施例9:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.37-7.21(m,5H),7.13(dd,J=5.54及び9.74Hz,1H),6.00(dd,J=1.37及び9.73Hz,1H),4.16-4.02(m,2H),3.97(dd,J=7.11及び8.63Hz,1H),3.78(dt,J=1.37及び8.24Hz,1H),3.69-3.56(m,3H),1.85(pd,J=3.66及び12.73Hz,2H),1.69(d,J=13.24Hz,3H),1.55(d,J=13.17Hz,2H),1.36(d,J=11.33Hz,2H),及び1.25-0.95(m,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H25N2O3に対する計算値365.1860)実測値365.1865。
実施例10:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.33-7.17(m,4H),7.10-7.01(m,2H),6.13(dd,J=1.5及び9.9Hz,1H),3.96(d,J=4.8Hz,1H),3.85(tt,J=3.9及び12.2Hz,1H),3.76(d,J=13.8Hz,1H),3.67(d,J=13.8Hz,1H),3.46(d,J=1.5Hz,1H),3.35(t,J=6.7Hz,2H),3.19-3.07(m,1H),2.03(qdd,J=3.5,8.5,及び12.4Hz,2H),1.78(dt,J=3.4及び13.0Hz,2H),1.65-1.51(m,3H),1.40-1.20(m,2H),及び1.20-1.04(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H25N2O3に対する計算値365.1860)実測値365.1866。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.47-7.10(m,9H),6.95-6.87(m,1H),6.16(dd,J=1.52及び9.89Hz,1H),4.61(s,2H),4.06-3.93(m,1H),3.78-3.55(m,2H),3.56-3.45(m,2H),及び3.28-3.17(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O3に対する計算値373.1547)実測値373.1558。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59-7.50(m,2H),7.50-7.37(m,2H),7.35-7.21(m,7H),7.18-7.11(m,2H),7.06-6.97(m,1H),6.01(dtd,J=0.60,1.48,及び7.94Hz,1H),4.40-4.01(m,1H),3.88-3.64(m,4H),3.57(d,J=7.20Hz,2H),3.30(d,J=7.32Hz,1H),2.04(d,J=1.50Hz,3H),及び1.95(d,J=1.46Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O3に対する計算値373.1547)実測値373.1536。
実施例14:exo−11−ベンジル−4−シクロヘキシル−10−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオン トリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.37-7.17(m,5H),5.83(p,J=1.34Hz,1H),4.08-3.91(m,3H),3.71-3.55(m,4H),1.97-1.77(m,5H),1.70(d,J=13.11Hz,2H),1.55(d,J=12.79Hz,1H),1.36(s,2H),及び1.27-0.96(m,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H27N2O3に対する計算値379.2016)実測値379.2010。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.36-7.17(m,3H),7.10-7.02(m,2H),5.93(tt,J=0.90及び1.75Hz,1H),3.85(tt,J=3.86及び12.24Hz,1H),3.78-3.58(m,3H),3.41(d,J=1.38Hz,1H),3.33(d,J=7.27Hz,1H),3.07(d,J=7.21Hz,1H),2.11-1.95(m,5H),1.78(dt,J=3.41及び13.49Hz,2H),1.65-1.51(m,3H),1.36-1.21(m,2H),及び1.12(dddd,J=3.93,8.50,13.98,及び17.50Hz,1H。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H27N2O3に対する計算値379.2016)実測値379.2007。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.40-7.08(m,14H),6.94-6.84(m,2H),5.95(tt,J=0.88, 1.77Hz,1H),4.59(s,2H),4.39(q,J=14.49Hz,1H),4.16(t,J=8.34Hz,0H),4.07(dd,J=7.12,8.59Hz,0H),3.96-3.92(m,0H),3.76-3.53(m,6H),3.50-3.41(m,2H),3.24-3.13(m,1H),1.99(d,J=1.51Hz,3H),及び1.67(d,J=1.49Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C24H23N2O3に対する計算値387.1703)実測値387.1705。
実施例17:exo−11−ベンジル−4−(tert−ブチル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.36-7.21(m,5H),7.17(dd,J=5.56及び9.72Hz,1H),6.04(dd,J=1.37及び9.69Hz,1H),4.10(ddd,J=1.44,5.58,及び7.05Hz,1H),3.97(dd,J=8.20及び8.94Hz,1H),3.87(dd,J=7.09及び8.93Hz,1H),3.77(dt,J=1.42及び8.24Hz,1H),3.60(s,2H),及び1.35(s,9H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C20H23N2O3に対する計算値339.1703)実測値339.1698。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.33-7.17(m,4H),7.13-7.03(m,2H),6.12(dd,J=1.55及び9.87Hz,1H),3.99-3.93(m,1H),3.77(d,J=13.85Hz,1H),3.67(d,J=13.86Hz,1H),3.47(dt,J=0.65及び1.50Hz,1H),3.29(d,J=7.65Hz,1H),3.07-3.00(m,1H),及び1.52(s,9H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C20H23N2O3に対する計算値339.1703)実測値339.1710。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56-7.12(m,11H),6.22-6.18(m,1H),4.38-4.27(m,0H),4.07(d,J=4.80Hz,1H),3.93-3.77(m,2H),3.62(dt,J=0.59及び1.39Hz,1H),3.59(d,J=7.29Hz,1H),及び3.35(dd,J=0.61及び7.43Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H17ClFN2O3に対する計算値411.0906)実測値411.0900。