CN110088099A - 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及胺取代的杂环化合物。本披露还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来治疗障碍(例如，癌症)的方法，该方法是通过向有需要的受试者给予本文披露的胺取代的杂环杂环化合物或其药物组合物来进行的。本披露还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

Description

作为EHMT2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年6月9日提交的美国申请号62/517,840和2016年12月19日提交的美国申请号62/436,139的优先权，将其各自的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
蛋白质赖氨酸残基的甲基化是真核细胞中重要的信号传导机制，并且组蛋白赖氨酸的甲基化状态编码在表观遗传基因调控的背景下被大量蛋白质和蛋白质复合物识别的信号。
组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶(HMT)催化，并且HMT已涉及多种人类疾病。HMT可以在激活或抑制基因表达中发挥作用，并且某些HMT(例如，常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2或EHMT2，也称为G9a)可以甲基化许多非组蛋白，诸如肿瘤抑制蛋白(参见例如，Liu等人,Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]56:8931-8942,2013和Krivega等人,Blood[血液]126(5):665-672,2015)。
两种相关的HMT(EHMT1和EHMT2)在诸如镰状细胞性贫血(参见例如，Renneville等人,Blood[血液]126(16):1930-1939,2015)和增殖性障碍(例如，癌症)以及其他血液障碍的疾病和障碍中过表达或在其中发挥作用。
发明内容
在一个方面，本披露的特征在于下具有式(I0)-(IV0)：
中的任一个的胺取代的杂环化合物，或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
X5是N或CH；
X6是N或CR15；
X7是N或CH；
X8是NR13或CR11R12；
X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；
B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
R1是H或C1-C4烷基；
R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；
R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；
R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；
R13是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；
R14是H、卤素、氰基、P(O)RlRm、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、或-OR6，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素或OR6，并且Rl和Rm各自独立地是C1-C6烷基；并且
R15是H、卤素、氰基、或-OR6。
具有式(I0)-(IV0)的化合物的子集包括具有式(I)-(III)：
的那些，或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
X5是N或CH；
X6是N或CR15；
X7是N或CH；
X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；
B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
R1是H或C1-C4烷基；
R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；
R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；
R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；并且
R15是H、卤素、氰基、或-OR6。
具有式(I0)的化合物的子集包括具有式(I0a)-(I0l)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物和这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(I0)的化合物的子集包括具有式(I0a’)-(I0i’)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物和这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(I)的化合物的子集包括具有式(Ia)-(Il)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(I)的化合物的子集包括具有式(Ia’)-(Ii’)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(II0)的化合物的子集包括具有式(II0a)和(II0b)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(III0)的化合物的子集包括具有式(III0a)和(III0b)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(IV0)的化合物的子集包括具有式(IV0a)和(IV0b)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(II)的化合物的子集包括其中(i)X5、X6和X7各自是CH；(ii)X5、X6和X7中的至少一个是N；或(iii)X5、X6和X7中的至多一个是N的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
具有式(III)的化合物的子集包括其中(i)X5和X6各自是CH；(ii)X5和X6各自是N；或(iii)X5和X6之一是CH并且另一个是CH的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物是EHMT2的选择性抑制剂。在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物以约1μM或更小、约500nM或更小、约200nM或更小、约100nM或更小、或约50nM或更小的酶抑制IC50值抑制EHMT2。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物以约100nM或更大、1μM或更大、10μM或更大、100μM或更大、或1000μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物以约1mM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物以1μM或更大、2μM或更大、5μM或更大、或10μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶，其中该激酶是以下中的一种或多种：AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK和Src。
本文还提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和一种或多种本文披露的式，诸如本文所述的式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任一个的化合物。
本披露的另一个方面是预防或治疗EHMT介导的障碍的方法。该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本文披露的式，诸如式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任一个的化合物、或其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。EHMT介导的障碍是至少部分地由EHMT1或EHMT2或两者的活性介导的疾病、障碍或病症。在一个实施例中，EHMT介导的障碍是血液疾病或障碍。在某些实施例中，EHMT介导的障碍选自增殖性障碍(例如，癌症，诸如白血病、肝细胞癌、***癌和肺癌)、成瘾(例如，***成瘾)、和智力迟钝。
除非另有说明，否则治疗方法的任何描述包括化合物提供如本文所述的此类治疗或预防的用途，以及化合物制备用于治疗或预防此类病症的药物的用途。该治疗包括对人或非人动物(包括啮齿动物)和其他疾病模型的治疗。本文所述的方法可以用于鉴定用于治疗或预防EHMT介导的障碍的合适候选者。例如，本披露还提供了鉴定EHMT1或EHMT2或两者的抑制剂的方法。
例如，EHMT介导的疾病或障碍包括与由EHMT1或EHMT2造成的基因沉默相关的障碍，例如与由EHMT2造成的基因沉默相关的血液疾病或障碍。
例如，该方法包括向患有与由EHMT1或EHMT2造成的基因沉默相关的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种本文所述的式的化合物的步骤，其中该一种或多种化合物抑制EHMT1或EHMT2的组蛋白甲基转移酶活性，从而治疗该疾病或障碍。
例如，该血液疾病或障碍选自由以下组成的组：镰状细胞性贫血和β-地中海贫血。
例如，该血液疾病或障碍是血液癌。
例如，该血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
例如，该方法进一步包括进行测定以检测包含来自有需要的受试者的血细胞的样品中由EHMT1或EHMT2造成的组蛋白甲基化程度的步骤。
在一个实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中H3-K9的甲基化包括测量标记的甲基的掺入。
在一个实施例中，该标记的甲基是同位素标记的甲基。
在一个实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中H3-K9的甲基化包括使该组蛋白底物与特异性结合二甲基化H3-K9的抗体接触。
本披露的仍另一个方面是抑制H3-K9向二甲基化H3-K9转化的方法。该方法包括使突变型EHMT、野生型EHMT或两者与包含H3-K9的组蛋白底物和有效量的本披露化合物接触的步骤，其中该化合物抑制EHMT的组蛋白甲基转移酶活性，从而抑制H3-K9向二甲基化H3-K9的转化。
此外，本文所述的化合物或方法可以用于研究(例如，研究表观遗传酶)和其他非治疗目的。
在一些方面，本披露提供了本文披露的化合物，其用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍。
在一些方面，本披露提供了本文披露的化合物，其用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗癌症。
在一些方面，本披露提供了本文披露的化合物在制造用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍的药剂中的用途。
在一些方面，本披露提供了本文披露的化合物在制造用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗癌症的药剂中的用途。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确指示。尽管在本披露的实践或测试中可以使用与本文所述的那些相似或等效的方法和材料，但是下文描述了合适的方法和材料。将本文提及的所有公开案、专利申请、专利以及其他参考文献通过引用并入本文。不承认本文所引用的参考文献是所要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，将以包括定义的本说明书为准。另外，这些材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。在本文披露的化合物的化学结构与名称之间发生冲突的情况下，将以化学结构为准。
从以下详细描述和权利要求书中，本披露的其他特征和优点将变得显而易见。
具体实施方式
本披露提供了新颖的胺取代的杂环化合物、用于制造这些化合物的合成方法、含有它们的药物组合物以及这些化合物的多种用途。
在一个方面，本文披露的化合物可以用于治疗血液障碍，例如镰状细胞性贫血(即，镰状细胞病)。可以使用所考虑的化合物治疗的镰状细胞性贫血形式的非限制性实例包括血红蛋白SS疾病、血红蛋白SC疾病、血红蛋白Sβ0地中海贫血疾病、血红蛋白Sβ+地中海贫血疾病、血红蛋白SD疾病和血红蛋白SE疾病。
不希望受任何理论的束缚，据信镰状细胞性贫血描述了一组遗传性红细胞障碍，其中患有镰状细胞性贫血的受试者的至少一些红细胞含有血红蛋白S(“HbS”)。血红蛋白S是成人血红蛋白的突变的异常形式。不希望受任何理论的束缚，据信所考虑的化合物可以通过诱导胎儿血红蛋白(“HbF”)表达来治疗镰状细胞性贫血。参见例如，Renneville等人,Blood[血液]126(16):1930-1939,2015，将其内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施例中，可以使用本文披露的所考虑的化合物治疗或预防镰状细胞性贫血的一种或多种并发症。可以使用所考虑的化合物治疗或预防的并发症的非限制性实例包括贫血(例如，严重贫血)、手足综合征、脾隔离、发育生长延迟、眼病(例如，由例如供应眼睛的血管中的阻塞引起的视力丧失)、皮肤溃疡(例如，腿部溃疡)、心脏病、胸部综合征(例如，急性胸部综合征)、***异常***、和疼痛。
本披露提供了下具有式(I0)-(IV0)：
中的任一个的化合物，或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
X5是N或CH；
X6是N或CR15；
X7是N或CH；
X8是NR13或CR11R12；
X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；
B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
R1是H或C1-C4烷基；
R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；
R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；
R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；
R13是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；并且
R14是H、卤素、氰基、P(O)RlRm、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、或-OR6，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素或OR6，并且Rl和Rm各自独立地是C1-C6烷基；并且
R15是H、卤素、氰基、或-OR6。
本披露还提供了下具有式(I)-(III)：
中的任一个的化合物，或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
适用时，本文披露的的式，诸如式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)的化合物可包括以下特征中的一个或多个。
在一些实施例中，该化合物具有式(III0)，其中X8是NR13。
在一些实施例中，R13是H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基(例如，C3-C8环烷基)、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元杂环烷基)(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、吗啉基等)。
在一些实施例中，R13是C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施例中，该化合物具有式(III0)，其中X8是CR11R12。
在一些实施例中，该化合物具有式(I0)、(II0)、或(IV0)，其中R14是H、卤素、或C1-C6烷基。
在一些实施例中，该化合物具有式(I0)、(II0)、或(IV0)，其中R14是C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施例中，该化合物具有式(I0)、(II0)、或(IV0)，其中R14是-OR6。
在一些实施例中，R14是H。
在一些实施例中，R14是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施例中，R14是F。在一些实施例中，R14是Cl。在一些实施例中，R14是Br。在一些实施例中，R14是I。
在一些实施例中，R14是氰基。
在一些实施例中，R14是P(O)RlRm，其中Rl和Rm各自独立地是C1-C6烷基(例如，Rl和Rm各自是CH3)。
在一些实施例中，R14是任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6烷基：卤素或OR6。在一些实施例中，R14是C1-C6烷基(例如，CH3)。在一些实施例中，R14是被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基(例如，CF3)。在一些实施例中，R14是被一个或多个OR6取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R14是被一个或多个OCH3取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R14是C3-C12环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)。
在一些实施例中，R14是4元至7元杂环烷基(例如，氧杂环丁烷基、或四氢呋喃基)。
在一些实施例中，R14是5元至6元杂芳基(例如，异噁唑基)。
在一些实施例中，R14是-OR6(例如，OCH3)。
在一些实施例中，R15是H。
在一些实施例中，R15是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施例中，R15是F。在一些实施例中，R15是Cl。在一些实施例中，R15是Br。在一些实施例中，R15是I。
在一些实施例中，R15是氰基。
在一些实施例中，R15是-OR6(例如，OCH3)。
在一些实施例中，该化合物具有式(I0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，X1、X2、X3和X4中的至少一个是N。
在一些实施例中，X1和X3是N。在一些实施例中，X2是CR3并且X4是CR5。
在一些实施例中，是
在一些实施例中，是
在一些实施例中，环B是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，环B是被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，环B是被一个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，环B是被两个或更多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，是
在一些实施例中，是
在一些实施例中，具有式(I0)的化合物包括具有式(I0a)-(I0l)：
中的任一个的那些，及其互变异构体，以及这些化合物和这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，具有式(I0)的化合物包括具有式(I0a’)-(I0i’)：
中的任一个的那些，及其互变异构体，以及这些化合物和这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R1是C1-C4烷基。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施例中，R1是H。
在一些实施例中，R3是C1-C6烷基。在一些实施例中，R3是甲基。在一些实施例中，R3是H。
在一些实施例中，R5是C1-C6烷基。在一些实施例中，R5是甲基。
在一些实施例中，R8是C1-C6烷基。在一些实施例中，R8是甲基。在一些实施例中，R8是H。
在一些实施例中，R9是-Q4-T4，其中Q4是C1-C6亚烷基，并且T4是H。在某些时候，R9是甲基。
在一些实施例中，R7是-Q2-T2，其中Q2是键或C(O)NRe，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基是任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，R7是-Q2-T2，其中Q2是键，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，R7是-Q2-T2，其中Q2是键，并且T2是5元至10元杂芳基，其中该5元至10元杂芳基任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2选自 及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2选自及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2是任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2是
在一些实施例中，T2是任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2是
在一些实施例中，T2是任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2是
在一些实施例中，Q3各自独立地是C1-C3亚烷基接头，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，Q3各自独立地是C1-C3亚烷基接头，并且T3各自独立地是NRfRg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，Q3各自独立地是C1-C3亚烷基接头，并且T3各自独立地是NRfRg，Rf和Rg各自独立地是H或C1-C6烷基。
在一些实施例中，Q3各自独立地是C1-C3亚烷基接头，并且T3各自独立地是NRfRg，Rf和Rg各自独立地是H或甲基。
在一些实施例中，Q3各自独立地是C1-C3亚烷基接头，并且T3各自独立地是NHCH3。
在一些实施例中，Q3各自独立地是亚甲基，并且T3各自独立地是NHCH3。
在一些实施例中，R7是
在一些实施例中，R14是H、卤素、或-OR6。
在一些实施例中，R14是卤素或-OR6。
在一些实施例中，R14是H。
在一些实施例中，R14是卤素。在一些实施例中，R14是F。在一些实施例中，R14是Cl。在一些实施例中，R14是Br。在一些实施例中，R14是I。
在一些实施例中，R14是-OR6。在一些实施例中，R6是-Q1-T1，其中Q1是C1-C6亚烷基接头，并且T1是H。在一些实施例中，R6是-Q1-T1，其中Q1是亚甲基，并且T1是H。在一些实施例中，R14是-OCH3。
在一些实施例中，R15是H或卤素。
在一些实施例中，R15是H。
在一些实施例中，R15是卤素。在一些实施例中，R15是F。在一些实施例中，R15是Cl。在一些实施例中，R15是Br。在一些实施例中，R15是I。
在一些实施例中，R14是卤素或-OR6，并且R15是H或卤素。
在一些实施例中，R14是卤素，并且R15是H。在一些实施例中，R14是F，并且R15是H。在一些实施例中，R14是Cl，并且R15是H。在一些实施例中，R14是Br，并且R15是H。在一些实施例中，R14是I，并且R15是H。
在一些实施例中，R14是-OR6，并且R15是H。在一些实施例中，R14是-OCH3，并且R15是H。
在一些实施例中，R14是卤素，并且R15是卤素。在一些实施例中，R14是F，并且R15是F。在一些实施例中，R14是Cl，并且R15是F。在一些实施例中，R14是Br，并且R15是F。在一些实施例中，R14是I，并且R15是F。在一些实施例中，R14是F，并且R15是Cl。在一些实施例中，R14是Cl，并且R15是Cl。在一些实施例中，R14是Br，并且R15是Cl。在一些实施例中，R14是I，并且R15是Cl。在一些实施例中，R14是F，并且R15是Br。在一些实施例中，R14是Cl，并且R15是Br。在一些实施例中，R14是Br，并且R15是Br。在一些实施例中，R14是I，并且R15是Br。在一些实施例中，R14是F，并且R15是I。在一些实施例中，R14是Cl，并且R15是I。在一些实施例中，R14是Br，并且R15是I。在一些实施例中，R14是I，并且R15是I。
在一些实施例中，R14是-OR6，并且R15是卤素。在一些实施例中，R14是-OCH3，并且R15是卤素。在一些实施例中，R14是-OCH3，并且R15是F。在一些实施例中，R14是-OCH3，并且R15是Cl。在一些实施例中，R14是-OCH3，并且R15是Br。在一些实施例中，R14是-OCH3，并且R15是I。
在一些实施例中，该化合物具有式(I)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，环B是苯基或6元杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。
在一些实施例中，是
在一些实施例中，环B是任选地被一个或多个R15取代的苯基或6元杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。
在一些实施例中，环B是任选地被一个R15取代的苯基或6元杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。
在一些实施例中，是
在一些实施例中，具有式(I)的化合物包括具有式(Ia)-(Il)：
中的任一个的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，具有式(I)的化合物包括具有式(Ia’)-(Ii’)：
中的任一个的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(II0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，具有式(II0)的化合物包括具有式(II0a)和(II0b)：
中的任一个的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(II)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(II)，包括具有式(IIa)和(IIb)：
中的任一个的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(III0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，具有式(III0)的化合物包括具有式(III0a)和(III0b)：
中的任一个的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(III)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该化合物具有式(IV0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，具有式(IV0)的化合物包括具有式(IV0a)和(IV0b)：
的那些，及其互变异构体，以及这些化合物或这些互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R3和R5中的至多一个不是H。
在一些实施例中，R3和R5中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R3是H或卤素。
在一些实施例中，R4和R5中的至多一个不是H。
在一些实施例中，R4和R5中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R4是H、C1-C6烷基、或卤素。
在一些实施例中，R2和R5中的至多一个不是H。
在一些实施例中，R2和R5中的至少一个不是H。
