BR112020000523A2 - moduladores de nlrp3 - Google Patents

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Daniel O'Malley
Ashvinikumar V. Gavai
Patrice Gill
Christine M. Tarby
Scott Hunter Watterson
Hua Gong
David K. Williams
Shomir Ghosh
William R. Roush
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): (I) em que todas as variáveis são como definidas aqui. Estes compostos são moduladores de NLRP3, que podem ser usados como medicamentos para o tratamento de distúrbios proliferativos, tal como câncer em um indivíduo (por exemplo, um humano).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE NLRP3".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[1] Este pedido reivindica o benefício de prioridade de Pedido Provisório dos Estados Unidos nº 62/532.932, depositado em 14 de Julho de 2017, Pedido Provisório dos Estados Unidos Nº 62/662.405, depositado em 25 de Abril de 2018, e Pedido Provisório dos Estados Unidos Nº 62/689.412, depositado em 25 de Junho de 2018; os teores dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[2] Esta invenção apresenta entidades químicas (por exemplo, um composto ou um sal, e/ou hidrato, e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável, e/ou combinação de fármaco do composto) que modulam (por exemplo, agonizam ou parcialmente agonizam) NLRP3 que são úteis, por exemplo, para o tratamento de uma condição, doença ou distúrbio, em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão e/ou tratamento de estado refratário da condição, doença ou distúrbio (por exemplo, cânceres com baixa infiltração de célula T) em um indivíduo (por exemplo, um humano). Esta invenção também apresenta composições bem como outros métodos de uso e preparação dos mesmos.
ANTECEDENTES
[3] Receptores similares ao domínio de oligomerização de ligação ao nucleotídeo ("NLRs") incluem uma família de receptores intracelulares que detectam padrões moleculares associados a patógeno ("PAMPs") e moléculas endógenas (veja, por exemplo, Ting, J. P. Y. et al., "The NLR gene family: a standard nomenclature," Immunity, 28(3):285–287, (2008)).
[4] NLRPs representam uma subfamília de NLRs que incluem um domínio Pirina e são constituídos por proteínas tais como NLRP1, NLRP3, NLRP4, NLRP6, NLRP7 e NLRP12. Acredita-se que os NLRPs estejam envolvidos com a formação de complexos de multiproteínas chamados inflamassomas (veja, por exemplo, Chaput, C. et al., "NOD-like receptors in lung diseases," Frontiers in Immunology, 4: artigo 393, (2013)). Estes complexos tipicamente incluem uma ou duas proteínas de NLR, a apoptose de moléula adaptadora associada com mancha contendo um domínio de CARD (ASC) e pró-caspase-1 F (veja, por exemplo, Bauernfeind, F e Hornung, V. "Of inflammasomes e pathogens—sensing of microbes by the inflammasome," EMBO Molecular Medicine, 5(6):814–826, (2013)).
[5] Um tal inflamassoma é formado pela estrutura de NLRP3, o adaptador de ASC e pró-caspase-1 (veja, por exemplo, Hirota, J. A., et al., "The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter," Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(4):1116.e6–
1125.e6, (2012)), e acredita-se que sua expressão seja induzida por citocinas inflamatórias e agonistas de TLR em células mieloides e células epiteliais brônquicas humanas (Id.). Acredita-se que o inflamassoma de NLRP3 medie a conversão dependente de caspase-1 de pró-IL-1β e pró-IL-18 a IL-1β e IL-18. Além disso, IL-1β e IL-18 têm potencial no tratamento de vários tipos de câncer (veja, por exemplo, Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012) e Tse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)). IL-18 foi mostrado ultrapassar a resistência aos inibidores de ponto de verificação em modelos de tumor animal de câncer de cólon (veja, por exemplo, Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. Jan 11. (2016) DOI: 10,1158/1078-
0432.CCR-15-1655).
SUMÁRIO
[6] Esta invenção apresenta entidades químicas (por exemplo, um composto ou um sal, e/ou hidrato, e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável, e/ou combinação de fármaco do composto) que modulam (por exemplo, agonizam ou parcialmente agonizam) NLRP3 que são úteis, por exemplo, para o tratamento de uma condição, doença ou distúrbio em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão e/ou tratamento de estado refratário da condição, doença ou distúrbio (por exemplo, cânceres com baixa infiltração de célula T) em um indivíduo (por exemplo, um humano). Esta invenção também apresenta composições, bem como outros métodos de uso e preparação dos mesmos.
[7] Um "agonista" de NLRP3 inclui compostos que, no nível da proteína, se ligam ou modificam diretamente o NLRP3, de modo que a atividade do NLRP3 seja aumentada, por exemplo, por ativação, estabilização, distribuição alterada, ou de outro modo.
[8] Certos compostos descritos aqui que agonizam NLRP3 em um menor grau do que um agonista total NLRP3 podem fundcionar em ensaios como antagonistas, bem como agonistas. Esses compostos antagonizam a ativação do NLRP3 por um agonista total de NLRP3, porque eles impedem o efeito total da interação de NLRP3. Entretanto, os compostos também ativam, por si só, alguma atividade de NLRP3, tipicamente menor que uma quantidade correspondente do agonista total de NLRP3. Tais compostos podem ser referidos como "agonistas parciais de NLRP3".
[9] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são agonistas (por exemplo, agonistas totais) de NLRP3. Em outras modalidades, os compostos descritos aqui são agonistas parciais de NLRP3.
[10] Geralmente, um receptor existes em uma conformação ativa (Ra) e inativa (Ri). Certos compostos que afetam o receptor podem alterar a relação de Ra para Ri (Ra/Ri). Por exemplo, um agonista total aumenta a relação de Ra/Ri e podem causar um efeito de saturação "máxima". Um agonista parcial, quando ligado ao receptor, fornece uma resposta que é menor do que a provocada por um agonista total (por exemplo, um agonista endógeno). Desse modo, a Ra/Ri para um agonista parcial é menor do que para um agonista total. Entretanto, a potência de um agonista parcial pode ser maior ou menor do que aquela do agonista total.
[11] Em um aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são apresentados: (I) em que W, W', R3, e R4 podem ser como definido em qualquer lugar aqui.
[12] Em um aspecto, métodos para modulação (por exemplo, agonização, agonização parcial, antagonização) da atividade de NLRP3 são apresentados que incluem contatar NLRP3 com uma entidade química descrita aqui (por exemplo, um composto descrito genérica ou especificamente aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições contendo o mesmo). Em modalidades preferidas, métodos para modulação da atividade de NLRP3 são agonização e agonização parcial. Em certas modalidades, métodos para modulação da atividade de NLRP3 são agonização. Em certas modalidades, métodos para modulação da atividade de NLRP3 são agonização parcial. Métodos incluem métodos in vitro, por exemplo, contatar uma amostra que inclui uma ou mais élulas compreendendo NLRP3 (por exemplo, células THP-1) com a entidade química. Os métodos podem também incluir métodos in vivo; por exemplo, administração da entidade química a um indivíduo (por exemplo, um humano) tendo uma doença, em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da doença (por exemplo, câncer; por exemplo, um câncer refratário).
[13] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma condição, doença ou distúrbio, em que um decréscimo na atividade de NLRP3 (por exemplo, uma condição, doença ou distúrbio associado com sinalização de NLRP3 reprimida ou prejudicada) contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da condição, doença ou distúrbio (por exemplo, câncer) em um indivíduo (por exemplo, um humano).
[14] Um câncer é referido ser refratário quando ele não responde ao (ou é resistente ao) tratamento de câncer. Câncer refratário é também conhecido como câncer resistente.
[15] Em outro aspecto, métodos de tratamento de câncer são aresentados que incluem a administração a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de uma entidade química descrita aqui (por exemplo, um composto descrito genérica ou especificamente aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições contendo o mesmo). Em algumas modalidades, o câncer pode ser um câncer refratário.
[16] Em um outro aspecto, métodos de tratamento de uma doença, em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da doença são apresentados que incluem administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de uma entidade química descritos aqui (por exemplo, um composto descrito genérica ou especificamente aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições contendo o mesmo).
[17] Em outro aspecto, métodos de tratamento são apresentados que incluem administrar a um indivíduo tendo uma doença, em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da doença uma quantidade eficaz de uma entidade química descritos aqui (por exemplo, um composto descrito genérica ou especificamente aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições contendo o mesmo).
[18] Em um outro aspecto, métodos de tratamento são apresentados que incluem administrar a um indivíduo uma entidade química descritos aqui (por exemplo, um composto descrito genérica ou especificamente aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composições contendo o mesmo), em que a entidade química é administrada em uma quantidade eficaz para tratar uma doença, em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da doença, desse modo tratando a doença.
[19] Modalidades podem incluir uma ou mais das seguintes características.
[20] As entidades química podem ser administradas em combinação com uma ou mais terapias de câncer adicionais (por exemplo, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia com toxina, imunoterapia, crioterapia ou terapia gênica, ou uma combinação das mesmas; por exemplo, terapias de câncer que incluem administrar uma ou mais (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais)
agentes anticâncer adicionais.
Exemplos não limitantes de agentes anticâncer adicionais (agentes quimioterapêuticos) são selecionados de agente de alquilação (por exemplo, cisplatina, carboplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida e/ou oxaliplatina); um antimetabólito (por exemplo, azatioprina e/ou mercaptopurina); um terpenoide (por exemplo, uma vinca alcaloide e/ou um taxano; por exemplo, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina e/ou Vindesina, Taxol, Paclitaxel e/ou Docetaxeila); uma topoisomerase (por exemplo, uma topoisomerase do tipo l e/ou uma topoisomerase do tipo 2; por exemplo, camptotecinas, tais como irinotecan e/ou topotecan;. ansacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e/ou teniposídeo); um antibiótico citotóxico (por exemplo, actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, daunorrubicina, valrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina e/ou mitomicina); um hormônio (por exemplo, um agonista de hormônio de liberação de hormônio luteinizante; por exemplo, leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutamida, flutamida e/ou nilutamida); anticorpo (por exemplo, Abciximabe, Adalimumabe, Alentuzumabe, Atlizumabe, Basiliximabe, Belimumabe, Bevacizumabe, vedotina de Bretuximabe, Canacinumabe, Cetuximabe, Ceertolizumab pegol, Daclizumabe, Denosumabe, Eculizumabe, Efalizumabe, Gentuzumabe, Golimumabe, Ibritumomabe tiuxetan, Infliximabe, Ipilimumabe, Muromonabe-CD3, Natalizumabe, Ofatumumabe, Omalizumabe, Palivizumabe, Panitumuab, Ranibizumabe, Rituximabe, Tocilizumabe, Tositumomabe e/ou Trastuzumabe); um agente antiangiogênico; uma citocina; um agente trombótico; um agente inibidor de crescimento; um agente anti-helmíntico; e um inibidor de ponto de verificação imunológica que alveja um receptor de ponto de verificação imunológica selecionado de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 – PD-L1, PD- 1 – PD-L2, imunoglobulina de célula T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2),
Galectina 9 – TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, proteína de gene 3 de ativação de linfócito (LAG3), classe II de MHC – LAG3, ligante de 4‑1BB–4‑1BB, ligante de OX40–OX40, GITR, ligante de GITR – GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25–TL1A, CD40L, ligante de CD40–CD40, HVEM–LIGHT–LTA, HVEM, HVEM – BTLA, HVEM – CD160, HVEM – LIGHT, HVEM–BTLA–CD160, CD80, CD80 – PDL-1, PDL2 – CD80, CD244, CD48 – CD244, CD244, ICOS, ligante de ICOS–ICOS, B7‑H3, B7‑H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2–TMIGD2, Butirofilinas, incluindo BTNL2, família Siglec, membros da família TIGIT e PVR, KIRs, ILTs e LIRs, NKG2D e NKG2A, MICA e MICB, CD244, CD28, CD86 – CD28, CD86 – CTLA, CD80 – CD28, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, SIRPA–CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30, e CD155 (por exemplo, CTLA-4 ou PD1 ou PD-L1) e outros agentes imunomodulatórios, tais como interleucina‑2 (IL‑2), indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), IL‑10, fator-β de crescimento transformante (TGFβ), CD39, CD73 Adenosina–CD39– CD73, e CXCR4–CXCL12.
[21] O indivíduo pode ter câncer; por exemplo, o indivíduo passou e/ou está passando e/ou passará por uma ou mais terapias de câncer.
[22] Exemplos não limitantes de câncer incluem leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, Sarcoma de Kaposi, linfoma, câncer anal, câncer de apêndice, tumor teratoide/rabdoide, carcinoma basocelular, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer cerebral, câncer cerebral, câncer de mama, tumor brônquico, tumor carcinoide, tumor cardíaco, câncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crônica, neoplasia mieloproliferativa crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, câncer de duto biliar, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, câncer de olho, câncer de trompa de falópio, câncer de vesícula biliar, tumor de estroma gastrointestinal tumor de células germinativas, leucemia de célula capilar, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer de fígado, câncer hipofaríngeo, câncer de pâncreas, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia mieloide crônica, câncer de cavidade oral e labial, câncer de pulmão, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, câncer de boca, câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, câncer de faringe, câncer de próstata, câncer retal, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer testicular, câncer de garganta, câncer de tireoide, câncer uretral, câncer uterino, câncer vaginal e câncer vulvar.
[23] Em outras modalidades, o mamífero foi identificado as tendo um câncer ou uma doença infecciosa. Doenças infecciosas representativas incluem, sem limitação, infecção por Acinobacter, actinomicose, doença do sono africana, síndrome da imunodeficiência adquirida, amebíase, anaplasmose, antrax, infecção por Arcanobacterium haemolyticum, febre hemorrágica argentina, ascaríase, aspergilose, infecção por astrovírus, babesióse, infecção por Bacillus cereus, pneumonia bacteriana, vaginose bacteriana, infecção por Bacteroides, balantidíase, infecção por Baylisascaris, infecção por vírus de BK, piedra preta, infecção por Blastocystic hominis, blastomicose, febre amarela boliviana, botulismo, febre amarela brasileira, brucelose, praga bubônica, infecção por Burkholderi, úlcer de Buruli, infecção por Calicivirus, camptobacteríose, candidíase, doença por arranhadura do gato, celulite, doença de Chagas, cancroide, catapora, chicungunha, clamídia, infecção por Chlamydophila pneumoniae, cólera, cromoblastomicose, clonorquíase, infecção por Clostridium difficile, cocidioidomicose, febre do carrapato do Colorado, resfriado comum,
doença de Creutzfeldt-Jakob, Febre hemorrágica da Crimeia-Congo, crocococose, criptosporidiose, larva migrans cutânea, ciclosporíase, cisticercose, infecção por citomegalovírus, dengue, infecção por Desmodesmus, desintamoebíase, difteria, difilobotríase, dracunculíase, febre hemorrágica do ebola, equinococose, erliquiose, enterobíase, infecção por Enterococcus, infecção por Enterovirus, tifo epidêmico, infecção por eritema, exantema subitum, fasciolopsíase, fasciolose, insônia familiar fatal, filariose, intoxicação alimentar por Clostridium myonecrosis, infecção por ameba de vida livre, infecção por Fusobacterium, gangrena gasosa, geotricose, síndrome de Gerstmann- Sträussler-Scheinker, giardíase, glanders, gnatostomíase, gonorreia, granuloma inguinal, infecção por estreptococos do grupo A, infecção por estreptococos do grupo B, infecção por Haemophilus influenzae, doença mão, pé e boca, síndrome pulmonar por hantavírus, doença do vírus Heartland, infecção por Heliobacter pylori, síndrome hemolítica- urêmica, febre hemorrágica com síndrome renal, hepatite A, hepatite B, hepatite C, hepatite D, hepatite E, herpes simplex, histoplasmose, infecção por ancilostomíase, infecção por bocavírus humano, erliquiose de ewingii humano, anaplasmose de granulócitos humanos, infecção por metapneuomovírus humano, erliquiose monocítica humana, erliquiose monocítica humana, infecção por papilomavírus humano, infecção por vírus da parainfluenza humana, infecção por himenolepíase, mononucleose infecciosa por vírus Epsteinon-Barr, influenza, isosporíase, doença de Kawasaki, ceratite, infecção por Kingella kingae, kuru, febre de lassa, doença de legionários, febre de Pontiac, leishmaniose, hanseníase, leptospirose, listeriose, doença de lyme, filariose linfática, coriomeningite linfocítica, malária, febre hemorrágica de Marburg, sarampo, síndrome respiratória do Oriente Médio, melioidose, meningite, doença meningocócica, microsporidiose, molusco contagioso, varicela, caxumba, tifo murino, pneumonia por micoplasma, micetoma, miíase, conjuntivite neonatal, doença de Creutzfeldt-Jakob variante, nocardiose, oncocercose, paracocidioidomicose, paragonimíase, pasteurelose, pediculose, capitis, pediculose corporis, pediculose púbica, doença inflamatória pélvica, coqueluche, praga, pneumonia, poliomielite, infecção por Prevotella, meningoencefalite amebiana primária, leucoencefalopatia multifocal progressiva, psitacose, febre Q, raiva, febre reincidente, infecção por vírus sincicial respiratório, rinosporidiose, infecção por rinovírus, infecção por riquetsialidade, rickettsialpox, febre do Vale do Rift, febre maculosa, febre maculosa das Montanhas Rochosas, infecção por rotavírus, rubeola, salmonelose, síndrome respiratória aguda grave, sarna, esquistossomose, sepse, shigelose, herpes zóster, varíola, esporotricose, intoxicação alimentar estafilocócica, infecção estafilocócica, estrongiloidíase, panencefalite esclerosante subaguda, sífilis, teníase, tétano, tinea da barba, tinea capitis, tinea cruris, tinea manum, tinea nigra, tinea pedis, tinea unguium, tinea versicolor, toxocaríase, tracoma, toxoplasmose, tricinose, tricomoníase, tricuríase, tuberculose, tularemia, febre tifoide, infecção por Ureaplasma urealyticum, febre do vale, febre hemorrágica venezuelana, pneumonia viral, febre do Nilo Ocidental, piedra branca, infecção por Yersinia psuedotuberculosis, yersiniose, febre amarela e zigomicose.
[24] A entidade química pode ser administrada intratumoralmente.
[25] A entidade química pode ser administrada sistemicamente (incluindo, porém não limitado a, oralmente, subcutaneamente, intramuscular, intravenosamente).
[26] Os métodos podem também incluir a identificação do indivíduos.
[27] Outras modalidades incluem aquelas descritas na Descrição Detalhada e/ou nas reivindicações.
Definições Adicionais
[28] Para facilitar o entendimento da invenção mencionada aqui, vários termos adicionais são definidos abaixo. Geralmente, a nomenclatura usada aqui e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química medicinal e farmacologia são aqueles aqueles bem conhecidos e comumente usados na técnica. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm geralmente o mesmo significado como comumente é entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence.
[29] A menos que especificamente estabelecido de outro modo aqui, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um, uma (a)" e "um, uma (an)" podem referir-se a qualquer um, ou um ou mais.
[30] A menos que de outro modo indicado, qualquer heteroátomo com valências insatisfeitas é assumido ter átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.
[31] Em toda a especificação e reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou nome químico deve abranger todos os isômeros estéreos e ópticos e racematos dos mesmos, onde tais isômeros existem. A menos que indicado de outro modo, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anéis e similares também podem estar presentes nos compostos, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos trans- (ou E e Z) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Formas opticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos usados para preparar os compostos da presente invenção e intermediários feitos nos mesmos são considerados parte da presente invenção. Quando os produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Dependendo das condições do processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos na forma livre (neutra) ou salina. Tanto a forma livre quanto os sais destes produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Uma base ou ácido livre pode ser convertida em sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Os compostos da presente invenção, forma livre e seus sais, podem existir em múltiplas formas tautoméricas, em que os átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são rearranjadas. Deve-se entender que todas as formas tautoméricas, na medida em que possam existir, estão incluídas na invenção.
[32] Como usado aqui, o termo "NLRP3" destina-se a incluir, sem limitação, ácidos nucleicos, polinucleotídeos, oligonucleotídeos, fitas de polinucleotídeos de sentido e antissentido, sequências complementares, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, moléculas de NLRP3 homólogas e/ou ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de ligação, alelos, espécies diferentes e fragmentos ativos dos mesmos.
[33] O termo "aceitável" com respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado aqui, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo que está sendo tratado.
[34] "API" refere-se a um ingrediente farmacêutico ativo.
[35] Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, referem-se a uma quantidade suficiente de uma substância química (por exemplo, um composto exibindo atividade como um agente desacoplador mitocondrial ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato e/ou cocristal dos mesmos; por exemplo, um composto, tal como uma niclosamida ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidratado e/ou cocristal da mesma; por exemplo, um composto, tal como um análogo da niclosamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou cocristral do mesmo) sendo administrado, que aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada. O resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é a quantidade da composição compreendendo um composto, como descrito aqui, requerida para fornecer uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual é determinada usando qualquer técnica adequada, tal como um estudo de escalonamento de dose.
[36] O termo "excipiente" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como material de enchimento líquido ou sólido, diluente, veículo, solvente ou material de encapsulamento. Em uma modalidade, cada componente é "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com outros ingredientes de uma formulação farmacêutica e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade, ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma relação benefício/risco razoável. Veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ª Edição, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ª ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2ª ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009).
[37] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto que não causa irritação significativa a um organismo ao qual é administrada e não anula a atividade biológica e as propriedades do composto. Em certos casos, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos por reação de um composto descrito aqui, tal com ácidos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômíco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosforico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Em alguns casos, sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos por reação de um composto que possui um grupo ácido descrito aqui com uma base para formar um sal, tal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como cálcio ou sal de magnésio, um sal de bases orgânicas tais como diciclo-hexilamina, N- metil-D-glucamina, tris(hidroximetiila)metilamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares, ou por outros métodos previamente determinados. O sal farmacologicamente aceitável não é limitado na medida em que possa ser usado em medicamentos. Exemplos de um sal que os compostos descritos aqui formam com uma base incluem os seguintes: sais dos mesmos com bases inorgânicas como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; sais dos mesmos tal com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina e etanolamina; sais dos mesmos com aminoácidos básicos, tais como lisina e ornitina; e sal de amônio. Os sais podem ser sais de adição de ácidos, que são exemplificados por sais de adição de ácidos com os seguintes: ácidos minerais tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hiodoiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico: ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico e ácido etanossulfônico; aminoácidos ácidos tais como ácido aspártico e ácido glutâmico.
[38] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto usado aqui com outros componentes químicos (referidos coletivamente aqui como "excipientes"), tais como transportadores, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão e/ou agentes espessantes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Múltiplas técnicas de administração de um composto existem na técnica, incluindo, porém não limitadas à: administração retal, oral, intravenosa, aerossol, parenteral, oftalmológica, pulmonar e tópica.
[39] O termo "indivíduo" refere-se a um animal, incluindo, porém não limitado a, um primata (por exemplo, humano), macaco, vaca, porco, ovelha, cabra, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato ou rato. Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados de forma alternável aqui em referência, por exemplo, a um mamífero, tal como um humano.
[40] Os termos "trata," "tratando," e "tratamento," no contexto de tratar uma doença ou distúrbio, destinam-se a incluir aliviar ou anular um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados com distúrbio, doença ou condição; ou para diminuir a progressão, disseminação ou piora de uma doença, distúrbio ou condição ou de um ou mais sintomas dos mesmos. O "tratamento de câncer", refere-se a um ou mais dos seguintes efeitos: (1) inibição, até certo ponto, de crescimento de tumor, incluindo, (i) diminuição e (ii) interrupção de crescimento completa; (2) redução no número de células de tumor; (3) manutenção de tamanho de tumor; (4) redução no tamanho de tumor; (5) inibição, incluindo (i) redução, (ii) diminuição ou (iii) prevenção completa, infiltração de células tumorais nos órgãos periféricos; (6) inibição, incluindo (i) redução, (ii) diminuição ou (iii) prevenção completa de metástases; (7) realce da resposta imune antitumoral, que pode resultar em (i) manutenção do tamanho do tumor, (ii) redução do tamanho do tumor, (iii) retardo do crescimento de um tumor, (iv) redução, retardo ou prevenção da invasão e/ou (8) alívio, até certo ponto, da gravidade ou número de um ou mais sintomas associados ao distúrbio.
[41] O termo "halo" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
[42] O termo "alquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C1-10 indica que o grupo pode ter de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono nele. Exemplos não limitantes incluem metila, etila, iso-propila, terc-butila, n-hexila.
[43] O termo "haloalquila" refere-se a uma alquila, em que um ou mais átomos de hidrogênio é/são substituídos com um halo independentemente selecionado.
[44] O termo "alcóxi" refere-se a um radical -O-alquila (por exemplo, -OCH3).
[45] O termo "alquileno" refere-se a uma alquila divalente ramificada ou não ramificada (por exemplo, -CH2-).
[46] O termo "alquenila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. A porção alquenila contém o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C2-6 indica que o grupo pode ter de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono nele.
[47] O termo "alquinila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificado tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. A porção alquinila contém o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C2-6 indica que o grupo pode ter de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono nele.
[48] O termo "aromático" refere-se geralmente a um anel que inclui um arranjo cíclico de elétrons 4n + 2 pi estabilizados por ressonância, que são um número inteiro (por exemplo, 1 ou 2). Porções aromáticas usam grupos arila e heteroarila. O termo "não aromático" descreve qualquer porção que não se enquadre na definição de "aromática".
[49] O termo "arila" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, ou tricíclico de 14 carbonos, em que 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel podem ser substituídos por um substituinte, e em que o anel compreendendo um radical monocíclico é aromático e, em que pelo menos um dos anéis fundidos compreendendo um radical bicíclico ou tricíclico é aromático, por exemplo, tetra-hidronaftila. Exemplos de grupos arila também incluem fenila, naftila e similares.
[50] O termo "cicloalquila" como usado aqui inclui grupos hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 10 carbonos, preferivelmente 3 a 8 carbonos, e mais preferivelmente 3 a 6 carbonos, em que o grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído. Grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-
hexenila, ciclo-heptila e cicloioctila. O termo "cicloalquileno" como usado aqui refere-se a uma cicloalquila divalente.
[51] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros, ou tricíclico de 11 a 14 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S (por exemplo, átomos de carbono e 1 a 3, 1 a 6, ou 1 a 9 heteroátomos de N, O, ou S Se monocíclico, bicíclico ou tricíclico, respectivamente), em que 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel podem ser substituídos por um substituinte, e em que o anel compreendendo um radical monocíclico é aromático e em que pelo menos um dos anéis fundidos compreendendo um radical bicíclico ou tricíclico é aromático (porém não deve ser um anel que contém um heteroátomo, por exemplo, tetra-hidroisoquinolinila. Exemplos de grupos heteroarila também incluem piridila, furila ou furanila, imidazolila, benzimidazolila, pirimidinila, tiofenila ou tienila, quinolinila, indolila, tiazolila e similares.
[52] O termo "heterociclila" refere-se a um sistema de anel aromático não aromático monocíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros, ou tricíclico de 11 a 14 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S (por exemplo, átomos de carbono e 1 a 3, 1 a 6, ou 1 a 9 heteroátomos de N, O, ou S se monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, respectivamente), em que 0, 1, 2 ou 3 átomos de cada anel podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos heterociclila incluem piperazinila, pirrolidinila, dioxanila, morfolinila, tetra- hidrofuranila e similares. O termo "heterocicloalquileno" refere-se a uma heterociclila divalente.
[53] Além disso, átomos que compõem os compostos das presentes modalidades destinam-se a incluir todas as formas isotópicas de tais átomos. Isótopos, como usado aqui, incluem átomos tendo o mesmo número atômico, porém com números de massa diferentes. Por meio de exemplo geral, e sem limitação, isótopos de 13 hidrogênio usam trício e deutério, e isótopos de carbono incluem Ce 14 C.