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56-7.48(m,2H),7.47-7.39(m,1H),7.30(dd,J=4.84及び9.89Hz,1H),7.20-7.07(m,6H),7.00-6.94(m,1H),6.21(dd,J=1.49及び9.87Hz,1H),4.00(d,J=4.80Hz,1H),3.85-3.68(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.33(d,J=7.38Hz,1H),及び2.16(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O3に対する計算値373.1547)実測値373.1556。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.60(ddd,J=1.15,6.94,及び8.27Hz,1H),7.56-7.26(m,6H),7.28-7.13(m,4H),7.12-6.96(m,1H),6.20(ddd,J=1.46, 6.58及び9.76Hz,1H),4.42-4.27(m,1H),3.93-3.69(m,2H),3.67-3.52(m,2H),及び3.35(dd,J=0.58及び7.39Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18BrN2O3に対する計算値437.0495)実測値437.0484。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59-7.41(m,3H),7.34-7.01(m,5H),7.00-6.90(m,2H),6.18(dd,J=1.52及び9.87Hz,1H),4.08(d,J=4.86Hz,1H),3.79(d,J=13.71Hz,1H),3.71(d,J=13.69Hz,1H),3.65-3.54(m,2H),3.38-3.29(m,2H),及び2.22(d,J=0.79Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O3に対する計算値373.1547)実測値373.1551。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58-7.38(m,3H),7.35-7.14(m,4H),6.83-6.68(m,3H),6.18(dd,J=1.49及び9.88Hz,1H),4.09(d,J=4.85Hz,1H),3.85-3.69(m,2H),3.67-3.53(m,5H),及び3.39-3.21(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O4に対する計算値389.1496)実測値389.1487。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.92-7.80(m,3H),7.62-7.51(m,2H),7.53-7.35(m,4H),7.35-7.20(m,4H),6.20(dd,J=1.51及び9.90Hz,1H),4.10(d,J=4.87Hz,1H),4.00-3.86(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.38(d,J=7.37Hz,1H),及び3.22(d,J=17.30Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O5Sに対する計算値437.1166)実測値437.1153。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.57-7.48(m,2H),7.46-7.25(m,5H),7.25-7.14(m,3H),6.21(dd,J=1.51及び9.89Hz,1H),4.09(d,J=4.80Hz,1H),3.97-3.75(m,2H),3.66-3.52(m,2H),及び3.35(dd,J=0.59及び7.35Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18ClN2O3に対する計算値393.1000)実測値393.0991。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.64-7.40(m,3H),7.36-7.12(m,3H),6.09(dd,J=1.5及び9.9Hz,1H),4.27(d,J=4.8Hz,1H),3.84(d,J=1.5Hz,1H),3.59(d,J=7.3Hz,1H),3.33(s,2H),2.45(dd,J=6.7,12.5Hz,1H),0.91-0.66(m,1H),0.63-0.21(m,2H),及び0.16-0.01(m,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C19H19N2O3に対する計算値323.1390)実測値323.1385。
実施例27:exo−11−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.50-7.12(m,7H),7.10-7.02(m,2H),6.19(dd,J=1.35及び9.75Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),4.21(dd,J=7.14及び8.62Hz,1H),3.99(dt,J=1.41及び8.24Hz,1H),及び3.73(d,J=1.24Hz,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H17F2N2O3に対する計算値395.1202)実測値395.1220。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.57-6.97(m,11H),6.23-6.15(m,1H),4.11(d,J=4.85Hz,1H),3.85(q,J=14.23Hz,2H),3.68-3.57(m,2H),及び3.36(d,J=7.33Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H17F2N2O3に対する計算値395.1202)実測値395.1208。
実施例29:exo−11−(3−フルオロベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.51-7.27(m,5H),7.19-7.02(m,5H),6.19(dd,J=1.38及び9.73Hz,1H),4.38-4.16(m,3H),3.93(dt,J=1.40及び8.31Hz,1H),及び3.71(s,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18FN2O3に対する計算値377.1296)実測値377.1293。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.60-7.50(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.40-7.21(m,4H),7.12-6.93(m,3H),6.18(dd,J=1.51及び9.88Hz,1H),4.09(d,J=4.86Hz,1H),3.89-3.75(m,2H),3.66-3.55(m,2H),及び3.36(dd,J=0.62及び7.40Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18FN2O3に対する計算値377.1296)実測値377.1302。