在一些实施例中，R2是H、C1-C6烷基、或卤素。
在一些实施例中，R5是任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6烷基：卤素、羟基、或C1-C6烷氧基。在一些实施例中，R5是未取代的C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施例中，X5、X6和X7各自是CH。
在一些实施例中，X5、X6和X7中的至少一个是N。
在一些实施例中，X5、X6和X7中的至多一个是N。
在一些实施例中，R10是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的经任选取代的4元至7元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、吗啉基等)。在一些实施例中，R10任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代。
在一些实施例中，R10通过碳-碳键与具有式(II)的双环基团连接。在一些实施例中，R10通过碳-氮键与具有式(II)的双环基团连接。
在一些实施例中，R10是卤素。
在一些实施例中，R10任选地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基取代，例如，任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代。
在一些实施例中，R10是任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代的C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R10是任选地被C(O)NRjRk或NRjC(O)Rk取代的C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、吗啉基等)，其中该4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的未取代的4元至7元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、吗啉基等)。
在一些实施例中，R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C4-C8环烷基，该C4-C8环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成未取代的C4-C8环烷基。
在一些实施例中，X5和X6各自是CH。
在一些实施例中，X5和X6各自是N。
在一些实施例中，X5和X6各自是CH并且另一个是CH。
在一些实施例中，R6是-Q1-T1，其中Q1是键或任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基接头：卤素，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1是任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、NRcRd、或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R6是各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，R6是未取代的C1-C6烷基(例如，甲基)。
在一些实施例中，R7是-Q2-T2，其中Q2是键或C(O)NRe，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基是任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，Q2是键。
在一些实施例中，Q2是CONH或NHCO。
在一些实施例中，T2是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基(例如，4元至7元单环杂环烷基或7元至12元双环杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等)，该杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环。在一些实施例中，该5元或6元芳基或杂芳基环与Q2连接。
在一些实施例中，T2是5元至10元杂芳基。
在一些实施例中，T2选自 及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中X8是NH、O、或S，X9、X10、X11、和X12各自独立地是CH或N，并且X9、X10、X11、和X12中的至少一个是N，并且环A是C5-C8环烷基、苯基、6元杂芳基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至8元杂环烷基。
在一些实施例中，T2选自
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，T2选自 及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
在一些实施例中，Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基。
在一些实施例中，T3各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、NRfRg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，其中该C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，-Q3-T3是氧代。
在一些实施例中，T3各自独立地是NRfRg、C(O)NRfRg、或NRfC(O)Rg。在一些实施例中，Rf和Rg是各自H。在一些实施例中，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，Rf和Rg各自是H，并且另一个是任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，Rf和Rg之一是H，并且另一个是C3-C8环烷基。在一些实施例中，Rf和Rg之一是C1-C6烷基，并且另一个是C3-C8环烷基。
在一些实施例中，R8和R9中的至少一个是H。
在一些实施例中，R8和R9各自是H。
在一些实施例中，R8是H。
在一些实施例中，R9是-Q4-T4，其中Q4是键或任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、或RS2，其中RS2是C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基，并且RS2任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
在一些实施例中，Q5各自独立地是键或C1-C3亚烷基接头。
在一些实施例中，T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRjRk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk。
在一些实施例中，R9是C1-C3烷基。
对于具有式(I0)-(IV0)、(I)-(III)、(I0a)-(I0l)、(I0a’)-(I0i’)、(Ia)-(Il)、(Ia’)-(Ii’)、(II0a)-(II0b)、(III0a)-(III0b)、和(IV0a)-(IV0b)中的任一个的化合物，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、和Rm在适用时可各自选自本文所述的任何组，并且本文针对X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、和Rm中的任何一个所描述的任何组可以在适用时与本文针对X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、和Rm中的其余部分中的一个或多个所描述的任何组组合。
在一些实施例中，该化合物选自表1中的那些、其互变异构体、以及这些化合物和互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物(例如，具有式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任何一个的化合物)以约100nM或更大、1μM或更大、10μM或更大、100μM或更大、或1000μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物(例如，具有式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任何一个的化合物)以约1mM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物(例如，具有式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任何一个的化合物)以1μM或更大、2μM或更大、5μM或更大、或10μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶，其中该激酶是以下中的一种或多种：AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK和Src。
本披露提供了包含具有本文所述的式中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本披露提供了通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本文披露的化合物，例如式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任一个。
本披露提供了预防或治疗癌症(例如，通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶)的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本文披露的化合物，例如式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任一个。
在一些实施例中，该血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。
在一些实施例中，该血液障碍是血液癌。
在一些实施例中，该癌症是淋巴瘤、白血病、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、***癌、肺癌、脑癌、或血液癌。
在一些实施例中，该血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一些实施例中，本文披露的一种或多种化合物(例如，具有式(I0)-(IV0)和式(I)-(III)中的任何一个的化合物)是EHMT2的选择性抑制剂。
本披露的代表性化合物包括表1中列出的化合物或其互变异构体和盐。
表1
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基。在一些实施例中，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施例中，直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一个实施例中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或不饱和非芳香族烃单环或多环(例如，稠合环、桥接环、或螺环)体系。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基、和金刚烷基。术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(诸如O、N、S、P或Se)(例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子，这些杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组)的饱和或不饱和非芳香族3-8元单环、7-12元双环(稠合环、桥接环、或螺环)、或11-14元三环体系(稠合环、桥接环、或螺环)，除非另有指定。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3’H-螺[环己烷-1,1’-异苯并呋喃]-基、7’H-螺[环己烷-1,5’-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3’H-螺[环己烷-1,1’-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等。在多环非芳香族环的情况下，只有一个环需要是非芳香族的(例如，1,2,3,4-四氢萘基或2,3-吲哚啉)。
术语“经任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有替代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。
如本文所用，“烷基接头”或“亚烷基接头”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和二价脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基。在一些实施例中，C1-C6亚烷基接头旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6亚烷基接头基团。亚烷基接头的实例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、异丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、仲丁基(-CHCH3CH2CH2-)、异丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、仲戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基相似但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。在一些实施例中，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。
在某些实施例中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基。
术语“经任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。
“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基相似但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。在一些实施例中，“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施例中，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所用，“C2-C6亚烯基接头”或“C2-C6亚炔基接头”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链)二价不饱和脂肪族烃基。在一些实施例中，C2-C6亚烯基接头旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基接头基团。
术语“经任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。
其他经任选取代的部分(例如经任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有指定取代基中的一个或多个的部分两者。在一些实施例中，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代的那些，诸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有一个或多个芳香族环的“共轭的”或多环体系并且在环结构中不含任何杂原子。实例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”是如上文所定义的芳基，但在环结构中具有一至四个杂原子，并且还可称为“芳基杂环”或“杂芳香族基团”。如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括由碳原子以及一个或多个杂原子例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子组成的稳定的5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳香族杂环，这些杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或如所定义的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
另外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环(例如，三环、双环)芳基和杂芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤、中氮茚。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代(例如，成环碳或杂原子，诸如N)，这些取代基是例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。芳基和杂芳基也可以与不是芳香族的脂环族环或杂环稠合或桥接，以形成多环体系(例如，四氢萘、亚甲基二氧苯基诸如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所用，“碳环”或“碳环的环”旨在包括具有指定碳数量的任何稳定单环、双环或三环的环，其中任一个可以为饱和、不饱和或芳香族的。碳环包括环烷基和芳基。在一些实施例中，C3-C14碳环旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、二环或三环的环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。桥接环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、以及[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]双环辛烷。在一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时出现桥接环。在一个实施例中，桥环是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环的环转化为三环的环。在环发生桥接时，针对环所列举的取代基也可以存在于桥上。还包括稠合(例如，萘基、四氢萘基)环和螺环。
如本文所用，“杂环”或“杂环基团”包括含有至少一个环杂原子(例如，1-4个选自N、O和S的杂原子)的任何环结构(饱和的、不饱和的或芳香族的)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、氧杂环丁烷、吡喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷和四氢呋喃。
杂环基团的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢氟[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基(例如，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。
如本文所用，术语“被取代”意指指定原子上的任何一个或多个氢被来自所指示基团中的选择物替代，其条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物。在取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢原子被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意在指示足够稳健以便在从反应混合物中分离至可用纯度并且配制为有效治疗剂后幸存的化合物。
如本文所用，术语“经任选取代的”意指未取代的(例如，指定变量上的一个或多个氢原子中没有一个被任何其他基团替代)或取代的(例如，指定变量上的任何一个或多个氢原子被来自所指示基团中的选择物替代，其条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定化合物)。
在与取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则此类取代基可以与该环中的任何原子键合。在列出取代基但不指明此类取代基通过哪个原子与给定式的化合物的剩余部分键合时，则此类取代基可以通过此类式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时允许。
在任何变量(例如，R)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，在一些实施例中，如果显示基团被0-2个R部分取代，则该基团可任选地被最多两个R部分取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。另外，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。
术语“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤化”通常是指其中所有氢原子都被卤素原子替代的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
术语“羰基”包括含有以双键连接到氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“羧基”是指-COOH或其C1-C6烷基酯。
“酰基”包括含有酰基(R-C(O)-)或羰基的部分。“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如以下基团替代的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。
“芳酰基”包括具有与羰基结合的芳基或杂芳香族部分的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上文所述的烷基，其中氧、氮或硫原子替代一个或多个烃主链碳原子。
术语“烷氧基”(“alkoxy”或“alkoxyl”)包括共价连接到氧原子的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基或烷氧基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可以被诸如以下的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“醚”或“烷氧基”包括含有与两个碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。在一些实施例中，该术语包括“烷氧基烷基”，该烷氧基烷基是指共价键合到与烷基共价键合的氧原子的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有结合到与羰基碳键合的氧原子的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。硫代烷基可以被诸如以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以双键连接到硫原子的碳的化合物和部分。
术语“硫醚”包括含有与两个碳原子或杂原子键合的硫原子的部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫代烷基、烷硫代烯基、和烷硫代炔基。术语“烷硫代烷基”包括具有键合到与烷基键合的硫原子的烷基、烯基或炔基的部分。类似地，术语“烷硫代烯基”是指其中烷基、烯基或炔基键合到与烯基共价键合的硫原子的部分；并且“烷硫代炔基”是指其中烷基、烯基或炔基键合到与炔基共价键合的硫原子的部分。
如本文所用，“胺”或“氨基”是指-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮与至少一个烷基结合的化合物的基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮与两个烷基结合的基团。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。“氨基芳基”和“氨基芳氧基”是指被氨基取代的芳基和芳氧基。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。“烷氨基烷基”是指结合到还与烷基结合的氮原子的烷基、烯基或炔基。“酰基氨基”包括其中氮与酰基结合的基团。酰基氨基的实例包括但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有与羰基或硫代羰基的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羧基”，其包括结合到与羰基或硫代羰基的碳结合的氨基上的烷基、烯基或炔基。它还包括“芳基氨基羧基”，其包括结合到与羰基或硫代羰基的碳结合的氨基上的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别与氮原子结合的部分，该氮原子又与羰基的碳结合。酰胺可以被诸如以下的取代基取代：直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。酰胺基团上的取代基可以进一步被取代。
可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理将含有氮的本披露化合物转化成N-氧化物以得到本披露的其他化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物被认为包括如所示的化合物及其N-氧化物衍生物(可以被指定为N→O或N+-O-)两者。此外，在其他情况下，本披露的化合物中的氮可以被转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。在一些实施例中，可以通过由诸如m-CPBA的氧化剂将母体胺氧化来制备N-羟基化合物。当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物还被认为涵盖如所示的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代的或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物两者。
在本说明书中，在一些情况下，为方便起见，化合物的结构式代表某一异构体，但本披露包括所有异构体，诸如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等，应理解，并非所有异构体都可以具有相同活性水平。另外，由式代表的化合物可以存在晶体多晶型物。应注意，任何晶形、晶形混合物或其无水物或水合物都被包括在本披露的范围内。
“异构现象”意指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。并非彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
与四个不相同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。在存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心附接的取代基的空间排列。所考虑的与手性中心附接的取代基按照卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn,Ingold and Prelog)的顺序规则排序。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.[应用化学国际版]1966,5,385；errata 511；Cahn等人,Angew.Chem.[应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.[化学学会杂志]1951(伦敦),612；Cahn等人,Experientia[经验]1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。
