CN101698664B - 医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents
医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101698664B CN101698664B CN2009102297115A CN200910229711A CN101698664B CN 101698664 B CN101698664 B CN 101698664B CN 2009102297115 A CN2009102297115 A CN 2009102297115A CN 200910229711 A CN200910229711 A CN 200910229711A CN 101698664 B CN101698664 B CN 101698664B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrazine
- chloromethyl
- methylpyrazine
- hydrochloride
- vulkacit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 56
- VSCCDQDNFZXGBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CN=CC=N1 VSCCDQDNFZXGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 44
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title abstract 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 93
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC=N1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 53
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 claims description 30
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims description 30
- FVGCPPSBZHDZPC-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CN=CC=N1 FVGCPPSBZHDZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- RINWGRJHXCCLOV-UHFFFAOYSA-N BPO Chemical compound BPO RINWGRJHXCCLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 16
- GFHPSQFCHUIFTO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyrazine Chemical compound ClCC1=CN=CC=N1 GFHPSQFCHUIFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 15
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 abstract 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 abstract 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- -1 2-amine methylpyrazine class Chemical class 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N cyanopyrazine Chemical compound N#CC1=CN=CC=N1 PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KKWVSPRXEUBOHT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.[AlH3] Chemical compound CC1=CC=CC=C1.[AlH3] KKWVSPRXEUBOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，(1)氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～1.3的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；(2)将制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，然后在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为0～100℃反应，反应时间为1～20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，进行反应，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；(3)将上述粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到本发明。本发明原料廉价易得、总收率较高、后处理简单，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及2-胺甲基吡嗪类医药中间体的制备方法，尤其涉及一种2-胺甲基吡嗪医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法。
背景技术
吡嗪类化合物在自然界中不仅广泛存在，并且具有许多生理活性。以吡嗪核为原料合成具有生理活性的天然产物或衍生大量的化合物以供活性筛选之用一直以来都是吡嗪化学的研究核心，因此对他们的研究非常广泛深入。在各种吡嗪衍生物当中，2-胺甲基吡嗪是一种常用的医药中间体和原料，常作为药物的重要侧链或合成砌块，例如在组胺H1受体拮抗剂噻二唑类化合物和具有治疗心力衰竭作用的NCX抑制剂苄氧基苯基衍生物以及5-羟色氨抑制剂氮杂环酰胺化合物的制备过程中，都需要用2-胺甲基吡嗪作为原料，因此2-胺甲基吡嗪在药物分子靶标设计中是一类重要的骨架，其合成研究具有极其重要的意义，也一直受到人们的关注。
文献报道2-胺甲基吡嗪的合成途径主要有三条，(1)文献J.Med.Chem.，1968，11(4)：911-912研究了利用Gabriel伯胺合成法制备2-胺甲基吡嗪。以α-氯甲基吡嗪为原料，先与邻苯二甲酰亚胺反应，然后水解制得2-胺甲基吡嗪。但此法的起始原料α-氯甲基吡嗪不易制备，且操作步骤较多，反应时间较长，反应易同时生成副产物。(2)专利JP，2001089459[P]，1999-09-21和文献Synlett，2001，10：1623-1625报道了利用氰基吡嗪的直接催化氢化制备2-胺甲基吡嗪。但此法需要在高温、高压下用Raney Ni催化进行，反应条件苛刻，反应设备昂贵，加氢还原产物中同时伴有仲胺以及吡嗪环中双键的还原产物生成，反应过程不易控制。(3)文献《药学进展》2007，31(6)：277-279报道了采用红铝-甲苯溶液作为还原剂，对氰基吡嗪中的氰基进行还原，制备得到2-胺甲基吡嗪，但还原所得2-胺甲基吡嗪的收率较低。因而在吡嗪化学中，在温和的条件下，高效、过程可控制地制备2-胺甲基吡嗪是非常重要的。
鉴于2-胺甲基吡嗪在室温下的稳定性较差，人们经常将其进行酸化，制成2-胺甲基吡嗪盐酸盐进行保存。
发明内容
本发明的目的是提供一种在温和的条件下，高效、过程可控制地制备医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～1.3的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到溶剂无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与催化剂碘化钾及溶剂无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.01～0.1；然后在搅拌下按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.0～1.3加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为0～100℃反应，反应时间为1～20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，于0～80℃反应3～10小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。
根据所述的医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01∶1.2的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.1。然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1，在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为0℃反应，反应时间为20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于30℃反应5小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺 甲基吡嗪盐酸盐产品。
根据所述的医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.1∶1.0的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05。然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.1在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为100℃反应，反应时间为3小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于10℃反应8小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。