実施例31:exo−11−(2,3−ジフルオロベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.49-7.34(m,4H),7.31(dd,J=5.50及び9.76Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),7.08-7.03(m,2H),6.19(dd,J=1.36及び9.76Hz,1H),4.39-4.24(m,2H),4.20(dd,J=7.16及び8.64Hz,1H),4.04-3.91(m,1H),及び3.83-3.69(m,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H17F2N2O3に対する計算値395.1202)実測値395.1215。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59-7.40(m,3H),7.40-7.26(m,2H),7.23-7.11(m,3H),7.03(tdt,J=1.55,6.22,及び7.71Hz,1H),6.20(dd,J=1.52及び9.90Hz,1H),4.10(d,J=4.84Hz,1H),3.98-3.80(m,2H),3.67-3.54(m,2H),及び3.35(dd,J=0.61及び7.37Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H17F2N2O3に対する計算値395.1202)実測値395.1196。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.74-7.38(m,12H),7.32(dd,J=5.02及び9.86Hz,2H),7.27-7.19(m,2H),7.11-7.01(m,1H),6.19(ddd,J=1.43,2.64,及び9.72Hz,2H),4.31-4.18(m,1H),4.10(d,J=4.84Hz,1H),3.97-3.82(m,3H),3.78(s,1H),3.69-3.55(m,2H),及び3.42-3.34(m,6H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H18F3N2O3に対する計算値427.1264)実測値427.1270。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62-7.50(m,2H),7.50-7.39(m,1H),7.37-7.19(m,3H),6.86(dq,J=0.90及び1.74Hz,1H),6.76(dt,J=0.77及び1.83Hz,2H),6.17(dd,J=1.53及び9.89Hz,1H),4.09(d,J=4.84Hz,1H),3.81-3.62(m,2H),3.62-3.51(m,2H),3.39-3.31(m,1H),及び2.18(d,J=0.78Hz,6H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C24H23N2O3に対する計算値387.1703)実測値387.1720。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.58-7.50(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.34-7.23(m,4H),7.16(ddd,J=0.88,1.63,及び7.80Hz,1H),6.18(dd,J=1.47及び9.86Hz,1H),4.10(d,J=4.85Hz,1H),3.91-3.69(m,2H),3.65-3.53(m,2H),及び3.41-3.33(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18BrN2O3に対する計算値439.0478)実測値439.0496。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.57-7.40(m,3H),7.33(dd,J=4.84及び9.91Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),7.08-6.96(m,2H),6.19(dd,J=1.51及び9.89Hz,1H),4.08(dd,J=5.07及び12.09Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.77(dd,J=0.94及び13.51Hz,1H),3.64-3.55(m,2H),3.37-3.22(m,1H),及び2.25-2.17(m,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H20FN2O3に対する計算値391.1452)実測値391.1443。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81-7.70(m,1H),7.75-7.62(m,1H),7.61(dt,J=0.7及び1.5Hz,1H),7.59-7.35(m,7H),7.37-7.22(m,4H),7.10-7.02(m,1H),6.19(dt,J=1.7及び9.7Hz,1H),4.39-4.18(m,1H),4.09(d,J=4.8Hz,1H),3.99-3.79(m,3H),3.74(s,1H),3.66-3.55(m,2H),及び3.40-3.25(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H18N3O3に対する計算値384.1343)384.1342。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59-7.41(m,3H),7.34-7.20(m,3H),7.11-6.94(m,3H),6.18(dd,J=1.52及び9.88Hz,1H),4.07(d,J=4.85Hz,1H),3.81-3.65(m,2H),3.64-3.55(m,2H),3.35(d,J=7.29Hz,1H),及び2.15(d,J=1.87Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H20FN2O3に対する計算値391.1452)実測値391.1457。
実施例39:exo−11−(2,6−ジフルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.52-7.24(m,5H),7.09-6.97(m,3H),6.17(dd,J=1.34及び9.77Hz,1H),4.31-4.22(m,2H),4.15(dd,J=7.07及び8.67Hz,1H),3.96(dt,J=1.35及び8.31Hz,1H),3.73(t,J=1.29Hz,2H),及び2.24-2.18(m,3H)。
HRMS:m/z(M+Na)+=(C23H18F2N2NaO3に対する計算値431.1178)実測値431.1157。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.55-7.19(m,5H),7.11-6.92(m,3H),6.24-6.13(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.68-3.52(m,2H),3.38-3.22(m,1H),及び2.24-2.09(m,3H)。
LC−MS保持時間(方法1):5.686分
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H19F2N2O3に対する計算値409.1358)実測値409.1363。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.57-7.20(m,7H),7.11-6.94(m,2H),6.18(dd,J=1.34及び9.75Hz,1H),4.42-4.26(m,2H),4.22(dd,J=7.12及び8.63Hz,1H),3.99(dt,J=1.42及び8.28Hz,1H),及び3.72(s,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H17ClFN2O3に対する計算値411.0906)実測値411.0920。
実施例42:exo−11−(3−クロロベンジル)−4−フェニル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.50-7.24(m,8H),7.10-7.02(m,2H),6.18(dd,J=1.36及び9.75Hz,1H),4.38-4.16(m,3H),3.93(dt,J=1.37及び8.30Hz,1H),及び3.69(s,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H18ClN2O3に対する計算値393.1000)実測値393.1001。
LC−MS保持時間(方法1):5.533分
HRMS:m/z(M+Na)+=(C23H18F2N2NaO3に対する計算値431.1178)実測値431.1157。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59-7.21(m,9H),7.19-7.02(m,1H),6.18(dd,J=1.52及び9.87Hz,1H),4.10(d,J=4.84Hz,1H),3.97-3.73(m,2H),3.73-3.57(m,2H),及び3.42-3.32(m,1H)。