“几何异构体”意指因围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构型的名称通过前缀顺式和反式或Z和E来区分，这些前缀指示根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格规则，基团位于分子中双键的同侧或对侧。
应理解，本披露的化合物可以描绘为不同手性异构体或几何异构体。还应理解，在化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构形式，应理解，并非所有异构体都可以具有相同活性水平。
另外，本披露中讨论的结构和其他化合物包括所有阻转异构体，应理解，并非所有阻转异构体都可以具有相同活性水平。“阻转异构体”是其中两个异构体的原子空间排列不同的立体异构体类型。阻转异构体是因大基团围绕中心键的旋转受阻引起的旋转受限而存在。此类阻转异构体典型地作为混合物存在，但由于色谱技术的最新发展，已可能在所选情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构形式转化成另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在可能发生互变异构的溶液中，互变异构体将达到化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子发生同时转移。环-链互变异构现象由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应而赋予其如葡萄糖所展现的环状(环形状)形式而发生。
常见的互变异构对是：杂环中(例如，在核碱基中，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)的酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸互变异构现象、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。内酰胺-内酰亚胺互变异构现象的实例如下所示。
应理解，本披露的化合物可以描绘为不同互变异构体。还应理解，在化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应理解，某些互变异构体的活性水平可以高于其他互变异构体。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶形”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)能以不同晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些晶体结构都具有相同元素组成。不同晶形通常具有不同X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以使一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
具有本文所述的任何式的化合物包括化合物自身，以及其盐和其溶剂化物(若适用)。例如，盐可以在阴离子与取代的苯化合物上的带正电基团(例如，氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根、和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样地，盐也可以在阳离子与取代的苯化合物上的带负电基团(例如，羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、和铵阳离子(诸如四甲基铵离子)。取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
另外，本披露的化合物(例如，化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于将固定摩尔比的溶剂分子捕获在结晶固态中，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过将一分子或多分子水与一分子物质组合而形成，其中水保持其分子状态为H2O。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化合物类似，但在组成上稍微不同的化合物(如一个原子被不同元素的原子置换或存在特定官能团、或一个官能团被另一官能团置换)。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上，但不在结构或来源上类似或相当的化合物。
如本文所定义，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被如本文所述的不同基团取代的化合物。在一些实施例中，由式(II)代表的所有化合物均为取代的双-杂环化合物，并且具有式(II)作为共同核心。
术语“生物电子等排体”是指通过原子或原子团由大概相似的另一原子或原子团交换所得的化合物。生物电子等排置换的目标是产生具有与母体化合物相似的生物学特性的新化合物。生物电子等排置换可以基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如，Patani和LaVoie,Chem.Rev.[化学评论]96,3147-3176,1996。
本披露旨在包括本披露化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。借助一般实例且不受限制，氢同位素包括氚和氘，并且碳同位素包括C-13和C-14。
如本文所用，表述“A、B或C中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种A、B或C”、“A、B和C中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自由A、B和C”等可互换地使用，并且都指代来自由A、B和/或C组成的组中的选择物，即，一个/种或多个/种A、一个/种或多个/种B、一个/种或多个/种C、或其任何组合，除非另有指明。
本披露提供了用于合成具有本文所述的任何式的化合物的方法。本披露还提供了用于根据以下方案以及如实例中所示的那些合成本披露的各种披露的化合物的详细方法。
在整个描述中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举组分组成，或由其组成。类似地，在方法或工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况下，这些工艺也基本上由所列举工艺步骤组成，或由其组成。另外，应理解，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或进行某些动作的顺序是不重要的。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
本披露的合成工艺可以包容多种多样的官能团，因此可以使用各种取代的起始材料。这些工艺通常在整体工艺结束时或接近结束时提供所希望的最终化合物，但在某些情况下可能希望将该化合物进一步转化为其药学上可接受的盐。
本披露的化合物可以多种方式使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物或来自易于制备的中间体的化合物，通过采用本领域技术人员已知的或熟练技术人员可根据本文中的传授内容了解的标准合成方法和程序来制备。用于有机分子制备和官能团转换和操作的标准合成方法和程序可以从本领域的相关科学文献或从标准教科书中获得。虽然不限于任何一种或若干种来源，诸如通过引用并入本文的Smith,M.B.,March,J.,March’sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[March的高级有机化学：反应，机制和结构],第5版,John Wiley & Sons:New York[约翰威利父子公司：纽约],2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,John Wiley & Sons:New York[约翰威利父子公司：纽约],1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转换],VCHPublishers[VCH出版社](1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis[Fieser和Fieser的有机合成试剂],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis[有机合成试剂百科全书],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1995)等经典教材是本领域技术人员已知的有机合成的有用且公认的参考教科书。下文关于合成方法的描述设计为说明但不限制用于制备本披露化合物的通用程序。
本披露的化合物可以方便地通过本领域技术人员熟悉的多种方法来制备。具有本文所述的任何式的本披露化合物可以根据以下方案1-4中说明的程序由可商购的起始材料或可以使用文献程序制备的起始材料来制备。方案1-4中的某些变量(诸如R6和R7)是如本文所述的任何式中所定义的，除非另有指定。
本领域普通技术人员应注意到，在本文所述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的顺序可变，诸如保护基团的引入和去除。
本领域普通技术人员应认识到，某些基团可能需要通过使用保护基团来保护以抵抗反应条件。保护基团还可以用于区分分子中的相似官能团。保护基团列表以及如何引入和去除这些基团可见于Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团],第3版,John Wiley & Sons:New York[约翰威利父子公司：纽约],1999。
优选的保护基团包括但不限于：
对于羟基部分：TBS、苄基、THP、Ac
对于羧酸：苄基酯、甲基酯、乙基酯、烯丙基酯
对于胺：Cbz、BOC、DMB
对于二醇：Ac(x2)TBS(x2)，或当在一起时，缩丙酮
对于硫醇：Ac
对于苯并咪唑：SEM、苄基、PMB、DMB
对于醛：二烷基乙缩醛(诸如二甲氧基乙缩醛)或二乙基乙酰基。
在本文所述的反应方案中，可以产生多种立体异构体。当未指示具体立体异构体时，理解为意指可从反应产生的所有可能立体异构体。本领域普通技术人员应认识到，可以将反应最优化以优先给出一种异构体，或者可以设计新方案以产生单一异构体。如果产生混合物，则可以使用诸如制备型薄层色谱、制备型HPLC、制备型手性HPLC、或制备型SFC的技术来分离异构体。
以下缩写在整个说明书中使用并且定义如下：
ACN 乙腈
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AlCl3 氯化铝
BINAP (2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘)
t-BuOK 叔丁醇钾
tBuONa或t-BuONa 叔丁醇钠
br 宽
BOC 叔丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
CDCl3CHCl3 氯仿
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CsCO3 碳酸铯
CH3NO3 硝基甲烷
d 二重峰
dd 双二重峰
dq 双四重峰
DCE 1,2二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
Δ 加热
δ 化学位移
DIEA N,N-二异丙基乙胺(Hunig碱)
DMB 2,4二甲氧基苄基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
EA或EtOAc 乙酸乙酯
ES 电喷射
Et3N 三乙胺
equiv 当量
g 克
h 小时
H2O 水
HCl 氯化氢或盐酸
HPLC 高效液相色谱
Hz 赫兹
IPA 异丙醇
i-PrOH 异丙醇
J NMR偶合常数
K2CO3 碳酸钾
HI 碘化钾
KCN ***
LCMS或LC-MS 液相色谱质谱
M 摩尔浓度
m 多重峰
mg 毫克
MHz 兆赫
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
[M+1] 分子离子加一个质量单位
m/z 质/荷比
m-CPBA 间氯过苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeI 甲基碘
min 分钟
μm 微米
MsCl 甲磺酰氯
MW 微波照射
N 正
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NaBH(AcO)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NH4HCO3 碳酸氢铵
nm 纳米
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯碳
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PMB 对甲氧基苄基
ppm 百万分率
POCl3 磷酰氯
prep-HPLC 制备型高效液相色谱
PTSA 对甲苯磺酸
p-TsOH 对甲苯磺酸
RT 保留时间
rt 室温
s 单峰
t 三重峰
t-BuXPhos 2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TfO 三氟甲磺酸盐/酯
THP 四氢吡喃
TsOH 甲苯磺酸
UV 紫外线
方案1
方案1示出了按照通用途径合成N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺C1。将芳基碘诸如N2-(3-碘-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺A1或类似试剂在有机溶剂(例如，DMSO)中与铜盐(例如，CuI)和含氮杂环(例如，二取代的吡唑B1)一起加热。所得取代的芳基或杂芳基类似物C1可用于进一步精制，诸如烷基化和成盐。
方案2
方案2示出了按照替代途径合成N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺C2。将芳基碘诸如N2-(3-碘-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺A2或类似试剂在有机溶剂(例如，DMSO)中与铜盐(例如，CuI)、温和碱(例如，K3PO4)、二胺配体(例如，(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺B2-b)和含氮杂环(例如，二取代的吡唑B2-a)组合。所得取代的芳基或杂芳基类似物C2可用于进一步精制，诸如烷基化和成盐。
方案3
方案3示出了按照通用途径合成N2-(4-取代的-苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺C3。将芳基卤化物诸如N2-(3-碘-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺A3或类似试剂在有机溶剂(例如，二噁烷)和水的混合物中与钯(II)化合物(例如，Pd(dppf)Cl2)、温和碱(例如，K2CO3)和芳基或杂芳基硼酸酯(例如，B3)组合以产生取代的芳基或杂芳基类似物C3。
方案4
方案4描绘了按照通用途径合成2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2H-吡唑并化合物C4(X可以是CH2或NH或O)。将芳基酰肼诸如(2-甲氧基-5-硝基苯基)肼A4或类似试剂在酸(例如，乙酸)的存在下在有机溶剂(例如，甲醇)中与烯胺二酮(enamineodiketone)(例如，B4)组合，以通过环缩合反应产生取代的芳基或杂芳基中间体C4。
本领域普通技术人员应认识到，在以上方案中，许多步骤的顺序是可互换的。
本披露的化合物抑制G9a(也称为KMT1C(赖氨酸甲基转移酶1C)或EHMT2(常染色质组蛋白甲基转移酶2))或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，并且因此，在本披露的一个方面，本文披露的某些化合物是治疗或预防其中EHMT2发挥作用的某些病症、疾病和障碍的候选物。本披露提供了用于治疗病症和疾病的方法，这些病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态至少部分地由EHMT2的活性来介导。组蛋白的甲基化状态的调节可以进而影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。该方法包括向需要此类治疗的受试者给予治疗有效量的本披露化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或立体异构体。
除非另有说明，否则治疗方法的任何描述包括化合物提供如本文所述的此类治疗或预防的用途，以及化合物制备用于治疗或预防此类病症的药物的用途。该治疗包括对人或非人动物(包括啮齿动物)和其他疾病模型的治疗。
在仍另一个方面，本披露涉及调节EHMT2的活性的方法，其在有需要的受试者中催化组蛋白H3上赖氨酸9(H3K9)的二甲基化。在一些实施例中，该方法包括向患有表达突变型EHMT2的癌症的受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物的步骤，其中该一种或多种化合物抑制EHMT2的组蛋白甲基转移酶活性，从而治疗该癌症。
在一些实施例中，EHMT2介导的癌症选自由以下组成的组：白血病、***癌、肝细胞癌和肺癌。
在一些实施例中，本文披露的化合物可以用于治疗癌症。在一些实施例中，该癌症是血液癌。
在一些实施例中，该癌症选自由以下组成的组：脑和中枢神经***(CNS)癌症、头颈癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、乳腺癌和***癌。优选地，有需要的受试者是曾患有、正患有或有倾向患上脑和CNS癌症、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和/或肉瘤的受试者。示例性脑和中枢CNS癌症包括成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛***状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和成松果体细胞瘤。示例性卵巢癌包括卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌和卵巢浆液性腺癌。示例性胰腺癌包括胰腺导管腺癌和胰腺内分泌肿瘤。示例性肉瘤包括软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另外指明的(NOS)肉瘤。可替代地，待由本披露的化合物治疗的癌症是非NHL癌症。
在一些实施例中，该癌症选自由以下组成的组：急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)、成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、恶性横纹肌样瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛***状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、脊索瘤、性腺外生殖细胞瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另外指明的(NOS)肉瘤。优选地，该癌症是急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、成神经管细胞瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、胰腺导管腺癌、恶性横纹肌样瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛***状瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、尤文肉瘤、上皮样肉瘤、肾髓质癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和/或NOS肉瘤。
在一些实施例中，该癌症是淋巴瘤、白血病或黑素瘤。在一些实施例中，该癌症是选自由以下组成的组的淋巴瘤：滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、和伯基特淋巴瘤、以及非霍奇金淋巴瘤。优选地，该淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤。可替代地，该白血病是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或混合谱系白血病。
在一些实施例中，EHMT2介导的障碍是血液障碍。
本披露的一种或多种化合物抑制EHMT2或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，并且因此，本披露还提供了用于治疗病症和疾病的方法，这些病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态至少部分地由EHMT2的活性来介导。在本披露的一个方面，本文披露的某些化合物是用于治疗或预防某些病症、疾病和障碍的候选物。组蛋白的甲基化状态的调节可以进而影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。该方法包括向对这种治疗有需要的受试者给予治疗有效量的本披露化合物。
如本文所用，“受试者”与“有需要的受试者”是可互换的，二者都指患有其中EHMT2介导的蛋白质甲基化发挥作用的障碍的受试者，或相对于大多数群体，具有增加的患上此类障碍的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人哺乳动物，诸如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者还可以是鸟或家禽。在一个实施例中，哺乳动物是人。有需要的受试者可以是之前已经被诊断或鉴定为患有癌症或癌前病症的受试者。有需要的受试者还可以是患有(例如，正遭受)癌症或癌前病症的受试者。可替代地，有需要的受试者可以是相对于大多数群体，具有增加的患上此类障碍的风险的受试者(即，相对于大多数群体，有倾向患上此类障碍的受试者)。有需要的受试者可能患有癌前病症。有需要的受试者可能患有难治性或抗性癌症(即，对治疗不响应或尚未响应的癌症)。受试者可以在治疗开始时有抗性或者可以在治疗过程中变得有抗性。在一些实施例中，有需要的受试者的癌症在最近的疗法缓解后复发。在一些实施例中，有需要的受试者接受了所有已知用于癌症治疗的有效疗法但都失败了。在一些实施例中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。在一个优选实施例中，受试者患有癌症或癌性病症。在一些实施例中，该癌症是白血病、***癌、肝细胞癌和肺癌。
如本文所用，“候选化合物”是指已经或将要在一个或多个体外或体内生物测定中测试，以确定该化合物是否可能在细胞、组织、***、动物或人中引起研究人员或临床医师正在寻求的希望的生物学或医学响应的本披露化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。候选化合物是本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。该生物学或医学响应可以是癌症的治疗。该生物学或医学响应可以是细胞增殖性障碍的治疗或预防。该生物学响应或效应还可以包括体外或动物模型中发生的细胞增殖或生长的变化，以及体外可观察到的其他生物学变化。体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定、以及本文所述的测定。
在一些实施例中，可以使用的体外生物测定包括以下步骤：(1)将组蛋白底物(例如，分离的组蛋白样品或代表人组蛋白H3残基1-15的分离的组蛋白肽)与重组EHMT2酶混合；(2)向此混合物中添加本披露的化合物；(3)添加非放射性和3H标记的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)以使反应开始；(4)添加过量的非放射性SAM以使反应停止；(4)洗掉游离的未掺入的3H-SAM；并且(5)通过本领域已知的任何方法(例如，通过PerkinElmer TopCount读板仪)检测3H标记的组蛋白底物的量。
在一些实施例中，可以使用的体外研究包括以下步骤：(1)用本披露的化合物处理癌细胞(例如，乳腺癌细胞)；(2)将细胞孵育设定的一段时间；(3)将细胞固定；(4)用与二甲基化组蛋白底物结合的一抗处理细胞；(5)用二抗(例如与红外染料缀合的抗体)处理细胞；(6)通过本领域已知的任何方法(例如，通过Licor Odyssey红外扫描仪)检测结合抗体的量。
如本文所用，“治疗”(“treating”或“treat”)描述了出于抗争疾病、病症或障碍的目的对患者的管理和护理，并且包括给予本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或消除该疾病、病症或障碍。术语“治疗”还包括对体外细胞或动物模型的治疗。
本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或还可以用于预防相关的疾病、病症或障碍，或用于鉴定用于此类目的的合适候选物。如本文所用，“预防”(“preventing”，“prevent”)或“保护...免于”描述了减少或消除此类疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。
关于本文讨论的已知技术或等效技术的详细描述，本领域技术人员可以参考一般参考文献。这些文献包括Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学实验指南],John Wiley and Sons,Inc.[约翰威利父子公司](2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning,A Laboratory Manual[分子克隆，实验室手册](第3版),ColdSpring Harbor Press[冷泉港出版社],冷泉港,纽约(2000)；Coligan等人,CurrentProtocols in Immunology[免疫学实验指南],John Wiley & Sons[约翰威利父子公司],纽约；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology[药物学实验指南],John Wiley &Sons[约翰威利父子公司],纽约；Fingl等人,The Pharmacological Basis ofTherapeutics[治疗的药理学基础](1975)，Re mington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学],Mack Publishing Co.[麦克出版公],伊斯顿,宾夕法尼亚州,第18版(1990)。当然，在制造或使用本披露的方面中可以参考这些文献。
如本文所用，“组合疗法”或“共疗法(co-therapy)”包括给予本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以及作为特定治疗方案的一部分的至少第二药剂旨在提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。
本披露还提供了包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的具有本文描述的任何式的化合物的药物组合物。
“药物组合物”是呈适于给予受试者的形式的含有本披露化合物的配制品。在一个实施例中，该药物组合物散装或呈单位剂型。该单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的配制品)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员应认识到，有时有必要依据患者的年龄和病况对剂量进行常规改变。剂量还将取决于给药途径。考虑了多种途径，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本披露的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。在一个实施例中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，该赋形剂通常是安全的、无毒性的并且不是生物学上或其他方面不期望的，并且包括对于兽医用途以及人类药学用途可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。