根据所述的医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.05∶1.1的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05。然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.1在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为30℃反应，反应时间为12小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于80℃反应2小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。
根据所述的医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.05∶1.0的2-甲基吡嗪、过氧化二苯 甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05。然后在搅拌下加入六亚甲基四胺，α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.2，控制温度在28℃以下，加完后温度为60℃反应，反应时间为6小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于50℃反应3小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。
本发明的有益效果：
1)原料廉价易得。2-甲基吡嗪可由2-甲基哌嗪催化脱氢或由丙酮醛与乙二胺缩合都可以制得，价格较便宜。其余原料如过氧化二苯甲酰、N-氯代琥珀酰亚胺等都廉价易得。
2)总收率较高，三步反应加上重结晶总收率可达到42％以上，以2-甲基吡嗪计。
3)后处理比较简单，只要通过重结晶即可，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
本发明以2-甲基吡嗪为原料，先在过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺作用下进行α-氯代，再与六亚甲基四胺成复盐，然后酸醇作用下水解，得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品，粗产品经重结晶制备得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐成品。
具体合成路线如下：
本发明一种医药中间体2-胺甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其制备方法的步骤如下：
(1)氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～1.3的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到溶剂无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与催化剂碘化钾及溶剂无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.01～0.1；然后在搅拌下按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.0～1.3加入六亚甲基四胺(乌洛托品)，控制温度在28℃以下，加完后温度为0～100℃反应，反应时间为1～20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，于0～80℃反应3～10小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。
实施例1
1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01∶1.2的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.1。然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1，在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌洛托品)，控制温度在28℃以下，加完后温度为0℃反应，反应时间为20小时，得到2-氯 甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于30℃反应5小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品。
3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。摩尔收率为46％，以2-甲基吡嗪计。
实施例2
1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.1∶1.0的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05。然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.1在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌洛托品)，控制温度在28℃以下，加完后温度为100℃反应，反应时间为3小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于10℃反应8小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品。
3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。摩尔收率为44％，以2-甲基吡嗪计。
实施例3
1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.05∶1.1的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05。然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.1在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌洛托品)，控制温度在28℃以下，加完后温度为30℃反应，反应时间为12小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于80℃反应2小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品。
3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。摩尔收率为43％，以2-甲基吡嗪计。
实施例4
1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.05∶1.0的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05。然后在搅拌下加入六亚甲基四胺(乌洛托品)，α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.2，控制温度在28℃以下，加完后温度为60℃反应，反应时间为6小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐。向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于50℃反应3小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品。
3)将上述2-胺甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-胺甲基吡嗪盐酸盐产品。摩尔收率为45％，以2-甲基吡嗪计。
上面所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和保护范围进行限定，在不脱离本发明设计构思的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发明的技术方案做出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～1.3的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到溶剂无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与催化剂碘化钾及溶剂无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.01～0.1；然后在搅拌下按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.0～1.3加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为0～100℃反应，反应时间为1～20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入过量的浓盐酸及溶剂乙醇，于0～80℃反应3～10小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-氨甲基吡嗪盐酸盐产品。
2.一种医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.01∶1.2的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.1；然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1，在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为0℃反应，反应时间为20小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于30℃反应5小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-氨甲基吡嗪盐酸盐产品。