HRMS:m/z(M+Na)+=(C22H17ClN2NaO3に対する計算値415.0820)実測値415.0804。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59-7.22(m,10H),7.19-6.99(m,6H),6.88(dt,J=1.99及び7.76Hz,2H),6.19(ddd,J=1.45,3.51,及び9.90Hz,2H),4.38-4.16(m,3H),4.14-4.02(m,1H),4.00-3.75(m,3H),3.72(s,2H),3.69-3.58(m,2H),及び3.43-3.31(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H17F2N2O3に対する計算値395.1202)実測値395.1204。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82-7.65(m,3H),7.58-7.28(m,12H),7.21-7.11(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.20(ddd,J=1.45,4.40,及び9.74Hz,2H),4.39-4.28(m,1H),4.22(dd,J=7.11及び8.64Hz,1H),4.10(d,J=4.81Hz,1H),4.04-3.93(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.69-3.49(m,2H),及び3.36(dd,J=0.58, and 7.38Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H17F4N2O3に対する計算値445.1170)実測値445.1173。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.94-7.76(m,2H),7.59-7.35(m,5H),7.35-7.23(m,3H),6.19(dd,J=1.52及び9.89Hz,1H),4.13-4.03(m,1H),3.96-3.71(m,5H),3.64-3.56(m,2H),及び3.39-3.21(m,2H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C24H21N2O5に対する計算値417.1445)実測値417.1437。
実施例47:exo−11−ベンジル−4−エチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.37-7.22(m,5H),7.15(dd,J=5.57及び9.73Hz,1H),5.98(dd,J=1.38及び9.74Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),4.02(dd,J=7.13及び8.51Hz,1H),3.80(dt,J=1.36及び8.30Hz,1H),3.63(s,2H),3.23(qd,J=1.25及び7.13Hz,2H),及び0.87(t,J=7.17Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C18H19N2O3に対する計算値311.1390)実測値311.1395。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.31-7.17(m,4H),7.10-7.02(m,2H),6.13(dd,J=1.54及び9.88Hz,1H),3.98(d,J=4.85Hz,1H),3.81-3.65(m,2H),3.51-3.37(m,4H),3.30-3.13(m,1H),及び1.09(t,J=7.16Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C18H19N2O3に対する計算値311.1390)実測値311.1387。
実施例49:exo−4−エチル−11−(3−メチルベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.26-7.01(m,6H),5.98(dd,J=1.37及び9.74Hz,1H),4.17-4.08(m,2H),4.02(dd,J=7.13及び8.52Hz,1H),3.80(dt,J=1.37及び8.29Hz,1H),3.58(s,2H),3.23(qd,J=1.25及び7.22Hz,2H),2.28(s,3H),及び0.92-0.83(m,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C19H21N2O3に対する計算値325.1547)実測値325.1537。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.24(dd,J=4.88及び9.88Hz,1H),7.14(t,J=7.51Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),6.91-6.81(m,2H),6.13(dd,J=1.54及び9.84Hz,1H),3.98(d,J=4.84Hz,1H),3.73(d,J=13.79Hz,1H),3.64(d,J=13.79Hz,1H),3.51-3.31(m,4H),3.16(d,J=7.17Hz,1H),2.21(s,3H),及び1.10(t,J=7.16Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C19H21N2O3に対する計算値325.1547実測値325.1555。
実施例51:exo−11−ベンジル−4−メチル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.39-7.23(m,27H),7.15(dd,J=5.49及び9.77Hz,1H),6.00(dd,J=1.39及び9.76Hz,1H),4.22-4.02(m,3H),3.81(dt,J=1.40及び8.27Hz,1H),3.64(s,2H),及び2.69(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C17H17N2O3に対する計算値297.1234実測値297.1235。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.32-7.16(m,4H),7.05(ddt,J=0.68,1.40,及び7.26Hz,2H),6.13(dd,J=1.55及び9.87Hz,1H),3.96(dd,J=0.75及び4.85Hz,1H),3.82-3.65(m,2H),3.50(dt,J=0.63及び1.43Hz,1H),3.43(d,J=7.23Hz,1H),3.19(d,J=7.20Hz,1H),及び2.90(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C17H17N2O3に対する計算値297.1234実測値297.1226。
実施例53:exo−4−メチル−11−(3−メチルベンジル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.26-6.96(m,6H),5.98(dd,J=1.40及び9.75Hz,1H),4.20-4.00(m,3H),3.79(dt,J=1.39及び8.28Hz,1H),3.58(s,2H),2.68(s,3H),及び2.28(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C18H19N2O3に対する計算値311.1390)実測値311.1397。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.28-7.10(m,2H),7.07-6.96(m,1H),6.89-6.76(m,2H),6.13(dd,J=1.52及び9.87Hz,1H),3.96(d,J=4.88Hz,1H),3.78-3.61(m,2H),3.50(dt,J=0.64及び1.43Hz,1H),3.43(d,J=7.20Hz,1H),3.26-3.12(m,1H),2.91(s,3H),及び2.23(d,J=0.81Hz,3H)。
LC−MS保持時間(方法1):5.047分