本披露的药物组合物被配制成与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括例如肠胃外、静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)和经粘膜给药。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可以包含以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苄基醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本披露的化合物或药物组合物可以当前用于化学治疗性治疗的许多熟知方法给予受试者。在一些实施例中，对于癌症的治疗，本披露的化合物可以直接注射进肿瘤，注射进血流或体腔或口服或使用贴剂施用穿过皮肤。选择的剂量应该足以构成有效治疗，但不会高到引起不可接受的副作用。疾病病况的状况(例如，癌症、癌前病变等)和患者的健康状况在治疗期间和治疗后的合理期限内应优选地密切监测。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防所鉴定疾病或病症或者展现出可检测的治疗或抑制作用的治疗剂的量。该作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、身材和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂的组合。针对给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的技术和判断范围内的常规实验来确定。在一个优选方面，待治疗的疾病或病症是癌症。在另一个方面，待治疗的疾病或病症是细胞增殖性障碍。
对于任何化合物，治疗有效量最初可以在细胞培养测定(例如，肿瘤细胞的细胞培养测定)中或者在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估算。该动物模型还可以用于确定给药的适当浓度范围和途径。然后此类信息可以用于确定用于在人中给药的有用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可以通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中来确定，例如ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表达为比率LD50/ED50。展现大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以在此范围内变化，取决于所采用的剂型、患者的敏感性和给药途径。
调整剂量和给药以提供一种或多种活性药剂的足够水平或维持希望的效果。可以考虑的因素包括疾病状况的严重性，受试者的一般健康状况，受试者的年龄、体重和性别，饮食，给药时间和频率，一种或多种药物组合，反应灵敏度，以及对疗法的耐受/响应。长效药物组合物可以每3至4天、每周、或每两周一次给予，取决于特定配制品的半衰期和清除率。
含有本披露活性化合物的药物组合物可以通常已知的方式制备，例如借助常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨粉、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺的方式。药物组合物可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和/或助剂)来配制，这些载体促进将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。当然，适当的配制品取决于所选的给药途径。
适于可注射用途的药物组合物包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(巴斯夫公司(BASF)，帕西帕尼，新泽西州)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须是无菌的并且应该在存在可易注射性的程度上是流动的。它在制备和存储的条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用而保存。该载体可以是含有例如以下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。恰当的流动性可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣来维持，在分散液的情况下通过维持所需粒径来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将优选的是将等渗剂(例如糖、多元醇(如甘露醇和山梨醇)和氯化钠)包含在组合物中。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物根据需要与以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备分散液，该无菌载体含有基础分散介质和来自以上列举的那些的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加来自其先前经无菌过滤溶液的任何其他所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压成片剂。出于口服治疗性给药的目的，可以将活性化合物随赋形剂一起掺入并且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用用作漱口水的流体载体制备，其中将流体载体中的化合物口服施用和漱口(swished)并且吐出或咽下。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于通过吸入给药，这些化合物从加压容器或分配器(其含有合适的推进剂，例如气体(诸如二氧化碳))或喷雾器以气溶胶喷雾形式递送。
全身给药也可以通过经粘膜或经皮的方式。对于经粘膜或经皮肤给药，在配制品中使用适合于待渗透的障碍的渗透剂。此类渗透剂是本领域通常已知的，并且对于经粘膜给药，包括例如洗涤剂、胆汁盐、和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，将活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂，如本领域通常已知的。
将活性化合物与将保护该化合物免于从体内快速消除的药学上可接受的载体一起制备，诸如控制释放配制品，包括植入物和微囊化的递送***。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类、以及聚乳酸。用于制备此类配制品的方法将对本领域技术人员而言应是显而易见的。这些材料也可以从阿尔扎公司(Alza Corporation)和新星制药有限公司(Nova Pharmaceuticals,Inc.)商购获得。脂质体悬浮液(包括以针对抗病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所描述的。
特别有利的是以单位剂型配制口服或肠胃外组合物以便于给药和剂量统一。如本文所用的单位剂型是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单位；每单位含有经计算以产生希望的治疗效果的预定量的活性化合物，与所需药物载体的结合。本披露的单位剂型的规格由活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果决定并且直接取决于它们。
在治疗性应用中，根据本披露使用的药物组合物的剂量依据药剂，接受患者的年龄、体重和临床病况，以及给予疗法的临床医师或执业医师的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，剂量应该足以导致肿瘤的生长减慢、并且优选消退，并且还优选地使癌症完全消退。剂量的范围可以是从每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg。在优选方面，剂量的范围可以是从每天约1mg/kg至每天约1000mg/kg。在一个方面，剂量的范围将为约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天，呈单一、分开或连续剂量(该剂量可以针对患者的以kg计体重、以m2计体表面积、和以岁计年龄来调整)。药剂的有效量是这样的量，该量提供如由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观上可识别的改善。在一些实施例中，患者中肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减小指示消退。肿瘤在停止治疗后无法重新出现也指示消退。如本文所用，术语“剂量有效的方式”是指活性化合物在受试者或细胞中产生希望的生物效应的量。
药物组合物可以同给药说明书一起被包括在容器、包装、或分配器中。
本披露的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也被考虑在要求保护的披露的范围内。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐、酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。在一些实施例中，此类常规的无毒盐包括但不限于衍生自无机酸和有机酸的那些，这些无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、水巴米克酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、subacetic、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸、以及常见的氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等)。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本披露还涵盖在以下发生时形成的盐：母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铵离子)替代；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位。在盐形式中，应理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1:1，或不同于1:1的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应理解，对药学上可接受的盐的所有提及都包括同一种盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
本披露的化合物还可以制备为酯，例如药学上可接受的酯。在一些实施例中，化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。而且，化合物中的醇基可以转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
这些化合物或其药学上可接受的盐是口服、经鼻、经皮、经肺、以吸入方式、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外给予的。在一个实施例中，该化合物是口服给予的。本领域技术人员应认识到某些给药途径的优点。
利用这些化合物的剂量方案是根据多种因素来选择的，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病症；待治疗病症的严重性；给药途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可以容易地确定并且开出所需药物的有效量以预防、对抗病症、或阻止病症的进展。
用于本披露披露的化合物的配制和给药的技术可见于Re mington:the Scienceand Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第19版,Mack Publishing Co.[麦克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)。在一个实施例中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制备中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水或有机溶液。这些化合物将以足以提供在本文所述的范围内的希望剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另外指明，否则本文所用的所有百分比和比率都是按重量计。根据不同实例，本披露的其他特征和优点是显而易见的。所提供的实例说明了在实施本披露中有用的不同组分和方法。这些实例并不限制要求保护的披露。基于本披露，技术人员可以识别并且采用可用于实施本披露的其他组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为简单起见，可以一种特定构型绘制化合物。此类特定构型不应解释为将本披露限制于一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，这些特定构型也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应理解，给定异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可以比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体具有更高水平的活性。
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生便可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定这些化合物是否具有生物活性。在一些实施例中，可以通过常规测定来表征分子以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性，这些常规测定包括但不限于下面描述的那些测定。
此外，高通量筛选可以用于加速使用此类测定的分析。结果，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文描述的分子的活性。例如在Devlin(1998)High ThroughputScreening[高通量筛选],Marcel Dekker[马塞尔·德克尔出版社]和美国专利号5,763,263中描述了用于执行高通量筛选的一般方法。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面描述的那些。
各种体外或体内生物测定可适于检测本披露的化合物的效果。这些体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定、以及本文所述的测定。
将本文引用的所有公开案和专利文献通过引用并入本文，如同具体地且单独地指示每一份这样的公开案或文献都被通过引用并入本文。公开案和专利文献的引用不旨在承认任何公开案和专利文献是相关的现有技术，也未构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本发明，本领域的技术人员应认识到，可以在各种实施例中实践本发明，并且前述描述和下文的实例是出于说明的目的，并不限制随后的权利要求书。
实例1：化合物1的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成
步骤1：3-碘-4-甲氧基苯胺的合成：
向250-mL圆底烧瓶中放入2-碘-1-甲氧基-4-硝基苯(6g，21.50mmol，1.00当量)、Fe(3.61g，3.00当量)、NH4Cl(3.42g，63.94mmol，3.00当量)、乙醇(50mL)、和水(10mL)。将所得溶液在85℃下搅拌1h。将固体滤出并且将所得混合物在真空下浓缩。这得到5.35g(100％)呈棕色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.847min,LCMS 53:m/z＝250[M+1]。
步骤2：2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向250-mL圆底烧瓶中放入3-碘-4-甲氧基苯胺(5.25g，21.08mmol，1.00当量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(3.31g，21.00mmol，1.00当量)、三氟乙酸(4.81g，42.55mmol，2.00当量)、和异丙醇(80mL)。将所得溶液在85℃下搅拌3h。通过过滤收集固体。这得到7.2g(>92％)呈固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.041min,LCMS 15:m/z＝371[M+1]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.95(s,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.02(s,1H),3.81(s,3H),2.90(d,J＝4.6Hz,3H),2.24(s,3H)。
步骤3：1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(2.8g，7.56mmol，1.00当量)、CuI(580mg，3.04mmol，0.40当量)、K3PO4(4.88g，22.98mmol，3.00当量)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(300mg，2.10mmol，0.20当量)、2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2g，8.96mmol，1.10当量)、和DMSO(10mL)。将所得溶液在油浴中在140℃下搅拌36h。将粗产物通过C18柱纯化：ACN:H2O(0.05％TFA)＝1/5。这得到1.4g(40％)呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.552min,LCMS33:m/z＝466[M+1]。
步骤4：2-N-(4-甲氧基-3-[1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.5g，1.07mmol，1.00当量)、三氟乙酸(1mL)、和二氯甲烷(5mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(23.0％ACN，在10min内达到34.0％)；检测器，UV 254/220nm。这得到55.9mg(7％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例2：化合物2的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入2-N-(4-甲氧基-3-[1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(500mg，1.37mmol，1.00当量)、甲醇(6mL)、和甲醛(82mg，2.56mmol，1.00当量)并且在25℃下搅拌30min。然后添加NaBH3CN(345mg，5.49mmol，4.00当量)、HOAc(0.02mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将溶液的pH值用碳酸氢钠调节至8。将所得溶液用2x 50mL的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(23.0％ACN，在10min内达到34.0％)；检测器，UV 254/220nm。这得到16.3mg(2％)呈白色固体的标题化合物。
实例3：化合物4的合成
2-N-[3-[3-(环戊基甲基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
步骤1：5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑的合成：
向250-mL圆底烧瓶中放入1H-吡唑-4-甲醛(500mg，5.20mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、NaBH3CN(656mg，10.44mmol，2.01当量)、和吡咯烷(370mg，5.20mmol，1.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将残余物施加到使用H2O:CH3CN(89/11)的硅胶柱上。这得到350mg(44％)呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.15min，LCMS32，m/z＝152.1[M+1]。
步骤2：2-N-[3-[3-(环戊基甲基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
向30-mL圆底烧瓶中放入5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑(190mg，1.26mmol，1.00当量)、DMSO(4mL)、2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(230mg，0.62mmol，0.49当量)、1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(73mg，0.51mmol，0.41当量)、CuI(47mg，0.25mmol，0.20当量)、和K3PO4(400mg，1.88mmol，1.50当量)。将所得溶液在120℃下搅拌12h。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN。这得到18.2mg(3％)呈白色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.06min,LCMS28,m/z＝394.2[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.5Hz,1H),5.99(d,J＝1.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.93(d,J＝5.7Hz,3H),3.65(s,2H),3.30(d,J＝7.4Hz,2H),3.02(s,3H),2.34-2.29(m,3H),2.21-2.11(m,2H),2.10-1.99(m,2H)。
步骤3：5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑的合成：
向250-mL圆底烧瓶中放入1H-吡唑-4-甲醛(500mg，5.20mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、NaBH3CN(656mg，10.44mmol，2.01当量)、和吡咯烷(370mg，5.20mmol，1.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将残余物施加到使用H2O:CH3CN(89/11)的硅胶柱上。这得到350mg(44％)呈黄色油状物的5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.15min,LCMS32,m/z＝152.1[M+1]。
步骤4：2-N-[3-[3-(环戊基甲基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
向30-mL圆底烧瓶中放入5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑(190mg，1.26mmol，1.00当量)、DMSO(4mL)、2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(230mg，0.62mmol，0.49当量)、1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(73mg，0.51mmol，0.41当量)、CuI(47mg，0.25mmol，0.20当量)、和K3PO4(400mg，1.88mmol，1.50当量)。将所得溶液在120℃下搅拌12h。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN。这得到18.2mg(3％)呈白色固体的标题化合物。
实例4：化合物5的合成
2-N-[4-甲氧基-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺：
步骤1：4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑的合成：
向250-mL圆底烧瓶中放入1H-吡唑-3-甲醛(1g，10.41mmol，1.00当量)、Ti(OiPr)4(10g)、乙醇(20mL)、吡咯烷(740mg，10.40mmol，1.00当量)、和NaBH3(792mg)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将残余物施加到使用H2O:CH3CN(83/17)的硅胶柱上。这得到570mg(36％)呈白色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.395min,LCMS31,m/z＝152.2[M+1]。
步骤2：2-N-[4-甲氧基-3-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
向30-mL圆底烧瓶中放入4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑(80mg，0.53mmol，1.00当量)、DMSO(5mL)、K3PO4(171mg，0.81mmol，1.52当量)、CuI(21mg，0.11mmol，0.21当量)、和2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.27mmol，0.51当量)。将所得溶液在140℃下搅拌16h。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN。这得到26.6mg(10％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例5：化合物8的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[4H,5H,6H,7H-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的合成：
2-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪的合成：
向250-mL圆底烧瓶中放入[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-2-胺(5g，37.00mmol，1.00当量)、NaNO2(2g，28.99mmol，0.78当量)、CuBr(1.8g)、AcOH(40mL)、和水(15mL)、HBr(25mL)。将所得溶液在室温下搅拌10h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅胶柱上。这得到1.5g(20％)呈白色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.189min,LCMS 07:m/z＝199[M+1]。
步骤1：(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)硼酸的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的500-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(2g，5.40mmol，1.00当量)、B2pin2(5g)、KOAc(3g，30.57mmol，5.66当量)、Pd(dppf)Cl2(600mg，0.82mmol，0.15当量)、和二噁烷(200mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅胶柱上。这得到1.2g(77％)呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.981min,LCMS 07:m/z＝289[M+1]。