[54] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados nos desenhos anexos e na descrição abaixo. Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e desenhos, e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[55] Esta invenção apresenta entidades químicas (por exemplo, um composto ou um sal, e/ou hidrato, e/ou cocristal farmaceuticamente aceitável, e/ou combinação de fármaco do composto) que modulam (por exemplo, agonizam ou parcialmente agonizam) NLRP3 que são úteis, por exemplo, para o tratamento de uma condição, doença ou distúrbio em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata (por exemplo, uma condição, doença ou distúrbio associado com uma resposta imune insuficiente) que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da condição, doença ou distúrbio (por exemplo, câncer) em um indivíduo (por exemplo, um humano). Esta invenção também apresenta composições, bem como outros métodos de uso e preparação dos mesmos.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[56] Em um aspecto, os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são apresentados:
(I) W' é R2 ou Q'-R2; Q' é NH, O ou S; W é H, R2 ou Q-R2; Q é NR1, CHR1, O ou S; R1 é independentemente H ou X-R5; em que: X é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2-10 alquinileno, em que cada um do quais é opcionalmente interrompido por um O ou S e/ou cada um do quais é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; R5 é selecionado de: (i) hidrogênio; (ii) -OH; (iii) C1-4 alcóxi; (iv) C1-4 haloalcóxi; (v) -CO2Ra; (vi) -CONR'R''; (vi) ciano; (vii) -NRbRc; (viii) Q1-arila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (ix) Q1-heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (x) Q1-C3-10 cicloalquila que é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xi) Q1-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de
N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xii) C1-4 tioalcóxi; (xiii) -SH (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) - C(O)Ra; e (xvii) –SO1-2(Rh); Q1 é selecionado de: uma ligação, O, -O(C1-3 alquileno)-, S e -S(C1-3 alquileno)-; R2 é selecionado de: H, R6, e -Q2-Y-R6; Q2 é selecionado de: uma ligação, C(O), N(Rf), O e S; Y é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2-10 alquinileno, cada um do quais é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re e/ou cada um do quais é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) S; (iii) N(Rf); (iv) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, (v) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (vi) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, ou (vii) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e R6 é selecionado de: (i) hidrogênio;
(ii) -OH; (iii) C1-4 alcóxi; (iv) C1-4 haloalcóxi; (v) -CO2Ra; (vi) -CONR'R''; (vi) ciano; (vii) -NRbRc; (viii) Q1-arila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (ix) Q1-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (x) Q1-C3-10 cicloalquila que é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xi) Q1-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xii) C1-4 tioalcóxi; (xiii) -SH (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) - C(O)Ra; e (xvii) –SO1-2(Rh); R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de: (i) hidrogênio; (ii) halo; (iii) ciano; (iv) -CO2Ra; (v) -CONR'R'';
(vi) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (vii) C1-4 haloalquila; (viii) C1-4 alcóxi; (ix) C1-4 haloalcóxi; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) -OH; (xvii) –SO1-2(Rh); (xviii) –NRbRc; (xvix) –SO1-2(NR'R''); e (xx) tioalcóxi; Ra é: (i) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re;
(ii) -(C0-6 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iii) -(C0-6 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iv) -(C0-6 alquileno)-(C6-10 arila), em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 5 independentemente selecionados de Rd; ou (v) -(C0-6 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', -S(O)1-2(NR'R''), -OH e C1-4 alcóxi; cada ocorrência de Rd é independentemente selecionada de: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (iv) C2-6 alquenila; (v) C2-6 alquinila; (vi) C1-4 haloalquila; (vii) C1-4 alcóxi; (viii) C1-4 haloalcóxi; (ix) -(C0-3 alquileno)-C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas;
(x) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (xi) -(C0-3 alquileno)-fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xii) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xiii) -S(O)1-2(Rh); e (xiv) -NRjRk; (xv) –OH; (xvi) -S(O)1-2(NR'R''); (xvii) -C1-4 tioalcóxi; (xviii) -NO2; (xix) -N(Rn)(C(=O)C1-3 alquila); (xx) -C(=O)(C1-4 alquila); (xxi) -C(=O)O(C1-4 alquila); (xxii) -C(=O)OH, e (xxiii) -C(=O)N(R')(R''); cada ocorrência de Re é independentemente selecionada de: -OH; F; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); e ciano; cada ocorrência de Rf é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila);
-CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que each C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rg; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rg é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; cada ocorrência de Rh é independentemente selecionada de: C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; cada ocorrência de Rj e Rk é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru, em que cada ocorrência de Ru é independentemente selecionada de: -OH, -N(Rp)(Rq), -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila),
-N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rm é independentemente selecionada de: C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; -OH, F, Cl, Br, -N(Rj)(Rk), -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila), -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH, - C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rn, Rp e Rq é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila, que é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que o anel inclui: (a) de 1 a 7 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de N(Rt), O e S; cada ocorrência de Rs é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Ru; e cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila); -CON(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rs; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rm.
[57] Em algumas modalidades, contanto que pelo menos um de R3 e R4 seja um substituinte diferente de H.
[58] Em um aspecto, os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são apresentados: (I) W' é R2 ou Q'-R2; Q' é NH, O, ou S; W é H, R2, ou Q-R2; Q é NR1, CHR1, O ou S; R1 é: (i) H (ii) X-R5, em que X é um C1-6 alquileno não ramificado, e R5 é hidrogênio, -OH,
C1-4 alcóxi, -C1-4 haloalcóxi, CO2Ra, -CONR'R'', ciano, ou -NRbRc; (iii) (C1-3 alquileno)-arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; ou (iv) (C1-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R2 é: (i) -Y-R6, em que  Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH, -O(C1-4 alquila), -C(O)Ra, -CO2Ra, -CONR'R'', -NRbRc, ciano, arila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
OR (ii) -C(O)-Y-R6;
OR (iii) -R6;
OR (iv) -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é: (a) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg,
(b) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (c) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, ou (d) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é H, -OH, -C(O)Ra, -CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ciano, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em algumas modalidades R6' não pode ser H quando Y2 é C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg e/ou quando Y2 é C6-10 arileno, opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rd,
OR (v) -Z1 -Z2-Z3-R7, em que:  Z1 é C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F,  Z2 é -N(Rf)-, -O-, ou -S-;  Z3 é C2-5 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F, e  R7 é -OH, -C(O)Ra, CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de: (i) hidrogênio;
(ii) halo; (iii) ciano; (iv) -CO2Ra; (v) -CONR'R''; (vi) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (vii) C1-4 haloalquila; (viii) C1-4 alcóxi; (ix) C1-4 haloalcóxi; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) -OH; (xvii) –SO1-2(Rh); (xviii) –NRbRc;
(xvix) –SO1-2(NR'R''); e (xx) tioalcóxi; Ra é: (i) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (ii) -(C0-6 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iii) -(C0-6 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iv) -(C0-6 alquileno)-(C6-10 arila), em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 5 independentemente selecionados de Rd; ou (v) -(C0-6 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', -S(O)1-2(NR'R''), -OH e C1-4 alcóxi; cada ocorrência de Rd é independentemente selecionada de: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (iv) C2-6 alquenila; (v) C2-6 alquinila; (vi) C1-4 haloalquila; (vii) C1-4 alcóxi;
(viii) C1-4 haloalcóxi; (ix) -(C0-3 alquileno)-C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (x) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (xi) -(C0-3 alquileno)-fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xii) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xiii) -S(O)1-2(Rh); e (xiv) -NRjRk; (xv) -OH; (xvi) -S(O)1-2(NR'R''); (xvii) -C1-4 tioalcóxi; (xviii) -NO2; (xix) -N(Rn)(C(=O)C1-3 alquila); (xx) -C(=O)(C1-4 alquila); (xxi) -C(=O)O(C1-4 alquila); (xxii) -C(=O)OH, e (xxiii) -C(=O)N(R')(R''); cada ocorrência de Re é independentemente selecionada de: -OH; F; –NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); e ciano;
cada ocorrência de Rf é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rg; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rg é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; cada ocorrência de Rh é independentemente selecionada de: C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; cada ocorrência de Rj e Rk é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila, que é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru, em que cada ocorrência de Ru é independentemente selecionada de: -OH, -N(Rp)(Rq), -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila), -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rm é independentemente selecionada de: C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; -OH, F, Cl, Br, -N(Rj)(Rk), -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila), -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH, - C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rn, Rp, e Rq é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila, que é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que o anel inclui: (a) de 1 a 7 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de N(Rt), O, e S; cada ocorrência de Rs é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila);
-C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Ru; e cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila); -CON(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rs; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rm.
[59] Em um aspecto, os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são apresentados: (I) W' é R2 ou Q'-R2; Q' é NH, O ou S; W é H, R2, ou Q-R2; Q é NR1, CHR1, O ou S; R1 é independentemente H ou X-R5; em que: X é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2-10 alquinileno, em que cada um do quais é opcionalmente interrompido por um O ou
S e/ou cada um do quais é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; R5 é selecionado de: (i) hidrogênio; (ii) -OH; (iii) C1-4 alcóxi; (iv) C1-4 haloalcóxi; (v) -CO2Ra; (vi) -CONR'R''; (vi) ciano; (vii) -NRbRc; (viii) Q1-arila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (ix) Q1-heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (x) Q1-C3-10 cicloalquila que é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xi) Q1-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xii) C1-4 tioalcóxi; (xiii) -SH (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) - C(O)Ra; e (xvii) –SO1-2(Rh); Q1 é independentemente selecionada de: uma ligação, O, -O(C1-3 alquileno)-, S, e -S(C1-3 alquileno)-;
R2 é independentemente selecionada de: H, R6 e -Q2-Y-R6; Q2 é selecionado de: uma ligação, C(O), N(Rf), O e S; Y é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2-10 alquinileno, cada um do quais é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re e/ou cada um do quais é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) S; (iii) N(Rf); (iv) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, (v) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (vi) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, ou (vii) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e R6 é independentemente selecionado de: (i) hidrogênio; (ii) -OH; (iii) C1-4 alcóxi; (iv) C1-4 haloalcóxi; (v) -CO2Ra; (vi) -CONR'R''; (vi) ciano; (vii) -NRbRc; (viii) Q1-arila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (ix) Q1-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N,
N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (x) Q1-C3-10 cicloalquila que é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xi) Q1-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xii) C1-4 tioalcóxi; (xiii) -SH (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) - C(O)Ra; e (xvii) –SO1-2(Rh); R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de: (i) hidrogênio; (ii) halo; (iii) ciano; (iv) -CO2Ra; (v) -CONR'R''; (vi) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (vii) C1-4 haloalquila; (viii) C1-4 alcóxi; (ix) C1-4 haloalcóxi; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel,
em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O ou S; (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) -OH; (xvii) -SO1-2(Rh); (xviii) –NRbRc; (xvix) –SO1-2(NR'R''); e (xx) tioalcóxi; Ra é: (i) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (ii) -(C0-6 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iii) -(C0-6 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iv) -(C0-6 alquileno)-(C6-10 arila), em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 5 independentemente selecionados de Rd; ou
(v) -(C0-6 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', -S(O)1-2(NR'R''), -OH, e C1-4 alcóxi; cada ocorrência de Rd é independentemente selecionada de: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (iv) C2-6 alquenila; (v) C2-6 alquinila; (vi) C1-4 haloalquila; (vii) C1-4 alcóxi; (viii) C1-4 haloalcóxi; (ix) -(C0-3 alquileno)-C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (x) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (xi) -(C0-3 alquileno)-fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xii) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm;
(xiii) -S(O)1-2(Rh); e (xiv) -NRjRk; (xv) -OH; (xvi) -S(O)1-2(NR'R''); (xvii) -C1-4 tioalcóxi; (xviii) -NO2; (xix) -N(Rn)(C(=O)C1-3 alquila); (xx) -C(=O)(C1-4 alquila); (xxi) -C(=O)O(C1-4 alquila); (xxii) -C(=O)OH, e (xxiii) -C(=O)N(R')(R''); cada ocorrência de Re é independentemente selecionada de: -OH; F; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); e ciano; cada ocorrência de Rf é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rg; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rg é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk;
-N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; cada ocorrência de Rh é independentemente selecionada de: C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; cada ocorrência de Rj e Rk é independentemente selecionada de: H e C1- 4 alquila, que é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru, em que cada ocorrência de Ru é independentemente selecionada de: -OH, -N(Rp)(Rq), -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila), -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rm é independentemente selecionada de: C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; -OH, F, Cl, Br, -N(Rj)(Rk), -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila), -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi,
C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH, -C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rn, Rp, e Rq é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila, que é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que o anel inclui: (a) de 1 a 7 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de N(Rt), O, e S; cada ocorrência de Rs é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Ru; e cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila);
-CON(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rs; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rm.
[60] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é R2 ou Q'-R2; Q' é NH, O ou S; W é H, R2, ou Q-R2; Q é NR1, CHR1, O ou S; R1 é independentemente H ou C1-4 alquila; R2 é independentemente R6 ou -Q2-Y-R6; Q2 é uma ligação ou C(O); Y é independentemente C1-10 alquileno que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg, (iv) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rd, (v) heteroarileno incluindo from 5 to 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg, ou (vi) heterocicloalquileno incluindo from 5 to 6 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg,
R6 é independentemente selecionada de: H, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(O)Ra, -CO2Ra, -CONR'R'', -NRbRc, ciano; fenila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; e heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R3 é independentemente -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R4 é independentemente selecionada de: hidrogênio; halo; ciano; OH, -CO2H; -CO2Ra; -CONR'R''; C1-4 haloalquila; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; NRbRc; e C1-4 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; Ra é: (i) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (ii) -(C0-3 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iii) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iv) -(C0-3 alquileno)-(C6-10 arila), em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 5 independentemente selecionados de Rd; ou
(v) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', -S(O)1-2(NR'R''), -OH, e C1-4 alcóxi; cada ocorrência de Rd é independentemente selecionada de: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (iv) C2-6 alquenila; (v) C2-6 alquinila; (vi) C1-4 haloalquila; (vii) C1-4 alcóxi; (viii) C1-4 haloalcóxi; (ix) -(C0-3 alquileno)-C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (x) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (xi) -(C0-3 alquileno)-fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xii) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm;
(xiii) -NRjRk; (xv) –OH; (xvii) -C(=O)(C1-4 alquila); (xviii) -C(=O)O(C1-4 alquila); (xix) -C(=O)OH, e (xx) -C(=O)N(R')(R''); cada ocorrência de Re é independentemente selecionada de: -OH; F; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; e ciano; cada ocorrência de Rf é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; e -C(O)(C1-4 alquila); cada ocorrência de Rg é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); - C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; cada ocorrência de Rj e Rk é independentemente H ou C1-4 alquila; cada ocorrência de Rm é independentemente selecionada de: C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; -OH, F, Cl, Br, -N(Rj)(Rk), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e ciano; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 3 a 8 átomos de anel,
em que o anel inclui: (a) de 1 a 7 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de NH, N(C1-4 alquila), O, e S; e Rs é independentemente selecionada de: C1-6 alquila; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; e ciano.
[61] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é independentemente R6 ou -Q2-Y-R6; W é independentemente H, R6, -Q2-Y-R6, ou -Q-Q2-Y-R6; Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Q2 é independentemente uma ligação ou C(O); Y é independentemente C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; (iv) fenileno opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rd; (v) heteroarileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e o heteroarileno é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; ou (vi) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 7 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e o heterocicloalquileno é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg; R3 é independentemente heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R4 é independentemente selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila; C1-4 alcóxi; e C1-4 haloalcóxi; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, OBn, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -CONR'R'', -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHS(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila); heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg; fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; Ra é independentemente selecionada de: C1-4 alquila, fenila substituída com de 0 a 2 Rd, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é substituída 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente halo, C1-4 alcóxi, -C(O)O(C1-4 alquila), ou C1-4 alquila substituída com de 0 a 2 Re; Re é independentemente F ou OH; Rf é independentemente H, C1-4 alquila, -C(O)O(C1-4 alquila), ou -C(O)O(C1-4 alquila);
Rg é independentemente selecionada de: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -OH, oxo, F, Cl, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e N(C1-4 alquila)2; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que o anel inclui: (a) de 3 a 5 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 2 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de NH, N(C1-4 alquila), O, e S; e Rs é independentemente selecionada de: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -OH; oxo, F, Cl, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e ciano.
[62] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é independentemente R6 ou -Q2-Y-R6; W é independentemente H ou -Q-Q2-Y-R6; Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Q2 é independentemente uma ligação ou C(O); Y é independentemente C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; (iv) fenileno opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rd; (v) heteroarileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e o heteroarileno é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; ou
(vi) heterocicloalquileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e o heterocicloalquileno é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg; R3 é independentemente heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R4 é independentemente selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila; C1-4 alcóxi; e C1-4 haloalcóxi; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, C1-4 alcóxi, OBn, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -CONR'R'', -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHS(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), e heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; Ra é independentemente selecionado de: C1-4 alquila, fenila substituída com de 0 a 2 Rd, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é substituída de 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente C1-4 alcóxi ou C1-4 alquila substituída com de 0 a 2 Re; Re é independentemente F ou OH; Rf é independentemente H ou C1-4 alquila;
Rg é independentemente selecionada de: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -OH, oxo, F, Cl, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e N(C1-4 alquila)2; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que o anel inclui: (a) de 3 a 5 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 2 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de NH, N(C1-4 alquila), O, e S; e Rs é independentemente selecionado de: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -OH; oxo, F, Cl, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e ciano.
[63] Em algumas modalidades, contanto que pelo menos um de W' e W seja um substituinte diferente de H.
[64] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H; W é independentemente -Q-Y-R6, , , , , , , ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Y é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O;
(ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; ou (iv) heterocicloalquileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e o heterocicloalquileno é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg, R3 é independentemente pirazolila, tienila ou isotiazolila; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionada de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, fenila, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -S(O)2(C1-4 alquila),
-NHS(O)2(C1-4 alquila), , -CO-morfolinila, fenila, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a referida fenila e heteroarila são opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; Ra é independentemente selecionada de: C1-4 alquila, fenila, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1to 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S; em que a fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, ou -NHSO2(C1-4 alquila); Re é independentemente F ou OH;
Rf é independentemente H, C1-4 alquila, -C(O)(C1-4 alquila) ou -C(O)O(C1-4 alquila); e Rg é independentemente selecionado de: F, Cl, C1-4 alquila, -OH, e oxo.
[65] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H; W é independentemente -Q-Y-R6, , , , ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Y é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; ou (iv) heterocicloalquileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e o heterocicloalquileno é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg, R3 é independentemente pirazolila ou isotiazolila; R4 é H; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, C1-4 alcóxi, fenila, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2,
-NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHS(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), , e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; Ra é independentemente selecionado de: C1-4 alquila, fenila, heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S; em que a fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; Re é independentemente F ou OH; Rf é independentemente H ou C1-4 alquila; e Rg é independentemente selecionada de: F, Cl, C1-4 alquila, -OH, e oxo.
[66] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H; W é independentemente selecionado de: -Q-Y-R6, pirazolila, NRf- pirazolila, imidazolila, N(C1-4 alquila)2, -O(CH2)2-3CH3, -(CH2)3-OBn, , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , e
;
Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Y é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por O; R3 é independentemente pirazolila ou tienila; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -S(O)2(C1-4 alquila),
-NHS(O)2(C1-4 alquila), , morfolinila, -CO-morfolinila, fenila e heteroarila selecionados de tienila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,
N(C1-4 alquil)-imidazolila, pirazolila, N(C1-4 alquil)-pirazolila, trizolila, N(C1-4 alquil)-trizolila, piridila, pirimidinila, e piridazinila, em que a referida fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente C1-4 alquila, fenila ou heteroarila selecionada de tiazolila, N-(C1-4 alquil)-imidazolila, e piridila; em que a fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente selecionado de F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, e -NHSO2(C1-4 alquila); Re é independentemente F ou OH; e Rf é independentemente H, CH2CH2OH, ou -C(O)O(C1-4 alquila).
[67] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H; W é independentemente selecionado de: -Q-Y-R6, imidazolila, N(C1-4 alquila)2, -O(CH2)2-3CH3, -(CH2)3-OBn, , , , , , , , , , , , , , , ,e ;
Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Y é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por O; R3 é independentemente pirazolila; R4 é H; R6 é independentemente selecionado de: OH, C1-4 alcóxi, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHS(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), , e heteroarila selecionadas de tiazolila, imidazolila, pirazolila, trizolila, piridila, piridazinila, em que a heteroarila é substituído com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente selecionado de: C1-4 alquila, fenila, heteroarila selecionados de tiazolila, N-(C1-4 alquil)-imidazolila, e piridila; em que a fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é C1-4 alquila; e Re é independentemente F ou OH.
[68] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H; W é independentemente selecionado de: pirazolila, -(CH2)1-5-R6, -O- (CH2)1-4-R6, -NH-(CH2)1-4-R6, -N(CH3)-(CH2)1-4-R6, -(CH2)3-OBn, -O-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -O-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -O-(CH2)1-2- C(CH3)2CH2OH, -O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OH, -NH-CH(CH3)CH2OH,
-NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2- C(CH3)2CH2OH, -NH-CH(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OH, -NH-(CH2)1-2- CH(OH)CH2OCH3, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2SO2(CH3), -NH-(CH2)1-2-CF2(piridila),
-NH-(CH2)1-2-CH(OH)(piridila), , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,e ;
R3 é independentemente , , ou ; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2,
-NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -S(O)2(C1-4 alquila), -NHS(O)2(C1-4 alquila), fenila, e heteroarila selecionadas de tienila, oxazolila, pirazolila, N(C1-4 alquil)-pirazolila, tiazolila, imidazolila, N(C1-4 alquil)-imidazolila, trizolila, N(C1-4 alquil)-trizolila, piridila, pirimidinila, e piridazinila, em que a referida fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente C1-4 alquila, fenila ou heteroarila selecionada de tiazolila, N-(C1-4 alquil)-imidazolila, e piridila; em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; e Rd é independentemente selecionado de F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, e -NHSO2(C1-4 alquila).
[69] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H; W é independentemente selecionada de: -(CH2)1-5-R6, -O-(CH2)2-4-R6, -NH-(CH2)1-4-R6, -(CH2)3-OBn, -O-CH(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2- C(OH)CH2OH, -NH-C(CH3)CH2OH, -O-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2-CF2(piridila), -NH-(CH2)1-2- CH(OH)(piridila), , , , , , , , , , e ; R3 é independentemente 1H-pirazol-3-ila ou pirazol-1-ila; R4 é H;
R6 é independentemente selecionado de: OH, C1-4 alcóxi, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHS(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), e heteroarila selecionadas de pirazolila, tiazolila, imidazolila, trizolila, piridila, e piridazinila, em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente C1-4 alquila ou heteroarila selecionados de tiazolila, N-(C1-4 alquil)-imidazolila, e piridila; em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; e Rd é independentemente C1-4 alquila.
[70] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H; W é independentemente selecionado de: pirazolila, -(CH2)1-4-R6, -O- (CH2)1-4-R6, -NH-(CH2)1-4-R6, -(CH2)3-OBn, -O-CH(CH2OH)2, -O- CH2CH(OH)(CH2OH), -O-(CH2)1-2-C(CH3)2CH2OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH- CH(CH3)CH2OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2CH2OH, -NH- CH(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OH, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OCH3, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2SO2(CH3), -NH-(CH2)1-2-CF2(pyrid-1-ila), -NH-(CH2)1-2-CH(OH)(piridila), , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , e ; R3 é independentemente , , ou ; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, -C(O)NHCH3, -N(CH2CH3)C(O)CH3, -NHC(O)(OCH3), -NHC(O)NH2CHCH3, -NHC(O)N(CH3)2, -SO2(CH3), -NHS(O)2CH3, -NHCORa, fenila e heteroarila selecionadas de tienila, oxazolila, pirazolila, N-CH3-pirazolila, tiazolila, imidazolila, N- CH3-imidazolila, trizolila, N-CH3-trizolila, piridila, pirimidinila, e piridazinila, em que a referida fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente selecionado de C1-4 alquila, 2-(CH3)-tiazol-4- ila e N-(CH3)-imidazol-2-ila; e Rd é independentemente selecionado de F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, e -NHSO2(CH3).
[71] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é H;
W é independentemente selecionado de: -(CH2)1-4-R6, -O-(CH2)1-4-R6, -NH-(CH2)1-4-R6, -(CH2)3-OBn, -O-CH(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2- CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2-CF2(pirid-1-ila), e ; R3 é independentemente 1H-pirazol-3-ila ou pirazol-1-ila; R4 é H; R6 é independentemente selecionado de: OH, -N(CH2CH3)C(O)CH3, -NHC(O)N(CH3)2, -NHCORa e heteroarila selecionadas de pirazolila, tiazolila, imidazolila, trizolila, piridila, e piridazinila, em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente selecionado de C1-4 alquila, 2-(CH3)-tiazol-4- ila e N-(CH3)-imidazol-2-ila; e Rd é independentemente C1-4 alquila.
[72] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é independentemente selecionado de: -Y-R6, -CONH(pirid-3-ila), , , , e heteroarila selecionados de imidazolila, pirazolila, trizolila, piridila e indazolila, em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Y é -(CH2)1-5- ou -(CH2)3-5-O-(CH2)1-2; W é H; R3 é independentemente pirazolila; R4 é H; e R6 é independentemente selecionado de: OH, OBn, C1-4 alcóxi, fenila, -NH(C1-4 alquila),
-NHC(O)(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)C(O)(C1-4 alquila), , , , e ;e Rd é independentemente CH2OH ou C1-4 alquila.
[73] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é independentemente selecionado de: -(CH2)3-5-OH, -(CH2)3-5-OBn, -(CH2)3-4-NHCH2CH3, -(CH2)3-4-NHC(O)CH3, -(CH2)3-4- N(CH2CH3)C(O)CH3, 6-(CH2OH)-pirid-2-ila, imidazolila, , , , , , , , ,e ; W é H; R3 é 1H-pirazol-3-ila; e R4 é H.
[74] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é independentemente selecionado de: -Y-R6, -CONH(pirid-3-ila), , , , e heteroarila selecionada de imidazolila, piridila e indazolila, em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Y é -(CH2)1-5- ou -(CH2)3-5-O-(CH2)1-2; W é H;
R3 é independentemente pirazolila; R4 é H; e R6 é independentemente selecionado de: OH, C1-4 alcóxi, fenila, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)C(O)(C1-4 alquila), , , , e ;e Rd é independentemente CH2OH ou C1-4 alquila.
[75] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W' é independentemente selecionado de: -(CH2)3-5-OH, -(CH2)3-5-OBn, -(CH2)3-4-NHCH2CH3, -(CH2)3-4-N(CH2CH3)C(O)CH3, -CONH(pirid-3- ila), 6-(CH2OH)-pirid-2-ila, , , ,e ; W é H; R3 é 1H-pirazol-3-ila; e R4 é H.
[76] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: (generalizados a partir de uma lista de 19 compostos) W' é H; W é independentemente selecionado de: -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -NH-(CH2)3-4-OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -O-(CH2)1-2- (pirazolila), -NH-(CH2)1-2-(pirazolila), -NH-(CH2)1-2-(pirimidinila), -NH-(CH2)1-2- (piridazinila),
-NH-(CH2)1-2-CF2(piridila), , , , ,e ; R3 é independentemente ou ;e R4 é independentemente H ou F.
[77] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: (generalizados de uma lista de 12 compostos) W' é H; W é independentemente selecionado de: -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -NH-(CH2)3-4-OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2- (pirazolila), e ,e ; R3 é independentemente ou ;e R4 é independentemente H ou F.
[78] Em outro aspecto, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: (generalizados a partir de uma curta lista de 7 compostos) W' é H; W é independentemente selecionado de: -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -NH-(CH2)3-4-OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2-
(pirazolila), e ; R3 é ;e R4 é independentemente H ou F.
[79] Em outro aspecto, um composto é selecionado de: , , , , , , , , , , , , ,
, , , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[80] Em outro aspecto, um composto é selecionado de: , , , , , , , , , , ,e ;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[81] Em outro aspecto, um composto é selecionado de: , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[82] Em outro aspecto, um composto é selecionado de: , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Variáveis W, W', Q, e Q'
[83] Em algumas modalidades, W' é R2.
[84] Em algumas modalidades, W' é Q'-R2.
[85] Em algumas modalidades, Q' é NH.
[86] Em algumas modalidades, Q' é O.
[87] Em algumas modalidades, Q' é S.
[88] Em algumas modalidades, W é H.
[89] Em algumas modalidades, W é R2.
[90] Em algumas modalidades, W é Q-R2.
[91] Em algumas modalidades, Q é NR1.
[92] Em algumas modalidades, Q é CHR1.
[93] Em algumas modalidades, Q é O.
[94] Em algumas modalidades, Q é S.
[95] Em algumas modalidades, W' é R2 (por exemplo, Y-R6, por exemplo, hidroxialquila) e W é H.
[96] Em algumas modalidades, W' é R2 (por exemplo, H) e W é R2 (por exemplo, Y-R6, por exemplo, ila)hidroxialquila).
[97] Em algumas modalidades, W' é R2; W é Q-R2; e Q é CHR1.
[98] Em algumas modalidades, W' é R2; W é Q-R2; e Q é NR1.
[99] Em algumas modalidades, W' é R2; W é Q-R2; e Q é O.
[100] Em algumas modalidades, W' é R2; W é Q-R2; e Q é S.
[101] Em algumas modalidades, W' é R2 e W é H.
[102] Em algumas modalidades, W é R2 e W' é H. Variável de R2
[103] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de: H, R6, e Q2-Y-R6. Em certas modalidades, R2 é selecionado de: R6 e Q2-Y-R6.
[104] Em certas modalidades, R2 é H.
[105] Em certas modalidades, R2 é Q2-Y-R6.
[106] Em algumas destas modalidades, Q2 é uma ligação. Em outras modalidades, Q2 é O ou S (por exemplo, O).