HRMS:m/z(M+H)+=(C18H19N2O3に対する計算値311.1390)実測値311.1399。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.34-7.19(m,5H),7.18-7.08(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.91-6.84(m,2H),6.17(dd,J=1.54及び9.87Hz,1H),4.05(d,J=4.87Hz,1H),3.78(d,J=15.44Hz,2H),3.64-3.47(m,2H),及び3.32-3.25(m,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H19N2O4に対する計算値375.1339)実測値375.1356。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.79(s,1H),7.35-7.08(m,2H),7.10-6.80(m,7H),6.17(dd,J=1.55及び9.90Hz,1H),4.06(d,J=4.88Hz,1H),3.84-3.64(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.31-3.25(m,2H),及び2.23(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O4に対する計算値389.1496)実測値389.1505。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.83(s,1H),7.43(s,1H),7.28(dt,J=4.70及び9.90Hz,2H),7.18(t,J=7.40Hz,1H),7.08-6.89(m,7H),6.17(d,J=9.82Hz,1H),4.07(d,J=4.82Hz,1H),3.80(d,J=13.80Hz,1H),3.71(d,J=13.89Hz,1H),3.59(d,J=1.48Hz,2H),3.41(s,1H),及び2.23(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O4に対する計算値389.1496)実測値389.1507。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.12(s,1H),7.79-7.54(m,2H),7.29(dd,J=4.86及び9.90Hz,1H),7.23-7.09(m,3H),7.05(ddd,J=0.93,1.84,及び8.31Hz,1H),7.02-6.86(m,2H),6.17(dd,J=1.50及び9.89Hz,1H),4.07(d,J=4.83Hz,1H),3.86-3.65(m,2H),3.65-3.50(m,2H),3.33(s,1H),2.23(s,3H),及び2.06(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C25H24N3O4に対する計算値430.1761)実測値430.1764。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.79(s,1H),7.34-7.24(m,2H),7.18(t,J=7.53Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.96(t,J=1.71Hz,1H),6.92(d,J=7.51Hz,1H),6.84(ddd,J=1.12,2.28,及び8.25Hz,1H),6.69-6.61(m,2H),6.17(dd,J=1.53及び9.88Hz,1H),4.07(d,J=4.86Hz,1H),3.84-3.63(m,2H),3.62-3.46(m,2H),及び2.23(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O4に対する計算値389.1496)実測値389.1501。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.41-7.25(m,3H),7.22-7.08(m,3H),7.09-7.01(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.17(dd,J=1.53及び9.88Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),3.79(d,J=13.73Hz,1H),3.70(d,J=13.75Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),3.32(dd,J=0.59及び7.30Hz,1H),2.66(q,J=7.59Hz,2H),2.23(d,J=0.78Hz,3H),及び1.20(t,J=7.58Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C25H25N2O3に対する計算値401.1860)実測値401.1849。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.17(ddd,J=1.25,4.84,及び9.92Hz,1H),6.05(dt,J=1.40及び9.90Hz,1H),3.96(d,J=4.86Hz,1H),3.48(d,J=1.52Hz,1H),3.39(d,J=7.28Hz,1H),3.19-3.05(m,1H),2.85(d,J=1.14Hz,3H),及び2.29(d,J=1.12Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C11H13N2O3に対する計算値221.0921)実測値221.0924。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.17(dd,J=4.84及び9.91Hz,1H),6.05(dd,J=1.56及び9.88Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),3.53-3.32(m,4H),3.17-3.10(m,1H),2.29(s,3H),及び1.03(t,J=7.17Hz,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C12H15N2O3に対する計算値235.1077)実測値235.1085。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(ddd,J=0.98,1.98,及び8.11Hz,1H),7.53(t,J=8.03Hz,1H),7.45(t,J=1.90Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.17(t,J=7.52Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),7.00-6.84(m,2H),6.18(dd,J=1.50及び9.88Hz,1H),4.08(d,J=4.83Hz,1H),3.87-3.64(m,2H),3.64-3.54(m,2H),3.36(d,J=7.28Hz,1H),及び2.23(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H20BrN2O3に対する計算値453.0634)実測値453.0644。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.35-7.26(m,2H),7.19-7.11(m,1H),7.08-6.91(m,4H),6.69(t,J=2.13Hz,1H),6.57(ddd,J=0.85,1.84,及び7.73Hz,1H),6.17(dd,J=1.52,及び9.87Hz,1H),4.08(d,J=4.86Hz,1H),3.85-3.65(m,2H),3.62-3.48(m,2H),3.32(d,J=0.59Hz,1H),3.17-3.11(m,4H),2.23(s,3H),及び1.65-1.48(m,6H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C28H30N3O3に対する計算値456.2282)実測値456.2280。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.29(dd,J=4.87及び9.89Hz,1H),7.17(t,J=7.54Hz,1H),7.11-7.02(m,5H),7.00-6.85(m,2H),6.17(dd,J=1.54及び9.87Hz,1H),4.07(d,J=4.85Hz,1H),3.83-3.69(m,6H),3.61-3.49(m,2H),3.30(d,J=0.61Hz,1H),3.19-3.07(m,4H),及び2.23(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C27H28N3O4に対する計算値458.2074)実測値458.2064。