步骤2：2-N-(4-甲氧基-3-[[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的125-mL圆底烧瓶中放入(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)硼酸(500mg，1.74mmol，1.00当量)、2-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪(350mg，1.76mmol，1.01当量)、Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol，0.05当量)、K2CO3(800mg，2.46mmol，1.41当量)、二噁烷(8mL)、和水(1.5mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅胶柱上。这得到600mg(95％)呈白色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.003min,LCMS 07:m/z＝363[M+1]。
步骤3：2-N-(4-甲氧基-3-[4H,5H,6H,7H-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向125-mL圆底烧瓶中放入2-N-(4-甲氧基-3-[[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.83mmol，1.00当量)、PtO2(20mg)、甲醇(10mL)、和氢气。将所得溶液在室温下搅拌2h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到280mg(92％)呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝2.985min,LCMS 07:m/z＝367[M+1]。
步骤4：2-N-(4-甲氧基-3-[4H,5H,6H,7H-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入2-N-(4-甲氧基-3-[4H,5H,6H,7H-[1,2,4]***并[1,5-a]吡嗪-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.27mmol，1.00当量)、和氯化氢(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(mL)通过快速制备型HPLC纯化；流动相，水(0.05％HCl)和ACN(5％ACN，在7min内达到15％)，检测器，254/220nm。这得到40.1mg(97％)呈白色固体的标题化合物。
实例6：化合物10的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[5-甲基-八氢-1H-吡唑烷并[4,3-c]吡啶-2-基]环己基)-4-N,6-二甲基-1,3-二氮杂环己烷-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
2-N-(4-甲氧基-3-[5-甲基-八氢-1H-吡唑烷并[4,3-c]吡啶-2-基]环己基)-4-N,6-二甲基-1,3-二氮杂环己烷-2,4-二胺的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入2-N-(4-甲氧基-3-[2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.27mmol，1.00当量)、HCHO(16mg，2.00当量)、甲醇(2mL)、NaBH3CN(69mg，1.10mmol，4.00当量)、和乙酸(0.002mL)。将所得溶液在25℃下搅拌30min。允许所得溶液伴随搅拌在25℃下再反应2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC纯化；流动相，H2O/ACN＝38％，检测器，UV 254nm。这得到10mg(7％)呈白色固体的标题化合物。
实例7：化合物12的合成
2-N-[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
2-N-[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(500mg，1.35mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(15mL)、水(5mL)、Cs2CO3(1321.6mg，4.06mmol，3.00当量)、Pd(pph3)4(156.2mg，0.14mmol，0.10当量)、和4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(393mg，2.03mmol，1.50当量)。将所得溶液在80℃下搅拌6h。将所得溶液用50mL水稀释，并且将所得溶液用3x 50mL乙酸乙酯萃取。将有机层用3x 50mL盐水洗涤并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(10.0％ACN，在5min内达到60.0％)；检测器，UV 254/220nm。这得到36.9mg(8.8％)呈白色固体的标题化合物。
实例8：化合物14的合成
2-N-[3-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
2-N-[3-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的50-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.81mmol，1.00当量)、4-环丙基-1H-吡唑盐酸盐(140mg，0.97mmol，1.20当量)、(1R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol，0.6当量)、碳酸钾(335mg，2.42mmol，3.00当量)、DMSO(8mL)、和CuI(123mg，0.65mmol，0.80当量)。将所得溶液在油浴中在140℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(20.0％ACN，在7min内达到45.0％)，检测器，UV 254nm。这得到38.9mg(14％)呈白色固体的标题化合物。
实例9：化合物15的合成
2-N-[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
2-N-[4-甲氧基-3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入DMSO(20mL)、2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.81mmol，1.00当量)、1H-吡唑(165mg，2.42mmol，2.99当量)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(92mg，0.65mmol，0.80当量)、CuI(62mg，0.33mmol，0.40当量)、和K3PO4(516mg，2.43mmol，3.00当量)。将烧瓶用N2吹扫并且维持。将所得溶液在120℃下搅拌12h，然后在真空下浓缩。将粗产物(102mg)通过制备型HPLC纯化；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(3.0％ACN，在8min内达到18.0％)，UV 254/220nm。这得到53.3mg(15％)呈灰色固体的标题化合物。
实例10：化合物22的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的合成：
步骤1：2-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的25-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(1g，2.70mmol，1.00当量)、CuI(15mg，0.08mmol，0.10当量)、DMSO(10mL)、K3PO4(2.51g，8.12mmol，3.00当量)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(110mg，0.54mmol，0.20当量)、和2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(1.2g，5.37mmol，2.00当量)。将所得溶液在油浴中在140℃下搅拌4天。滤出固体。将残余物施加到使用H2O(0.05％TFA):ACN(2:1)的硅胶柱上。这得到200mg(15％)呈白色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.142min；LCMS 33:m/z＝466[M+1]。1H-NMR:δ8.55(d,J＝2.7Hz,1H),8.27(d,J＝2.7Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),6.06(d,J＝1.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.13-2.97(m,5H),2.48-2.26(m,3H),1.52(s,9H)。
步骤2：2-N-(4-甲氧基-3-[2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol，1.00当量)、三氟乙酸(147mg，1.30mmol，3.00当量)、和二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在25℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用H2O(0.05％TFA):ACN(1:1)的硅胶柱上。这得到9.3mg(5％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例11：化合物23的合成
2-N-[3-[4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
步骤1：N-[[1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成：
向30-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.27mmol，1.00当量)、DMSO(4mL)、CuI(21mg，0.11mmol，0.41当量)、K3PO4(172mg，0.81mmol，3.00当量)、N-(1H-吡唑-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(212mg，1.07mmol，3.98当量)、和1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(31mg，0.22mmol，0.81当量)。将所得溶液在120℃下搅拌12h。将粗产物通过快速制备型HPLC纯化；流动相，H2O/CH3CN＝1/1；检测器，UV254nm。这得到80mg(67％)呈白色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.096min，LCMS28，m/z＝440.2[M+1]。
步骤2：2-N-[3-[4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基]-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入N-[[1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.18mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)、和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN。这得到52.4mg呈白色固体的标题化合物。
实例12：化合物26的合成
2-N-[4-甲氧基-3-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸的合成：
步骤1：2-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(2g，5.40mmol，1.00当量)、DMSO(20mL)、3rd-brettphos(388mg)、(叔丁氧基)甲酰肼(566mg，4.28mmol，0.79当量)、碳酸铯(4.2g，12.85mmol，2.38当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用5x100mL的水和1x 100mL的氯化钠洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这得到1.5g(74％)呈棕色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.699min,LCMS30,m/z＝375.1[M+1]。
步骤2：(2E)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]环己-1-酮的合成：
向30-mL圆底烧瓶中放入环己酮(1g，10.19mmol，1.00当量)。DMFDMA(1.3g，56.46mmol，5.54当量)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将粗产物通过快速制备型HPLC纯化；流动相，二氯甲烷/CH3OH＝60/40；检测器，UV254nm。这得到150mg(10％)呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝4.90min,GCMS04,m/z＝153[M]。
步骤3：2-N-(3-肼基-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入N-2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)(叔丁氧基)甲酰肼(600mg，1.60mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、和三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到300mg(68％)呈黑色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.500min,LCMS45,m/z＝275.2[M+1]。
步骤4：2-N-[4-甲氧基-3-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-肼基-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(180mg，0.66mmol，1.00当量)、(2E)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]环己-1-酮(100mg，0.65mmol，0.99当量)、和氯化氢(0.1mL)。将所得溶液在70℃下搅拌1h。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN。这得到22.5mg(7％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例13：化合物27的合成
5-氟-2-N-(4-甲氧基-3-[2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸的合成：
2,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成：
向250-mL三颈圆底烧瓶中放入溴(甲基)镁(6mL，1.50当量)、氧戊环(10mL)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(2g，11.98mmol，1.00当量)、乙二醇二甲醚(10mL)、TEA(2mL)、和二碘烷(diiodane)(3g，11.82mmol，1.00当量)。将所得溶液在15℃下搅拌1h。允许所得溶液伴随搅拌再反应1min，同时在冰/盐浴中将温度保持在-5℃。然后通过添加100mL水将反应淬灭。将所得溶液用3x 100mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到700mg(32％)呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.84min,LCMS15:m/z＝181[M+1]。
2-氯-5-氟-N,6-二甲基嘧啶-4-胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2,4-二氯-5-氟-6-甲基嘧啶(700mg，3.87mmol，1.00当量)、CH3NH2.THF(5mL)、TEA(1.2g，11.86mmol，3.00当量)、四氢呋喃(10mL)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(700mg)通过快速制备型HPLC纯化；流动相，在10min内CH3CN/H2O＝30％/70％增加至CH3CN/H2O＝40％/60％；检测器，UV 254nm。这得到400mg(59％)呈灰白色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.01min,LCMS15:m/z＝176.03[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.97(s,3H),2.27(d,J＝3.0Hz,3H)。
(3E)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成(用于步骤2)：
向20-mL圆底烧瓶中放入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5.02mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、DMF-DMA(598mg，1.10当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌6h。将粗产物(1g)通过快速制备型HPLC纯化；流动相，在10min内CH3CN/H2O(NH4HCO3)＝30％/70％增加至CH3CN/H2O(NH4HCO3)＝40％/60％，检测器，UV 254nm。这得到800mg(63％)呈黄色油状物的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.95min,LCMS34:m/z＝255[M+1]。
步骤1：(2-甲氧基-5-硝基苯基)肼的合成：
向250-mL三颈圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯胺(2g，11.89mmol，1.00当量)、和氯化氢(16mL)。在-10℃下向此溶液中添加NaNO2(904mg，13.10mmol，1.10当量)，并且将所得混合物搅拌1h。向此溶液中添加溶解在HCl中的SnCl2·2H2O(5.45g，24.15mmol，2.20当量)。将所得溶液在-25℃下搅拌30min。通过过滤收集固体。将溶液的固体溶解在氢氧化钾(25％)中。这得到1.3g(60％)呈红色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.34min,LCMS45:m/z＝184.07[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,3H)。
步骤2：1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入(2-甲氧基-5-硝基苯基)肼(200mg，1.09mmol，1.00当量)、HOAc(197mg，3.28mmol，3.00当量)、(3E)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(278mg，1.09mmol，1.00当量)、和甲醇(10mL)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用10mL的H2O稀释。将所得溶液用3x 20mL的氯甲烷萃取并且将有机层合并。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(20％B)的硅胶柱上。这得到240mg(59％)呈黄色固体的标题化合物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.43min,LCMS31:m/z＝375.16[M+1]。
步骤3：1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、Raney-Ni、氢气。将所得溶液在20℃下搅拌1h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到130mg(71％)的黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.00min,LCMS33:m/z＝345.16[M+1]。
步骤4：5-氟-2-N-(4-甲氧基-3-[2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(110mg，0.32mmol，1.00当量)、三氟乙酸(180.7mg，1.60mmol，5.00当量)、IPA(5mL)、和2-氯-5-氟-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(56mg，0.32mmol，1.00当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(110mg)通过快速制备型HPLC纯化；流动相，在20min内H2O(TFA):CH3CN增加至H2O(TFA):CH3CN＝20％，检测器，UV 254nm。这得到18.3mg(12％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例14：化合物28的合成
5-氟-2-N-(4-甲氧基-3-[1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸的合成：
步骤1：1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200mg，0.53mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、Raney-Ni、和氢气。将所得溶液在20℃下搅拌1h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到130mg(71％)呈黄色油状物的1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。
LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.99min,LCMS15:m/z＝345.19[M+1]。
步骤2：5-氟-2-N-(4-甲氧基-3-[1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol，1.00当量)、IPA(10mL)、2-氯-5-氟-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(50.9mg，0.29mmol，1.00当量)、三氟乙酸(98.5mg，0.87mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，在7min内达到73.0％)，检测器，UV 254/220nm。这得到78.6mg(54％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例15：化合物33的合成
2-N-[3-(1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的合成：
2-N-[3-(1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向30-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.81mmol，1.00当量)、二噁烷(10mL)、水(3mL)、碳酸钾(336mg，2.43mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(66mg)、和4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(295mg，1.21mmol，1.50当量)。将所得溶液在80℃下搅拌3h。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相A：水/0.05％HCl，流动相B：ACN。这得到44.1mg(14％)呈固体的标题化合物。
实例16：化合物35的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
2-N-(4-甲氧基-3-[1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向30-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.81mmol，1.00当量)、DMSO(4mL)、CuI(61mg，0.32mmol，0.40当量)、K3PO4(516mg，2.43mmol，3.00当量)、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(385mg，3.23mmol，3.99当量)、和1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(92mg，0.65mmol，0.80当量)。将所得溶液在120℃下搅拌12h。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN。这得到102.7mg(27％)呈白色固体的标题化合物。
实例17：化合物36的合成
2-N-(4-甲氧基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
2-N-(4-甲氧基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的20-mL小瓶中放入1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(289mg，2.45mmol，3.02当量)、CuI(61.6mg，0.32mmol，0.40当量)、K3PO4(516mg，2.43mmol，3.00当量)、DMSO(5mL)、2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.81mmol，1.00当量)、和(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(92.1mg，0.65mmol，0.80当量)。将所得溶液在100℃下搅拌1夜。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(25.0％ACN，在12min内达到31.0％)，检测器，UV 254/220nm。这得到114.5mg(39％)呈白色固体的标题化合物。
实例18：化合物37的合成
2-N-[3-(1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，三氟乙酸的合成：