[107] Em algumas destas modalidades, Y é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2-10 alquinileno, cada um do quais é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re. Em algumas destas modalidades, Y é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2- 10 alquinileno, cada um do quais é não substituído. Por exemplo, Y pode ser C1-10 alquileno não substituído. Como outro exemplo, Y pode ser C1-10 alquileno, que é substituído com de 1 a 4 Re. Em algumas das modalidades anteriores, Y é não ramificado. Em outras das modalidades anteriores, Y é ramificado. Em outras das modalidades anteriores, Y é interrompido por ou mais (por exemplo, um) dos seguintes: (i) O; (ii) S; (iii) N(Rf); (iv) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, (v) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (vi) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, ou (vii) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[108] Por exemplo, Y pode ser interrompido por um heteroátomo (por exemplo, um ou mais de O, S, e N(Rf)). Como outro exemplo, Y pode ser interrompido por qualquer um de(iv), (v), (vi), ou (vii).
[109] Em certas modalidades, R2 é R6.
[110] Em qualquer uma das modalidades anteriores, R6 pode ser como definido em qualquer lugar aqui.
[111] Em algumas modalidades, R2 é: (i) -Y-R6, em que:  Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH; -OBn; -O(C1-4 alquila), -C(O)Ra; -CO2Ra; -CONR'R''; -NRbRc; ciano; -OBn, em que a porção fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
OR (ii) -C(O)-Y-R6;
OR (iii) -R6;
OR (iv) -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é: (a) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, (b) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (c) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, ou (d) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é H, -OH, -C(O)Ra, -CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ciano, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que R6' não pode ser H quando Y2 é C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg ou quando Y2 é C6-10 arileno, opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rd,
OR (v) -Z1 -Z2-Z3-R7, em que:  Z1 é C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F,  Z2 é -N(Rf)-, -O-, ou –S-;  Z3 é C2-5 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F, e  R7 é -OH, -C(O)Ra, CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd.
[1] Em algumas modalidades, R2 é: (i) -Y-R6, em que:  Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH; -OBn; -O(C1-4 alquila), -C(O)Ra; -CO2Ra; -CONR'R''; -NRbRc; ciano; -OBn, em que a porção fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
OR (ii) -C(O)-Y-R6;
OR (iii) -R6;
OR (iv) -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é: (a) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, (b) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (c) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, ou (d) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é H, -OH, -C(O)Ra, -CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ciano, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que R6' não pode ser H quando Y2 é C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg ou quando Y2 é C6-10 arileno, opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rd.
[2] Em algumas modalidades, R2 é: (i) -Y-R6, em que:  Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH; -OBn; -O(C1-4 alquila), -C(O)Ra; -CO2Ra; -CONR'R''; -NRbRc; ciano; -OBn, em que a porção fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
OR (ii) -C(O)-Y-R6;
OR (iii) -R6;
[3] Em algumas modalidades, R2 é: (i) -Y-R6, em que:  Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH, C(O)Ra, CO2Ra, -CONRbRc, -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
OR (ii) -C(O)-Y-R6, em que Y e R6 são como definidos acima em (i);
OR (iii) -R6.
[4] Em algumas modalidades, R2 é: (i) -Y-R6, em que:
 Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH, C(O)Ra, CO2Ra, -CONRbRc, -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
OR (ii) -C(O)-Y-R6, em que Y e R6 são como definidos acima em (i). -Y-R6
[5] Em algumas modalidades, R2 é: (i) -Y-R6, em que:  Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH, C(O)Ra, CO2Ra, -CONRbRc, -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
[6] Em algumas modalidades, R2 é Y-R6, em que:  Y é C2-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH, C(O)Ra, CO2Ra; -CONRbRc, -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S.
[7] Em algumas modalidades, Y é um C1-8 alquileno não ramificado (por exemplo, C1-4 alquileno), que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 (por exemplo, 1 a 2, 1) Re.
[8] Em algumas modalidades, Y é um C1-8 alquileno não ramificado, que é não substituído.
[9] Em algumas modalidades, Y é CH2.
[10] Em algumas modalidades, Y é um C2-6 (por exemplo, C2-4, C2-3, C2) alquileno não ramificado, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 (por exemplo, 1 a 2, 1) Re. Em certas modalidades, Y é um C2-6 (por exemplo, C2-4, C2-3, C2) alquileno não ramificado, que é não substituído (por exemplo, C2 alquileno ou C3 alquileno; por exemplo, C3 alquileno).
[11] Em outras modalidades, Y é C3-6 (por exemplo, C4-6, C5-6) alquileno ramificado, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 (por exemplo, 1-2, 1) Re. Em certas modalidades, Y tem a fórmula, R- CH(CH3)-R6, em que R é C1-4 alquileno. Em certas modalidades, Y é um C2-3 alquileno ramificado. Em certas modalidades, Y é um C2 alquileno com a fórmula -CH(CH3)-. Em certas modalidades, Y é um C3 alquileno com a fórmula -C(CH3)2-.
[12] Em algumas modalidades, R6 é -OH, CO2Ra; - ou -NRbRc. Em algumas modalidades, R6 é -OH ou -NRbRc.
[13] Em certas modalidades, R6 é -OH. Em certas modalidades, R6 é –OBn. Em certas modalidades, R6 é -O(C1-4 alquila).
[14] Em certas modalidades, R6 é -NRbRc.
[15] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', e -S(O)1-2(NR'R'').
[16] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), e -C(O)NR'R''.
[17] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -S(O)1-2(Rh), e -S(O)1-2 (NR'R'').
[18] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e
Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; e -C(O)(Ra).
[19] Em algumas destas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(Ra); e o outro é H ou Ra.
[20] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, e -C(O)(C1-4 alquila).
[21] Em algumas destas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)CH3); e o outro é H ou C1-4 alquila (por exemplo, CH2CH3).
[22] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NRjRk, -OH, e C1-4 alcóxi.
[23] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila), -S(O)1-2(Rh), e -C(O)NRjRk.
[24] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, e -C(O)(C1-4 alquila).
[25] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila. Por exemplo, R6 pode ser –NH2, –N(H)(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3) ou –N(C1-4 alquila)2 (por exemplo, -N(CH3)2).
[26] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H e -C(O)(C1-4 alquila). Por exemplo, um de Rb e Rc é H, e o outro é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)(CH3).
[27] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: C1-4 alquila e -C(O)(C1-4 alquila). Por exemplo, um de Rb e Rc é C1-4 alquila (por exemplo, CH3),
e o outro é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)(CH3).
[28] Em certas modalidades, R6 é CO2Ra.
[29] Em algumas destas modalidades, Ra é C1-6 alquila opcionalmente substituída com –OH, -NH2, -NH(C1-3 alquila), -N(C1-3 alquila)2, -N(H)(C(=O)C1-3 alquila), ou ciano.
[30] Em algumas destas modalidades, Ra é C1-6 alquila não substituída (por exemplo, CH3 ou CH2CH3).
[31] Em certas modalidades, R6 é –OH (em certas modalidades, R2 é -CH2CH2CH2OH).
[32] Em algumas modalidades, R2 tem a fórmula (R2-A) ; em que: R8 e R9, são definidos de acordo com (1) ou (2) abaixo: (1): R8 é independentemente selecionado de: H; C1-8 (por exemplo, C1-6) alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; -C(O)(Ra); -C(O)O(Ra); -S(O)1-2(Rh); -C(O)NR'R''; e -S(O)1-2(NR'R''); R9 é independentemente selecionado de: H e C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; e
OR (2): R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada qual é ligado formam um anel saturado incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que os anéis incluem: (a) de 1 a 9 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rg, e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R8 e R9), cada um do quais é independentemente selecionado de N, N(Rf), O, e S; e cada um de R10 e R11 é independentemente selecionada de: H e não substituído C1-2 alquila; ou R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual cada qual é ligado, formam uma C3-C5 cicloalquila, opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg.
[33] Em algumas modalidades, R8 e R9 são definidos de acordo com (1).
[34] Em algumas modalidades, R8 é independentemente selecionado de: -C(O)(Ra); -C(O)O(Ra); -S(O)1-2(Rh); -C(O)NR'R''; e -S(O)1-2(NR'R'').
[35] Em algumas modalidades, Ra é C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re.
[36] Em certas modalidades, Ra é C1-6 alquila não substituída.
[37] Em algumas modalidades, Ra é selecionado de CH3, CH2CH3, e C3-6 alquila não substituída, não ramificada. Em algumas modalidades, Ra é CH3 ou CH2CH3.
[38] Em algumas modalidades, Ra é C3-6 alquila não substituída, ramificada. Em algumas modalidades, Ra é iso-propila.
[39] Em algumas modalidades, Ra é -(C0-6 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg;
[40] Em algumas modalidades, Ra é C3-10 (por exemplo, C3-8 ou C3-6) cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg.
[41] Em algumas modalidades, Ra é C3-10 (por exemplo, C3-8 ou
C3-6) cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, a cicloalquila é ciclopropila.
[42] Em algumas modalidades, Ra é -(C0-6 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd.
[43] Em algumas modalidades, Ra é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd.
[44] Em algumas modalidades, R8 é -S(O)1-2(Rh). Em algumas modalidades, Rh é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, Rh é CH3.
[45] Em algumas modalidades, R8 é -C(O)NR'R''.
[46] Em algumas modalidades, cada um de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila.
[47] Em algumas modalidades, R8 é C1-6 alquila não substituída.
[48] Em algumas modalidades, R8 é selecionado de CH3, CH2CH3, e C3-6 alquila não substituída, não ramificada. Em algumas modalidades, R8 é CH3 ou CH2CH3.
[49] Em algumas modalidades, R8 é H.
[50] Em algumas modalidades, R9 é C1-8 alquila não substituída.
[51] Em algumas modalidades, R9 é selecionado de CH3, CH2CH3, e C3-6 alquila não substituída, não ramificada. Em algumas modalidades, R9 é CH3 ou CH2CH3.
[52] Em algumas modalidades, R9 é H.
[53] Em algumas modalidades, R8 e R9 são definidos de acordo com (2).
[54] Em algumas modalidades, R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada qual é ligado formam um anel saturado incluindo de 4 a 7 (por exemplo, 5 a 6) átomos de anel, em que os anéis incluem: (a) de 1 a 6 (por exemplo, 1 a 5) átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rg, e (b) de 0 a 2 heteroátomos de anel, cada um do quais é independentemente selecionado de N, N(Rf), O, e S; e contanto que um átomo de anel seja -C(O)-.
[55] Em algumas modalidades, -C(R10)(R11)-NR8R9 tem a seguinte fórmula: (AA).
[56] Em algumas modalidades, -C(R10)(R11)-NR8R9 tem a seguinte fórmula: (BB) em que: A1 é uma ligação, C(O), CH2, CHRg, ou C(Rg)2; A2 é C(O), CH2, CHRg, ou C(Rg)2; A3 é C(O), CH2, CHRg, ou C(Rg)2; ou N(Rf); A4 é CH2, CHRg, ou C(Rg)2; ou N(Rf); contanto que tanto A3 quanto A4 não sejam N(Rf).
[57] Em algumas modalidades, -C(R10)(R11)-NR8R9 tem a seguinte fórmula:
(CC) em que: A1 é uma ligação, C(O), CH2, CHRg, ou C(Rg)2; A2 é C(O), CH2, CHRg, ou C(Rg)2; e A3 é CH2, CHRg, ou C(Rg)2; ou N(Rf).
[58] Em algumas modalidades, A1 é uma ligação.
[59] Em algumas modalidades, cada um de A2 e A4 é independentemente selecionado de CH2, CHRg, e C(Rg)2.
[60] Em algumas modalidades, cada um de A2 e A4 é CH2.
[61] Em algumas modalidades, A3 é CH2 ou CHRg.
[62] Em algumas modalidades, Rg é C1-4 alquila, –OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm.
[63] Em algumas modalidades, cada um de R10 e R11 é H.
[64] Em algumas modalidades: R8 é independentemente selecionada de: -C(O)(Ra); -C(O)O(Ra); -S(O)1-2(Rh); -C(O)NR'R''; e -S(O)1-2(NR'R'') (como definido em qualquer lugar aqui); e R9 é não substituído C1-6 alquila (como definido em qualquer lugar aqui; por exemplo, CH3, CH2CH3, e não substituído, não ramificado C3-6 alquila; por exemplo, CH3, CH2CH3); ou R8 é independentemente selecionado de: -C(O)(Ra); -C(O)O(Ra); -S(O)1-2(Rh); -C(O)NR'R''; e -S(O)1-2(NR'R'') (como definido em qualquer lugar aqui); e R9 é H; ou
R8 é C1-6 alquila não substituída (como definido em qualquer lugar aqui); e R9 é C1-6 alquila não substituída (como definido em qualquer lugar aqui; por exemplo, CH3, CH2CH3, e C3-6 alquila não substituída, não ramificada; por exemplo, CH3, CH2CH3); ou R8 é C1-6 alquila não substituída (como definido em qualquer lugar aqui; por exemplo, CH3, CH2CH3, e C3-6 alquila não substituída, não ramificada; por exemplo, CH3, CH2CH3); e R9 é H; ou R8 é H; e R9 é H.
[65] Em algumas modalidades, R8 é -C(O)(Ra) (por exemplo, Ra é C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re por exemplo, Re é C1-6 alquila não substituída; por exemplo, Re é selecionado de CH3, CH2CH3, e C3- 6 alquila não substituída, não ramificada; por exemplo, Re é CH3 ou CH2CH3).
[66] Em algumas modalidades, cada um de R10 e R11 é H.
[67] Em algumas modalidades, R2 é , em que: R6 é independentemente selecionado de: -OH, -O(C1-4 alquila), -CO2Ra, -C(O)NR'R'; e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
[68] Em certas modalidades, R6 é -OH.
[69] Em certas modalidades, R6 é -O(C1-4 alquila). Por exemplo, R12 é metóxi ou etóxi.
[70] Em certas modalidades, R6 é - C(O)Ra.
[71] Em certas modalidades, Ra é C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re. Em certas modalidades, Ra é C1-6 alquila não substituída. Por exemplo, Ra pode ser selecionado de CH3, CH2CH3, e C3-6 alquila não substituída, não ramificada (por exemplo, CH3 ou CH2CH3). Como outro exemplo, Ra pode ser C3-6 alquila não substituída, ramificada (por exemplo, iso- propila).
[72] Em outras modalidades, Ra é -(C0-6 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg. Por exemplo, Ra pode ser C3-10 (por exemplo, C3-8 ou C3-6) cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; por exemplo, Ra pode ser C3-10 (por exemplo, C3-8 ou C3-6 ou C3-5 ou C3-4) cicloalquila não substituída. Em cada uma das modalidades anteriores, a cicloalquila é ciclopropila.
[73] Ainda em outras modalidades, Ra é -(C0-6 alquileno)- heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd. Por exemplo, Ra pode ser heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd.
[74] Em certas modalidades, R6 é -C(O)NR'R'. Em algumas destas modalidades, cada um de R' e R' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila. -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6'
[75] Em algumas modalidades, R2 é -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é:
(a) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, (b) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (c) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, ou (d) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é H, -OH, -C(O)Ra, -CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que R6' não pode ser H quando Y2 é C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg ou quando Y2 é C6-10 arileno, opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rd.
[76] Em algumas modalidades, R2 é -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é C3-6 cicloalquileno C6-10 arila, heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Re), O, e S, ou heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e oxigênio, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é H, -OH, CO2Ra; -CONRbRc, -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S.
[77] Em algumas modalidades, R2 é -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é C3-6 cicloalquileno ou heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e oxigênio, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é H, -OH, CO2Ra; -CONRbRc, -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que R6' não pode ser H quando Y2 é C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg;
[78] Em algumas modalidades, n é 0,
[79] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas destas modalidades, Y1 é CH2.
[80] Em algumas modalidades, Y2 é C3-6 (por exemplo, C3-5, C3-4) cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg. Em certas modalidades, p é 0, Em certas modalidades, p é 1; em algumas destas modalidades, Y3 é C1-2 alquileno.
[81] Em algumas modalidades, Y2 é C6-10 arila (por exemplo, fenila).
[82] Em algumas modalidades, Y2 é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Re), O, e S.
[83] Em algumas modalidades, Y2 é pirrol, pirazol, 1,2,3-triazol, tiofeno, ou tiazol.
[84] Em algumas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 (por exemplo, 5-8, 6-8, 7-8, 4-6, 5-6) átomos de anel, em que de 1 a 2 (por exemplo, 1) átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), e oxigênio, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[85] Em algumas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[86] Em algumas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N(Rf), e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[87] Em algumas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[88] Em algumas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 6 (por exemplo, 4-6, 5-6) átomos de anel, em que de 1 a 2 (por exemplo, 1) átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), e oxigênio, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[89] Em certas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 6 (por exemplo, 4-6, 5-6) átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[90] Em certas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 6 (por exemplo, 4-6, 5-6) átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N(Rf), e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg.
[91] Em certas modalidades, Y2 é heterocicloalquileno incluindo de 3 a 6 (por exemplo, 4-6, 5-6) átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg. Em algumas destas modalidades, o átomo de anel N é ligado a Y1, quando presente, ou o anel heteroaromático de 5 membros de fórmula (I). Em outras destas modalidades, o átomo de anel N é ligado a Y3, quando presente, ou R6. Em certas modalidades, p é 0, Em certas modalidades, p é 1; em algumas destas modalidades, Y3 é C2-3 alquileno. Ainda em outras modalidades, o átomo de anel N é ligado ao anel imidazol de fórmula (I). Ainda em outras modalidades, o átomo de anel N é ligado a R6. Em outra modalidade, n é 0, p é 0, e o átomo de anel N é ligado a R6.
[92] Em algumas modalidades, cada ocorrência de Rf é independentemente selecionado de H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; e fenila; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rg; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rd.
[93] Em algumas -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6' modalidades, R6' pode ser como definido acima em conjunção com a variável Y. Em certas modalidades, R6' pode ser H.
[94] Em algumas modalidades, Y2 é também substituído com de 1 a 4 Rg.
[95] Em algumas modalidades, Y2 é também substituído com de 1 a 2 Rg.
[96] Em algumas modalidades, cada ocorrência de Rg é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; C1-4 haloalquila; oxo; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm.
[97] Em algumas modalidades, um Rg é oxo.
[98] Em certas modalidades, p é 0,
[99] Em certas modalidades, p é 1.
[100] Em algumas modalidades, Y3 é C2-3 alquileno.
[101] Em algumas modalidades, Y2 é C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg.
[102] Em certas modalidades, p é 0,
[103] Em certas modalidades, p é 1.
[104] Em algumas modalidades, Y3 é C1-2 alquileno.
[105] Em algumas modalidades, Y2 é C6-10 arileno (por exemplo, fenileno).
[106] Em certas modalidades, p é 0,
[107] Em certas modalidades, p é 1.
[108] Em algumas modalidades, Y3 é C2-3 alquileno.
[109] Em algumas modalidades, Y2 é heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Re), O, e S.
[110] Em algumas modalidades, Y2 é pirrolileno, pirazolileno, 1,2,3-triazolileno, tienileno, ou tiazolileno.
[111] Em certas modalidades, p é 0,
[112] Em certas modalidades, p é 1.
[113] Em algumas modalidades, Y3 é C2-3 alquileno.
[114] Em algumas modalidades, R6' é H, -OH, CO2Ra; - ou -NRbRc.
[115] Em algumas modalidades, R6' é H.
[116] Em algumas modalidades, R6' é CO2Ra.
[117] Em algumas modalidades, Ra é C1-6 alquila opcionalmente substituída com –OH, -NH2, -NH(C1-3 alquila), -N(C1-3 alquila)2, -N(H)(C(=O)C1-3 alquila), ou ciano.
[118] Em algumas modalidades, Ra é C1-6 alquila não substituída.
[119] Em algumas modalidades, Ra é CH3 ou CH2CH3.
[120] Em algumas modalidades, R6' é –OH.
[121] Em algumas modalidades, R6' é -NRbRc.
[122] Em algumas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; e -C(O)(Ra).
[123] Em algumas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(Ra); e o outro é H ou Ra.
[124] Em algumas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, e -C(O)(C1-4 alquila).
[125] Em algumas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)CH3); e o outro é H ou C1-4 alquila (por exemplo, CH2CH3).
[126] Em algumas modalidades, R6' é –OH.
[127] Em algumas modalidades, R6' é -NRbRc.
[128] Em algumas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; e -C(O)(Ra).
[129] Em algumas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(Ra); e o outro é H ou Ra.
[130] Em algumas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, e -C(O)(C1-4 alquila).
[131] Em algumas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)CH3); e o outro é H ou C1-4 alquila (por exemplo, CH2CH3). -Z1-Z2-Z3-R7
[132] Em algumas modalidades, R2 é -Z1-Z2-Z3-R7, em que:  Z1 é C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F,
 Z2 é -N(Rf)-, -O-, ou –S-;  Z3 é C2-5 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F, e  R7 é -OH, -C(O)Ra, CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; Em algumas modalidades, R2 é -Z1 -Z2-Z3-R7, em que:  Z1 é um C1-3 alquileno não ramificado ou ramificado, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F,  Z2 é -N(Rf)-, -O-, ou –S-;  Z3 é um não ramificado ou ramificado C2-5 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 6 F, e  R7 é -OH, -C(O)Ra, CO2Ra; -CONRbRc, -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S;
[133] Em algumas modalidades, Z1 é CH2.
[134] Em algumas modalidades, Z2 é -O-, ou -S- (por exemplo, -O-).
[135] Em algumas modalidades, Z2 é -N(Rf)-. Por exemplo, Z2 pode ser –NH-, -N(C1-4 alquil)-, ou -NC(O)(C1-4 alquil)- (por exemplo, -NC(O)(CH3)-).
[136] Em algumas modalidades, Z3 é C2-3 alquileno.
[137] Em algumas modalidades, R7 é -OH, CO2Ra; - ou -NRbRc.
[138] Em certas modalidades, R7 é -NRbRc.
[139] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', e -S(O)1-2(NR'R'').
[140] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), e -C(O)NR'R''.
[141] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -S(O)1-2(Rh), e -S(O)1- 2(NR'R'').
[142] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; e -C(O)(Ra).
[143] Em algumas destas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(Ra); e o outro é H ou Ra.
[144] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, e -C(O)(C1-4 alquila).
[145] Em algumas destas modalidades, um de Rb e Rc é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)CH3); e o outro é H ou C1-4 alquila (por exemplo, CH2CH3).
[146] Em algumas destas modalidades, cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: C1-4 alquila e -C(O)(C1-4 alquila). Por exemplo, um de Rb e Rc é C1-4 alquila (por exemplo, CH3), e o outro é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)(CH3).
[147] Em certas modalidades, R7 é CO2Ra.
[148] Em algumas destas modalidades, Ra é C1-6 alquila opcionalmente substituída com –OH, -NH2, -NH(C1-3 alquila), -N(C1-3 alquila)2, -N(H)(C(=O)C1-3 alquila), ou ciano.
[149] Em algumas destas modalidades, Ra é C1-6 alquila não substituída (por exemplo, CH3 ou CH2CH3).
[150] Em certas modalidades, R7 é –OH. Variáveis R3 e R4
[151] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio, e o outro seja um substituinte diferente de hidrogênio.
[152] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, e R4 é hidrogênio.
[153] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é: (ii) halo; (iii) ciano; (vi) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (vii) C1-4 haloalquila; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf)O, ou S; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[154] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[155] Em algumas modalidades, Y4 é uma ligação.
[156] Em algumas modalidades, Y4 é S.
[157] Em algumas modalidades, y é 0,
[158] Em algumas modalidades, y é 1.
[159] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[160] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[161] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[162] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, ou pirazinila, em que cada é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[163] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, ou triazolila, em que cada é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[164] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3)
é pirazolila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rg; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[165] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, pirrolila ligada a N, imidazolila ligada a N, triazolila ligada a N, ou tetrazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[166] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, pirrolila ligada a C (por exemplo, 3-pirrolila), imidazolila ligada a C, triazolila ligada a C, ou tetrazolila ligada a C, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[167] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[168] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S Variável R1
[169] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio.
[170] Em algumas modalidades, R1 é X-R5.
[171] Em certas modalidades, X é C1-10 alquileno opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X é C1-10 alquileno não substituído.
[172] Em algumas das modalidades anteriores, X é não ramificado. Em outras das modalidades anteriores, X é ramificado.
[173] Em certas modalidades, X é um C1-6 alquileno não ramificado, e R5 é hidrogênio, -OH, C1-4 alcóxi, -C1-4 haloalcóxi, CO2Ra; -CONR'R', ciano, ou -NRbRc.
[174] Em certas modalidades, X é um C2-4 alquileno de cadeia não ramificada. Em algumas modalidades, X é um C5-6 alquileno de cadeia não ramificada.
[175] Em algumas modalidades, R5 é -OH, C1-4 alcóxi, -C1-4 haloalcóxi, CO2Ra; ou -NRbRc.
[176] Em certas modalidades, R5 é -OH, C1-4 alcóxi, -C1-4 haloalcóxi, ou CO2Ra.
[177] Em certas modalidades, R5 é C1-4 alcóxi ou -C1-4 haloalcóxi (por exemplo, C1-4 alcóxi, por exemplo, OCH3).
[178] Em certas modalidades, R5 é CO2Ra.
[179] Em algumas modalidades, R5 é H. Em algumas destas modalidades, R1 é C1-2 alquila não substituída (por exemplo, CH3).
[180] Em algumas destas modalidades, Ra é C1-6 alquila opcionalmente substituída com –OH, -NH2, -NH(C1-3 alquila), -N(C1-3 alquila)2, -N(H)(C(=O)C1-3 alquila), ou ciano.
[181] Em algumas destas modalidades, Ra é C1-6 alquila não substituída (por exemplo, CH3 ou CH2CH3).
[182] Em algumas modalidades, R1 é: (iii) (C1-3 alquileno)-arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; ou (iv) (C1-3 alquileno)heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd.
[183] Em certas modalidades, R1 é (C1-3 alquileno)arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 (por exemplo, 2, 1) Rd.
[184] Em certas modalidades, R1 é (C1-3 alquileno)fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 (por exemplo, 2, 1) Rd.
[185] Em certas modalidades, R1 é (C1-3 alquileno)arila, em que a arila é substituída com de 1 a 3 (por exemplo, 2, 1) Rd.
[186] Em certas modalidades, R1 é (C1-3 alquileno)fenila, em que a fenila é substituída com de 1 a 3 (por exemplo, 2, 1) Rd.
[187] Em certas modalidades, R1 é (C1-3 alquileno)fenila, em que a fenila é substituída com 1 Rd.
[188] Em algumas destas modalidades, Rd, ou pelo menos um Rd é C1-6 (por exemplo, C1-4, C1-3, C1-2, C1) alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)O(C1-4 alquila); -CON(R')(R''); ciano, e -NRjRk.
[189] Em algumas destas modalidades, Rd, ou pelo menos um Rd é C1-6 (por exemplo, C1-4, C1-3, C1-2, C1) alquila substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)O(C1-4 alquila); -CONR'R', ciano, e -NRjRk. Por meio de exemplo, Rd pode ser -CH2NRjRk, por exemplo, -CH2NH2. Combinações Não Limitantes
[190] [1] Em algumas modalidades: W' é R2; R2 é Y-R6, em que:  Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH, CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e W é hidrogênio.
[191] Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é independentemente selecionada de: (i) H;
(ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila.
[192] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é: (ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[193] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[194] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[195] Grupos heteroarila representativos incluem, sem limitação, tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinnolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazolo[3,4-b]piridinila,
pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinila, tetrazolila, cromano, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-di-hidrobenzofurano, tetra-hidroquinolina, 2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]oxati-ina, isoindolina.
[196] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[197] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[198] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, ou pirazinila, em que cada qual é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[199] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou tetrazolila, em que cada qual é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[200] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, pirrolila ligada a N, imidazolila ligada a N, triazolila ligada a N, ou tetrazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[201] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, pirrolila ligada a C, imidazolila ligada a C, triazolila ligada a C, ou tetrazolila ligada a C, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H. Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[202] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[203] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[204] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[205] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é C6-10 arila (por exemplo, fenila), opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[206] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[207] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg (por exemplo, oxo), e o outro (por exemplo, R4) é H.
[208] [2] Em algumas modalidades: W é R2; R2 é Y-R6, em que:
 Y é C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; e  R6 é -OH, CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S; e W' é H.
[209] Em algumas modalidades, cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de: (i) H; (ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecio- nados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila.
[210] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é:
(ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[211] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[212] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[213] Grupos heteroarila representativos incluem, sem limitação, tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinila, tetrazolila, cromano, 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-di-hidrobenzofurano, tetra-hidroquinolina, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxati-ina, isoindolina.
[214] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[215] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[216] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, ou pirazinila, em que cada é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[217] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou tetrazolila, em que cada qual é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[218] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, pirrolila ligada a N, imidazolila ligada a N, triazolila ligada a N, ou tetrazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[219] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, pirrolila ligada a C, imidazolila ligada a C, triazolila ligada a C, ou tetrazolila ligada a C, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H. Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[220] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[221] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[222] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[223] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é C6-10 arila (por exemplo, fenila), opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[224] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[225] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3)
é heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg (por exemplo, oxo), e o outro (por exemplo, R4) é H.
[226] [3] Em algumas modalidades: W' é R2; R2 é -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é C3-6 cicloalquileno ou heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é -OH, CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S; e W é hidrogênio.