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.41(dd,J=5.7及び9.7Hz,1H),7.27-7.03(m,7H),6.17(dd,J=1.4及び9.7Hz,1H),4.54(dd,J=8.2及び9.2Hz,1H),4.44(dd,J=7.1及び9.1Hz,1H),4.23(ddd,J=1.4,5.7,及び7.1Hz,1H),3.90(dt,J=1.4及び8.2Hz,1H),3.64(s,2H),2.30(s,3H),2.00(s,3H),及び1.88(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C25H25N2O3に対する計算値401.1860)実測値401.1869。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.82-7.73(m,2H),7.34-7.14(m,4H),7.08-6.88(m,3H),6.18(dd,J=1.48及び9.88Hz,1H),4.08(d,J=4.88Hz,1H),3.83-3.65(m,2H),3.59(d,J=7.26Hz,2H),3.35(d,J=7.27Hz,1H),及び2.22(s,3H)
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H20BrN2O3に対する計算値451.0652)実測値451.0655。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.73(dt,J=1.36及び7.95Hz,1H),7.66(s,1H),7.54-7.41(m,5H),7.39-7.24(m,7H),6.20(dd,J=1.50及び9.88Hz,1H),4.19-4.02(m,1H),3.98-3.71(m,2H),3.66-3.52(m,2H),及び3.36(d,J=7.48Hz,1H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C22H19N3NaO5Sに対する計算値460.0938)実測値460.0917。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.81(dt,J=1.50及び7.79Hz,1H),7.77(t,J=1.74Hz,1H),7.60(t,J=7.69Hz,1H),7.53(ddt,J=1.52,6.12,及び7.80Hz,3H),7.49-7.42(m,1H),7.37-7.21(m,3H),6.21(dd,J=1.55及び9.91Hz,1H),4.10(d,J=4.88Hz,1H),4.00-3.82(m,2H),3.70-3.51(m,2H),3.44-3.32(m,1H),及び3.11(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C23H21N2O5Sに対する計算値437.1166)実測値437.1155。
実施例70:exo−11−(3−メチルベンジル)−4−(3−(4−モルホリノ)フェニル)−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.02,6]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.33-7.13(m,3H),7.13-7.04(m,3H),6.95(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H),6.53(t,J=2.1Hz,1H),6.47-6.39(m,1H),6.18(dd,J=1.3及び9.7Hz,1H),4.32-4.10(m,3H),3.88(dt,J=1.4及び8.3Hz,1H),3.61(s,2H),3.30(s,4H),3.11-3.01(s,4H),及び2.28(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C27H28N3O4に対する計算値458.2074)実測値458.2055。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J=4.9及び9.9Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.99-6.89(m,2H),6.71(t,J=2.1Hz,1H),6.63(dd,J=1.7及び7.5Hz,1H),6.16(dd,J=1.5及び9.9Hz,1H),4.06(d,J=4.9Hz,1H),3.78(d,J=13.7Hz,1H),3.76-3.66(m,5H),3.66-3.51(m,2H),3.09(dd,J=3.7及び5.9Hz,4H),及び2.21(s,3H)。
HRMS:m/z(M+H)+=(C27H28N3O4に対する計算値458.2074)実測値458.2080。
生物学的実施例1:組換えTrxR1及びGRの阻害
組換えチオレドキシン還元酵素1(TrxR1)及びグルタチオン還元酵素(GR)の小分子阻害を96ウェルプレート形式で観察した。15nMのTrxR1を、50mMのTris(pH7.5)及び2mMのEDTA緩衝液中250μMのNADPH、0.1mg/mlのBSA、及び様々な濃度の実施例1の化合物(最終1%のDMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で2.5mMのDTNBを各ウェルに添加すると、412nmでのO.D.が変化した。活性パーセントを、DMSOビヒクルを使用し、TrxR1(ブランク)対照なしで決定した。2nMのGRを、50mMのトリス(pH7.5)及び2mMのEDTA緩衝液中250μMのNADPH、0.1mg/mlのBSA、及び様々な濃度の化合物(最終1%のDMSO)の存在下で15分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で1mMのGSSGを各ウェルに添加すると、340nmでのO.D.が変化した。活性パーセントを、DMSOビヒクルを使用し、GR(ブランク)対照なしで決定した。
細胞株を、25nMのセレナイトを含有する10%のFBS培地の存在下で96ウェル黒色光学プレートに2000細胞/ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例1の化合物(最終0.1%のDMSO)で処理し、72時間インキュベートした。インキュベーション後、Cell−Quanti Blue試薬を各ウェルに添加し、更に3時間インキュベートした。蛍光をex:530nm/em:590nmと読み取り、生存パーセントを、DMSOビヒクルを使用し、細胞(ブランク)対照なしで決定した。
雄のFox Chase重症複合免疫不全(SCID、Charles River、#250)マウスの前外側胸壁に位置する事前に剃毛した領域にPBS中の1x106のFaDu細胞を接種した。13日間の成長後、腫瘍をキャリパーで測定し、治療を開始した。マウスに、15mg/kgの実施例1の化合物、またはビヒクルを、合計9回、尾静脈注射によって5日の期間で注射した。最終投薬時の注射は、尾の注射部位における顕著な血腫のため、皮下(s.c.)で行った。マウスの健康状態を毎日モニタリングし、体重を測定し、腫瘍体積をキャリパー測定値から記録した。マウスは、正常な細胞または組織において一般または全身毒性作用の明白な兆候は示さなかった。腫瘍成長を0日目のキャリパー測定値に対して正規化し、ダネット多重比較事後検定による反復測定ANOVAを使用して、実施例1の化合物による治療(N=6、p<0.01)をビヒクル(N=4)と比較した。
生物学的実施例1に記載されるアッセイを使用して、本明細書に記載のように実施例化合物について以下のIC50値を得た。
Claims (20)
- 式I
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬品として使用するための組成物であって、