2-N-[3-(1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的20-mL密封管中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.54mmol，1.00当量)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(224mg，0.92mmol，1.70当量)、碳酸钾(224mg，1.62mmol，3.00当量)、二噁烷(10mL)、水(2mL)、和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(49mg，0.07mmol，0.10当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌1夜，然后在真空下浓缩。将所得溶液用3x 80mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x 50mL的水和2x 50mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化；流动相，流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN；检测器，254nm。这得到37.8mg(15％)呈灰白色固体的标题化合物。
实例19：化合物56的合成
N2-(4-甲氧基-3-(4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的合成：
N2-(4-甲氧基-3-((4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol，1.00当量)、三氟乙酸(73mg，0.65mmol，3.00当量)、和二氯甲烷(5mL)。将所得溶液在25℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用H2O(0.05％TFA):ACN(1:1)的硅胶柱上。这得到16.1mg(9％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例20：化合物108的合成
N2-(4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成
步骤1：2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成
向500-mL圆底烧瓶中放入3-碘-4-甲氧基苯胺(20g，80.31mmol，1.00当量)、IPA(240mL)、三氟乙酸(17.6g，155.70mmol，2.00当量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(12.7g，80.58mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。通过过滤收集固体。这得到26g(87％)呈棕色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.058min；LCMS33:m/z＝371[M+1]。2.
步骤2：1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入2-N-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(1g，2.70mmol，1.00当量)、Tol(10mL)、CuI(154mg，0.81mmol，0.30当量)、K3PO4(1.72g，8.10mmol，3.00当量)、1H-吡唑-4-甲醛(262mg，2.73mmol，1.00当量)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(230mg，1.62mmol，0.60当量)。将所得溶液在140℃下搅拌24h。将残余物施加到使用水/ACN(1:50-1:10)的硅胶柱上。将收集的级分合并并且在真空下浓缩。这得到550mg(60％)呈灰白色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.981min；LCMS33:m/z＝339[M+1]。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.91(s,1H),8.77(d,J＝0.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),5.82(s,1H),3.91(s,3H),2.89(s,3H),2.18(s,3H)。
步骤3：N2-(4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成
向25-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(140mg，0.41mmol，1.00当量)、NaBH3CN(5g，79.57mmol，192.30当量)、甲醇(233mg，7.27mmol，6.00当量)、甲胺(104mg，3.35mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(10.0％ACN，在7min内达到30.0％)；检测器，UV 254/220nm。这得到47.5mg(25％)呈白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
实例21：化合物109的合成
N2-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：N2-(3-(4-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(160mg，0.47mmol，1.00当量)、NaBH3CN(5g，79.57mmol，168.27当量)、甲醇(240mg，7.49mmol，4.00当量)、二甲胺(119mg，2.64mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18OBD柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(15.0％ACN，在7min内达到35.0％)；检测器，UV 254/220nm。这得到89.2mg(39％)呈白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
实例22：化合物113的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入(3E)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.87mmol，1.00当量)、AcOH(225mg，3.75mmol，2.00当量)、甲醇(10mL)、2-N-(3-肼基-4-甲氧基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(580mg，1.87mmol，1.00当量)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用H2O(0.05％TFA):ACN(1:1)的硅胶柱上。这得到300mg(26％)黄色油状物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.18min,LCMS 33:m/z＝466[M+1]。
步骤2：N2-(4-甲氧基-3-(4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol，1.00当量)、三氟乙酸(290mg，1.92mmol，3.00当量)、二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在25℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用H2O(0.05％NH4HCO3):ACN(3:1)的硅胶柱上。这得到16.5mg(7％)呈浅黄色固体的标题化合物。
实例23：化合物137的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(4-(吡咯烷-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：2-[1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入2-叠氮基-1-甲氧基-4-硝基苯(1g，5.15mmol，1.00当量)、叔丁醇(10mL)、水(20mL)、二氧代(磺酰亚基)铜(dioxo(sulfonylidene)copper)(80mg，0.50mmol，0.10当量)、2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，5.53mmol，1.10当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将所得溶液用20mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并且在真空下浓缩。这得到550mg(25％)呈黄色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.12min,LCMS 53:m/z＝390[M+1]。
步骤2：2-[1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入2-[1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol，1.00当量)、钯碳(10mg)、乙酸乙酯(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌12h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到30mg(62％)呈黄色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.02min,LCMS 33:m/z＝360[M+1]。
步骤3：2-[1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2-[1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.21mmol，1.00当量)、三氟乙酸(400mg，3.64mmol，3.00当量)、IPA(10mL)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(174mg，1.20mmol，1.00当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。通过过滤收集固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到200mg(36％)呈粉色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.32min,LCMS 27:m/z＝481[M+1]。
步骤4：2-[1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2-[1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.42mmol，1.00当量)、三氟乙酸(200mg，1.27mmol，3.00当量)、二氯甲烷(8mL)。将所得溶液在25℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，在8min内达到20.0％)；检测器，UV 254/220nm。这得到21.8mg呈白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
实例24：化合物157的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：N-(4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入4-碘吡啶-3-胺(2g，9.09mmol，1.00当量)、Boc2O(2.4g，11.00mmol，1.21当量)、4-二甲基氨基吡啶(1g，8.19mmol，0.90当量)、二氯甲烷(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌1夜。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并且在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到1.9g(65％)呈灰白色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.719min,LCMS45:m/z＝321[M+1]。
步骤2：N-[4-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的50-mL圆底烧瓶中放入N-(4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.19mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(144mg，0.21mmol，0.09当量)、CuI(83mg，0.44mmol，0.20当量)、TEA(1.1g，10.87mmol，4.97当量)、DMSO(5mL)、[2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基]三甲基硅烷(544mg，2.18mmol，1.00当量)。将所得溶液在50℃下搅拌4h。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。这得到420mg(52％)呈黄色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT 0.880＝min,LCMS45:m/z＝370[M+1]。
步骤3：2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的10-mL密封管中放入N-[4-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙炔基]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.08mmol，1.00当量)、EtONa(11mg)、乙醇(2mL)。将最终反应混合物用微波辐射在65℃下照射2h。粗产物不经进一步纯化而用于下一反应。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.715min,LCMS30:m/z＝270[M+1]。
步骤4：4-甲氧基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯胺的合成：
向50-mL三颈圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(109mg，0.40mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(20mL)、钯碳(30mg)、氢气。将所得溶液在室温下搅拌1h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到100mg呈棕色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.041min,LCMS31:m/z＝270[M+1]。
步骤5：N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向40-mL小瓶中放入4-甲氧基-3-[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯胺(100mg，0.42mmol，1.00当量)、IPA(15mL，1.09当量)、三氟乙酸(156mg，1.38mmol，3.30当量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(71.6mg，0.45mmol，3.30当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将粗产物(100g)通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18OBD柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(10.0％ACN，在7min内达到35.0％)；检测器，UV 254/220nm。获得19.2mg产物并且将其在真空下浓缩。这得到19.2mg(10％)呈灰白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
实例25：化合物159的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：[1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]甲醇的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-1,2,3-***-4-甲酸(700mg，1.97mmol，1.00当量)、BH3/THF(15mL)。将所得溶液在20℃下搅拌20h。将所得混合物在真空下浓缩。然后通过添加5mL将反应淬灭。将残余物施加到使用甲醇/H2O(0.05％TFA)(1/1)的硅胶柱上。这得到350mg(52％)呈灰白色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.856min；LCMS53:m/z＝342[M+1]。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.42-8.28(m,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),6.01(q,J＝0.9Hz,1H),4.78(d,J＝0.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.01(s,3H),2.44-2.28(m,3H)。
步骤2：2-N-[3-[4-(氯甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入[1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]甲醇(200mg，0.59mmol，1.00当量)、二氯甲烷(40mL)、亚硫酰氯(346mg，5.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将所得溶液用30mL的H2O稀释。将所得溶液用3x 80mL二氯甲烷萃取并且将有机层合并并且在真空下浓缩。这得到137mg(65％)呈灰白色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.994min；LCMS15:m/z＝360[M+1]。
步骤3：N2-(4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2-N-[3-[4-(氯甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]-4-甲氧基苯基]-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(137mg，0.38mmol，1.00当量)、甲胺盐酸盐(127mg，1.88mmol，5.00当量)、碳酸钾(420mg，3.04mmol，8.00当量)、ACN(15mL)。将所得溶液在20℃下搅拌2天。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，在7min内达到20.0％)；检测器，UV254/220nm。这得到62.8mg(35％)呈白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
实例26：化合物175的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：6-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的30-mL小瓶中放入6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(500mg，3.28mmol，1.00当量)、2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.1g，3.94mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(270mg，0.37mmol，0.11当量)、碳酸钾(1.36g，9.84mmol，3.00当量)、二噁烷(10mL)、水(1mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌4h。将所得溶液用3x 30mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(60％)的硅胶柱上。这得到280mg(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.543min,LCMS30:m/z＝270[M+1]。
步骤2：4-甲氧基-3-[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]苯胺的合成：
向经H2惰性气氛吹扫并且维持的50-mL圆底烧瓶中放入6-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(280mg，1.04mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、钯碳(190mg)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。滤出固体。这得到190mg(76％)呈棕色固体的标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.702min,LCMS15:m/z＝240[M+1]。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(t,J＝1.0Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(s,1H),3.75(s,3H)。
步骤3：N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]苯胺(180mg，0.75mmol，1.00当量)、2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(107mg，0.75mmol，0.99当量)、三氟乙酸(171.7mg，1.52mmol，2.02当量)、IPA(5mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件：柱：X Select C18，19*250mm，5um；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：经15min，25％B至64％B。这得到67.8mg(20％)呈白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
实例27：化合物181的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：N2-(4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-[[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(80mg，0.25mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、甲胺(34mg，1.09mmol，2.00当量)，并且搅拌15min。然后NaBH3CN(93mg，1.48mmol，6.00当量)、乙酸(0.002mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，CH3CN:水(0.05％HCl)＝1/9；检测器，UV 254/220nm。这得到36.6mg(37％)呈白色固体的作为盐酸盐的标题化合物。
实例28：化合物200的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：1-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-炔-1-基)苯的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-碘-1-甲氧基-4-硝基苯(2.8g，10.03mmol，1.00当量)、三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(5g，15.19mmol，1.51当量)、Pd(PPh3)2Cl2(200mg，0.28mmol，0.03当量)、二噁烷(30mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。滤出固体。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(5％)的硅胶柱上。这得到1.06g(55％)标题化合物。
步骤2：2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的20-mL小瓶中放入1-甲氧基-4-硝基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(500mg，2.62mmol，1.00当量)、4-碘吡啶-3-胺(1.1g，5.00mmol，1.91当量)、Pd(OAc)2(110mg，0.49mmol，0.19当量)、KOAc(750mg，7.64mmol，2.92当量)、LiCl(0.11g)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，流动相，检测器，Xbridge C18OBD 19*150mm。这得到167mg(23％)标题化合物。
步骤3：4-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯胺的合成：
向20-mL小瓶中放入2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(150mg，0.53mmol，1.00当量)、Zn(300mg)、AcOH(8mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到115mg(86％)呈黄色固体的标题化合物。
步骤4：N2-(4-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的20-mL小瓶中放入4-甲氧基-3-[3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]苯胺(100mg，0.39mmol，1.00当量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(50g，317.26mmol，803.61当量)、三氟乙酸(150g，1.33mol，3361.19当量)、IPA(8mL)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到22mg(11％)呈三氟乙酰氟盐的标题化合物。
实例29：化合物206的合成：
N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：6-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(500mg，3.28mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)、氢化钠(473mg，19.71mmol，6.00当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(937mg，4.91mmol，1.50当量)。将所得溶液在80℃下搅拌4h。将所得溶液用200mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并且在真空下浓缩。这得到900mg(粗品)标题化合物，该化合物不经进一步纯化而使用。