[227] [4] Em algumas modalidades: W é R2; R2 é -(Y1)n-Y2-(Y3)p-R6', em que:  cada um de n e p é independentemente 0 ou 1;  cada um de Y1 e Y3 é, independentemente, C1-3 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re,  Y2 é C3-6 cicloalquileno ou heterocicloalquileno incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e oxigênio, e em que Y2 é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e  R6' é H, -OH, CO2Ra; -CONR'R'', -NRbRc, ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que R6' não pode ser H quando Y2 é C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg; e W' é hidrogênio.
[228] Em algumas modalidades de combinação [3] e [4], cada um de R3 e R4 é independentemente selecionada de: (i) H; (ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecio- nados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila.
[229] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é: (ii) halo;
(iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[230] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[231] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[232] Exemplos heteroarila representativos incluem, sem limitação, tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinnolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3- b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazolo[3,4- b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3- b]piridinila, tetrazolila, cromano, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-di-hidrobenzofurano, tetra-hidroquinoline, 2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]oxati-ina, isoindolina.
[233] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[234] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[235] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 átomo de anel é independentemente selecionado de O e S (por exemplo, S), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[236] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila,
ou pirazinila, em que cada qual é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[237] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou tetrazolila, em que cada qual é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[238] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, pirrolila ligada a N, imidazolila ligada a N, triazolila ligada a N, ou tetrazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[239] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, pirrolila ligada a C, imidazolila ligada a C, triazolila ligada a C, ou tetrazolila ligada a C, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H. Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[240] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[241] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[242] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é furila ou tienila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[243] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é tienila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[244] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[245] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é C6-10 arila (por exemplo, fenila), opcionalmente substituído com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[246] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[247] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg (por exemplo, oxo), e o outro (por exemplo, R4) é H.
[248] [5] Em algumas modalidades: W' é R2; R2 tem a fórmula (R2-A) ; em que: R8 e R9, são definidos de acordo com (1) ou (2) abaixo: (1): R8 é independentemente selecionado de: H; C1-8 (por exemplo, C1-6) alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; -C(O)(Ra); -C(O)O(Ra); -S(O)1-2(Rh); -C(O)NR'R''; e -S(O)1-2(NR'R'');
R9 é independentemente selecionado de: H e C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; e
OR (2): R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada qual é ligado formam um anel saturado incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que os anéis incluem: (a) de 1 a 9 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rg, e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R8 e R9), cada um do quais é independentemente selecionado de N, N(Rf), O, e S; e cada um de R10 e R11 é independentemente selecionado de: H e C1-2 alquila não substituída; ou R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual cada qual é ligado, formam uma C3-C5 cicloalquila, opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; e W é hidrogênio.
[249] [6] Em algumas modalidades: W é R2; R2 tem a fórmula (R2-A) ; em que: R8 e R9, são definidos de acordo com (1) ou (2) abaixo: (1): R8 é independentemente selecionado de: H; C1-8 (por exemplo, C1-6) alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; -C(O)(Ra); -C(O)O(Ra); -S(O)1-2(Rh); -C(O)NR'R''; e
-S(O)1-2(NR'R''); R9 é independentemente selecionado de: H e C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; e
OR (2): R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada qual é ligado formam um anel saturado incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que os anéis incluem: (a) de 1 a 9 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rg, e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R8 e R9), cada um do quais é independentemente selecionado de N, N(Rf), O, e S; e cada um de R10 e R11 é independentemente selecionado de: H e C1-2 alquila não substituída; ou R10 e R11 juntamente com o átomo de carbono ao qual cada qual é ligado, formam uma C3-C5 cicloalquila, opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; e W' é hidrogênio.
[250] Em algumas modalidades de combinação [5] e [6], cada um de R3 e R4 é independentemente selecionada de: (i) H; (ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S;
(xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila.
[251] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é: (ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel,
em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[252] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[253] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[254] Grupos heteroarila representativos incluem, sem limitação, tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinila, tetrazolila, cromano, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-di-hidrobenzofurano, tetra-hidroquinolina, 2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]oxati-ina, isoindolina.
[255] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[256] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[257] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 átomo de anel é independentemente selecionado de O e S (por exemplo, S), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[258] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, ou pirazinila, em que cada é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[259] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou tetrazolila, em que cada é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[260] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, pirrolila ligada a N, imidazolila ligada a N, triazolila ligada a N, ou tetrazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[261] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, pirrolila ligada a C, imidazolila ligada a C, triazolila ligada a C, ou tetrazolila ligada a C, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H. Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[262] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[263] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[264] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é furila ou tienila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[265] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é tienila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[266] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[267] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é C6-10 arila (por exemplo, fenila), opcionalmente substituído com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[268] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[269] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de
N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg (por exemplo, oxo), e o outro (por exemplo, R4) é H.
[270] [7] Em algumas modalidades:
[271] Em algumas modalidades, um de W e W' é R2, e o outro é H;
[272] Em algumas modalidades, R2 é , em que: R6 é independentemente selecionado de: -OH, -O(C1-4 alquila), -CO2Ra, -C(O)NR'R'; e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd.
[273] Em algumas modalidades de combinação [7], cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado de: (i) H; (ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S;
(xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila.
[274] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é: (ii) halo; (iii) ciano; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; e (vii) C1-4 haloalquila; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[275] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3)
é -(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[276] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[277] Grupos heteroarila representativos incluem, sem limitação, tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinnolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazolo[3,4- b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinila, tetrazolila, cromano, 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-di- hidrobenzofurano, tetra-hidroquinolina, 2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]oxati-ina, isoindolina.
[278] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[279] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N e N(Rf), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[280] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 átomo de anel é independentemente selecionado de O e S (por exemplo, S), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[281] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, ou pirazinila, em que cada qual é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[282] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, ou tetrazolila, em que cada qual é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[283] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, pirrolila ligada a N, imidazolila ligada a N, triazolila ligada a N, ou tetrazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[284] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, pirrolila ligada a C, imidazolila ligada a C, triazolila ligada a C, ou tetrazolila ligada a C, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H. Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[285] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a C, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[286] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é pirazolila ligada a N, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[287] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é furila ou tienila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[288] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é tienila, opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[289] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila, em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[290] Em certas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é C6-10 arila (por exemplo, fenila), opcionalmente substituído com de 1 a 3 Rd; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[291] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é -(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e o outro (por exemplo, R4) é H.
[292] Em algumas modalidades, um de R3 e R4 (por exemplo, R3) é heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg (por exemplo, oxo), e o outro (por exemplo, R4) é H.
[293] Modalidades de qualquer uma das combinações [1]-[11] podem incluir uma ou mais das seguintes características:
[294] Y pode ser C1-6 (por exemplo, C2-4, C2-3, C2) alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 (por exemplo, 1-2, 1) Re. Em certas modalidades, Y é C2-6 (por exemplo, C2-4, C2-3, C2) alquileno, que é não substituído (por exemplo, C2 alquileno ou C3 alquileno; por exemplo, C3 alquileno).
[295] R6 pode ser -OH, CO2Ra; - ou -NRbRc. Por exemplo, R6 pode ser –NH2, –N(H)(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3) ou –N(C1-4 alquila)2 (por exemplo, -N(CH3)2).R6 pode ser -NRbRc.
[296] Cada ocorrência de Rb e Rc pode ser independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R', -OH, e C1-4 alcóxi.
[297] Cada ocorrência de Rb e Rc pode ser independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, -C(O)(C1-4 alquila), -C(O)O(C1-4 alquila), -S(O)1-2(Rh), e -C(O)NR'R'.
[298] Cada ocorrência de Rb e Rc pode ser independentemente selecionada de: H, C1-4 alquila, e -C(O)(C1-4 alquila).
[299] Cada ocorrência de Rb e Rc pode ser independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila.
[300] Cada ocorrência de Rb e Rc pode ser independentemente selecionada de: H e -C(O)(C1-4 alquila). Por exemplo, um de Rb e Rc é H, e o outro é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)(CH3).
[301] Cada ocorrência de Rb e Rc pode ser independentemente selecionada de: C1-4 alquila e -C(O)(C1-4 alquila). Por exemplo, um de Rb e Rc é C1-4 alquila (por exemplo, CH3), e o outro é -C(O)(C1-4 alquila) (por exemplo, -C(O)(CH3).
[302] R6 pode ser CO2Ra. Ra pode ser C1-8 alquila opcionalmente substituída com –OH, -NH2, -NH(C1-3 alquila), -N(C1-3 alquila)2, -N(H)(C(=O)C1-4 alquila), ou ciano; por exemplo, Ra pode ser não substituído C1-6 alquila (por exemplo, CH3 ou CH2CH3).
[303] R6 pode ser –OH (em certas modalidades, R2 é -CH2CH2CH2OH).
[304] X pode ser cadeia não ramificada C2-4 alquileno. Em algumas modalidades, X é uma cadeia não ramificada C5-6 alquileno.
[305] Um de R3 e R4 (por exemplo, R4) pode ser hidrogênio, e o outro (por exemplo, R3) pode ser um substituinte diferente de hidrogênio.
[306] Um de R3 e R4 (por exemplo, R4) pode ser hidrogênio, e o outro (por exemplo, R3) pode ser halo ou CO2Ra.
[307] Um de R3 e R4 (por exemplo, R4) pode ser hidrogênio, e o outro (por exemplo, R3) pode ser halo (por exemplo, Br).
[308] Um de R3 e R4 (por exemplo, R4) pode ser hidrogênio, e o outro (por exemplo, R3) pode ser CO2Ra. Ra pode ser C1-8 alquila opcionalmente substituída com –OH, -NH2, -NH(C1-3 alquila), -N(C1-3 alquila)2, -N(H)(C(=O)C1-4 alquila), ou ciano; por exemplo, Ra pode ser C1-6 alquila não substituída (por exemplo, CH3 ou CH2CH3).
[309] R3 pode ser 3-pirazolila, e R4 pode ser hidrogênio.
[310] R3 pode ser hidrogênio, e R4 pode ser hidrogênio.
[311] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto selecionado dos exemplos exemplificados ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[312] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado de qualquer lista de subconjunto de compostos ou um único composto dos exemplos exemplificados dentro do escopo de qualquer um dos aspectos acima.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E ADMINISTRAÇÃO
[313] Em algumas modalidades, uma entidade química (por exemplo, um composto que modula (por exemplo, agoniza ou parcialmente agoniza) NLRP3, ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou hidrato, e/ou cocristal, e/ou combinação de fármaco do mesmo) é administrado como uma composição farmacêutica que inclui uma entidade química e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, como descrito aqui.
[314] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção ou um sal do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[315] Em algumas modalidades, as entidades químicas podem ser administradas em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente convencionais. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, permutadores de permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), tais como d-α-tocoferol polietilenoglicol 1000 succinato, tensoativos usados em formas farmacêuticas tais como Tweens, poloxâmeros ou outras matrizes poliméricas de liberação similares, proteínas séricas, tais como albumina de soro humano, substâncias de tamponamento, tais como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetil celulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-
polioxipropileno e gordura de lã. Ciclodextrinas, tais como α-, e e γ- ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-β- ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser usados para melhorar a liberação de compostos descritos aqui. Formas de dosagem ou composições contendo uma entidade química como descrita aqui na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito de excipiente não tóxico podem ser preparadas. As composições contempladas podem conter 0,001% a 100% de uma substância química fornecida aqui, em uma modalidade 0,1-95%, em outra modalidade 75-85%, em uma outra modalidade 20-80%. Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes para aqueles versados nesta técnica; por exemplo, veja: Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 22ª Edição (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido, 2012). Rotinas de Administração e Componentes de Composição
[316] Em algumas modalidades, as entidades químicas descritas aqui ou uma composição farmacêutica das mesmas podem ser administradas ao indivíduo em necessidade das mesmas por qualquer rotina de administração aceita. Rotinas de administração aceitas incluem, porém não estão limitadas à, bucal, cutânea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intra- abdominal, intra-arterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronariana, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intra-abdominal, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameningeal, intramuscular, intraovariana, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraspinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutânea peridural, retal, respiratória (inalatória),
subcutânea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraceal, ureteral, uretral e vaginal. Em certas modalidades, uma rotina preferida de administração é parenteral (por exemplo, intratumoraila). Em certas modalidades, uma rotina preferida de administração é sistêmica.
[317] Composições podem ser formuladas para administração parenteral, por exemplo, formuladas para inveção por rotinas intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou ainda intraperitoneal. Tipicamente, tais podem ser preparadas como injetáveis, como soluções ou suspensões líquidas; formas sólidas adequadas para uso na preparação de soluções ou suspensões por adição de um líquido antes da injeção podem também ser preparadas; e as preparações também podem ser emulsionadas. A preparação de tais formulações será conhecida por aqueles versados na técnica à luz da presente invenção.
[318] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável podem conter soluções ou dispersões aquosas estéreis; formulações incluindo óleo de gergelim, óleo de amendoim ou propilenoglicol aquoso; pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que possa ser facilmente injetável. Também deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos, tais como bactérias e fungos.
[319] O veículo também pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser provocada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pelo uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[320] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando os compostos ativos na quantidade necessária no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido de esterilização filtrada. Dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários dentre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são as técnicas de secagem a vácuo e de liofilização, que produzem um pó do ingrediente ativo, além de qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente esterilizada e filtrada dos mesmos.
[321] Injeções intratumorais são descritas, por exemplo, em Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 10:788–795 (2006).
[322] Os excipientes farmacologicamente aceitáveis usáveis na composição retal como um gel, creme, enema ou supositório retal incluem, sem limitação, qualquer um ou mais glicerídeos de manteiga de cacau, polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG (como pomadas de PEG), glicerina, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, poloxâmeros, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol, Vaselina, lanolina anidrosa, óleo de fígado de tubarão, sacarinato de sódio, mentol, óleo de amêndoa doce, sorbitol, benzoato de sódio, anóxido SBN, óleo essencial de baunilha, aerossol, parabenos em fenoxietanol, p-oxibenzoato de metila sódico, p- oxibenzoato de propila sódico, dietilamina, carbômeros, carbopol, metiloxibenzoato, éter macrogol cetostearila, éter cogostol de coco, álcool isopropílico, propilenoglicol, goma xantana, carbóxi- metabissulfito, edetato de sódio, benzoato de sódio, metabissulfito de potássio, extrato de semente de toranja, metilsulfonil metano (MSM), ácido lático, glicina, vitaminas, como vitamina A e E e acetato de potássio.
[323] Em certas modalidades, os supositórios podem ser preparados misturando as entidades químicas usadas aqui com excipientes não irritantes adequados ou veículos tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto e liberam o composto ativo. Em outras modalidades, as composições para administração retal são na forma de um enema.
[324] Em outras modalidades, os compostos descritos aqui ou uma composição farmacêutica dos mesmos são adequados para liberação local no trato digestivo ou gastrointestinal por via oral (por exemplo, formas farmacêuticas sólidas ou líquidas).
[325] Formas farmacêuticas sólidas para administração oral cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, uma entidade química é misturada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato bicálcico e/ou: a) cargas ou extensores tais como amidos,
lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita, ei) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser usados como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura, usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[326] Em uma modalidade, as composições adotarão a forma de uma forma de dosagem unitária tais como uma pílula ou comprimido e, desse modo, a composição pode conter, junto com uma entidade química fornecida aqui, um diluente tal como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio, ou similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou similares; e um aglutinante tal como amido, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulose, derivados de celulose ou similares. Em outra forma de dosagem sólida, um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais, PEG's, poloxâmero 124 ou triglicerídeos) é encapsulado em uma cápsula (cápsula com base em gelatina ou celulose). Formas farmacêuticas unitárias, em que uma ou mais entidades químicas são fornecidas aqui ou agentes ativos adicionais, são fisicamente separados e são também contemplados; por exemplo, cápsulas com grânulos (ou comprimidos em uma cápsula) de cada fármaco; comprimidos de duas camadas; cápsulas de gel de dois compartimentos, etc. As formas de dosagem oral com revestimento entérico ou liberação retardada também são contempladas.
[327] Outros compostos fisiologicamente aceitáveis usam agentes umectantes, emulsificantes, dispersantes ou conservantes que são particularmente úteis para impedir o crescimento ou a ação de micro-organismos. Vários conservantes são bem conhecidos e incluem, por exemplo, fenol e ácido ascórbico.
[328] Em certas modalidades, os excipientes são estéreis e geralmente livres de matéria indesejável. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas convencionais de esterilização conhecidas. Para vários excipientes da forma de dosagem oral, tais como comprimidos e cápsulas, a esterilidade não é necessária. O padrão USP/NF geralmente é suficiente.
[329] Em certas modalidades, as formas farmacêuticas orais sólidas podem também incluir um ou mais componentes que predispõem estrutural e/ou quimicamente a composição para a liberação de uma substância química ao estômago ou ao GI inferior; por exemplo, o cólon ascendente e/ou cólon transverso e/ou cólon distal e/ou intestino delgado. Técnicas de formulação exemplares são descritas em, por exemplo, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802.
[330] Exemplos incluem técnicas de direcionamento do GI superior, por exemplo, Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flutuantes e materiais capazes de aderir-se às paredes da mucosa.
[331] Outros exemplos incluem técnicas de alvejamento do IG inferior. Para alvejamento de várias regiões do trato intestinal, vários revestimentos e excipientes entéricos/sensíveis ao pH estão disponíveis. Esses materiais são tipicamente polímeros que são projetados para dissolver-se ou corroer-se em faixas de pH específicas, selecionadas com base na região do GI da liberação desejada do fármaco. Estes materiais também funcionam para proteger fármacos lábeis aos ácidos do líquido gástrico ou limitar a exposição nos casos, em que o ingrediente ativo pode ser irritante para o GI superior (por exemplo, séries de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, Coateric (ftalato de acetato de polivinila), ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose succinato de acetato, série Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metil metacrilato) e Marcoat). Outras técnicas incluem formas de dosagem que respondem à flora local no trato GI, cápsula de liberação controlada por pressão de cólon e Pulsincap.
[332] As composições oculares podem incluir, sem limitação, uma ou mais das seguintes opções: viscogênios (por exemplo, Carboximetilcelulose, Glicerina, Polivinilpirrolidona, Polietilenoglicoila); Estabilizadores (por exemplo, Plurônicos (copolímeros detribloco), Ciclodextrinas); Conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propileno glicol, sorbitol e cloreto de zinco; Alcon Laboratories, Inc.), Purita (complexo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.).
[333] Composições tópicas podem incluir pomadas e cremes. Pomadas são preparações semissólidas que são tipicamente com base em petrolato ou outros derivados de petróleo. Os cremes que contêm o agente ativo selecionado são tipicamente emulsões líquidas viscosas ou semissólidas, geralmente óleo-em-água ou água-em-óleo. Bases de creme são tipicamente laváveis em água, e contêm uma fase oleosa, um emulsificante e uma fase aquosa. A fase oleosa, também chamada às vezes de fase "interna", é geralmente composta de petrolato e álcool graxo, como álcool cetílico ou estearílico; a fase aquosa geralmente, embora não necessariamente, excede a fase oleosa em volume, e geralmente contém um umectante. O emulsificante em uma formulação em creme geralmente é um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico. Como com outros transportadores ou veículos, uma base de pomada deve ser inerte, estável, não irritante e não sensibilizante.
[334] Em qualquer uma das modalidades anteriores, as composições farmacêuticas incluídas aqui podem ser incluir uma ou mais um das seguintes: lipídios, vesículas multilamelares reticuladas intercamadas, nanopartículas ou micropartículas com base em {PLGA} poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) biodegrável ou com base em poli anidrido, e bicamadas lipídicas suportadas por partícula nanoporosa. Dosagens
[335] As dosagens podem variar dependendo da necessidade do paciente, a gravidade da condição sendo tratada e o composto particular sendo empregado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular pode ser determinada por alguém versado nas técnicas médicas. A dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções ao longo do dia ou por meio de liberação contínua.
[336] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são administrados emu ma dosagem de cerca de 0,001 mg/Kg a cerca de 500 mg/Kg (por exemplo, de cerca de 0,001 mg/Kg a cerca de 200 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 200 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 150 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 5 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 1 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 0,5 mg/Kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 0,1 mg/Kg; de cerca de 0, 1 mg/Kg a cerca de 200 mg/Kg; de cerca de 0, 1 mg/Kg a cerca de 150 mg/Kg; de cerca de 0, 1 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg; de cerca de 0,1 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg; de cerca de 0, 1 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg; de cerca de 0, 1 mg/Kg a cerca de 5 mg/Kg; de cerca de 0, 1 mg/Kg a cerca de 1 mg/Kg; de cerca de 0, 1 mg/Kg a cerca de 0,5 mg/Kg). Regimes
[337] As dosagens anteriores podem ser administradas em uma base diária (por exemplo, como uma dose única ou como duas ou mais doses divididas) ou base não diária (por exemplo, um dia sim, um dia não, a cada dois dias, a cada três dias, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês).
[338] Em algumas modalidades, o período de administração de um composto descritos aqui é durante 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 1 1 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 1 1 meses, 12 meses, ou mais. Em uma outra modalidade, um período durante o qual a administração é interrompida é de durante 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, ou mais. Em uma modalidade, um composto terapêutico é administrado a um indivíduo durante um período de tempo seguido por um período de tempo separado. Em outra modalidade, um composto terapêutico é administerado durante um primeiro período e um segundo período após o primeiro período, com a administração interrompida durante o segundo período, seguido de um terceiro período, em que a administração do composto terapêutico é iniciada e, em seguida, um quarto período após o terceiro período, em que a administração é interrompida. Em um aspecto desta modalidade, o período de administração de um composto terapêutico seguido de um período em que a administração é interrompida é repetido por um período determinado ou indeterminado de tempo. Em uma outra modalidade, um período de administração é durante 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, ou mais. Em uma outra modalidade, um período durante o qual a administração é interrompida é de durante 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, ou mais.
MÉTODOS DE TRATAMENTOS
[339] Em algumas modalidades, métodos para o tratamento de um indíviduo tendo uma condição, doença ou distúrbio, em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata (por exemplo, uma condição, doença ou distúrbio associado com uma resposta imune insuficiente) que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da condição, doença ou distúrbio (por exemplo, câncer) são fornecidos. Indicações
[340] Em qualquer um dos métodos descritos aqui, o indivíduo pode ter um câncer. Em alguns exemplos de qualquer um dos métodos descritos aqui, o mamífero foi identificado como tendo um câncer, ou tendo sido diagnosticado como tendo um câncer.
[341] Exemplos não limitantes de câncer incluem: Sarcoma de Kaposi, linfoma, câncer anal, câncer de apêndice, tumor teratoide/rabdoide, carcinoma basocelular, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer cerebral, câncer cerebral, câncer de mama, tumor brônquico, tumor carcinoide, tumor cardíaco, câncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crônica, neoplasia mieloproliferativa crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, câncer de duto biliar, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, câncer de olho, câncer de trompa de falópio, câncer de vesícula biliar, tumor de estroma gastrointestinal tumor de células germinativas, leucemia de célula capilar, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer de fígado, câncer hipofaríngeo, câncer de pâncreas, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia mieloide crônica, câncer de cavidade oral e labial, câncer de pulmão, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, câncer de boca, câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, câncer de faringe, câncer de próstata, câncer retal, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer testicular, câncer de garganta, câncer de tireoide, câncer uretral, câncer uterino, câncer vaginal e câncer vulvar.
[342] Em certas modalidades, exemplos não limitantes de câncer incluem: câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer pancreático e câncer de próstata.
[343] Métodos para diagnosticar um indivíduo como tendo um câncer ou identificar um mamífero como tendo um câncer são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um profissional médico (por exemplo, um médico, um assistente médico ou um técnico) pode diagnosticar câncer em um mamífero, observando um ou mais sintomas de câncer em um mamífero. Exemplos não limitantes de sintomas de câncer incluem: fadiga, caroço ou área de espessamento sentido sob a pele, alteração de peso, icterícia, escurecimento ou vermelhidão da pele, feridas que não cicatrizam, alterações nas verrugas existentes, alterações nos hábitos intestinais ou urinários, tosse persistente ou dificuldade em respirar, dificuldade em engolir, rouquidão, indigestão persistente ou desconforto após comer, dor muscular ou nas articulações persistente, inexplicável, febres persistentes e inexplicáveis ou suores noturnos e sangramento ou hematomas inexplicáveis. Os métodos de diagnosticar um indivíduo como tendo câncer ou identificar um indivíduo como tendo câncer podem também realizar um ou mais testes de diagnóstico (por exemplo, realizar um ou mais testes de diagnóstico em uma biópsia ou uma amostra de sangue).
[344] Em alguns exemplos de qualquer um dos métodos descritos aqui, um indivíduo pode ser um indivíduo com câncer, um indivíduo diagnosticado como tendo um câncer ou um indivíduo identificado como tendo um câncer que não responde a um tratamento administrado anteriormente para Câncer. Os testes de diagnóstico para diagnosticar um indivíduo como tendo um câncer ou identificar um mamífero como tendo um câncer são conhecidos na técnica.
[345] Em algumas modalidades, métodos para o tratamento de um indivíduo com condição, doença ou distúrbio, em que um aumento na sinalização de NLRP3 pode corrigir uma deficiência na atividade imune inata (por exemplo, uma condição, doença ou distúrbio associado com uma resposta imune insuficiente) que contribui para a patologia e/ou sintomas e/ou progressão da condição, doença ou distúrbio (por exemplo, câncer) são fornecidos.
[346] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer, em que o câncer pode ser qualquer câncer que não provoca uma resposta ideal do sistema imunológico inato.
[347] O sistema imunológico inato refere-se a uma parte do sistema imune que consiste em células que reagem às ameaças ao organismo como infecções ou câncer de maneira inespecífica ao antígeno e estimulam o sistema imune adaptativo e específico ao antígeno. Em geral, a remoção completa da ameaça e a proteção de longa duração (= imunidade) requerem atividade do sistema imunológico adaptativo e específico do antígeno, que por sua vez depende da estimulação do sistema imunológico inato.
[348] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de casos, o câncer é selecionado com base na resistência à inibição de pontos de verificação de células T, independentemente do tipo de câncer e com base na falha em responder à terapia anterior com inibidores de pontos de verificação de células T ou com base em tipo de câncer que é mais resistente à terapia com inibidores de ponto de verificação de células T, tal como câncer de mama positivo para receptores hormonais, câncer de cólon ou retal microssatélite estávels, câncer pancreático e câncer de próstata.
[349] Em algumas outras modalidades, o presente método fornece um método de tratamento do câncer compreendendo um agonista do NLPR3 da presente invenção para tratar tumores não inflamados com baixa infiltração de células T CD8 + para aumentar a imunogenicidade do tumor e promover respostas inflamatórias. Por exemplo, a combinação pode ser usada para tratar um tumor sólido com base nos resultados de uma biópsia que demonstrou baixa infiltração de células T CD8+ ou baixa expressão de genes produzidos por células T CD8+.
[350] A resistência à inibição do ponto de verificação das células T refere-se à progressão do câncer em terapia ou falta de resposta dentro de 6 meses de terapia, de acordo com os critérios de resposta de consenso para o respectivo câncer, como RECIST1.1 para a maioria dos tumores sólidos.
[351] A infiltração de células T refere-se a um percentual de células T de todas as células nucleadas por imuno-histoquímica de amostras de biópsia de tumor.
[352] A infiltração de células T CD8+ refere-se a um percentual de células CD8 + de todas as células nucleadas por imuno- histoquímica das amostras de biópsia tumoral.
[353] Além da imuno-histoquímica para quantificação de células T CD8+ em amostras de biópsia, a expressão de genes produzidos por células T CD8+ como interferon-γ pode ser medida pela quantificação de mRNA usando, por exemplo, o sequenciamento de próxima geração e informações sobre a infiltração de células T CD8+. Limiares para infiltração de células T CD8+ baixa e alta por imuno-histoquímica das técnicas de quantificação de mRNA estão sendo desenvolvidos por vários grupos e levam em consideração o espectro da infiltração de células T CD8+ nos canais, bem como para canais específicos.
[354] Em qualquer um dos métodos disponíveis aqui, o indivíduo pode ter uma doença infecciosa. Em alguns exemplos de qualquer um dos métodos descritos aqui, o indivíduo foi identificado como tendo uma doença infecciosa ou foi diagnosticado como tendo uma doença infecciosa. Por exemplo, uma doença infecciosa pode ser causada por uma bactéria, vírus, fungo, parasita ou micobactéria.