式中、Xが、独立してG1aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−12アルキル、独立してG1bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG1cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG1dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Yが、独立してG2aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−12アルキル、独立してG2bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG2cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG2dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Zが、O、S、NRa、またはN(ORb)を表し、
R1及びR2が、独立して、HまたはC1−6アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各G1a、G1b、G1c、及びG1dが、独立して、ハロ、Ra1、−CN、−Aa1−C(Qa1)Rb1、−Ab1−C(Qb1)N(Rc1)Rd1、−Ac1−C(Qc1)ORe1、−Ad1−S(O)nRf1、−Ae1−S(O)nC(O)Rg1、−Af1−S(O)nN(Rh1)Ri1、−Ag1−S(O)nORj1、−N3、−N(Rk1)Rl1、−N(H)CN、−NO2、−ORm1、−SRn1、または=Qd1を表し、
各Aa1〜Ag1が、独立して、単結合、−N(Ro1)−、−C(Qe1)N(Rp1)−、または−O−を表し、
各Qa1〜Qe1が、独立して、=O、=S、=NRq1、または=N(ORr1)を表し、
Ra及びRbが、各々、独立して、HまたはC1−6アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ra1及びRf1が、独立して、独立してG3aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG3bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG3cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG3dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1、Rq1、及びRr1が、独立して、H、独立してG3aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG3bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG3cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG3dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか2つのRc1及びRd1、Rh1及びRi1、並びに/またはRk1及びRl1が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、前記環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro1及びRp1が、独立してH、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G2a、G2b、G2c、及びG2dが、独立して、ハロ、Ra2、−CN、−Aa2−C(Qa2)Rb2、−Ab2−C(Qb2)N(Rc2)Rd2、−Ac2−C(Qc2)ORe、−Ad2−S(O)pRf2、−Ae2−S(O)pC(O)Rg2、−Af2−S(O)pN(Rh2)Ri2、−Ag2−S(O)pORj2、−N3、−N(Rk2)Rl2、−N(H)CN、−NO2、−ORm2、−SRn2、または=Qd2を表し、
各Aa2〜Ag2が、独立して、単結合、−N(Ro2)−、−C(Qe2)N(Rp2)−、または−O−を表し、
各Qa2〜Qe3が、独立して、=O、=S、=NRq2、または=N(ORr2)を表し、
各Ra2が、独立して、独立してG4bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG4cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG4dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Rf2が、独立して、独立してG4aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG4bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG4cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG4dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2、Rq2、及びRr2が、独立して、H、独立してG4aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG4bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してG4cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してG4dから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか2つのRc2及びRd2、Rh2及びRi2、並びに/またはRk2及びRl2が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、前記環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro2及びRp2が、独立して、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G3aが、独立して、ハロ、−CN、−Aa3−C(Qa3)Rb3、−Ab3−C(Qb3)N(Rc3)Rd3、−Ac3−C(Qc3)ORe3、−Ad3−S(O)qRf3、−Ae3−S(O)qC(O)Rg3、−Af3−S(O)qN(Rh3)Ri3、−Ag3−S(O)qORj3、−N3、−N(Rk3)Rl3、−N(H)CN、−NO2、−ORm3、−SRn3、または=Qd3を表し、
各G3b、G3c、及びG3dが、独立して、ハロ、Ra3、−CN、−A3−C(Qa3)Rb3、−Ab3−C(Qb3)N(Rc3)Rd3、−Ac3−C(Qc3)ORe3、−Ad3−S(O)qRf3、−Ae3−S(O)qC(O)Rg3、−Af3−S(O)qN(Rh3)Ri3、−Ag3−S(O)qORj3、−N3、−N(Rk3)Rl3、−N(H)CN、−NO2、−ORm3、−SRn3、または=Qd3を表し、
各Aa3〜Ag3が、独立して、単結合、−N(Ro3)−、−C(Qe3)N(Rp3)−、または−O−を表し、
各Qa3〜Qe3が、独立して、=O、=S、=NRq3、または=N(ORr3)を表し、
各Ra3及びRf3が、独立して、独立してG5aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG5bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3、Rq3、及びRr3が、独立して、H、独立してG5aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG5bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか2つのRc3及びRd3、Rh3及びRi3、並びに/またはRk3及びRl3が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、前記環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro3及びRp3が、独立して、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G4aが、独立して、ハロゲン、−CN、−Aa4−C(Qa4)Rb4、−Ab4−C(Qb4)N(Rc4)Rd4、−Ac4−C(Qc4)ORe4、−Ad4−S(O)rRf4、−Ae4−S(O)rC(O)Rg4、−Af4−S(O)rN(Rh4)Ri4、−Ag4−S(O)rORj4、−N3、−N(Rk4)Rl4、−N(H)CN、−NO2、−ORm4、−SRn4、または=Qd4を表し、