步骤2：6-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的50-mL圆底烧瓶中放入6-氯-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(500mg，1.63mmol，1.00当量)、2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1094.1mg，3.92mmol，2.40当量)、Pd(dppf)Cl2(676.5mg，0.92mmol，3.00当量)、碳酸钾(133.3mg，0.96mmol，0.10当量)、水(20mL)、二噁烷(2mL)。将所得溶液在80℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(2:3)的硅胶柱上。这得到600mg(粗品)标题化合物。
步骤3：4-甲氧基-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯胺的合成：
向50-mL小瓶中放入6-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(400mg，0.94mmol，1.00当量)、钯碳(200mg)、甲醇(20mL)、氢气。将所得溶液在室温下搅拌2h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到250mg(粗品)标题化合物。
步骤4：N2-(4-甲氧基-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]苯胺(200mg，0.51mmol，1.00当量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(80mg，0.51mmol，1.00当量)、三氟乙酸(147mg，1.30mmol，2.00当量)、IPA(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到250mg(96％)标题化合物。
步骤5：N2-(4-甲氧基-3-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入2-N-(4-甲氧基-3-[1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基]苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.39mmol，1.00当量)、氢氧化钠(156mg，3.90mmol，10.00当量)、乙醇(20mL)。将所得溶液在80℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XBridgeShield RP18OBD柱，30*150mm，5um；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(30.0％ACN，在7min内达到43.0％)；检测器，UV 254220nm。这得到24mg(17％)呈白色固体的标题化合物。
实例30：化合物212的合成：
(S)-N2-(4-甲氧基-3-(4-(吡咯烷-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：(S)-2-(1-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
向20-mL小瓶中放入(S)-2-(1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如对于化合物137以(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始制备的，1g，2.78mmol，1.00当量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(525mg，3.33mmol，1.20当量)、三氟乙酸(958mg，8.47mmol，3.05当量)、IPA(9mL)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。通过过滤收集固体。这得到800mg(60％)标题化合物。
步骤2：(S)-N2-(4-甲氧基-3-(4-(吡咯烷-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向20-mL小瓶中放入(2S)-2-[1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.42mmol，1.00当量)、三氟乙酸(3mL)、二氯甲烷(3mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到57.8mg(37％)标题化合物。
化合物238的合成
5’-甲氧基-N-甲基-6’-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)螺[环丁烷-1,3’-吲哚]-2’-胺的合成：
步骤1：5’-甲氧基-N-甲基-6’-(丙-1-炔-1-基)螺[环丁烷-1,3’-吲哚]-2’-胺的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的20-mL小瓶中放入6-溴-5-乙氧基-N-甲基螺[环丁烷-1,3-吲哚]-2-胺(300mg，1.02mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(142mg，0.20mmol，0.20当量)、二噁烷(8mL)、三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(500mg，1.52mmol，1.49当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将残余物施加到使用乙酸乙酯/己烷(30％)的硅胶柱上。这得到193mg(75％)标题化合物。
步骤2：5’-甲氧基-N-甲基-6’-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)螺[环丁烷-1,3’-吲哚]-2’-胺的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的20-mL小瓶中放入5-乙氧基-N-甲基-6-丙-1-炔-1-基)螺[环丁烷-1,3-吲哚]-2-胺(50mg，0.20mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(40mg，0.04mmol，0.22当量)、Ad2(n-Bu)P(38mg)、K3PO4(80mg，0.38mmol，1.92当量)、二噁烷(5mL)、4-碘吡啶-3-胺(90mg，0.41mmol，2.08当量)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。这得到29.7mg(33％)呈黄色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
化合物262的合成：
N2-(4-氯-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：1.(2-氯-5-硝基苯基)肼的合成：
向250-mL圆底烧瓶中放入2-氯-5-硝基苯胺(3g，17.38mmol，1.00当量)、氯化氢(60mL)、NaNO2(1.5g，21.74mmol，1.25当量)、SnCl2(10g，52.74mmol，3.03当量)。将所得溶液在冰/盐浴中在0℃下搅拌1.5h。通过过滤收集固体。这得到8g(粗品)呈黄色固体的标题化合物。
步骤2：1-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入(2-氯-5-硝基苯基)肼(1g，5.33mmol，1.00当量)、乙醇(40mL)、2-甲酰基-3-氧代丙酸甲酯(760mg，5.34mmol，1.00当量)。将最终反应混合物用微波辐射在80℃下照射2h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到600mg(粗品)标题化合物，该化合物不经进一步纯化而使用。
分析数据：1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝0.6Hz,1H),8.52(d,J＝2.6Hz,1H),8.39(q,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝0.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H)。
步骤3：1-(5-氨基-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入1-(2-氯-5-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(900mg，3.04mmol，1.00当量)、Fe(900mg，5.00当量)、NH4Cl(900mg，15.13mmol，5.00当量)、乙醇/H2O(15mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。滤出固体。将残余物施加到使用H2O(0.05％NH4HCO3):ACN(1:1)的硅胶柱上。这得到600mg(67％)标题化合物。
步骤4：1-(2-氯-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入1-(5-氨基-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(532mg，2.00mmol，1.00当量)、三氟乙酸(458mg，4.05mmol，2.00当量)、IPA(15mL)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(316mg，2.01mmol，1.00当量)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌2h。通过过滤收集固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到500mg(61％)呈浅黄色的标题化合物。
步骤5：(1-(2-氯-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成：
向经氮气惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入1-(2-氯-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，1.29mmol，1.00当量)、LAH(450mg，11.86mmol，9.00当量)、四氢呋喃(30mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。然后通过添加将反应淬灭。将所得溶液用2x 30mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并且在真空下浓缩。这得到300mg(61％)标题化合物。
步骤6：1-(2-氯-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入[1-(2-氯-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(500mg，1.45mmol，1.00当量)、MnO2(500mg，5.75mmol，3.97当量)、二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在油浴中在40℃下搅拌14h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到300mg(54％)标题化合物。
步骤7：N2-(4-氯-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-氯-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(300mg，0.88mmol，1.00当量)、NaBH3CN(150mg，2.59mmol，3.00当量)、甲醇(10mL)、AcOH(0.01mL)、甲胺(300mg，4.46mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，在12min内达到15.0％)；检测器，UV 254220nm。这得到88.8mg(22％)呈白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
化合物286的合成：
N4,6-二甲基-N2-(4-甲基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：甲基((1-(2-甲基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
向20-mL密封管中放入2-N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-N,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.28mmol，1.00当量)、N-甲基-N-(1H-吡咯-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.29mmol，1.04当量)、CuI(11mg，0.06mmol，0.20当量)、K3PO4(178mg，0.84mmol，2.97当量)、甲基[2-(甲基氨基)乙基]胺(10mg，0.11mmol，0.40当量)、DMSO(8mL)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。将所得溶液用H2O稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用H2O洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这得到100mg(81％)标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝0.815min,m/z＝438[M+1]。
步骤2：N4,6-二甲基-N2-(4-甲基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：
向25-mL圆底烧瓶中放入N-甲基-N-[[1-(2-甲基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol，1.00当量)、三氟乙酸(1mL)、二氯甲烷(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，在12min内达到23.0％)；检测器，UV 254/220nm。这得到41.7mg(40％)呈浅黄色油状物的作为三氟乙酸盐的标题化合物。
化合物317的合成：
N2-(2-氟-4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
步骤1：1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入(2,6-二氟苯基)肼(1g，6.94mmol，1.00当量)、乙醇(12mL)、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(1.2g，8.33mmol，1.20当量)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌2h。在真空下除去溶剂。将残余物施加到使用PE/EA＝50/1的硅胶柱上。将收集的级分合并并且在真空下浓缩。这得到1.18g(67％)标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.269min；LCMS53:m/z＝253[M+1]+
步骤2：1-(2,6-二氟-3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向50-mL三颈圆底烧瓶中放入1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.1g，4.36mmol，1.00当量)、H2SO4(5mL)，用水/冰浴在0℃下逐滴添加HNO3(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将所得溶液用3x 20mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残余物施加到使用PE/EA＝3/1的硅胶柱上。将收集的级分合并并且在真空下浓缩。这得到1g(77％)标题化合物。
分析数据：LC-MS:(ES,m/z):RT＝1.264min；LCMS15:m/z＝298[M+1]+
步骤3：1-(2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向100-mL圆底烧瓶中放入1-(2,6-二氟-3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，3.36mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)，在0℃下逐滴添加甲醇钠的甲醇溶液(m/z＝35％，0.5ml，1.0当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后将所得混合物用NH4Cl(水溶液)10ml淬灭，用EA 20ml*3萃取，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残余物施加到使用PE/EA＝10/1的硅胶柱上。将收集的级分合并并且在真空下浓缩。这得到500mg(48％)呈黄色油状物的标题化合物。
步骤4：1-(3-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，1.62mmol，1.00当量)、乙醇(10mL)、水(3mL)、Fe(453mg，8.08mmol，5当量)、NH4Cl(857mg，16.02mmol，9.91当量)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。滤出固体。将所得溶剂在真空下浓缩。将所得物用3x 20mL乙酸乙酯萃取并且将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。这得到400mg(89％)标题化合物。
步骤5：1-(2-氟-6-甲氧基-3-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(3-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.43mmol，1.00当量)、2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(270mg，1.71mmol，1.20当量)、IPA(20mL)、三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。允许冷却所得混合物至室温。然后过滤，收集固体。这得到500mg(87％)标题化合物。
步骤6：(1-(2-氟-6-甲氧基-3-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-氟-6-甲氧基-3-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.00mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)，分批添加LAH(114mg，3.00mmol，3.01当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。然后通过添加114mg水将反应淬灭。然后添加114mg NaOH(水溶液，m/z＝15％)和342mg水、20ml EA。在室温下搅拌30min。滤出固体，将所得溶液经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。这得到300mg(84％)标题化合物。
步骤7：1-(2-氟-6-甲氧基-3-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入[1-(2-氟-6-甲氧基-3-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(300mg，0.84mmol，1.00当量)、氯仿(15mL)、MnO2(730mg，8.40mmol，10.03当量)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌8h。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到200mg(67％)标题化合物。
步骤8：N2-(2-氟-4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：
向50-mL圆底烧瓶中放入1-(2-氟-6-甲氧基-3-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.28mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、甲胺(200mg，6.44mmol，22.95当量)、STAB(180mg，0.85mmol，3.03当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，XBridge Prep C18OBD柱，19*150mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，在10min内达到23.0％)；检测器，UV 220/254nm。这得到66.5mg(49％)标题化合物。
以类似方式合成其他化合物，并且表征数据列于下表2中。
表2
实例20：生物活性测定
材料和设备：
将由维瓦公司(Viva)合成的重组纯化的人EHMT2 913-1193(55μM)用于所有实验。生物素化的组蛋白肽由生物肽公司(Biopeptide)合成，并且HPLC纯化至>95％纯度。链霉亲和素闪板(Flashplate)和密封件购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，并且384孔V型底聚丙烯板购自葛莱娜公司(Greiner)。3H标记的S-腺苷甲硫氨酸(3H-SAM)获得自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，比活性为80 Ci/mmol。。未标记的SAM和S-腺苷高半胱氨酸(SAH)分别获得自美国放射性标记化学品公司和西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。在含0.1％Tween的Biotek ELx-405中洗涤闪板。在TopCount酶标仪(珀金埃尔默公司)上读取384孔闪板和96孔过滤器结合板。在Freedom EVO(帝肯公司(Tecan))上进行化合物连续稀释，并且使用Thermo Scientific Matrix PlateMate(赛默飞世尔公司(Thermo Scientific))点到测定板中。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔公司)添加试剂混合物。
MDA-MB-231细胞系购自ATCC(马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国)。RPMI/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清和D-PBS购自生命技术公司(Life Technologies)(格兰德岛，纽约州，美国)。Odyssey封闭缓冲液、800CW山羊抗小鼠IgG(H+L)抗体和LicorOdyssey红外扫描仪购自美国内布拉斯加州林肯的拜力生物科技公司(LicorBiosciences)。H3K9me2小鼠单克隆抗体(Cat#1220)购自Abcam公司(剑桥，马萨诸塞州，美国)。16％多聚甲醛购自电子显微镜科学公司(Electron Microscopy Sciences)(哈特菲尔德，宾夕法尼亚州，美国)。将MDA-MB-231细胞维持在完全生长培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清的RPMI)中并且在5％CO2下在37℃下进行培养。UNC0638购自西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)。
各种体外或体内生物测定可适于检测本披露的化合物的效果。这些体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定、以及本文所述的测定。
用于在组蛋白肽底物上进行EHMT2酶测定的通用程序。使用在DMSO中的连续3倍稀释液在Freedom EVO(帝肯公司)上制备测试化合物的10点曲线，从2.5mM开始(化合物的最终最高浓度是50μM，并且DMSO是2％)。使用Thermo Scientific Matrix PlateMate(赛默飞世尔公司)将1μL等分试样的抑制剂稀释系列点在聚丙烯384孔V型底板(葛莱娜公司)中。100％抑制对照由1mM终浓度的产物抑制剂S-腺苷高半胱氨酸(SAH，西格玛奥德里奇公司)组成。将化合物与40μL/孔的0.031nM EHMT2(重组纯化的人EHMT2913-1193，维瓦公司)在1X测定缓冲液(20mM Bicine[pH 7.5]、0.002％Tween20、0.005％牛皮明胶和1mM TCEP)中孵育30分钟。添加10μL/孔的底物混合物，其包含测定缓冲液、3H-SAM(3H标记的S-腺苷甲硫氨酸，美国放射性标记化学品公司，比活性为80 Ci/mmol)、未标记的SAM(美国放射性标记化学品公司)和代表含有C-末端生物素(附加于C-末端酰胺封端的赖氨酸，由生物肽公司合成并HPLC纯化至大于95％纯度)的组蛋白H3残基1-15的肽以使反应开始(两种底物都以其各自的Km值存在于最终反应混合物中，一种称为“平衡条件(balanced conditions)”的测定形式)。将反应物在室温下孵育60分钟并且用10μL/孔的400μM未标记的SAM淬灭，60分钟后转移至384孔链霉亲和素闪板(珀金埃尔默公司)中并且在含0.1％Tween的Biotek ELx-405孔洗涤器中洗涤。在TopCount酶标仪(珀金埃尔默公司)上读取384孔闪板。
用于MDA-MB-231HEK9me2细胞内Western测定的通用程序。将化合物(100nL)直接添加到384孔细胞板中。将MDA-MB-231细胞(ATCC)以每孔3,000个细胞的浓度接种在聚-D-赖氨酸包被的384孔细胞培养板中的测定培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清和1％青霉素/链霉素的RPMI/Glutamax，生命技术公司)中，每孔50μL。将板在37℃、5％CO2下孵育48小时(BD Biosciences 356697)。将板在室温下孵育30分钟，并且然后在37℃、5％CO2下再孵育48小时。孵育后，向板中中添加50μL/孔的PBS中的8％多聚甲醛(电子显微镜科学公司)并且在室温下孵育20分钟。将板转移至Biotek 406板洗涤器中并且用100μL/孔的洗涤缓冲液(含0.3％Triton X-100(v/v)的1X PBS)洗涤2次。接下来，向每个板中添加60μL/孔的封闭缓冲液(拜力生物科技公司)并且在室温下孵育1小时。除去封闭缓冲液，并且添加20μL的单克隆一抗α-H3K9me2(Abcam公司)(在含0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中以1:800稀释)，并且将板在4℃下孵育过夜(16小时)。将板用100μL/孔的洗涤缓冲液洗涤5次。接下来，添加20μL/孔的二抗(在含0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中的1:500 800CW驴抗小鼠IgG(H+L)抗体(拜力生物科技公司)、1:1000DRAQ5(细胞信号传导技术公司(CellSignaling Technology)))并且在室温下孵育1小时。将板用100μL/孔的洗涤缓冲液洗涤5次，然后用100μL/孔的水洗涤2次。允许板在室温下干燥，然后在Licor Odyssey红外扫描仪(拜力生物科技公司)上成像，其测量700nm和800nm波长下的积分强度。扫描700和800通道两者。
％抑制计算。首先，通过以下确定每个孔的比率：
每个板包括仅DMSO处理(最小抑制)的14个对照孔以及用对照化合物UNC0638(背景孔)处理的最大抑制的14个对照孔(背景孔)。
计算每个孔的比值的平均值并且用来确定板中的每个测试孔的抑制百分比。对于总共10个测试浓度在DMSO中将对照化合物连续稀释三倍，从1μM开始。抑制百分比计算为：抑制百分比＝100-
每个化合物浓度使用三个重复的孔来产生IC50曲线。IC50是如从剂量反应曲线内插的测量的甲基化被抑制50％时的化合物浓度。使用非线性回归(可变斜率-四参数拟合模型)通过以下公式计算IC50值：