[355] Exemplos não limitantes de doenças infecciosas incluem: infecção por Acinobacter, actinomicose, doença do sono africana, síndrome da imunodeficiência adquirida, amebíase, anaplasmose, antrax, infecção por Arcanobacterium haemolyticum, febre hemorrágica argentina, ascaríase, aspergilose, infecção por astrovírus, babesióse, infecção por Bacillus cereus, pneumonia bacteriana, vaginose bacteriana, infecção por Bacteroides, balantidíase, infecção por Baylisascaris, infecção por vírus de BK, piedra preta, infecção por Blastocystic hominis, blastomicose, febre amarela boliviana, botulismo, febre amarela brasileira, brucelose, praga bubônica, infecção por Burkholderi, úlcer de Buruli, infecção por Calicivirus, camptobacteríose, candidíase, doença por arranhadura do gato, celulite, doença de Chagas, cancroide, catapora, chicungunha, clamídia, infecção por Chlamydophila pneumoniae, cólera, cromoblastomicose, clonorquíase, infecção por Clostridium difficile, cocidioidomicose, febre do carrapato do Colorado, resfriado comum, doença de Creutzfeldt-Jakob, Febre hemorrágica da Crimeia-Congo, crocococose, criptosporidiose, larva migrans cutânea, ciclosporíase, cisticercose, infecção por citomegalovírus, dengue, infecção por Desmodesmus, desintamoebíase, difteria, difilobotríase, dracunculíase, febre hemorrágica do ebola, equinococose, erliquiose, enterobíase, infecção por Enterococcus, infecção por Enterovirus, tifo epidêmico, infecção por eritema, exantema subitum, fasciolopsíase, fasciolose, insônia familiar fatal, filariose, intoxicação alimentar por Clostridium myonecrosis, infecção por ameba de vida livre, infecção por Fusobacterium, gangrena gasosa, geotricose, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, giardíase, glanders, gnatostomíase, gonorreia, granuloma inguinal, infecção por estreptococos do grupo A, infecção por estreptococos do grupo B, infecção por Haemophilus influenzae, doença mão, pé e boca, síndrome pulmonar por hantavírus, doença do vírus Heartland, infecção por Heliobacter pylori, síndrome hemolítica-urêmica, febre hemorrágica com síndrome renal, hepatite A, hepatite B, hepatite C, hepatite D, hepatite E, herpes simplex, histoplasmose, infecção por ancilostomíase, infecção por bocavírus humano, erliquiose de ewingii humano, anaplasmose de granulócitos humanos, infecção por metapneuomovírus humano, erliquiose monocítica humana, erliquiose monocítica humana, infecção por papilomavírus humano, infecção por vírus da parainfluenza humana, infecção por himenolepíase, mononucleose infecciosa por vírus Epsteinon-Barr, influenza, isosporíase, doença de Kawasaki, ceratite, infecção por Kingella kingae, kuru, febre de lassa, doença de legionários, febre de Pontiac, leishmaniose, hanseníase, leptospirose, listeriose, doença de Lyme, filariose linfática, coriomeningite linfocítica, malária, febre hemorrágica de Marburg, sarampo, síndrome respiratória do Oriente Médio, melioidose, meningite, doença meningocócica, microsporidiose, molusco contagioso, varicela, caxumba, tifo murino, pneumonia por micoplasma, micetoma, miíase, conjuntivite neonatal, doença de Creutzfeldt-Jakob variante, nocardiose, oncocercose, paracocidioidomicose, paragonimíase, pasteurelose, pediculose, capitis, pediculose corporis, pediculose púbica, doença inflamatória pélvica, coqueluche, praga, pneumonia, poliomielite, infecção por Prevotella, meningoencefalite amebiana primária, leucoencefalopatia multifocal progressiva, psitacose, febre Q, raiva, febre reincidente, infecção por vírus sincicial respiratório, rinosporidiose, infecção por rinovírus, infecção por riquetsialidade, rickettsialpox, febre do Vale do Rift, febre maculosa, febre maculosa das Montanhas Rochosas, infecção por rotavírus, rubeola, salmonelose, síndrome respiratória aguda grave, sarna, esquistossomose, sepse, shigelose, herpes zóster, varíola, esporotricose, intoxicação alimentar estafilocócica, infecção estafilocócica, estrongiloidíase, panencefalite esclerosante subaguda, sífilis, teníase, tétano, tinea da barba, tinea capitis, tinea cruris, tinea manum, tinea nigra, tinea pedis, tinea unguium, tinea versicolor, toxocaríase, tracoma, toxoplasmose, tricinose, tricomoníase, tricuríase,
tuberculose, tularemia, febre tifoide, infecção por Ureaplasma urealyticum, febre do vale, febre hemorrágica venezuelana, pneumonia viral, febre do Nilo Ocidental, piedra branca, infecção por Yersinia psuedotuberculosis, yersiniose, febre amarela e zigomicose.
[356] Métodos para diagnosticar um indivíduo como tendo uma doença infecciosa ou identificar um indivíduo como tendo uma doença infecciosa são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um profissional médico (por exemplo, um médico, um assistente médico ou um técnico) pode diagnosticar doenças infecciosas em um indivíduo, observando um ou mais sintomas de doenças infecciosas em um indivíduo. Exemplos não limitantes de sintomas de doenças infecciosas incluem: febre, diarreia, fadiga e dores musculares. Os métodos para diagnosticar um mamífero como tendo uma doença infecciosa ou identificar um indivíduo como tendo uma doença infecciosa podem ainda realizar mais ou mais testes de diagnóstico (por exemplo, realizar um ou mais testes de diagnóstico em uma biópsia ou amostra de sangue). Os testes de diagnóstico para diagnosticar um indivíduo como tendo uma doença infecciosa ou identificar um indivíduo como tendo uma doença infecciosa são conhecidos na técnica. Terapia de Combinação
[357] Esta invenção contempla tanto os regimes de monoterapia, bem como os regimes de terapia de combinação.
[358] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem também incluir a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais e/ou uma ou mais regimes terapêuticos) em combinação com a administração dos compostos usados aqui.
[359] Em certas modalidades, os métodos descritos aqui podem também incluir a administração de uma ou mais terapias de câncer adicionais.
[360] As uma ou mais terapias de câncer adicionais podem incluir, sem limitação, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia com toxina, imunoterapia, crioterapia, vacinas contra câncer (por exemplo, vacina contra HPV, vacina contra hepatite B, oncófago, Provenge) e terapia gênica, bem como combinações das mesmas. Imunoterapia, incluindo, sem limitação, terapia celular adotiva, derivação de células- tronco e/ou células dendríticas, transfusões de sangue, lavagens, e/ou outros tratamentos, inclusive, sem limitação, congelamento de um tumor.
[361] Em algumas modalidades, a uma ou mais terapias de câncer adicionais é a quimioterapia, que pode administrar um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais.
[362] Em certas modalidades, a terapia adicional do câncer compreende (agente quimioterapêutico) uma porção imunomoduladora, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imunológica. Em algumas destas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica alveja um receptor de ponto de verificação imunológica selecionado de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 – PD-L1, PD- 1 – PD-L2, imunoglobulina de célula T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), Galectina 9 – TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, proteína de gene 3 de ativação de linfócito (LAG3), classe II de MHC – LAG3, ligante de 4‑1BB–4‑1BB, ligante de OX40–OX40, GITR, ligante de GITR – GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25–TL1A, CD40L, ligante de CD40–CD40, HVEM–LIGHT–LTA, HVEM, HVEM – BTLA, HVEM – CD160, HVEM – LIGHT, HVEM–BTLA–CD160, CD80, CD80 – PDL- 1, PDL2 – CD80, CD244, CD48 – CD244, CD244, ICOS, ligante de ICOS–ICOS, B7‑H3, B7‑H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2–TMIGD2, Butirofilinas, incluindo BTNL2, família Siglec, membros da família TIGIT e PVR, KIRs, ILTs e LIRs, NKG2D e NKG2A, MICA e MICB, CD244, CD28, CD86 – CD28, CD86 – CTLA, CD80 – CD28,
Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina – TIM3, SIRPA–CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30, e CD155 (por exemplo, CTLA-4 ou PD1 ou PD-L1) e outros agentes imunomodulatórios, tais como interleucina‑2 (IL‑2), indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), IL‑10, fator-β de crescimento transformante (TGFβ), CD39, CD73 Adenosina–CD39– CD73, e CXCR4–CXCL12. Veja, por exemplo, Postow, M. J. Clin. Oncol. 33, 1 (2015).
[363] Em certas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica alveja um receptor de ponto de verificação imunológica selecionados de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 – PD-L1, e PD-1 – PD- L2.
[364] Em certas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica é selecionado de: nivolumabe (também conhecido como "OPDIVO"; anteriormente designado 5C4, BMS-936558, MDX-1106, ou ONO-4538), pembrolizumabe (também conhecido como "KEYTRUDA", lambrolizumabe, e MK-3475. Veja, WO 2008/156712), PDR001 (Novartis; veja, WO 2015/112900), MEDI-0680 (AstraZeneca; AMP-514; veja, WO 2012/145493), cemiplimabe (REGN-2810) (Regeneron; veja, WO 2015/112800), JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; veja, Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), BGB-A317 (Beigene; veja, WO 2015/35606 e US 2015/0079109), INCSHR1210 (SHR-1210; Jiangsu Hengrui Medicine; veja, WO 2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), TSR-042 (ANB011; Tesaro Biopharmaceutical; veja, WO2014/179664), GLS-010 (WBP3055; Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; veja, Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), AM-0001 (Armo), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; veja, WO 2014/194302), AGEN2034 (Agenus; veja, WO 2017/040790), MGD013 (Macrogenics); IBI308 (Innovent; veja, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, WO2017/133540); BMS-936559
(anteriormente 12A4 ou MDX-1105; veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos nº 7.943.743 e WO 2013/173223), MPDL3280A (também conhecido como RG7446, atezolizumabe, e TECENTRIQ; US 8.217.149; veja, também, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppila):3000), durvalumabe (IMFINZI; MEDI-4736; AstraZeneca; veja, WO 2011/066389), avelumabe (Pfizer; MSB-0010718C; BAVENCIO; veja, WO 2013/079174), STI-1014 (Sorrento; veja, WO2013/181634), CX-072 (Cytomx; veja, WO2016/149201), KN035 (3D Med/Alphamab; veja, Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (Março de 2017), LY3300054 (Eli Lilly Co.; veja, por exemplo, WO 2017/034916), CK-301 (Checkpoint Therapeutics; veja, Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Abril de 2016)); urelumabe, PF‑05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumabe, CP‑870893, BMS‑986016, MGA271, lirilumabe, IPH2201, emactuzumabe, INCB024360, galunisertibe, ulocuplumabe, BKT140, Bavituximabe, CC‑90002, bevacizumabe, MNRP1685A, ipilimumabe (YERVOY; Patente dos Estados Unidos nº 6.984.720), MK-1308 (Merck), AGEN-1884 (Agenus Inc.; WO 2016/196237), e tremelimumabe (anteriormente, ticilimumabe, CP-675,206; AstraZeneca; veja, por exemplo, WO 2000/037504 e Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)).
[365] Em certas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica é selecionado de: nivolumabe, pembrolizumabe, JS001, BGB-A317, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, STI-1110, MGD013, IBI308, BMS-936559, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, STI- 1014, CX-072, KN035, LY3300054, CK-301, urelumabe, PF‑05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumabe, BMS‑986016, ipilimumabe, AGEN- 1884, e tremelimumabe.
[366] Em algumas destas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica é selecionado de: Urelumabe, PF‑05082566, MEDI6469, TRX518, Varlilumabe, CP‑870893, Pembrolizumabe
(PD1), Nivolumabe (PD1), Atezolizumabe (anteriormente, MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), Avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS‑986016, MGA271, Lirilumabe, IPH2201, Emactuzumabe, INCB024360, Galunisertib, Ulocuplumabe, BKT140, Bavituximabe, CC‑90002, bevacizumabe, e MNRP1685A.
[367] Em certas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica é selecionado de: nivolumabe, ipilimumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe.
[368] Em certas modalidades, o inibidor de ponto de verificação imunológica é selecionado de: nivolumabe e ipilimumabe.
[369] Em certas modalidades, o agente anticâncer adicional (agente quimioterapêutico) é um agonista de STING. Por exemplo, o agonista de STING pode incluir dinucleotídeos cíclicos, tais como cAMP, cGMP, e cGAMP bem como dinucleotídeos cíclicos modificados que incluem uma ou mais das seguintes características de modificação (ligação de 2'-O/3'-O, ligação de fosforotioato, análogo de adenina e/ou guanina, modificação de 2'-OH (por exemplo, -OCH3 ou substituição, por exemplo, -F ou N3). Veja, por exemplo, WO 2014/189805. Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é um agente de alquilação. Os agentes de alquilação são assim denominados devido à sua capacidade de alquilar muitos grupos funcionais nucleofílicos sob condições presentes nas células, incluindo, porém, não limitadas às, células cancerígenas. Em outra modalidade, o agente de alquilação inclui, porém não se limita a, cisplatina, carboplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida e/ou oxaliplatina. Em uma modalidade, os agentes de alquilação podem funcionar prejudicando a função celular, formando ligações covalentes com os grupos amino, carboxila, sulfidrila e fosfato em moléculas biologicamente importantes ou podem trabalhar modificando o DNA de uma célula. Em uma outra modalidade, o agente de alquilação é um sintético, semissintético ou derivado.
[370] Em certas circunstâncias, o agente quimioterapêutico adicional é um antimetabólito. Os antimetabólitos se disfarçam de purinas ou pirimidinas, os blocos de construção do DNA e em geral, impedem que estas substâncias sejam incorporadas ao DNA durante a fase "S" (do ciclo celular), interrompendo o desenvolvimento e a divisão normal. Os antimetabólitos também podem afetar a síntese de RNA. Em uma modalidade, um antimetabólito inclui, porém não está limitado à, azatioprina e/ou mercaptopurina. Em uma outra modalidade um antimetabolito é um sintético, semissintético ou derivado.
[371] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é um alcaloide da planta e/ou terpenoide. Estes alcaloides são derivados de plantas e bloqueiam a divisão celular, impedindo, em geral, a função dos microtúbulos. Em uma modalidade, um alcaloide vegetal e/ou terpenoide é um alcaloide de vinca, uma podofilotoxina e/ou um taxano. Os alcaloides da vinca, em geral, se ligam aos sítios específicos da tubulina, inibindo a montagem da tubulina em microtúbulos, geralmente durante a fase M do ciclo celular. Em uma modalidade, um alcaloide de vinca é derivado, sem limitação, da pervinca de Madagascar, Catharanthus roseus (anteriormente conhecida como Vinca rósea). Em uma modalidade, o alcaloide de vinca inclui, sem limitação, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina e/ou Vindesina. Em uma modalidade, um taxano inclui, porém não está limitado ao, Taxol, Paclitaxel e/ou Docetaxel. Uma outra forma de alcaloide ou terpernoide é um sintético, semissintético ou derivado. Em uma outra modalidade, uma podofilotoxina é, sem limitação, um etoposídeo e/ou teniposídeo. Em uma modalidade, um taxano é, sem limitação, docetaxel e/ou ortataxel. Em uma modalidade, um terapêutico contra câncer é uma topoisomerase. As topoisomerases são enzimas essenciais que mantêm a topologia do DNA. A inibição das topoisomerases tipo I ou tipo II interfere na transcrição e replicação do DNA, perturbando o superenrolamento adequado do DNA. Em uma outra modalidade, uma topoisomerase é, sem limitação, um inibidor de topoisomerase do tipo l ou um inibidor da topoisomerase tipo II. Em uma modalidade, uma topoisomerase do tipo inibidor é, sem limitação, uma camptotecina. Em outra modalidade, uma camptotecina é, sem limitação, precisa, irinotecano, lurtotecano, topotecano, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) e/ou ST
1481. epipodofilotoxina. Em uma outra modalidade uma epipodofiotoxina é, sem limitação, uma ansacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e/ou teniposídeo. Em uma outra modalidade, uma topoisomerase é um sintético, semissintético ou derivado, incluindo aqueles encontrados na natureza, tais como, sem limitação, epipodofilotoxinas, substâncias que ocorrem naturalmente na raiz do Mayapple americano (Podophyllum peltatum).
[372] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é um estilbenoide. Em uma outra modalidade, um estilbenoide inclui, porém não está limitado a, Resveratrol, Piceatanol, Pinosilvina, Pterostilbeno, Alfa-Viniferina, Ampelopsina A, Ampelopsina E, Diptoindonesina C, Diptoindonesina F, Epsilon-Vinferina, Flexuosol A, Gnetina H, Hensleianol D, Hopeafenol, Trans-Diptoindonesina B, Astringina, Piceid e Diptoindonesina A. Em uma outra modalidade a estilbenoide é um sintético, semissintético ou derivado.
[373] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é um antibiótico citotóxico. Em uma modalidade, um citotóxico antibiótico é, sem limitação, uma actinomicina, uma antracenodiona, uma antraciclina, talidomida, ácido dicloroacético, ácido nicotínico, 2-desoxiglicose e/ou clofazimina. Em uma modalidade, uma actinomicina é, sem limitação, actinomicina D,
bacitracina, colistina (polimixina E) e/ou polimixina B. Em outra modalidade, uma antracenodiona é, sem limitação, mitoxantrona e/ou pixantrona. Em uma outra modalidade, an antraciclina é, sem limitação, bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina (daunomicina), epirrubicina, idarrubicina, mitomicina, plicamicina e/ou valrubicina. Em uma outra modalidade um citotóxico antibiótico é um sintético, semissintético ou derivado.
[374] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é selecionado por endostatina, angiogenina, angiostatina, quimiocinas, angioarrestina, angiostatina (fragmento de plasminogênio), fatores antiangiogênicos derivados de colágeno da membrana basal (tumstatina, canstatina ou interrupção), antitrombina antiangiogênica III, inibidores da transdução de sinal, inibidor derivado de cartilagem (CDI), fragmento de complemento CD59, fragmento de fibronectina, gro-beta, heparinases, fragmento de heparina hexassacarídeo, gonadotrofina coriônica humana (hCG), interferon alfa/beta/gama, proteína induzível por interferon (IP -10), interleucina- 12, kringle 5 (fragmento de plasminogênio), inibidores de metaloproteinase (TIMPs), 2-metoxiestradiol, inibidor de ribonuclease placentária, inibidor de ativador de plasminogênio, fator 4 plaquetário (PF4), fragmento de prolactina 16 kD, proteína relacionada à proliferina (PRP), vários retinoides, tetra-hidrocortisol-S, trombospondina-1 (TSP-1), fator de crescimento transformador beta (TGF-β), vasculostatina, vasostatina (fragmento de calreticulina) e similares.
[375] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é selecionado acetato de abiraterona, altretamina, anidrovinblastina, auristatina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenila) benzeno sulfonamida, bleomicina, N, N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-proli-1-Lprolina-
t-butilamida, caquectina, cemadotina, clorambucil, ciclofosfamida, 3', 4′-didesidro-4′-desóxi-8′-norvin-caleucoblastina, docetaxol, doxetaxel, ciclofosfamida, carboplatina, carmustina, cisplatina, criptoficina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, adunodubidicina, daunorrubidicina, decitabina, dolastatina, doxorrubicina (adriamicina), etoposídeo, 5-fluorouracil, finasterida, flutamida, hidroxiureia e hidroxiureataxanos, ifosfamida, liarozol, lonidamina, lomustina (CCNU), MDV3100, mecloretamina (mostarda de nitrogênio), melfalano, isetionato de mivobulina, rizoxina, metertocina, estertocina, estertocina, estertocina, estertocina taxanos, nilutamida, onapristona, paclitaxel, prednimustina, procarbazina, RPR109881, fosfato de estramustina, tamoxifeno, tasonermina, taxol, tretinoína, vinblastina, vincristina, sulfato de vindesina, e vinflunina.
[376] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é platina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, azatioprina, mercaptopurina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, etoposídeo e teniposídeo, paclitaxel, docetaxel, irinotecan, topotecan, ansacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, 5- fluorouracil, leucovorina, metotrexato, gencitabina, taxano, leucovorina, mitomicina C, tegafur-uracil, idarrubicina, fludarabina, mitoxantrona, ifosfamida e doxorrubicina. Agentes adicionais usam inibidores de mTOR (alvo em mamífero da rapamicina), incluindo porém não limitados à rapamicina, everolimus, temsirolimus e deforolimus.
[377] Ainda em outras modalidades, o agente quimioterapêutico adicional pode ser selecionado dentre os delineados na Patente dos Estados Unidos nº 7.927.613.
[378] Em ainda outra modalidade, os métodos podem também incluir a administração de um ou ambos: (i) um ou mais agentes antifúngicos (por exemplo, selecionados do grupo de bifonazol,
butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, terconazol, voriconazol, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaflato, ácido undecilênico e bálsamo do peru) e (ii) um ou mais antibióticos (por exemplo, selecionados do grupo amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftobiprol, teicoplanina, vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolida, posizolida, radezolida, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticillina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, penicilina G, temocilina, ticarcilina, amoxicilina, calvulanato, ampicilina, subbactam, piperacilina, tazobactam, ticarcilina, clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de prata, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfonamidaocrisoidina, demeclociclina, minociclina, oitetraciclina, tetraciclina, clofazimina, dapsona, dapreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, estreptomicina, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina, dalopristina, tiafenicol, tigecicilina, tinidazol, trimetoprim, e teixobactina).
[379] Em certas modalidades, o segundo agente terapêutico ou regime é administrado ao indivíduo antes de entrar em contato com a administração da entidade química (por exemplo, cerca de uma hora antes, ou cerca de 6 horas antes, ou cerca de 12 horas antes, ou cerca de 12 horas antes, ou cerca de 24 horas antes, cerca de 48 horas antes, ou cerca de uma semana antes, ou cerca de 1 mês antes).
[380] Em outras modalidades, o segundo agente terapêutico ou regime é administrado ao indivíduo aproximadamente ao mesmo tempo que o contato com a administração da entidade química. Por meio de exemplo, o segundo agente terapêutico ou regime e entidade química são fornecidos ao indivíduo simultaneamente na mesma forma de dosagem. Como outro exemplo, o segundo agente terapêutico ou regime e a entidade química são fornecidos ao indivíduo simultaneamente em formas de dosagem separadas.
[381] Ainda em outras modalidades, o segundo agente terapêutico ou regime é administrado ao indivíduo após entrar em contato com a administração da entidade química (por exemplo, cerca de uma hora após, ou cerca de 6 horas após, ou cerca de 6 horas após, ou cerca de 12 horas após, ou cerca de 24 horas após, cerca de 48 horas depois, cerca de uma semana depois ou cerca de 1 mês depois).
Seleção de Pacientes
[382] Em algumas combinações, os métodos aqui descritos também incluem a etapa de identificação de um indivíduo (por exemplo, um paciente) com necessidade de tratamento (por exemplo, por meio de biópsia, endoscopia ou outro método convencional conhecido na técnica). Em certas modalidades, a proteína NLRP3 pode servir como um biomarcador para certos tipos de câncer.
[383] Em algumas modalidades, as entidades químicas, métodos e composições podem ser administrados aqui a determinadas populações de pacientes resistentes ao tratamento (por exemplo, pacientes resistentes aos inibidores do ponto de verificação).
[384] Em algumas modalidades, os compostos do presente invento podem ser usados em terapia. Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e agentes terapêuticos adicionais para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.
[370] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo, pode ser usado como medicamento. Em certas combinações, os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. Em certas combinações, os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para modular a atividade de NLRP3. Em certas modalidades, o modulador compreende a agonização de NLRP3.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[371] Como pode ser apreciado pelo técnico versado, métodos de sintetização dos compostos das fórmulas aqui serão evidentes para aqueles versados na técnica. Por exemplo, os compostos descritos aqui podem ser sintetizados, por exemplo, usando um ou mais dos métodos descritos aqui e/ou usando métodos descritos em, por exemplo, US 2015/0056224. As transformações químicas sintéticas e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na sintetização dos compostos descritos aqui são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas tais como descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene e RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edição, John Wiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995), e edições subsequentes dos mesmos. Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção são conhecidos, feitos por métodos conhecidos, ou são comercialmente disponíveis. O técnico versado também reconhecerá que as condições e reagentes descritos aqui podem ser alternáveis com equivalentes alternativos reconhecidos na técnica. Por exemplo, em muitas reações, trietilamina pode ser alternável com outras bases, tais como bases não nucleofílicas (por exemplo, di-isopropilamina, 1,8- diazabicicloundec-7-eno, 2,6-di-terc-butilpiridina, ou tetrabutilfosfazeno).
[372] O técnico versado reconhecerá vários métodos analíticos que podem ser usados para caracterizar os compostos descritos aqui, incluindo, por exemplo, 1H RMN, RMN heteronuclear, espectometria de massa, cromatografia líquida, e espectrometria de infravermelho. A lista anterior é um subconjunto de métodos de caracterização disponíveis a um técnico versado e não é destinado a ser limitante.
[373] Para também ilustrar o antecedente, os esquemas sintéticos exemplares, não limitantes, seguintes, são incluídos. As variações destes exemplos dentro do escopo das reivindicações estão dentro do alcance daquele versado na técnica e são considerados estarem incluídos dentro do escopo da invenção como descrito, e como reivindicado aqui. O leitor reconhecerá que o técnico versado, munido com a presente invenção, e versado na técnica é capaz de preparar e usar a Invenção sem exemplos exaustivos.
[374] As seguintes abreviações têm os significados indicados: ACN = acetonitrila Ac2O = anidrido acético AcOH = ácido acético BnOH = álcool benzílico CDCl3 = clorofórmio-d CD3OD = metanol-d CH2Cl2 = diclorometano CH3ReO3 = metiltrioxorênio conc. = concentrado Cs2CO3 = carbonato de césio CuI = iodeto de cobre (I) d = dupleto DCM = diclorometano DCE = 1,2-dicloroetano DIAD = di-isopropil azodicarboxilato DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina DMF = N,N-dimetilformamide DMSO = dimetilsulfóxido ES = ionização por eletrovaporização Et2O = dietil éter EtOAc = acetato de etila EtOH = etanol equiv = equivalentes g = gramas h = horas HCl = cloreto de hidrogênio (geralmente como uma solução) H2O = água H2O2 = peróxido de hidrogênio HATU = hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio de 3-óxido HCl = cloreto de hidrogênio ou ácido hidroclórico HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho I2 = iodo K2CO3 = carbonato de potássio K2HPO4 = fosfato de potássio, dibásico KI = iodeto de potássio L = litro LC/MS = espectrômetro de massa de cromatografia líquida LiBH4 = boroidreto de lítio m = multipleto m/z = relação de massa para carga M = molar m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico mg = miligrama(s) MeOH = metanol MHz = megahertz mL = mililitro(s) mmol = milimol(s) NaH = hidreto de sódio NaHCO3 = carbonato de hidrogênio de sódio Na2CO3 = carbonato de sódio NaOH = hidróxido de sódio Na2SO4 = sulfato de sódio NEt3 e TEA = trimetilamina
NH4OH e NH3H2O = hidróxido de amônio NH4HCO3 = carbonato de hidrogênio de amônio nm = nanômetro PBr3 = tribrometo de fósforo PdCl2(PPh3)2 = dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) Pd(dppf)Cl2 = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno Pd(dppf)Cl2DCM = complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- diclorometano Pd(OH)2 = hidróxido de paládio PMB = para-metoxibenzila POCl3 = oxicloreto de fósforo ppm = partes por milhão Pt = platina Pt/C = platina em carbono RP = fase reversa s = singleto t = tripleto T3P = anidrido 1-propanofosfórico t-BuOK = terc-butóxido de potássio TFA = ácido trifluoroacético TLC = cromatografia de camada fina TsCl e TosCl = cloreto de para-toluenossulfonila °C = graus Celsius µm e um = micrômetro µmol e umol = micromol(es) Procedimentos Gerais para compostos da invenção:
[375] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações dos mesmos conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, porém não são limitados a, aqueles descritos abaixo.
[376] Os compostos da Invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados aos reagentes e materiais usados e são adequados para as transformações sendo afetadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos conhecidos descritos abaixo, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de preparação, são escolhidas para serem as condições padrão para aquela reação, que deve ser facilmente reconhecida por alguém versado na técnica. Deve- se entender, por alguém versado na técnica de síntese orgânica, que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evidentes para aquele versado na técnica e os métodos alternados devem, em seguida, ser usados. Isto, às vezes, exigirá um diagnóstico para modificar a ordem das etapas sintéticas das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre outro a fim de se obter um composto desejado da invenção. Será também reconhecido que outra consideração principal no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma conta official que descreve as muitas alternativas ao médico treinado é Greene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley e Sons, 1999).
[377] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por referência aos métodos ilustrados nos esquemas seguintes. Como mostrado aqui, o produto final é um composto que tem a mesma fórmula estrutural que a Fórmula (I). Entender-se-á que qualquer composto de Fórmula (I) pode ser produzido pelos esquemas pela seleção adequada de reagentes com substituição apropriada. Solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reação podem facilmente ser selecionadas por alguém versado na técnica. Os materiais de partida são geralmente disponíveis ou facilmente preparados por alguém versado na técnica. Os constituintes de compostos são como definidios aqui ou em outra parte da especificação.