各G4b、G4c、及びG4dが、独立して、ハロ、Ra4、−CN、−Aa4−C(Qa4)Rb4、−Ab4−C(Qb4)N(Rc4)Rd4、−Ac4−C(Qc4)ORe4、−Ad4−S(O)rRf4、−Ae4−S(O)rC(O)Rg4、−Af4−S(O)rN(Rh4)Ri4、−Ag4−S(O)rORj4、−N3、−N(Rk4)Rl4、−N(H)CN、−NO2、−ORm4、−SRn4、または=Qd4を表し、
各Aa4〜Ag4が、独立して、単結合、−N(Ro4)−、−C(Qe4)N(Rp4)−、または−O−を表し、
各Qa4〜Qe4が、独立して、=O、=S、=NRq4、または=N(ORr4)を表し、
各Ra4及びRf4が、独立して、独立してG6aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、独立してG6bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または独立してG6cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表し、
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4、Rq4、及びRr4が、独立して、H、独立してG6aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG6bから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか2つのRc4及びRd4、Rh4及びRi4、並びに/またはRk4及びRl4が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に3〜6員環を形成し、前記環が、1つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−3アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基によって任意に置換され、
各Ro4及びRp4が、独立して、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1−6アルキルを表し、
各G5a及びG6aが、独立して、ハロ、または1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルを表し、
各G5b、G6b、及びG6cが、ハロ、1つ以上のハロゲンによって任意に置換されるC1−6アルキル、または1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルを表し、
各nが、独立して、1または2を表し、
各pが、独立して、1または2を表し、
各qが、独立して、1または2を表し、及び、
各rが、独立して、1または2を表す、
組成物。 - R1が、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1アルキルを表す、請求項1に記載の組成物。
- R2が、HまたはC1−3アルキルを表し、後者が、独立してハロ、及び1つ以上のハロによって任意に置換される−OC1−6アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換される、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- R1が、Hを表し、及び/または
R2が、H、または1つ以上のハロによって任意に置換されるC1アルキルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。 - Xが、独立してG1aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−12アルキル、または独立してG1cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- Xが、独立してG1aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキル、または独立してG1cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- G1aが、ハロまたはRa1を表し、及び/または
Ra1が、独立してG3cから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。 - G1cが、ハロ、Ra1、−N(Ro1)−C(O)Rb1、または−ORm1を表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- Yが、独立してG2aから選択される1つ以上の基によって任意に置換されるC1−6アルキルを表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- G2aが、ハロまたはRa2を表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- ZがOを表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 癌治療用薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項に定義される化合物を含む、癌を治療するための組成物。
- 前記癌が、
軟部組織癌、例えば、肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫;
肺癌、例えば、気管支癌腫、肺胞上皮または細気管支癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;
消化管癌、例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌;
尿生殖路癌、例えば、腎臓、膀胱及び尿道、前立腺、精巣の癌;
肝臓癌、例えば、肝癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;
骨癌、例えば、骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫;
頭部及び/または神経系の癌、例えば、頭蓋骨、髄膜、脳、脊髄の癌;
婦人科癌、例えば、子宮、子宮頸管、卵巣の癌、外陰、膣、卵管の癌;
血液癌、例えば、血液及び骨髄の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫;
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド;
神経線維腫症及び副腎;及び
神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。 - 前記癌が固形腫瘍癌である、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に定義される化合物と、任意に、1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び/または担体と、を含む、薬学的組成物。
- 併用製品であって、
(A)請求項1〜11のいずれか一項に定義される化合物と、
(B)癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含み、
構成要素(A)及び(B)の各々が、任意に、1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に、混和して製剤化される、併用製品。 - パーツキットであって、
(a)請求項17に記載の薬学的組成物と、
(b)任意に1つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和されて、癌の治療に有用である1つ以上の他の治療薬と、を含み、
構成要素(a)及び(b)が、各々、他方と併せた投与に好適である形態で提供される、パーツキット。 - exo−4,11−ジベンジル−4,11−ジアザトリシクロ[5.3.1.0 2,6 ]ウンデス−9−エン−3,5,8−トリオントリフルオロアセテート又はその薬学的に許容される塩。
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