3.一种医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.1∶1.0的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05；然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.1在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为100℃反应，反应时间为3小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于10℃反应8小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-氨甲基吡嗪盐酸盐产品。
4.一种医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.05∶1.1的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05；然后按α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.1在搅拌下加入六亚甲基四胺，控制温度在28℃以下，加完后温度为30℃反应，反应时间为12小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于80℃反应2小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-氨甲基吡嗪盐酸盐产品。
5.一种医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，制备方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将摩尔比为1∶0.05∶1.0的2-甲基吡嗪、过氧化二苯甲酰及N-氯代琥珀酰亚胺加入到无水四氯化碳中，回流反应制得α-氯甲基吡嗪；
(2)将上述制得的α-氯甲基吡嗪与碘化钾及无水甲苯混合后冷却至15℃以下，α-氯甲基吡嗪与碘化钾的摩尔比为1∶0.05；然后在搅拌下加入六亚甲基四胺，α-氯甲基吡嗪与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.2，控制温度在28℃以下，加完后温度为60℃反应，反应时间为6小时，得到2-氯甲基吡嗪六亚甲基四胺复盐；向上述反应混合物中加入浓盐酸及乙醇，于50℃反应3小时，冷却、过滤、洗涤、干燥，得2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品；
(3)将上述2-氨甲基吡嗪盐酸盐粗产品在甲醇-氯仿中重结晶得到2-氨甲基吡嗪盐酸盐产品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102297115A CN101698664B (zh) | 2009-10-23 | 2009-10-23 | 医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102297115A CN101698664B (zh) | 2009-10-23 | 2009-10-23 | 医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101698664A CN101698664A (zh) | 2010-04-28 |
| CN101698664B true CN101698664B (zh) | 2012-01-11 |
Family
ID=42147127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102297115A Expired - Fee Related CN101698664B (zh) | 2009-10-23 | 2009-10-23 | 医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101698664B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447757B (zh) * | 2014-11-17 | 2017-03-22 | 合肥华方医药科技有限公司 | 依匹斯汀的合成方法 |
| CN106316966A (zh) * | 2015-06-15 | 2017-01-11 | 董运勤 | 医药中间体n-(2-吡嗪甲基)苄胺磷酸盐化合物制备方法 |
| CN114890953A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-08-12 | 济南宣正药业有限公司 | 一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法 |
| CN116234330B (zh) * | 2023-05-10 | 2023-08-08 | 长江三峡集团实业发展(北京)有限公司 | 一种钙钛矿太阳能电池及其制备方法 |
-
2009
- 2009-10-23 CN CN2009102297115A patent/CN101698664B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101698664A (zh) | 2010-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102050687B (zh) | 一种水相体系中以氨水为氨源制备芳香伯胺的方法 | |
| CN104356092A (zh) | 沃替西汀的制备方法 | |
| CN101698664B (zh) | 医药中间体2-氨甲基吡嗪盐酸盐的制备方法 | |
| CN109020911A (zh) | 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法 | |
| CN101153012A (zh) | 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 | |
| CN114315595B (zh) | 一种碳负载铁基催化剂的制备方法及其抗癌抑制剂中间体合成应用 | |
| CN103694176B (zh) | 尼洛替尼中间体的制备方法 | |
| CN103848777B (zh) | 一种n-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法 | |
| CN103864624A (zh) | 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法 | |
| CN105566162B (zh) | 利匹韦林中间体的制备工艺 | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| CN106008366A (zh) | 一种利匹韦林的制备方法 | |
| CN103204808B (zh) | 一种双喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN103333117B (zh) | 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 | |
| CN101830766A (zh) | 一种氨基芳香醚化合物的合成方法 | |
| CN102491953A (zh) | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 | |
| CN104876883B (zh) | 抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法 | |
| CN103319356A (zh) | 抗疟疾原料本芴醇一步法绿色合成工艺 | |
| CN105017044A (zh) | 一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备方法 | |
| CN102010386B (zh) | 一种制备***美他嗪的方法 | |
| CN106810452A (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
| CN104341359A (zh) | 一种四甲基吡嗪的制备方法 | |
| CN102603622A (zh) | 一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法 | |
| CN107043385A (zh) | 一种制备地瑞那韦中间体的方法 | |
| CN102702196A (zh) | 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZAOZHUANG UNIVERSITY Free format text: FORMER OWNER: ZHOU FENGYAN Effective date: 20130108 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130108 Address after: 277100 Bei'an Road, Zaozhuang District, Shandong, No. 1 Patentee after: Zaozhuang University Address before: 277100 Department of chemistry and chemical engineering, Zaozhuang University, 2 Bei'an Road, Shizhong District, Zaozhuang, Shandong Patentee before: Zhou Fengyan |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120111 Termination date: 20131023 |