[378] A síntese dos compostos de Fórmula (I) pode ser realizada usando os métodos sumariados nos esquemas 1 e 2. Esquema 1:
[379] Etapa 1: A primeira etapa do Esquema 1 começa com quinolinol adequadamente funcionalizado (i). Se desejado, os grupos R7, R8, e R10 podem ser os grupos R3, R4, e W' encontrados no produto final. Alternativamente, um ou mais destes grupos podem ser grupos que podem ser modificados em uma fase posterior da síntese, tal como bromo. Este quinolinol pode ser comprado comercialmente, ou pode ser sintetizados por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Na etapa 1, o grupo álcool de composto (i) pode ser transformado em um grupo halogênio ou éster de sulfonato, tal como cloro, bromo ou triflato. Se o grupo desejado Z é cloro, esta transformação pode ser realizada tratando-se o composto (i) com um reagente tal como cloreto de fosforila em um solvente tal como tolueno. Alternativamente, se o grupo desejado Z é bromo, esta transformação pode ser realizada tratando-se o composto (i) com um reagente tal como tribrometo de fósforo em um solvente tal como DMF. Alternativamente, se o grupo desejado Z é triflato, esta transformação pode ser realizada tratando-se o composto (i) com um reagente tal como cloreto de trifluorometanossulfonila, um reagente tal como 4-dimetilaminopiridina, e uma base tal como base de Hunig em um solvente tal como diclorometano.
[380] Etapa 2: Na etapa 2 de Esquema 1, o composto (ii) é transformado em N-óxido (iii) por tratamento com um oxidante apropriado, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico, em um solvente tal como DCM.
[381] Etapa 3: Na etapa 3 de Esquema 1, o composto (iii) é transformado em amina (iv) por tratamento com um agente de ativação apropriado, tal como cloreto de tosila, e uma fonte de amônia, tal como cloreto de amônio e trietilamina, em um solvente apropriado, tal como DCM.
[382] Etapa 4: Na etapa 4 de Esquema 1, o alogênio Z de composto (iv) é transformado em group R9 de composto (v). O grupo R9 pode ser o grupo W desejado no composto final; alternativamente, pode ser um grupo que pode ser transformado em grupo W em uma fase posterior da síntese. Alguém versado na técnica reconhecerá que os meios para realizar esta transformação dependenrá da natureza dos grupos R9 e Z. Por exemplo, se Z é cloro e o grupo desejado R 9 é uma amina, esta transformação pode ser realizada aquecendo-se composto (iv) para uma temperatura adequada, tal como 120°C com uma amina apropriada e uma base tal como base de Hunig em um solvente tal como DMSO. Alternativamente, se Z é cloro e o grupo desejado R9 é um éter, esta transformação pode ser realizada aquecendo-se o composto (iv) para uma temperatura adequada, tal como 100°C com um álcool apropriado e uma base tal como terc- butóxido de potássio em um solvente tal como NMP. Alternativamente, se Z é bromo e o grupo desejado R9 é um alquino, esta transformação pode ser realizada aquecendo-se composto (iv) para uma temperatura adequada, tal como 70°C, com um alquino apropriado, iodeto de cobre (I), uma base apropriada, tal como base de Hunig, e uma fonte de paládio adequada, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), em um solvente adequado, tal como THF. Alternativamente, se Z é um triflato e o grupo desejado R9 é um grupo alquila opcionalmente substituído, esta etapa pode ser realizada tratando-se o composto (iv) com um ácido ou éster alquil borônico apropriada, um catalisador tal como complexo de PdCl2(dppf)-DCM, e uma base tal como carbonato de césio em um solvente tal como dioxano.
[383] As etapas 5 a 8 de Esquema 1 consistem em uma série de manipulações de grupo funcional opcionais para converter os substituintes R7, R8, R9, e R10 no intermediário (v) nos substituintes R3, R4, W, e W´ desejados no composto final (ix). Alguém versado na técnica reconhecerá que algumas ou todas estas etapas podem não ser necessárias dependendo dos grupos encontrados nos compostos (v) e (ix). Alguém versado na técnica também reconhecerá que, para alguns substratos, estas etapas podem ser realizadas em ordem alternativas.
[384] Etapa 5: Etapa 5 de Esquema 1 é uma etapa opcional ou série de etapas para transformar o grupo R 7 no intermediário (v) no grupo R3 encontrado na molécula (vi). Por exemplo, se R 7 é bromo e o grupo desejado R3 é um grupo aromático ou heteroaromático, esta transformação pode ser realizada reagindo-se intermediário (v) com um éster borônico ou ácido borônico aromático ou heteroaromático opcionalmente protegido, um catalisador tal como complexo de PdCl2(dppf)-DCM, e uma base tal como trifosfato de potássio em uma mistura de solvente tal como dioxano e água. Se o grupo instalado contém um grupo de proteção, uma outra etapa opcional pode ser conduzida para remover aquele grupo de proteção sob condições apropriadas, se desejado. Por exemplo, se o grupo instalado foi um pirazol com um grupo de proteção de tetrahidropirano, o tetrahidropirano pode ser removido por reação com um ácido tal como ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclorometano. Alternativamente, se R7 é bromo e o grupo desejado R3 é um grupo aromático ou heteroaromático, esta transformação pode ser realizada reagindo-se intermediário (v) primeiro com um composto tal como complexo de bis(pinacolato)diboro de PdCl2(dppf)-DCM, um reagente tal como acetato de potássio, e um catalisador tal como complexo de PdCl2(dppf)-DCM em um solvente tal como dioxano, em seguida reagindo o éster borônico resultante com uma arila apropriada ou haleto de heteroarila, uma base tal como carbonato de sódio, e um catalisador tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) em uma mistura de solvente apropriada tal como dioxano e água. Alternativamente, se R7 é bromo e o grupo desejado R 3 é um heterociclo ligado por meuo de um átomo de nitrogênio, esta etapa pode ser realizada por reação de intermediário (v) com o heterociclo apropriado na presença de uma fonte de cobre tal como iodeto de cobre (I), uma base tal como carbonato de sódio, e um ligante tal como N,N'-dimetiletano-1,2- diamina em um solvente apropriado tal como DMSO.
[385] Etapa 6: Etapa 6 de Esquema 1 é uma etapa opcional ou série de etapas para transformar o grupo R9 no intermediário (vi) no grupo W encontrado na molécula (vii). Por exemplo, se o grupo R 9 contém uma amina protegida por Boc e o grupo desejado W contém uma amida, esta transformação pode ser realizada primeiro removendo-se o grupo Boc com uma combinação adequada de ácido e solvente, tal como ácido hidroclórico e dioxano, em seguida formando a amida desejada por reação com o ácido carboxílico apropriado, um agente de acoplamento tal como T3P, e uma base tal como trietilamina em um solvente tal como DMF. Alternativamente, se o grupo R9 contém um grupo insaturado tal como um alquino, e o grupo desejado W é totalmente saturado, esta transformação pode ser realizada por reação com hidrogênio e um catalisador adequado tal como paládio em carbono.
[386] Etapa 7: a Etapa 7 de Esquema 1 é uma etapa opcional ou série de etapas para transformar o grupo R8 no intermediário (vii) no grupo R4 encontrado na molécula (viii).
[387] Etapa 8: a Etapa 8 de Esquema 1 é uma etapa opcional ou série de etapas para transformar o grupo R10 no intermediário (vii) no grupo W´ encontrado na molécula (ix). Por exemplo, se o grupo R10 contém um álcool protegido com um éter benzílico, e o grupo desejado W´ é o álcool correspondente, esta transformação pode ser realizada por reação com um ácido adequado, tal como ácido hidroclórico. Se o grupo R10 contém um álcool, e o grupo desejado W´ contém uma amina no mesmo local, esta transformação pode ser realizada reagindo-se primeiro o intermediário (vii) com um reagente tal como cloreto de tionila em um solvente tal como diclorometano, em seguida reagindo-se o cloreto resultante com uma amina tal como etilamina, iodeto de sódio, e uma base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como acetonitrila.
[388] Alguém versado na técnica reconhecerá que várias destas etapas podem ser realizadas em ordem alternativas, dependendo dos grupos desejados na molécula final (ix). Por exemplo, para algumas moléculas, a transformação do grupo R7 em R3 descrita na etapa 5 pode ser conduzida antes da transformação do grupo Z no grupo R 9 descrita na etapa 4. Esquema 2:
[389] Como uma alternativa à rotina descrita no Esquema 1, alguns compostos de Fórmula (I) podem ser acessados na rotina descrita no Esquema 2.
[390] Etapa 1: a Etapa 1 de Esquema 2 começa com um benzaldeído de amino adequadamente funcionalizado (x) e nitrila adequadamente funcionalizada (xi). Se desejado, os grupos R7, R8, e R10 podem ser os grupos R3, R4, e W´ encontrados no produto final. Alternativamente, um ou mais destes grupos podem ser grupos que podem ser modificados em uma fase posterior da síntese, tal como bromo. Estes compostos podem ser comprados comercialmente, ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos por alguém versado na técnica. A Etapa 1 de Esquema X envolve a reação de (x) e (xi) na presença de uma combinação adequada de base e solvente, tal como terc-butóxido de potássio em DMSO ou hidróxido de sódio em etanol, para formar aminoquinolina (xii).
[391] As etapas 2 até 4 de Esquema 2 consistem em uma série de manipulações de grupo funcional opcionais para converter os substituintes R7, R8, e R10 no intermediário (xii) nos substituintes R3,
R4, e W´ desejados no composto final (xv). Alguém versado na técnica reconhecerá que algumas ou todas estas etapas may not be necessary, dependendo dos grupos encontrados nos compostos (v) e (x). Alguém versado na técnica também reconhecerá que, para alguns substratos, estas etapas podem ser realizadas em ordem alternativas.
[392] Etapa 2: Etapa 2 de Esquema 2 é uma etapa opcional ou série de etapas para transformar o grupo R7 no intermediário (xii) no grupo R3 encontrado na molécula (xiii). Por exemplo, se R7 é bromo e o grupo desejado R3 é um grupo aromático ou heteroaromático, esta transformação pode ser realizada reagindo-se intermediário (xii) com um éster borônico ou ácido borônico aromático ou heteroaromático opcionalmente protegido, um catalisador tal como complexo de PdCl2(dppf)-DCM, e uma base tal como trifosfato de potássio em uma mistura de solvente tal como dioxano e água. Se o grupo instalado contém um grupo de proteção, uma outra etapa opcional pode ser conduzida para remover aquele grupo de proteção sob condições apropriadas, se desejado. Por exemplo, se o grupo instalado foi um pirazol com um grupo de proteção de tetrahidropirano, o tetrahidropirano pode ser removido por reação com um ácido tal como ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclorometano.
[393] Etapa 3: a Etapa 3 de Esquema 2 é uma etapa opcional ou série de etapas para transformar o grupo R8 no intermediário (xiii) no grupo R4 encontrado na molécula (xiv).
[394] Etapa 4: a Etapa 4 de Esquema 2 é uma etapa opcional ou série de etapas para transformar o grupo R10 no intermediário (xiv) no grupo W´ encontrado na molécula (xv). Por exemplo, se o grupo R10 contém um álcool protegido com um éter benzílico, e o grupo desejado W´ é o álcool correspondente, esta transformação pode ser realizada por reação com um ácido adequado, tal como ácido hidroclórico. Se o grupo R10 contém um álcool, e o grupo desejado W´ é uma amina, esta transformação pode ser realizada reagindo-se primeiro o intermediário (xiv) com um reagente tal como cloreto de tionila em um solvente tal como diclorometano, em seguida reagindo-se o cloreto resultante com uma amina tal como etilamina, iodeto de sódio, e uma base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como acetonitrila.
[395] Desvios químicos são descritos em partes por milhão (ppm) a jusante de tetrametilsilano interno (TMS) ou da posição de TMS inferido pelo solvente de RMN deuterado. As multiplicidades aparentes são descritas como: singleto-s, dupleto-d, tripleto-t, quarteto-q, ou multipleto-m. Os picos que exibem ampliação são também indicados como br. As integrações são aproximadas. Deve-se observar que as intensidades de integração, formas de pico, desvíos químicos e constantes de acoplamento podem ser dependentes de solvente, concentração, temperatura, pH, e outros fatores. Além disso, picos que se sobrepõem com ou permutam com picos de água e solvente no espectro de RMN podem não fornecer intensidades de inetgração intensidades de integração confiáveis. Em alguns casos, os espectros de RMN são obtidos usando supressão de pico de água, o que pode resultar em picos sobrepostos não sendo visíveis ou tendo forma eqou integração alterada.
Exemplo 1. Síntese de Composto 101 Etapa 1: Síntese de 7-(benzilóxi)heptanonitrila
[396] Em um frasconete de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de BnOH (1,6 g, 14,80 mmols, 1,00 equivalente) em N,N- dimetilformamida (60 mL). Esta foi seguida pela adição de hidreto de sódio (1,02 g, 29,75 mmols, 2,00 equivalentes) em várias bateladas a 0oC. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 0°C em um banho de água/gelo. A esta solução foi adicionada 7-bromoeptanonitrila (2,8 g, 14,73 mmols, 1,00 equivalente), em porções a 0°C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante mais 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 500 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x500 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (50:1). Isto resultou em 1,87 g (58%) de 7-(benzilóxi)heptanonitrila como um sólido amarelo. Etapa 2: Síntese de 3-[5-(benzilóxi)pentil]-7-bromoquinolin-2-amina
[397] Em um frasconete de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 7-(benzilóxi)heptanonitrila (3,05 g, 14,04 mmols, 1,00 equivalente) em N,N-dimetilformamida (50 mL). Esta foi seguida pela adição de t-BuOK (4,73 g, 42,15 mmols, 3,00 equivalentes) em várias bateladas a 0oC. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos a 0°C em um banho de água/gelo. A esta solução foi adicionado 2- amino-4-bromobenzaldeído (2,8 g, 14,00 mmols, 1,00 equivalente) em várias bateladas a 0°C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante mais 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (40:1). Isto resultou em 1,87 g (33%) de 3-[5- (benzilóxi)pentil]-7-bromoquinolin-2-amina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 399,1. Etapa 3: Síntese de 3-[5-(benzilóxi)pentil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (Composto 106)
[398] Em um tubo selado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3-[5- (benzilóxi)pentil]-7-bromoquinolin-2-amina (850 mg, 2,13 mmols, 1,00 equivalente) em dioxano/H2O(10:1) (15 mL). À solução foram adicionados 3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (828,6 mg, 4,27 mmols, 2,00 equivalentes), Cs2CO3 (2,78 g, 8,53 mmol, 4,00 equivalentes) e aduzido de PdCl2(dppf) DCM (349 mg, 0,43 mmol, 0,20 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 90°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (30:1). Isto resultou em 559 mg (68%) de 3-[5- (benzilóxi)pentil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 387,2.
Etapa 4: Síntese de 5-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3-il]pentan-1- ol (Composto 101)
[399] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3-[5-(benzilóxi)pentil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (350 mg, 0,91 mmol, 1,00 equivalente) em cloreto de hidrogênio concentrado (8 mL). A solução resultante foi agitada durante uma hora a 50ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições (HPLC-10): Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10 um; Fase móvel, Water (10 mmols/L NH4HCO3) e MeCN (27,0% de MeCN até 60,0% em 8 minutos); Detector, UV 254/210nm. Isto resultou em 59,8 mg (22%) de 5-[2- amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3-il]pentan-1-ol como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 297,2. H-RMN: 1H RMN (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7,85 (br s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 3H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,51-1,46 (m, 2H). Exemplo 2: Preparação de 3-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3- il]propan-1-ol (Composto 103).
Etapa 1: Síntese de 5-(benzilóxi)pentanenitrila
[400] Em um frasconete de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de fenilmetanol (3,02 g, 27,93 mmols, 1,00 equivalente) em N,N-dimetilformamida (50 mL). Esta foi seguida pela adição de hidreto de sódio (1,92 g, 56,00 mmols, 2,00 equivalentes, 70%) em várias bateladas a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 0°C em um banho de água gelada. A esta solução foi adicionada 5- bromopentanenitrila (4,5 g, 27,77 mmols, 1,00 equivalente), em porções a 0°C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante mais 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (50:1). Isto resultou em 700 mg (13%) de 5- (benzilóxi)pentanenitrila como um óleo amarelo. Etapa 2: Síntese de 3-[3-(benzilóxi)propil]-7-bromoquinolin-2-amina
[401] Em um frasconete de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 5-(benzilóxi)pentanenitrila (2,05 g, 10,83 mmols, 1,00 equivalente) em N,N-dimetilformamida (50 mL). Esta foi seguida pela adição de t-BuOK (3,641 g, 32,45 mmol, 3,00 equivalentes) em várias bateladas a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos a 0oC em um banho de água/gelo. A esta solução foi adicionado 2- amino-4-bromobenzaldeído (2,15 g, 10,75 mmols, 1,00 equivalente) em várias bateladas a 0°C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante mais 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (30:1). Isto resultou em 1,3 g (32%) de 3-[3-
(benzilóxi)propil]-7-bromoquinolin-2-amina como óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 371,3 Etapa 3: Síntese de 3-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (Composto 104)
[402] Em um tubo selado de 15 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 3-[3- (benzilóxi)propil]-7-bromoquinolin-2-amina (360 mg, 0,97 mmol, 1,00 equivalente) em dioxano/H2O(10:1) (8 mL). À solução foram adicionados 3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (377,6 mg, 1,95 mmol, 2,00 equivalentes), Cs2CO3 (1,26 g, 3,87 mmol, 4,00 equivalentes) e aduzido de PdCl2(dppf) DCM (159 mg, 0,19 mmol, 0,20 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 90°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (25:1). Isto resultou em 249 mg (72%) de 3-[3- (benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 359,2. Etapa 4. Síntese de 3-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3-il]propan- 1-ol (Composto 103)
[403] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de 3-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (400 mg, 1,12 mmol, 1,00 equivalente) em cloreto de hidrogênio concentrado (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 40 minutos a 50ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições (HPLC-10): Coluna, X Bridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10 um; Fase móvel, Water (10 mmols/L NH4HCO3) e MeCN (6,0% de MeCN até 55,0% em 8 minutos); Detector, UV 254/210nm. Isto resultou em 41,4 mg (14%) de 3-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3-il]propan-1-ol como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 269,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,66-7,59 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,21 (br s, 2H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H). Exemplo 3: Preparação de 4-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3- il]butan-1-ol (Composto 102) Etapa 1: Síntese de 6-(benzilóxi)hexanenitrila
[404] Em um frasconete de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de BnOH (3,22 g, 29,78 mmols, 1,00 equivalente) em N,N- dimetilformamida (80 mL). Esta foi seguida pela adição de hidreto de sódio (2,05 g, 59,79 mmols, 2,00 equivalentes) em várias bateladas a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 0°C em um banho de água/gelo. A esta solução foi adicionada 6-bromoexanonitrila (5,2 g, 29,54 mmols, 1,00 equivalente) em porções a 0°C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante mais 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 500 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x500 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (60:1). Isto resultou em 1,06 g (18%) de 6-(benzilóxi)hexanenitrila como óleo amarelo.
Etapa 2. Síntese de 3-[4-(benzilóxi)butil]-7-bromoquinolin-2-amina
[405] Em um frasconete de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 6-(benzilóxi)hexanenitrila (2,3 g, 11,31 mmols, 1,00 equivalente) em N,N-dimetilformamida (50 mL). Esta foi seguida pela adição de t-BuOK (3,81 g, 33,95 mmols, 3,00 equivalentes) em várias bateladas a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos a 0°C em um banho de água/gelo. A esta solução foi adicionada 2- amino-4-bromobenzaldeído (2,25 g, 11,25 mmols, 1,00 equivalente) em várias bateladas a 0°C. A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, durante mais 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (40:1). Isto resultou em 1,8 g (41%) de 3-[4- (benzilóxi)butil]-7-bromoquinolin-2-amina como óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 385,1. Etapa 3: Síntese de 3-[4-(benzilóxi)butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (Composto 105)
[406] Em um tubo selado de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 3-[4- (benzilóxi)butil]-7-bromoquinolin-2-amina (1,37 g, 3,56 mmols, 1,00 equivalente) em dioxano/H2O(10:1) (15 mL). À solução foram adicionados 3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,38 g, 7,11 mmols, 2,00 equivalentes), Cs2CO3 (4,64 g, 14,24 mmols, 4,00 equivalentes) e aduzido de PdCl2(dppf)Cl2 DCM (583 mg, 0,71 mmol, 0,20 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 90°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (35:1). Isto resultou em 1 g (76%) de 3-[4- (benzilóxi)butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 373,2. Etapa 4: Síntese de 4-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3-il]butan-1- ol (Composto 102).
[407] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 3-[4-(benzilóxi)butil]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolin-2-amina (400 mg, 1,07 mmol, 1,00 equivalente) em cloreto de hidrogênio concentrado (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 40 minutos a 50ºC em um banho de óleo. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NH4OH. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições (HPLC-10): Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10 um; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (18,0% de MeCN até 40,0% em 9 minutos); Detector, UV 254/210nm. Isto resultou em 64,7 mg (21%) de 4-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3-il]butan-1-ol como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 283,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,89 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,38 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67-1,45 (m, 4H).
Exemplo 4: Preparação de 3-[4-amino-7-(1H-pirazol-3-il)- [1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-2-il]propan-1-ol (Composto 107) Etapa 1: Síntese de 7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-ol
[408] Em um frasconete de fundo redondo de 500 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 7-bromoquinolin-4-ol (11,2 g, 49,99 mmols, 1,00 equivalente) em dioxano (250 mL) e água (50 mL). À solução foram adicionados carbonato de sódio (15,9 g, 150,01 mmols, 3,00 equivalente), 3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (19,4 g, 99,98 mmols, 2,00 equivalentes), e Pd(PPh3)4 (5 g, 4,33 mmols, 0,10 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 90°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com DCM/MeOH (0-10%). Isto resultou em 8,44 g (76%) de 7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4- ol como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 212,2. Etapa 2: Síntese de 4-bromo-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina
[409] Em um frasconete de fundo redondo de 500 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-ol (8,44 g, 39,96 mmols, 1,00 equivalente) em N,N-dimetilformamida (200 mL). Esta foi seguida pela adição de PBr3 (21,6 g, 79,80 mmols, 2,00 equivalentes) gota a gota com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de água gelada. O pH da solução foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 500 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A solução foi lavada com salmoura (3 x 200 mL), secado sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (0 a 80%). Isto resultou em 5,3 g (48%) de 4-bromo-7-(1H-pirazol-3- il)quinolina como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 275,1. Etapa 3: Síntese de 4-[3-(benzilóxi)prop-1-in-1-il]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolona
[410] Em um frasconete de fundo redondo de 30 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 4-bromo-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina (548 mg, 2,00 mmols, 1,00 equivalente) em tetra-hidrofurano (20 mL). À solução foram adicionados base de Hunig (1,29 g, 10,00 mmols, 5,00 equivalentes), [(prop-2-in-1-ilóxi)metil]benzeno (584 mg, 3,99 mmols, 2,00 equivalentes), CuI (7,4 mg, 0,04 mmol, 0,20 equivalente), e Pd(PPh3)4 (231 mg, 0,20 mmol, 0,10 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 70°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (0-70%). Isto resultou em 500 mg (74%) de 4-[3-(benzilóxi)prop-1-in-1-il]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 340,4.
Etapa 4: Síntese de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina
[411] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 4-[3-(benzilóxi)prop-1-in-1-il]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolina (420 mg, 1,24 mmol, 1,00 equivalente) em metanol (20 mL). À solução foi adicionado paládio em carbono (210 mg). A solução resultante foi desgaseificada e novamente carregada com hidrogênio. Em seguida, a solução foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (0 a 80%). Isto resultou em 343 mg (81%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 344,4. Etapa 5: Síntese de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-1- ium-1-olato
[412] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina (343 mg, 1,00 mmol, 1,00 equivalente) em diclorometano (10 mL). À solução, foi adicionado m-CPBA (344 mg, 1,99 mmol, 2,00 equivalentes). A solução resultante foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 10 mL de Na2S2O4 aquoso. A solução resultante foi extraída com DCM:MeOH (10:1, 3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (0-5%). Isto resultou em 240 mg (67%) de 4-[3- (benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-1-ium-1-olato como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 360,4.
Etapa 6: Síntese de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (Composto 108)
[413] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4-[3- (benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-1-ium-1-olato (240 mg, 0,67 mmol, 1,00 equivalente) em diclorometano (6 mL). À solução foram adicionados NH4OH (3 mL) e TsCl (176 mg, 2,00 equivalentes). A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (0-10%). Isto resultou em 220 mg (92%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7- (1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo claro. LC- MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 359,4. Etapa 7: Síntese de 3-[4-amino-7-(1H-pirazol-3-il)-[1,3]oxazolo[4,5- c]quinolin-2-il]propan-1-ol (Composto 107)
[414] Em um frasconete de fundo redondo de 25 mL foi colocada uma solução de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (180 mg, 0,50 mmol, 1,00 equivalente) em cloreto de hidrogênio concentrado (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O pH da solução foi ajustado para 10 com NH 4OH. A solução resultante foi extraída com DCM:MeOH (10:1, 5 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas. A solução foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições (HPLC-10): Coluna, X Bridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10µm; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (5,0% de MeCN até 50,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/210 nm. Isto resultou em 45 mg (29%) de 3-[4-amino-7-(1H-pirazol-3-il)-[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-2-il]propan-1- ol como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 269,3.
H-RMN: (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 13,38-12,91 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,67-7,64 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,30 (br s, 2H), 4,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H). Exemplo 5: Preparação de N-[3-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3- il]propil]-N-etilacetamida (Composto 112) Etapa 1: Síntese de 3-(3-cloropropil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina
[415] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 3-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3- il]propan-1-ol (380 mg, 1,42 mmol, 1,00 equivalente) em diclorometano (30 mL). À solução, foi adicionado SO2Cl2 (15 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 574 mg (brutos) de 3-(3-cloropropil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 287,1. Etapa 2: Síntese de 3-[3-(etilamino)propil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (Composto 110)
[416] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 3-(3-cloropropil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina (574 mg, 2,00 mmols, 1,00 equivalente) em MeCN (20 mL). À solução foram adicionados etanamina (453 mg, 6,83 mmols, 5,00 equivalentes, 68%), carbonato de potássio (554 mg, 4,01 mmols, 2,00 equivalentes), e NaI (301 mg, 2,01 mmols, 1,00 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 2 dias a 70°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (40:1). Isto resultou em 754 mg (brutos) de 3-[3-(etilamino)propil]-7- (1H-pirazol-3-i)quinolin-2-amina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 296,2. Etapa 3: Síntese de N-[3-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-3- il]propil]-N-etilacetamida (Composto 112)
[417] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de 3-[3-(etilamino)propil]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolin-2-amina (400 mg, 1,35 mmol, 1,00 equivalente) e trietilamina (411 mg, 4,06 mmols, 3,00 equivalente) em diclorometano (20 mL). À solução, foi adicionado anidrido acético (211 mg, 2,07 mmols, 1,50 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10µm; Fase móvel, Water (10 mmols/L NH4HCO3) e MeCN (17,0% de MeCN até 55,0% em 8 minutos); Detector, UV 254/210nm. Isto resultou em 30,9 mg (7%) de N-[3-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin- 3-il]propil]-N-etilacetamida como um sólido branco. H-RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,38-12,90 (m, 1H), 7,87-7,63 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 6,45-6,28 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 6H), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 6,9 Hz, 2H),LC- MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 338,2.
Exemplo II-1. Síntese de quinolinas 3-substituídas Etapa 1. Preparação de 2-amino-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)benzaldeído
[418] 2-amino-4-bromobenzaldeído (250 mg, 1,250 mmol, 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (521 mg, 1,875 mmol), e aduzido de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (102 mg, 0,125 mmol) foram colocados em um frasconete. O frasconete foi colocado sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio. Trifosfato de potássio (2M aquosos) (1875 µl, 3,75 mmols) e dioxano (6249 µl) foram adicionados, nitrogênio foi borbulhado através de uma solução e em seguida o frasconete foi tampado e a reação foi aquecida para 100°C durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (24 g de coluna; Hex/EtOAc; 0 a 50% de gradiente) para fornecer 2-amino-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-i)-1H-pirazol-5-il)benzaldeído (207 mg, 0,763 mmol, 61,0% de produção). Etapa 2. Preparação de 3-(metoximetil)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2- amina. (Composto 113)
[419] A uma solução de 3-metoxipropanonitrila (12,55 mg, 0,147 mmol) e 2-amino-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il) benzaldeído (20 mg, 0,074 mmol) em DMSO (400 µl) foi adicionado KOtBu (16,5a 4 mg, 0,147 mmol). A reação foi aquecida para 60°C.
Após 5 horas, a reação foi completada por LC/MS.
A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída duas vezes com EtOAc.
As camadas orgânicas foram concentradas.
O resíduo foi dissolvido em 0,4 mL de DCM e 0,4 mL de TFA.
Após duas horas, a reação foi completada por LC/MS.
A reação foi concentrada e azeotropada com DCM.
O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 7% de B, 7 a 47% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 3-(metoximetil)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2- amina (3,2 mg, 16%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 6,87 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,36 (s, 3H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A:
5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,99 minuto. M/Z= 255,2.