其中顶部固定为100％并且底部固定为0％，[I]＝抑制剂浓度，IC50＝半数最大抑制浓度，并且n＝希尔斜率。
IC50值列于下表3中(“A”意指IC50<100nM；“B”意指范围在100nM与1μM之间的IC50；“C”意指范围在>1μM与10μM之间的IC50；“D”意指IC50>10μM；“-”或“ND”意指未确定)。
表3
在不背离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其他具体形式体现。因此前述实施例应当在所有方面被视为是说明性的而非限制本文所述的发明。因此本发明的范围是由所附权利要求书而非前述说明书指示的，并且属于权利要求书的含义和等效范围内的所有变化意图被包含在其中。

Claims (118)

1.一种具有式(I0)、(II0)、(III0)、或(IV0)：
的化合物，或其互变异构体，或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
X5是N或CH；
X6是N或CR15；
X7是N或CH；
X8是NR13或CR11R12；
X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；
B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
R1是H或C1-C4烷基；
R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；
R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；
R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；
R13是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；
R14是H、卤素、氰基、P(O)RlRm、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、或-OR6，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素或OR6，并且Rl和Rm各自独立地是C1-C6烷基；并且
R15是H、卤素、氰基、或-OR6。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式(I)、(II)、或(III)：
或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐，其中
X1是N或CR2；
X2是N或CR3；
X3是N或CR4；
X4是N或CR5；
X5是N或CH；
X6是N或CR15；
X7是N或CH；
X13和X14之一独立地是NR8R9，并且另一个是R10；
B是任选地被一个或多个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基；
R1是H或C1-C4烷基；
R2、R3、R4、和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基，其中该C6-C10芳基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、ORa、或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1-C6烷基；
R6是-Q1-T1，其中Q1是键、或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、氧代、或C1-C6烷氧基，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-SO2Rc、-SO2N(Rc)2、-NRcC(O)Rd、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORd、-OC(O)NRcRd、NRcRd、或C1-C6烷氧基，其中Rc和Rd各自独立地是H或C1-C6烷基；
R7是-Q2-T2，其中Q2是键、C(O)NRe、或NReC(O)，Re是H或C1-C6烷基，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，并且其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代；或者-Q3-T3是氧代；
R8是H或C1-C6烷基；
R9是-Q4-T4，其中Q4是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、或RS2，其中Rh和Ri各自独立地是H或C1-C6烷基，并且RS2是C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2是任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或C1-C6烷基；或者-Q5-T5是氧代；
R10是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、和4元至12元杂环烷基各自任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C(O)NRjRk、或NRjC(O)Rk取代；
R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C3-C12环烷基或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中该C3-C12环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基；并且
R15是H、卤素、氰基、或-OR6。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物具有式(I0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，环B是C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(I0a)-(I0l)：
中的任一个，或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，环B是被一个R15取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(I0a’)-(I0i’)：
中的任一个，或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
12.如权利要求2所述的化合物，具有式(I)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(Ia)-(Il)：
或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，是
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(Ia’)-(Ii’)：
或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4中的至少一个是N。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X1和X3是N。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X1和X3是N，X2是CR3并且X4是CR5。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是C1-C4烷基。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1是H。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3和R5中的至多一个不是H。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是H或卤素。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R3是H。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是C1-C6烷基。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4和R5中的至多一个不是H。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4和R5中的至少一个不是H。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R4是H、C1-C6烷基、或卤素。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2和R5中的至多一个不是H。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2和R5中的至少一个不是H。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R2是H、C1-C6烷基、或卤素。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5是C1-C6烷基。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是-Q1-T1，其中Q1是键或任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基接头：卤素，并且T1是H、卤素、氰基、或RS1，其中RS1是C3-C8环烷基、苯基、含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、NRcRd、或C1-C6烷氧基。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6烷基：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6是未取代的C1-C6烷基。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7是-Q2-T2，其中Q2是键或C(O)NRe，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基是任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R7是-Q2-T2，其中Q2是键，并且T2是5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基，其中该5元至10元杂芳基或4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，该4元至12元杂环烷基任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2是8元至12元双环杂环烷基，该8元至12元双环杂环烷基包含与非芳香族环稠合的5元或6元芳基或杂芳基环，其中该5元或6元芳基或杂芳基环与Q2连接。
41.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2是5元至10元杂芳基。
42.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2选自 及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中X8是NH、O、或S，X9、X10、X11、和X12各自独立地是CH或N，并且X9、X10、X11、和X12中的至少一个是N，并且环A是C5-C8环烷基、苯基、6元杂芳基、或含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至8元杂环烷基。
43.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2选自
及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
44.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2选自 及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T2选自 及其互变异构体，它们各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Q3各自独立地是键或各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C3亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T3各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4元至7元杂环烷基、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、NRfRg、C(O)NRfRg、和NRfC(O)Rg，其中该C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
47.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Q3各自独立地是C1-C3亚烷基接头，并且T3各自独立地是NRfRg，Rf和Rg各自独立地是H、C3-C8环烷基、或任选地被C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基，其中该C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基取代。
48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R8和R9中的至少一个是H。
49.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R8和R9各自是H。
50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R8是H。
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R9是-Q4-T4，其中Q4是键或任选地被以下中的一种或多种取代的C1-C6亚烷基接头：卤素、氰基、羟基、或C1-C6烷氧基，并且T4是H、卤素、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、或RS2，其中RS2是C3-C8环烷基或4元至7元杂环烷基，并且RS2任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Q4是C1-C6亚烷基，并且T4是H。
53.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Q5各自独立地是键或C1-C3亚烷基接头。
54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，T5各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRjRk、C(O)NRjRk、和NRjC(O)Rk。
55.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R9是C1-C3烷基。
56.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是H、卤素、或C1-C6烷基。
57.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是卤素或-OR6。
58.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是卤素。
59.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是-OR6。
60.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R15是H或卤素。
61.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R15是H。
62.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R15是H或卤素。
63.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是卤素，并且R15是H。
64.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是-OR6，并且R15是H。
65.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是卤素，并且R15是卤素。
66.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R14是-OR6，并且R15是卤素。
67.如权利要求1所述的化合物，具有式(II0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
68.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(II0a)或(II0b)：
或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
69.如权利要求2所述的化合物，其中，该化合物具有式(II)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
70.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(IIa)或(IIb)：
或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
71.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X5、X6和X7各自是CH。
72.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X5、X6和X7中的至少一个是N。
73.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X5、X6和X7中的至多一个是N。
74.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R10是含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的经任选取代的4元至7元杂环烷基。
75.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R10通过碳-碳键与具有式(II)的双环基团连接。
76.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R10通过碳-氮键与具有式(II)的双环基团连接。
77.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物具有式(III0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
78.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(III0a)或(III0b)：
或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
79.如权利要求2所述的化合物，具有式(III)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
80.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成含有1-4个选自N、O、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中该4元至7元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基。
81.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R11和R12与它们所附接的碳原子一起形成C4-C8环烷基，该C4-C8环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、氨基、单-或二-烷基氨基、或C1-C6烷氧基。
82.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X5和X6各自是CH。
83.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X5和X6各自是N。
84.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，X5和X6之一是CH并且另一个是CH。
85.如权利要求1所述的化合物，具有式(IV0)或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
86.如前述权利要求中任一项所述的化合物，具有式(IV0a)或(IV0b)：
或者是其互变异构体、或该化合物或该互变异构体的药学上可接受的盐。
87.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该化合物选自表1中的那些及其药学上可接受的盐。
88.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该化合物以约100nM或更大、1μM或更大、10μM或更大、100μM或更大、或1000μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
89.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该化合物以约1mM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
90.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该化合物以1μM或更大、2μM或更大、5μM或更大、或10μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶，其中该激酶是以下中的一种或多种：AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK和Src。
91.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
92.一种通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的化合物。
93.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，该血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。
94.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，该血液障碍是血液癌。
95.一种通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的化合物。
96.如权利要求95所述的方法，其中，该癌症是淋巴瘤、白血病、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、***癌、肺癌、脑癌、或血液癌。
97.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，该血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
98.如权利要求96所述的方法，其中，该淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
99.如权利要求95所述的方法，其中，该癌症是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或混合谱系白血病、或骨髓增生异常综合征(MDS)。
100.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，具有式(I0)-(IV0)或(I)-(III)中的任一个的化合物是EHMT2的选择性抑制剂。
101.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍。
102.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。
103.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该血液障碍是血液癌。
104.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗癌症。
105.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该癌症是淋巴瘤、白血病、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、***癌、肺癌、脑癌、或血液癌。
106.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
107.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
108.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，该癌症是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或混合谱系白血病、或骨髓增生异常综合征(MDS)。
109.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，具有式(I0)-(IV0)或(I)-(III)中的任一个的化合物是EHMT2的选择性抑制剂。
110.如前述权利要求中任一项所述的化合物在制造用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍的药剂中的用途。
111.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，该血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。
112.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，该血液障碍是血液癌。
113.如前述权利要求中任一项所述的化合物在制造用于通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来预防或治疗癌症的药剂中的用途。
114.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，该癌症是淋巴瘤、白血病、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、***癌、肺癌、脑癌、或血液癌。
115.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，该血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
116.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，该淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
117.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，该癌症是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或混合谱系白血病、或骨髓增生异常综合征(MDS)。
118.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中，具有式(I0)-(IV0)或(I)-(III)中的任一个的化合物是EHMT2的选择性抑制剂。
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