[420] A menos que de outro modo especificado, as mesmas condições analíticas de LC/MS aplicam-se aos compostos caracterizados.
[421] Os Composto 114 a Composto 122 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos similares àqueles descritos para o Composto 113 a partir dos materiais de partida apropriados. Composto 1H LC/MS RT RMN nº Estrutura [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,71 (br s, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 2,45 114 336,2 0,96 - 2,26 (m, 6H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 4H), 1,38 (br s, 2H) δ 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,5a 3 (br s, 115 310,1 1,44 1H), 3,60 (br s, 2H), 2,40 (br s, 4H) 4 protons from morfolino não estão visíveis em RMN, δ 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,60 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 116 295,0 1,12 2H), 2,91 (br t, J=11,3 Hz, 1H), 1,81 (br d, J=13,1 Hz, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 2H) um metileno de anel THP não está visível, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido,
δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 3H), 6,75 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1H), 3,91 (dt, J=12,4, 6,2 Hz, 1H), 117 324,2 1,24 3,81 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 1H), 2,59 - 2,56 (m, 1H), 1,95 - 1,73 (m, 4H), 1,55 - 1,41 (m, 2H)
δ 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 6,87 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,86 (m, 1H), 3,26 (br s, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 6H), 2,06 118 351,3 0,93 (br d, J=10,4 Hz, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 2H) vários prótons do anel piperidina não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com água/DMSO,
δ 8,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 2H), 7,84 (br s, 1H), 6,87 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,49 - 3,37 (m, 119 308,2 0,99 2H) (sobreposições ao pico de água suprimido), 2,38 (br t, J=8,1 Hz, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 2H)
δ 7,86 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,20 (br s, 1H), 0,94 (br s, 2H), 0,72 (br s, 2H). O 120 280,9 1,14 metileno adjacente ao álcool não está visível, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,30 (br s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,98 - 7,81 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 4,16 - 3,66 (m, 2H), 121 324,2 0,96 3,11 (br s, 1H). Os picos para cadeia de etil morfolino são ampliados e têm pouca integração.
δ 7,84 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 6,76 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,78 - 2,69 122 337,06 0,99 (m, 2H), 2,60 (br t, J=7,0 Hz, 2H), 2,47 - 2,25 (m, 4H), 2,17 (s, 3H) Etapa 2A. Procedimento alternativo para formação de quinolina: preparação de 3-(1H-imidazol-5-il)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (Composto 123)
[422] A uma solução de 2-(1H-imidazol-5-iila)acetonitrila (11,84 mg, 0,111 mmol) e 2-amino-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol- 5-il)benzaldeído (20 mg, 0,074 mmol) em EtOH (369 µl) foi adicionado hidróxido de sódio (1M em EtOH) (14,74 µl, 0,015 mmol). A reação foi aquecida para 70°C. Após uma hora, 75 µL de hidróxido de sódio a 1M em EtOH foram adicionados, e o aquecimento foi continuado durante a noite. LC/MS mostrou que a reação foi completada. A reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 0,4 mL de DCM e 0,4 mL de TFA foi adicionado. Após 45 minutos, LC/MS mostrou que a reação foi completada. A reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 10-mM. acetato de amônio; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 3-(1H-imidazol-5-il)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin- 2-amina (6,4 mg, 31%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,73 - 7,59 (m, 3H), 6,77 (d, J=1,8 Hz, 1H), LC RT: 0,86 minuto, M/Z= 277,2.
[423] Os Composto 124 a Composto 127 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 123 a partir dos materiais de partida apropriados.
1H Composto LC/MS RT RMN Estrutura nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 8,15 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 124 331,1 1,19 7,91 (s, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,42 (dd, J=8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,93 - 6,75 (m, 2H) δ 8,48 (s, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,91 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 125 318,1 1,10 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48 (br d, J=7,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,67 (br s, 2H)
δ 8,77 (br s, 1H), 7,96 - 7,52 126 292,1 0,95 (m, 5H), 6,84 (br s, 1H), 2,48 (br s, 3H) δ 8,33 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,98 (br d, J=7,6 127 326,9 1,36 Hz, 3H), 7,87 (br s, 1H), 7,73 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H) Exemplo II-2: Síntese de 4-aminoquinolina substituída Etapa 1. Preparação de 7-bromo-4-cloroquinolina
[424] A uma suspensão de 7-bromoquinolin-4-ol (2,5 g, 11,16 mmols) em tolueno (20 mL) foi adicionado POCl3 (2,080 mL, 22,32 mmols). A reação foi aquecida para 100°C. Após 1,5 hora, a reação foi resfriada, e em seguida gelo foi adicionado. A reação foi agitada vigorosamente durante aproximadamente 30 minutos, em seguida água foi adicionada. A reação foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio e concentradas.
LC/MS mostrou que algum produto permanece na camada aquosa inicial. A camada aquosa foi agitada e a solução de NaHCO 3 aquosa saturada foi adicionada cuidadosamente. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado. O material da camada orgânica e o sólido filtrado foram combinados e secados sob alto vácuo para fornecer 7-bromo-4-cloroquinolina (2,46 g, 10,14 mmols, 91% de produção). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,80 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=4,8 Hz, 1H). Etapa 2. Preparação de 1-óxido de 7-bromo-4-cloroquinolina
[425] A uma solução de 7-bromo-4-cloroquinolina (2,0 g, 8,25 mmols) em DCM (55,0 ml) foi adicionado mCPBA (6,10 g, 24,74 mmols). A reação foi agitada durante a noite, em seguida extinguida com solução de tiossulfato de sódio saturada. A reação foi agitada durante 0,5 horas, em seguida bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A reação foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentrado para fornecer 1-óxido de 7-bromo-4- cloroquinolina (2,16 g, 8,36 mmol, produção quantitativa). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,99 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=6,6 Hz, 1H). Etapa 3. Preparação de 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina
[426] Em um frasconete de fundo redondo, 1-óxido de 7-bromo-4- cloroquinolina (9400 mg, 36,4 mmols) foi suspenso em DCM (150 mL). Ts-Cl (7626 mg, 40,0 mmols) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante uma hora. Em um segundo frasconete de fundo redondo, cloreto de amônio (9725 mg, 182 mmols) (secado em um forno a 110°C durante a noite) foi suspenso em DCM (150 mL). Trietilamina (25,3 mL, 182 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante
0,5 hora, em seguida o conteúdo do primeiro frasconete de fundo redondo foi adicionado ao segundo.
[427] A reação foi agitada durante a noite, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de DCM quente. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e o sólido foi filtrado. A massa de filtro foi lavada com 100 ml de DCM a -20°C. A massa de filtro foi suspensa em água (50 mL) e filtrada. O sólido é o produto desejado 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina. O filtrado de DCM foi evaporado, suspenso em água (100mL), e filtrado. A massa de filtro foi lavada com 100 mL de DCM a -20°C para fornecer produto adicional. Os sólidos combinados foram secados sob alto vácuo para fornecer 7- bromo-4-cloroquinolin-2-amina (6,5a 2 g, 69,6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (s, 2H). Etapa 4. Preparação de 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)quinolin-2-amina
[428] Em cada um dos dois frasconetes de 40 mL foi colocado ácido (1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)borônico (0,714 g, 3,64 mmols), 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (0,750 g, 2,91 mmols), e aduzido de PdCl2(dppf)-DCM (0,238 g, 0,291 mmol). Os frasconetes foram colocados sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio três vezes. Dioxano (14,56 ml) e trifosfato de potássio (2M aquosos) (4,37 ml, 8,74 mmols) foram adicionados a cada frasconete, nitrogênio foi borbulhado através de uma solução, em seguida a reação foi aquecida para 100°C durante a noite. Os frasconetes fooram resfriados, diluídos com EtOAc e água, e combinados. A reação foi extraída três vezes com EtOAc, e em seguida as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (80g de coluna; DCM/MeOH; 0 a 10% de gradiente) para fornecer 4-cloro-7-(1-
(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (1,14 g, 59,5 % de produção). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,11 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,45 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 1H), 4,90 (br s, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 2H), 3,65 (td, J=11,7, 2,3 Hz, 1H), 2,68 - 2,51 (m, 1H), 2,14 - 1,51 (m, 5H). Etapa 5: Preparação de N4-((1H-pirazol-3-il)metil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina (Composto 128)
[429] A uma solução de 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (20 mg, 0,061 mmol) e (1H-pirazol-3- il)metanamina (59,1 mg, 0,608 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionada Base de Hunig (0,032 mL, 0,182 mmol). A reação foi aquecida para 120°C durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas, em seguida dissolvidas em 0,4 mL de DCM e 0,4 mL de TFA. Após 1 hora, a reação foi completada por LCMS. A reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A:
5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 3 minutos a 0% de B, 0 a 32% de B durante 25 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25°C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N4-((1H-pirazol-3-il)metil)-7- (1H-pirazol-5-il)quinolina-2,4-diamina (4,6 mg, 24,7%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,54 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,43 (br s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,62 - 6,41 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,42 (br d, J=5,2 Hz, 2H). LC RT: 0,99 minuto. M/Z= 306,18. Etapa 5b: Procedimentos para uso de sais de amina. Preparação de N4-(1-(6-metoxipiridin-2-il)etil)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolina-2,4-diamina, 2 TFA (Composto 129).
[430] A uma solução de 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (20 mg, 0,061 mmol) e 1-(6- metoxipiridin-2-il)etan-1-amina, HCl (115 mg, 0,608 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionada Base de Hunig (0,159 mL, 0,912 mmol). A reação foi aquecida para 100°C durante a noite. Em seguida, a temperatura de reação foi aumentada para 120°C durante 5,5 horas. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em 0,4 mL de DCM e 0,4 mL de TFA. Após, aproximadamente, uma hora, a reação foi completada por LCMS. A reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 9% de B, 9 a 46% de B durante 23 minutos, em seguida uma manutenção de 6 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N4-(1-(6-metoxipiridin-2- il)etil)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolina-2,4-diamina, 2 TFA (4.4 mg, 12%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,18 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,81 (m, 3H), 7,68 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (br s, 2H), 6,96 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,71 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,70 (br t, J=6,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,68 (br d, J=6,7 Hz, 3H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). RT de LC: 1,46 minuto. M/Z= 361,31.
[431] Os Composto 130 ao Composto 166, os Composto 222 ao Composto 290 e o Composto 351 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 129 a partir dos materiais de partida apropriados.
LC/MS RT 1H RMN Composto Estrutura nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6)
δ 7,81 (s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,58 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 130 309,2 1,21 1H), 6,31 (br s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,08 (br s, 4H), 2,60 (br s, 4H), 2,29 (s, 3H)
δ 8,11 (br s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 2H), 6,81 (d, J=2,0 Hz, 2H), 6,34 (s, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,36 - 3,29 (m, 131 296,3 1,12 2H) 2 prótons de anel morfolina não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com água/supressão de água,
δ 7,89 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,51 (br s, 1H), 6,81 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,32 - 6,11 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,25 (br s, 1H), 1,80 (br t, 132 311,9 1,05 J=7,5 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H) Um próton de cadeia lateral está ausente em RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido,
δ 8,04 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,67 - 7,56 133 284,3 0,69 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,18 (d, J=6,1 Hz, 3H)
δ 8,26 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 2H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,47 (br s, 2H), 6,83 (d, J=2,1 134 283,9 1,09 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 1,18 (d, J=6,2 Hz, 3H)
δ 8,56 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 8,07 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 4H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 135 317,0 1,06 7,33 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,55 (br d, J=5,5 Hz, 2H)
δ 8,02 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,61 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,5a 9 (br d, J=12,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 136 284,3 0,99 3,74 (br s, 2H), 2,91 (s, 3H). Um metileno da cadeia lateral não está visível, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido,
δ 8,15 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,91 - 7,68 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,86 (br d, J=10,7 137 323,9 1,13 Hz, 2H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,28 (br t, J=11,6 Hz, 2H), 1,98 (br s, 1H), 1,66 (br d, J=12,2 Hz, 2H), 1,33 - 1,19 (m, 2H) δ 8,16 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,74 (m, 4H), 7,49 - 7,29 (m, 1H), 6,84 138 325,1 1,08 (br s, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,36 (br s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,76 (br t, J=6,9 Hz, 2H) δ 7,91 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 7,51 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,60 (br d, 139 311,2 1,03 J=4,3 Hz, 3H). Os metilenos de cadeias laterais não estão visíveis em RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,25 - 8,09 (m, 2H), 7,99 (br s, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,75 (br s, 2H), 140 332,2 0,87 6,86 (br s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,76 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 3,56 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H)
δ 8,01 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,56 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 141 296,2 1,06 1H), 6,60 (br d, J=17,4 Hz, 1H), 6,45 (br s, 1H), 5,82 (s, 1H), 3,13 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H)
δ 8,28 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,79 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,53 (br s, 2H), 6,83 (br s, 1H), 142 296,0 0,75 5,82 (s, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 3,54 (br d, J=10,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,93 (m, 2H)
δ 8,06 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,55 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,48 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,85 (br dd, J=10,1, 4,0 Hz, 1H), 143 296,3 1,05 3,75 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H) Dois prótons de anel pirrolidina não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,23 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,89 - 7,78 (m, 2H), 7,62 (br s, 2H), 6,85 (br s, 1H), 5,80 (s, 1H), 3.47 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 3,28 (br d, 144 298,1 1,07 J=10,4 Hz, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H). Dois prótons de cadeia lateral não estão visíveis, devido à pouca integração ou sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,14 - 7,97 (m, 2H), 7,91 - 7,80 (m, 3H), 6,83 (br s, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,55 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 3,13 (br t, J=11,4 Hz, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 1,96 (br s, 145 310,2 1,07 2H), 1,67 (br d, J=8,5 Hz, 2H). Um próton de piperidina está ausente, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração.
δ 8,76 (br s, 1H), 8,12 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,71 (m, 7H), 7,57 - 7,41 (m, 5H), 6,83 (br 146 373,2 1,21 s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,61 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 3,48 (br d, J=4,3 Hz, 1H). Um próton de cadeia lateral está ausente, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração.
δ 8,04 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,61 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 0,66 (br s, 2H), 0,61 147 296,3 1,07 (br s, 2H).
Um próton de cadeia lateral não está visível, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração.
δ 8,50 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 8,04 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,65 (m, 3H), 7,59 (br d, J=6,7 148 317,3 0,92 Hz, 1H), 7,35 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,51 (br d, J=5,5 Hz, 2H) δ 9,20 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,29 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 - 149 318,3 1,01 7,79 (m, 4H), 7,74 - 7,64 (m, 4H), 6,86 (br s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,87 (br d, J=5,8 Hz, 2H)
δ 12,50 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 8,66 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,26 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 150 317,3 1,11 7,94 (s, 1H), 7,90 - 7,79 (m, 3H), 7,65 (br s, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,62 (br d, J=5,2 Hz, 2H) δ 12,50 (br s, 1H), 8,62 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,15 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 2H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,69 (br s, 2H), 7,54 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 151 331,2 1,06 6,84 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,71 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 3,23 (br t, J=7,0 Hz, 1H). Dois prótons estão ausentes da cadeia lateral, devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração.
δ 8,68 - 8,53 (m, 1H), 8,11 - 7,98 (m, 2H), 7,90 (br s, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,56 (br s, 2H), 7,39 (br s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,43 152 320,3 0,77 (br s, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 1H) Um próton de cadeia lateral está ausente, devido à pouca integração ou sobreposição com o pico de água suprimido, δ 7,92 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,73 (br s, 2H), 7,52 (br s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (br s, 1H), 6,24 - 6,10 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 153 300,3 0,64 3,33 - 3,26 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 2H). Um próton de cadeia lateral não está visível, provavelmente devido à sobreposição com pico de água.
δ 8,64 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,20 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 7,96 - 7,79 (m, 4H), 7,61 (br s, 2H), 7,46 - 7,34 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,92 (s, 154 347,1 1,06 1H), 4,99 (br s, 1H). O metileno de cadeia lateral não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,55 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 8,00 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 155 347,0 1,05 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,60 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,11 (br s,
1H), 6,79 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,98 (br dd, J=8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,49 - 3,30 (m, 1H)
δ 8,74 (br s, 1H), 8,27 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,87 (br s, 2H), 7,62 (br s, 2H), 156 337,2 0,92 7,33 (s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,59 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H)
δ 8,35 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 1H), 7,88 - 7,74 (m, 2H), 7,57 (br s, 2H), 7,27 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 6,85 (br 157 324,0 0,96 s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,99 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,55 - 3,33 (m, 1H), 1,96 - 1,29 (m, 8H)
δ 8,21 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 8,08 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,91 - 7,72 (m, 2H), 7,68 - 7,54 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), 6,75 - 6,5a 5 (m, 1H), 5,84 (br s, 1H), 4,34 (br s, 1H),
158 337,3 0,74 3,89 (br s, 1H), 3,79 - 3,57 (m, 1H), 2,18 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 1,95 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H)
Dois prótons de anel pirrolidina não estão visíveis, devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração, δ 8,81 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,22 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,75 (br s, 2H), 7,55 (br s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,60 (br d, 159 306,1 0,66 J=4,3 Hz, 1H) Um próton de metileno não está visível, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração.
δ 8,33 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,65 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 (br s, 2H), 6,85 (br s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,97 160 324,1 0,97 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 3,60 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 3,46 - 3,22 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,71 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 1,43 - 1,19 (m, 4H) δ 8,75 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 2H), 8,01 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 161 367,2 1,20 7,95 (br s, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,63 - 7,57 (m,
1H), 6,83 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,27 (td, J=14,9, 6,1 Hz, 2H) δ 8,23 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,69 (m, 3H), 7,40 - 7,04 (m, 2H), 6,82 (br s, 1H), 5,87 (s, 1H), 162 324,3 1,11 3,65 - 3,53 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 1H), 1,96 (br s, 2H), 1,70 (br s, 3H), 1,41 - 1,18 (m, 6H) δ 8,49 (s, 1H), 8,03 - 7,89 (m, 2H), 7,82 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,66 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,43 (br s, 1H), 6,98 - 6,83 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,50 163 321,3 0,93 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 3,68 (br d, J=4,9 Hz, 1H) Um próton de cadeia lateral não está visível, devido à pouca integração ou sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,43 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,90 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,64 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,27 164 343,2 1,20 (br dd, J=7,5, 4,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,21 (br s, 2H), 3,16 (s, 2H)
δ 8,29 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,80 (br d, J=7,1 Hz, 2H), 7,40 (br s, 1H), 7,30 (br 165 284,0 0,94 s, 1H), 6,82 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 1,27 (d, J=6,5a Hz, 3H)
δ 8,05 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,87 166 254,4 1,02 - 7,65 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,15 (s, 6H)
δ 8,23 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,57 (br 222 292,9 0,79 dd, J=5,3, 4,1 Hz, 2H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 2,65 (br t, J=6,9 Hz, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H)
δ 8,21 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 223 7,93 - 7,84 (m, 3H), 7,83 360,3 0,84 - 7,69 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,71 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,40 (s, 6H)
δ 8,24 - 8,11 (m, 2H), 7,94 (br s, 1H), 7,83 (br d, J=9,2 Hz, 2H), 7,72 224 321,0 0,66 (br s, 1H), 6,84 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 2H)
δ 8,86 (s, 1H), 8,22 - 8,10 (m, 2H), 7,95 (br s, 1H), 7,83 (br d, J=8,5 225 Hz, 2H), 7,78 (br s, 2H), 320,1 0,71 7,46 (s, 1H), 6,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 3,06 (t, J=6,8 Hz, 2H)
δ 8,74 - 8,61 (m, 1H), 8,21 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 226 307,1 0,71 7,89 - 7,77 (m, 3H), 7,65 (br s, 2H), 6,85 (br s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,63 (br d, J=5,2 Hz, 2H)
δ 8,73 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,25 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,03 - 227 7,92 (m, 1H), 7,87 (br s, 307,0 0,92 2H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 6,86 (br s, 1H), 5,88 (br s, 1H), 4,76 - 4,50 (m, 2H)
δ 7,98 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,60 (br s, 2H), 7,56 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 228 306,1 0,76 7,44 - 7,34 (m, 1H), 6,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,69 - 6,5a 1 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,31 (br d, J=5,5 Hz, 2H)
δ 8,62 (br s, 1H), 8,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,84 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, 229 J=1,8 Hz, 1H), 7,58 (br 320,1 1,00 d, J=1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,46 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H)
δ 12,74 (s, 1H), 8,64 (br t, J=5,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,5 Hz, 230 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 - 307,2 0,98 7,75 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 6,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,64 (br d, J=5,2 Hz, 2H)
δ 8,55 (s, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (br t, J=5,1 Hz, 1H), 7,85 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 7,63 (br d, J=1,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J=1,9 231 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 335,3 0,97 4,34 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,29 (q, J=6,1 Hz, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 2H). Um próton não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 12,46 (br s, 1H), 8,31 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,93 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,42 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 232 310,3 1,08 6,85 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 3H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 1H)
δ 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,57 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,09 - 6,94 (m, 1H), 6,78 233 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,51 296,0 0,74 (s, 1H), 4,36 (br t, J=6,5a Hz, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 1H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H)
δ 8,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,54 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,77 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,5a 7 - 6,43 (m, 1H), 5,61 (s, 234 296,0 0,73 1H), 3,99 - 3,88 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H) Um próton não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,31 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 7,93 (br s, 1H), 7,84 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,57 (br s, 2H), 7,41 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 6,85 235 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,90 310,3 1,13 (s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 3H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,61 - 1,48 (m, 1H)
δ 8,20 - 8,13 (m, 1H), 8,11 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,90 - 7,78 (m, 3H), 7,72 236 335,0 1,00 - 7,62 (m, 2H), 6,85 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,64 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 2,21 (s, 3H)
δ 8,01 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,54 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 237 320,0 0,95 (s, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 1H), 6,77 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,26 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H)
δ 12,46 (s, 1H), 8,72 - 8,65 (m, 1H), 8,60 (br d, J=5,0 Hz, 1H), 8,21 (d, 238 J=8,6 Hz, 1H), 8,17 - 345,3 1,14 8,07 (m, 2H), 7,93 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,73 - 7,58 (m, 3H), 6,85 (d, J=2,2
Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 2H) δ 12,42 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,21 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 6,85 (d, J=2,3 239 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 351,0 1,09 3,21 - 3,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). Dois prótons não estão visíveis em RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,73 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 8,42 - 8,29 (m, 1H), 8,21 (d, J=8,7 Hz, 1H), 240 7,98 (s, 1H), 7,94 - 7,82 306,0 0,94 (m, 4H), 7,58 (s, 2H), 6,87 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,89 (d, J=5,5 Hz, 2H) δ 8,72 (br s, 1H), 8,21 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,85 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,70 - 241 7,60 (m, 3H), 7,47 (s, 334,0 0,99 1H), 6,86 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,27 (br t, J=6,9 Hz, 2H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,23 (quin, J=6,9 Hz, 2H) Um próton não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,69 - 8,59 (m, 1H), 8,27 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,86 (br d, J=7,6 Hz, 242 320,3 1,00 2H), 7,77 - 7,61 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,61 (br d, J=5,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H) δ 8,61 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,23 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,87 (br 243 d, J=8,9 Hz, 2H), 7,79 320,1 0,87 (br d, J=1,3 Hz, 2H), 7,45 (br s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,55 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H) δ 9,03 (s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 8,18 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (br d, 244 J=9,5 Hz, 2H), 7,90 - 323,2 0,88 7,80 (m, 2H), 7,75 - 7,60 (m, 1H), 6,86 (br s, 1H), 5,88 (br s, 1H), 4,81 (br d, J=4,5 Hz, 2H) δ 8,05 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,63 245 310,0 0,89 - 7,54 (m, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 1H), 6,80 (br s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 2,35 - 2,24
(m, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,81 (br s, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 2H) Um próton não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,32 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,76 (br d, J=6,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 6,85 246 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 310,0 0,89 4,35 - 4,24 (m, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,74 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 1H) δ 8,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 247 310,1 0,83 4,22 - 4,14 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 2,30 (dt, J=13,8, 7,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 2H) δ 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 - 7,71 248 (m, 1H), 7,67 (br d, 310,2 0,89 J=7,9 Hz, 1H), 7,17 (br dd, J=7,9, 5,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,8 Hz, 1H),
5,78 (s, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,05 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,64 - 1,49 (m, 2H) δ 8,05 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,55 249 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 307,2 0,86 7,18 (s, 1H), 6,77 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,31 (br s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,56 (br d, J=5,5 Hz, 2H) δ 8,00 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 6,76 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,71 - 6,5a 6 (m, 1H), 6,16 (br d, J=3,7 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,02 250 324,1 0,94 (br s, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 4H), 1,64 - 1,47 (m, 2H), 1,44 - 1,30 (m, 2H) Um próton não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,35 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,71 (br s, 2H), 7,27 (br d, J=7,0 251 324,1 1,13 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 1,95 - 1,47 (m, 6H), 1,42 - 1,30 (m, 2H)
δ 8,87 (s, 1H), 8,51 (br t, J=4,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (br 252 s, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 320,2 0,82 4H), 7,60 (s, 1H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,66 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H) δ 8,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,95 253 - 7,74 (m, 3H), 7,48 - 240,2 0,72 7,30 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,91 (d, J=4,6 Hz, 3H) δ 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,82 (br d, J=2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,62 - 6,47 (m, 1H), 5,74 (s, 254 1H), 4,01 - 3,90 (m, 1H), 314,1 0,73 3,38 (br d, J=5,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 3,18 - 3,10 (m, 1H) Um próton não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,26 - 8,21 (m, 1H), 8,13 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,84 (br 255 d, J=7,3 Hz, 2H), 7,58 284,0 0,89 (br s, 1H), 6,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,62 (t, J=5,5 Hz, 2H) cinco prótons não estão visíveis em RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
316,2 1,10 δ 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,59 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 256 7,41 - 7,33 (m, 5H), 7,31 - 7,12 (m, 1H), 6,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,49 (br s, 2H), 5,62 (s, 1H), 4,49 (br d, J=5,9 Hz, 2H) 409,2 1,10 δ 8,83 - 8,75 (m, 1H), 8,29 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,90 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 7,59 (br s, 2H), 7,47 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,16 257 (m, 1H), 7,12 (br d, J=7,4 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,57 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H) 409,1 0,92 δ 8,13 - 8,03 (m, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,49 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 258 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,63 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,44 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H)
346,1 1,17 δ 8,83 - 8,60 (m, 1H), 8,26 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (br s, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,27 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 259 2H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,52 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H) 334,1 1,19 δ 8,90 - 8,75 (m, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 1H), 7,89 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 7,61 (br s, 2H), 7,53 - 7,35 260 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,12 (br t, J=9,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,60 (br d, J=5,8 Hz, 2H) 320,1 1,06 δ 8,21 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 7,85 (br d, J=2,0 Hz, 2H), 7,68 (br s, 2H), 7,57 (s, 1H), 6,90 - 6,85 261 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,01 (br t, J=7,5 Hz, 2H). Um metileno não está visível, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
320,3 1,03 δ 8,13 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 1H), 7,85 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 262 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 1H), 6,86 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,23 (t, J=1,6 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 4H)
320,1 0,90 δ 8,24 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (br s, 2H), 7,83 (br d, 263 J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (br s, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,35 - 6,24 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,62 (br s, 2H), 3,01 (br s, 3H) 331,0 0,96 δ 8,52 - 8,48 (m, 1H), 8,48 - 8,46 (m, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,79 - 7,66 (m, 2H), 7,66 - 7,50 264 (m, 1H), 7,40 (dd, J=7,6, 4,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,77 - 6,71 (m, 1H), 6,26 (br s, 1H), 6,24 - 6,20 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,76 (s, 3H) 310,2 1,08 δ 7,80 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,56 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,30 - 6,19 (m, 2H), 3,88 - 3,76 (m, 4H), 265 3,45 - 3,34 (m, 2H), 2,06 (quin, J=5,6 Hz, 2H). Um próton de cadeia lateral está ausente em RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
326,2 0,88 δ 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,57 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 1H), 6,73 - 6,5a 8 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,85 (br d, J=9,6
Hz, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 266 1H), 3,72 - 3,55 (m, 2H), 3,41 - 3,29 (m, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 1H). Um próton de cadeia lateral está ausente em RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
325,1 0,58 δ 8,32 - 8,20 (m, 1H), 8,17 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,86 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 7,78 (br s, 2H), 6,86 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,02 (br dd, J=12,1, 3,2 Hz, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 267 1H), 3,46 - 3,33 (m, 1H), 3,29 - 3,13 (m, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 1H). Um próton de cadeia lateral está ausente em RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
325,1 0,68 δ 8,20 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 6,87 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 268 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H). Vários prótons de cadeia lateral está ausente na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
325,1 0,92 δ 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,79 (br s, 2H), 6,87 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 269 4,06 (br dd, J=11,9, 2,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,78 - 3,53 (m, 2H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 3,34 (br d, J=13,1 Hz, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 2,97 - 2,86 (m, 1H) 381,1 1,21 δ 13,27 - 13,10 (m, 1H), 12,69 - 12,60 (m, 1H), 8,34 (br d, J=5,0 Hz, 1H), 8,30 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,76 - 7,75 (m, 1H), 7,81 - 270 7,73 (m, 1H), 6,86 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,99 (br dd, J=8,4, 4,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). Um próton extra, provavelmente devido ao sal de TFA.
301,9 1,10 δ 13,25 - 13,12 (m, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 4H), 6,84 (d, 271 J=1,9 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,96 (br t, J=11,8 Hz, 4H)
310,2 1,02a δ 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 6,77 (d, J=1,7 Hz, 272 1H), 6,67 - 6,5a 0 (m, 2H), 6,08 - 6,00 (m, 1H), 4,88 - 4,77 (m, 1H), 4,09 - 4,02 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 1H)
280,2 1,17a δ 8,16 - 8,11 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 6,99 - 6,83 (m, 1H), 6,80 273 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,66 - 5,63 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H)
324,1 0,96 δ 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 6,76 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,43 - 6,33 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,65 - 4,52 274 (m, 1H), 2,69 (br t, J=10,3 Hz, 1H), 1,98 - 1,91 (m, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 3H), 1,21 - 1,12 (m, 1H). Vários prótons de anel piperidina não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com água/DMSO,
296,1 0,97 δ 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 6,81 - 6,74 275 (m, 1H), 5,79 - 5,69 (m, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 4,00 - 3,95 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 2,19 2,03 (m, 1H)
296,4 0,96 δ 8,27 - 8,22 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 6,92 - 6,81 276 (m, 1H), 5,93 - 5,86 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 2H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 2,51 - 2,40 (m, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 1H)
296,2 0,98 δ 8,39 - 8,29 (m, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 5,87 - 5,78 277 (m, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,88 - 3,74 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 2,04 (m, 1H)
310,2 0,87 δ 8,40 - 8,25 (m, 2H), 8,02 - 7,93 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 1H), 6,01 - 5,90 278 (m, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 1H), 3,57 - 3,36 (m, 2H), 2,93 - 2,91 (m, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H)
310,4 0,75 δ 8,29 - 8,15 (m, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 2H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 6,87 - 6,82 279 (m, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 1,99 - 1,71 (m, 4H)
282,0 0,75 δ 8,13 - 8,03 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 6,84 - 6,75 280 (m, 1H), 6,26 - 6,09 (m, 1H), 5,48 - 5,41 (m, 1H), 4,96 - 4,87 (m, 2H), 4,71 - 4,58 (m, 2H)
308,0 1,32 δ 8,40 - 8,24 (m, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 1H), 6,93 - 6,81 281 (m, 1H), 5,94 - 5,83 (m, 1H), 3,03 - 2,85 (m, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,51 - 1,29 (m, 4H)
323,9 1,02 δ 8,37 - 8,25 (m, 1H), 7,93 - 7,78 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 5,92 - 5,84 (m, 1H), 282 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,52 - 2,51 (m, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,12 - 1,86 (m, 1H), 1,61 - 1,43 (m, 1H), 1,37 - 1,22 (m, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 2H)
324,0 1,02 δ 8,35 - 8,23 (m, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 5,91 - 5,83 (m, 1H), 283 3,47 - 3,27 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 2,13 - 1,90 (m, 1H), 1,60 - 1,42 (m, 1H), 1,38 - 1,21 (m, 1H), 1,17 - 1,11 (m, 2H)
0,99 331,2 δ 8,59 (br s, 1H), 8,50 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 284 3H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,45 (dd, J=7,6, 5,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,62 - 3,38 (m, 2H), 3,04 (br t, J=7,5 Hz, 2H)
309,2 0,86 δ 13,22 - 13,17 (m, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,91 - 7,82 285 (m, 2H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 6,86 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,93 - 5,81 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,90 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 1H)
309,2 0,61 δ 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,55 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,23 286 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,44 - 3,32 (m, 2H), 3,08 - 2,95 (m, 4H), 1,94 (br d, J=4,6 Hz, 2H). Dois dos prótons de diazepina não são observados provavelmente devido à sobreposição com a supressão de H2O.
300,3 0,72 δ 8,11 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,66 (m, 2H), 7,62 - 7,45 (m, 1H), 7,24 - 287 7,03 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 3,49 - 3,32 (m, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 1H) 310,1 1,13 δ 8,34 - 8,26 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 6,90 - 6,77 288 (m, 1H), 6,04 - 5,92 (m, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 3,46 - 3,25 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 1H)
310,2 1,05 δ 8,39 - 8,23 (m, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,93 - 7,79 (m, 2H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 6,03 - 5,92 (m, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 289 3,88 - 3,77 (m, 1H), 3,46 - 3,33 (m, 2H), 2,20 - 2,02 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,55 (m, 1H)
342,4 0,95 δ 8,17 - 8,16 (m, 1H), 8,16 - 8,14 (m, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 2H), 7,80 - 7,78 290 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 1H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,11 - 1,86 (m, 4H), 1,67 - 1,32 (m, 4H)
340,4 0,90 δ 8,43 - 8,33 (m, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 6,89 - 6,81 291 (m, 1H), 5,94 - 5,85 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 1,20 - 1,12 (m, 3H)
310,3 0,84 δ 8,32 - 8,19 (m, 1H), 8,17 - 8,05 (m, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,62 - 7,41 (m, 1H), 6,92 - 6,80 (m, 1H), 5,91 - 5,81 (m, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 351 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,71
- 3,63 (m, 1H), 3,59 - 3,44 (m, 1H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 1H), 2,14 - 1,96 (m, 1H), 1,74 - 1,58 (m, 1H) a Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). Exemplo II-3: Síntese de 4-(1H-imidazol-1-il)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-2-amina (Composto 167)
[432] A uma solução de 1H-imidazol (45,6 mg, 0,669 mmol) e 4- cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (22 mg, 0,067 mmol) em NMP (446 µl) foi adicionado terc-butóxido de potássio (18,77 mg, 0,167 mmol). A reação foi aquecida para 100ºC durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em 0,4 mL de DCM e 0,4 mL de TFA. Após 1 hora, a reação foi concentrada e azeotropada com DCM. A reação foi dissolvida em DMF, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a
10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 2% de B, 2 a 42% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (1,8 mg, 9,5%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 - 8,28 (m, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,95 - 7,75 (m, 3H), 7,57 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,00 - 6,80 (m, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,89 minutos. M/Z=277,4. Exemplo II-4: Síntese de quinolinas 4-substituídas de um intermediário desprotegido Etapa 1: Preparação de 4-cloro-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina
[433] 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)quinolin-2-amina (100 mg, 0,304 mmol) foi dissolvida em DCM (1,5 mL) e TFA (1,5 mL). Após uma hora, a reação foi completada por LC/MS. A reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM, e em seguida solução bicarbonato de sódio saturada foi adicionada. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado. O sólido foi suspenso em solução de bicarbonato de sódio saturada, agitado durante 15 minutos, em seguida filtrado e lavado duas vezes com água para fornecer 4-cloro-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (66 mg, 0,270 mmol, 89% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,84 - 7,72 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,64 (br s, 2H). Etapa 2: Preparação de N4-(3-(dimetilamino)propil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina, 2 TFA (Composto 168)
[434] Ao N1,N1-dimetilpropano-1,3-diamina (104 mg, 1,022 mmol) em DMA (681 µl) foi adicionada Base de Hunig (53,5 µl, 0,307 mmol). A reação foi aquecida para 120°C durante a noite, em seguida a reação foi aquecida para 150°C durante mais 24 horas. A reação foi resfriada, extinguida com AcOH, diluída com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 3 minutos a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25°C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N4-(3-(dimetilamino)propil)-7-(1H- pirazol-5-il)quinolina-2,4-diamina, 2 TFA (12,2 mg, 22,1%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,85 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 7,78 (br s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 3,23 - 3,13 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,11 - 1,98 (m, 2H). Nota: um próton de metileno de cadeia lateral está ausente, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,90 minuto. M/Z= 311,1.
[435] Os Composto 169 ao Composto 171 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 168 a partir dos materiais de partida apropriados.
Composto LC/MS RT 1H RMN Estrutura nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,66 (br d, J=7,6 169 270,0 1,11 Hz, 1H), 7,28 (br s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,67 (br t, J=5,8 Hz, 2H), 3,36 - 3,27 (m, 2H) δ 8,17 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,90 - 7,73 (m, 3H), 6,83 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,71 (br d, J=5,2 Hz, 170 325,1 1,05 2H), 1,29 - 1,19 (m, 6H). Vários prótons de cadeia lateral de amino estão ausentes, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 7,97 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,55 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,96 (br s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,55 (br t, J=6,1 Hz, 1H), 3,25 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 1,85 - 171 284,0 0,81 1,78 (m, 2H), Um próton de cadeia lateral de álcool está ausente, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
Exemplo 5: Síntese de uma quinolina substituída em 4-éter de um intermediário desprotegido Etapa 1: Síntese de 4-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)óxi)butan-1-ol, TFA (Composto 172)
[436] A uma solução de 4-cloro-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2- amina (22 mg, 0,090 mmol) e butano-1,4-diol (81 mg, 0,899 mmol) em DMSO (599 µl) foi adicionado terc-butóxido de potássio (20,18 mg, 0,180 mmol). A reação foi aquecida para 100°C durante a noite, em seguida terc-butóxido de potássio (10,09 mg, 0,90 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 120°C. Após 8 horas, a reação foi resfriada, extinguida com AcOH, diluída com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 46% de B durante 25 minutos, em seguida uma manutenção de 6 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B:
95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 4-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il) quinolin-4-il)óxi)butan-1-ol, TFA (5,2 mg, 14%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 - 8,13 (m, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 2H), 7,93 - 7,81 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,29 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 3,55 - 3,34 (m, 2H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 2H). LC RT: 1,04 minuto. M/Z=299,31. Exemplo II-6: Síntese de uma 4-aminoquinolina substituída com um pirazol ligado por N Etapa 1: Preparação de 4-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-2-amina.
[437] 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (250 mg, 0,971 mmol), 1H-pirazol (132 mg, 1,942 mmol), iodeto de cobre(I) (370 mg, 1,942 mmol), e carbonato de sódio (412 mg, 3,88 mmol) foram colocados em um frasconete de pressão. O frasconete foi colocado sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio três vezes. DMSO (9708 µl) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado através da solução. N,N'- dimetiletano-1,2-diamina (257 mg, 2,91 mmols) foi adicionada e a reação foi aquecida para 120°C. Após 4 horas, a reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com metade de água/metade de solução de hidróxido de sódio saturada, secada com sulfato de sódio, e concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH e absorvido em silica gel. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (24 g de coluna; DCM/MeOH; 0 a 10% de gradiente) para fornecer 4-cloro-7-(1H- pirazol-1-il)quinolin-2-amina (144 mg, 0,589 mmol, 60,6 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,61 - 6,5a 7 (m, 1H). Etapa 2: Preparação de 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-4- il)amino)propan-1-ol (Composto 173)
[438] A uma solução de 4-cloro-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-2- amina (20 mg, 0,082 mmol) e 3-aminopropan-1-ol (61,4 mg, 0,817 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionada Base de Hunig (0,043 mL, 0,245 mmol). A reação foi aquecida para 120°C durante a noite. LC/MS mostrou que a reação foi completada. A reação foi resfriada, diluída com MeOH e uma pequena quantidade de AcOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 3 minutos a 0% de B, 0 a 38% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-1- il)quinolin-4-il)amino)propan-1-ol (14,2 mg, 61,3%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (br s, 1H), 8,06 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,75 (br d, J=14,0 Hz, 2H), 7,61 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,68 (br s,
1H), 6,5a 6 (br s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,52 (br s, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 1,08 minuto. M/Z=283,96.
[439] Os Composto 174 ao Composto 176, os Composto 292 ao Composto 309 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 173 a partir dos materiais de partida apropriados. 1H Composto LC/MS RT RMN Estrutura nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (br s, 1H), 8,00 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,75 (br d, J=17,4 Hz, 2H), 7,59 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H), 6,5a 5 (br s, 1H), 6,49 (br s, 1H), 5,74 (s, 1H), 174 310,9 1,08 3,55 - 3,35 (m, 2H), 2,59 (br d, J=4,3 Hz, 3H). Dois prótons de cadeia lateral não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração.
δ 8,60 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,45 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,09 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,76 (br s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 175 317,0 1,19 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 7,61 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 6,5a 6 (br s, 1H), 6,25 - 6,16 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,49 (br d, J=5,2 Hz, 2H)
δ 8,63 (br s, 1H), 8,37 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 3H), 7,60 (br s, 176 297,9 1,11 2H), 6,64 (br s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,26 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 1,24 - 1,16 (m, 6H)
δ 8,55 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,3 Hz, 1H), 292 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,49 - 7,40 306,1 0,82 (m, 1H), 6,61 - 6,5a 2 (m, 1H), 6,35 (br d, J=2,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,42 (br d, J=5,6 Hz, 2H)
331,2 1,2 δ 8,67 - 8,54 (m, 2H), 8,28 - 8,16 (m, 2H), 8,03 - 7,94 (m, 2H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,79 - 7,66 (m, 1H), 7,56 (br d, J=7,6
293 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 6,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,68 (br s, 2H), 3,23 (br t, J=7,0 Hz, 2H)
307,0 0,78 δ 8,59 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,30 (br s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 3H), 7,68 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,67 - 6,48
294 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,54 (br d, J=5,8 Hz, 2H)
310,1 0,91 δ 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,9, 2,1
295 Hz, 1H), 6,5a 8 (br d, J=1,8 Hz, 2H), 6,41 - 6,35 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,26 (br d, J=2,4 Hz, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,87 - 1,64 (m, 4H), 1,61 - 1,50 (m, 1H)
270,2 0,93a δ 8,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=6,7, 1,5 Hz, 2H), 7,66 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (br s, 296 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,5a 8 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 1H), 3,31 (q, J=5,6 Hz, 2H). Um dos sinais de próton de etileno é minimizado provavelmente devido à sobreposição com a água suprimida.
337,1 1,14 δ 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 2H), 7,64 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 1H), 6,70 (br s, 1H), 6,5a 7 (d, J=1,5 Hz, 297 1H), 5,82 (s, 1H), 3,71 - 3,54 (m, 1H), 3,40 (t, J=7,0 Hz, 1H), ). Dois dos sinais de próton de etileno são minimizados provavelmente devido à sobreposição com a água suprimida.
306,1 0,74 δ 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,68 (br dd, J=8,9, 2,1 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,77 (br 298 s, 1H), 6,5a 8 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,48 (br d, J=5,5 Hz, 2H) 1H 367,2 1,26 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,00 (td, J=7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J=7,9 Hz, 299 1H), 7,69 (dd, J=8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 6,71 (br s, 1H), 6,60 - 6,5a 2 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,18 (td,
J=14,7, 6,3 Hz, 2H)
317,2 0,96 δ 8,62 - 8,52 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 3H), 7,70 - 7,59 (m, 2H), 7,34 300 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,5a 7 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,16 (br s, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,55 (d, J=5,8 Hz, 2H)
312,1 1,24 δ 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,65 (dd, J=8,9, 1,5 Hz, 1H), 301 7,22 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 6,77 (br s, 1H), 6,5a 8 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,20 (s, 6H)
320,2 1,04 δ 8,62 - 8,54 (m, 1H), 8,04 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,8 Hz, 1H),
302 7,69 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,34 (br s, 1H), 6,78 - 6,65 (m, 2H), 6,5a 8 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,26 - 6,21 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,63 (q, J=6,0 Hz, 2H)
337,1 1,01 δ 8,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,76 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,61 (br dd, J=8,9, 2,1 Hz,
303 2H), 7,21 (s, 1H), 6,62 - 6,48 (m, 2H), 6,41 - 6,37 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,48 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H)
310,1 0,93 δ 8,62 - 8,52 (m, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,63 - 6,5a 8 (m, 1H), 6,5a 6 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,44 - 6,35 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,24 (br d, 304 J=2,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), vários prótons de anel ciclopentila não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com água/DMSO,
332,1 0,99 δ 8,62 - 8,56 (m, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 1H), 6,65 - 6,5a 3 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 305 3,74 - 3,62 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,08 (s, 3H). Um próton de cadeia de etila não está visível, provavelmente devido à sobreposição com água/DMSO,
311,1 0,77 δ 8,60 - 8,52 (m, 1H), 8,14 (br t, J=5,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (br s, 1H), 6,60 - 6,5a 1 306 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 1,85 (s, 3H). Vários prótons da cadeia de etila não está visível, provavelmente devido à sobreposição com água/DMSO.
306,1 0,97 δ 8,94 - 8,90 (m, 1H), 8,65 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,62 - 8,57 (m, 1H), 8,30 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 -
307 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 3H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,63 (br d, J=5,2 Hz, 2H)
321,1 0,74 δ 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J=10,0 Hz, 2H), 7,79 (dd, J=3,5, 1,7 Hz, 2H), 7,66 (dd, J=8,9, 1,8 Hz,
308 1H), 7,27 (br s, 1H), 6,64 - 6,5a 6 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,49 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,76 - 3,55 (m, 2H)
318,1 1,11 δ 9,17 - 9,10 (m, 1H), 8,54 (br d, J=2,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,77 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,65 (d, J=4,7 309 Hz, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 6,5a 9 - 6,5a 4 (m, 1H), 6,48 - 6,34 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,77 (br d, J=5,6 Hz, 2H) a Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm).
Exemplo II-7: Síntese de uma quinolina substituída em 4-éter com um pirazol ligado por N Etapa 1: Preparação de N-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-1-iila)quinolin-4- iila)óxi)etiila)acetamida, TFA (Composto 177)
[440] A uma solução de N-(2-hidroxietiila)acetamida (63,2 mg, 0,613 mmol) e 4-cloro-7-(1H-pirazol-1-iila)quinolin-2-amina (20 mg, 0,082 mmol) em NMP (0,5 mILA) foi adicionado terc-butóxido de potássio (22,93 mg, 0,204 mmol). A reação foi aquecida para 100°C durante a noite. Em seguida, a temperatura foi aumentada para 120°C, e a reação foi aquecida durante a noite. Terc-butóxido de potássio (11,5 mg, 0,102 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida durante mais 6 horas. A reação foi resfriada, diluída com MeOH e uma pequena quantidade de AcOH, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 1% de B, 1 a 41% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge
C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 4 minutos a 0% de B, 0 a 32% de B durante 25 minutos, em seguida uma manutenção de 6 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Column temperatura: 25ºC.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-1-iila)quinolin-4- 1 iila)óxi)etiila)acetamida, TFA (2,8 mg, 8,1%). H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (br s, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,01 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,79 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 7,67 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 6,5a 7 (br s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,12 (br t, J=4,7 Hz, 2H), 3,56 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H). Um próton de cadeia lateral não está visível devido à puca integração ou sobreposição com o pico de água suprimido.
Condições de LC/MS: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7- μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção a 0,75 minutos a 100% de B; Fluxo: 1,0 mL/minuto; Detecção: UV a 220 nm.
LC RT: 1,09 minuto.
M/Z=312,1. Exemplo II-8: Preparação de uma quinolina substituída em 4-éter com um pirazol ligado por C
Etapa 1: Preparação de 2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-iila)quinolin-4- iila)óxi)etan-1-ol (Composto 178)
[441] A uma solução de 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-iila)- 1H-pirazol-5-iila)quinolin-2-amina (80 mg, 0,243 mmol) e etano-1,2-diol (151 mg, 2,433 mmols) em NMP (1622 µila) foi adicionado terc- butóxido de potássio (54,6 mg, 0,487 mmol). A reação foi aquecida para 100°C durante a noite. LC/MS mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DCM e 1 mL de TFA. Após duas horas, LC/MS mostrou que a reação foi completada e que algum éster de trifluoroacetato formou-se. A reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de MeOH e carbonato de potássio (67,3 mg, 0,487 mmol) foi adicionado. Após 1,5 hora, LC/MS mostrou que o éster de trifluoroacetato hidrolisou completamente. A reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (24 g de coluna; DCM/MeOH; 0 a 20% de gradiente) para fornecer 2-((2- amino-7-(1H-pirazol-5-iila)quinolin-4-iila)óxi)etan-1-ol (28 mg, 41,3% de produção). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,00 - 7,88 (m, 2H), 7,78 (br s, 1H), 6,85 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,37 (t, J=4,5 Hz, 2H), 4,09 - 4,01 (m, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,71 minuto. M/Z= 271,24.
[442] Os Composto 179 ao Composto 201, os compostos 310 ao Composto 312 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 178 a partir dos materiais de partida apropriados.
LC/MS RT 1H RMN Composto Estrutura nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,89 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 6,83 (d, J=2,2 179 285,4 0,93 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,35 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,66 (br t, J=6,1 Hz, 2H), 2,05 (quin, J=6,2 Hz, 2H) δ 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,04 (br 180 416,2 1,25 d, J=4,9 Hz, 4H), 2,96 - 2,87 (m, 4H), 2,57 (br t, J=7,2 Hz, 2H), 1,88 (quin, J=6,8 Hz, 2H), 1,66 (quin, J=7,2 Hz, 2H) δ 7,94 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,17 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 2H), 2,12 - 2,02 (m, 181 352,1 1,11 2H), 1,95 - 1,84 (m, 2H) dois metilenos não estão visíveis em RMN; provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido,
δ 8,40 - 8,19 (m, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,37 182 269,0 1,59 (s, 1H), 4,23 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,3 Hz, 3H)
δ 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,93 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 6,83 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,14 183 338,1 1,13 (s, 2H), 3,51 (br t, J=6,7 Hz, 2H), 3,38 (br t, J=6,9 Hz, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H)
δ 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,13 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 8H), 2,13 (s, 2H), 1,87 -
184 381,0 1,21 1,81 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H)
Um metileno de cadeia lateral não está visível na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido,
δ 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J=1,9 Hz, 1H), 185 299,1 1,30 6,22 (s, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 3,88 - 3,79 (m, 2H), 3,58 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,15 (t, J=7,0 Hz, 3H)
δ 8,10 - 7,98 (m, 2H), 7,92 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,86 (br s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,98 - 4,86 186 311,3 1,05 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,59 (br t, J=8,5 Hz, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 1H), 2,11 (br d, J=9,8 Hz, 2H), 1,82 (br d, J=8,5 Hz, 2H) δ 8,02 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 6,82 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,15 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,93 (br dd, J=11,2, 3,0 Hz, 2H), 3,41 (br t, J=10,9 Hz, 1H), 187 325,2 1,30 2,21 (br s, 1H), 1,77 (br d, J=11,1 Hz, 2H), 1,47 (qd, J=12,2, 4,4 Hz, 2H). Um próton está ausente da cadeia lateral de THP, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,10 (br s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,78 (br s, 2H), 6,83 - 188 312,3 0,97 6,77 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,22 (br t, J=5,0 Hz, 2H), 3,59 (q, J=5,3 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H) δ 8,62 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 7,95 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 1H), 189 318,0 1,12 7,81 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,31 (br s, 2H),
6,26 (s, 1H), 5,33 (s, 2H) δ 8,77 (s, 1H), 8,60 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 7,98 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,85 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 190 318,1 1,06 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,57 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,32 (br d, J=7,9 Hz, 3H), 5,31 (s, 2H) δ 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,55 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,22 (br d, J=9,2 Hz, 191 325,3 0,99 2H), 4,45 (br d, J=3,7 Hz, 1H), 3,62 (br s, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,89 (br s, 2H), 1,65 - 1,53 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H) δ 8,33 - 8,12 (m, 1H), 8,03 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 7,96 - 7,80 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 0,63 (br d, J=11,0 192 311,0 1,02 Hz, 4H). Um metileno de cadeia lateral está ausente, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,02 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 7,98 - 7,80 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,32 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 193 299,4 1,10 3,61 - 3,40 (m, 2H) (sobreposições ao pico de água suprimido), 3,27 (s, 2H), 2,19 - 2,06 (m, 2H)
δ 8,00 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 7,88 (br d, J=9,8 Hz, 2H), 6,84 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,24 (br s, 2H), 1,00 (s, 194 329,3 0,82 3H). Um metileno de cadeia lateral está ausente na RMN, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,57 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 195 313,2 1,22 1H), 6,30 (br s, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,23 (br t, J=6,7 Hz, 2H), 1,99 (br t, J=6,7 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H) δ 7,87 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 3H), 7,58 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 196 335,3 1,07 6,25 (br d, J=11,0 Hz, 3H), 6,11 (s, 1H), 4,38 (br t, J=6,6 Hz, 2H), 4,05 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,36 (br t, J=6,1 Hz, 2H) δ 8,09 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,69 (m, 3H), 6,82 (br s, 1H), 6,34 (br s, 1H), 4,97 (br s, 1H), 4,58 - 197 313,2 0,79 4,44 (m, 1H), 4,16 (br dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,86 (m, 2H), 3,79 - 3,64 (m, 2H)
δ 7,84 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 - 7,50 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,24 (br s, 198 339,2 0,82 2H), 6,18 (s, 1H), 4,18 (br s, 2H), 3,60 - 3,38 (m, 4H) (sobreposições ao pico de água suprimido), 3,24 (br t, J=7,8 Hz, 2H) δ 8,19 (br s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,72 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 7,57 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,28 (br s, 2H), 5,02 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 2,74 - 2,62 (m, 199 310,0 1,06 1H), 2,19 - 2,06 (m, 1H). Dois prótons não estão visíveis, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração.
δ 8,02 - 7,65 (m, 5H), 6,80 (br s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,18 (br s, 2H), 2,00 (br t, J=6,3 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H). Dois prótons de 200 326,0 0,79 cadeia lateral não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,08 (s, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,84 - 7,62 (m, 201 321,3 1,13 3H), 6,81 (br d, J=15,9 Hz, 2H), 6,67 (br s, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 2H), 2,69
(br t, J=6,7 Hz, 2H) δ 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,70 - 7,54 (m, 1H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 6,5a 3 (br s, 2H), 6,22 (s, 310 313,3 1,05 1H), 3,87 (s, 2H), 3,39 (br s, 1H), 1,03 (s, 6H), Um metileno não está visível, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
δ 8,02 - 7,91 (m, 3H), 7,87 - 7,72 (m, 2H), 6,82 (s, 311 322,0 1,01 1H), 6,46 (s, 1H), 5,57 (br s, 2H), 4,11 (s, 3H) 322,2 1,00 δ 8,05 - 7,98 (m, 3H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 6,85 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,5a 4 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,97 (s, 312 3H) Exemplo II-9: síntese de 2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il) óxi)propano-1,3-diol
Etapa 1: preparação de 2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)óxi)propano-1,3-diol (Composto 202)
[443] A uma solução de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ol (110 mg, 0,608 mmol) e 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin- 2-amina (20 mg, 0,061 mmol) em NMP (406 µl) foi adicionado terc- butóxido de potássio (17,06 mg, 0,152 mmol). A reação foi aquecida para 100°C. Após 5 horas, a reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAC. As camadas orgânicas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em 0,8 mL MeOH, e 0,2 mL HCL concentrado forma adicionados. Após 4 horas, 0,2 mL HCl foi adicionado. Após mais 4 horas, a reação foi aquecida para 50°C durante a noite. A reação foi concentrada e azeotropada com MeOH. O resíduo foi dissolvido em MeOH, neutralizada com K2CO3 sólido, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)óxi)propano-1,3-diol (4,1 mg, 28,1%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,60 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,5a 2 (br s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 4H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM;
Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,56 minutos. M/Z=301,0. Exemplo II-10: síntese de quinolinas substituídas em 4-diaminoetano Etapa 1: Preparação de (2-((2-amino-7-bromoquinolin-4- iamino)etil)carbamato de terc-butila
[444] A uma solução de 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (200 mg, 0,777 mmol) e (2-aminoetil)carbamato de terc-butila (622 mg, 3,88 mmols) em DMSO (3883 µl) foi adicionada Base de Hunig (407 µl, 2,330 mmols). A reação foi aquecida para 120°C durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (24 g de coluna; DCM/MeOH; 0 a 20% de gradiente). O material foi triturado com DCM/hexanos para fornecer (2-((2-amino-7-bromoquinolin-4- il)amino)etil)carbamato de terc-butila (170 mg, 57,4% de produção) contendo uma pequena quantidade de (2-aminoetil)carbamato de terc-
butila residual. Este material foi usado na etapa seguinte, sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 6,71 (br d, J=1,2 Hz, 1H), 6,12 - 5,87 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 5,14 - 5,04 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2: Preparação de (2-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butila
[445] 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (171 mg, 0,613 mmol), (2-((2-amino-7- bromoquinolin-4-il)amino)etil)carbamato de terc-butila (187 mg, 0,490 mmol), e aduzido de PdCl2(dppf)-DCM (40,1 mg, 0,049 mmol) foram colocados em um frasconete de pressão. O frasconete foi colocado sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio três vezes. Dioxano (3270 µl) e trifosfato de potássio (2M aquosos) (736 µl, 1,471 mmol) foram adicionados e nitrogênio foi borbulhado através da solução. O frasconete foi tampado e aquecido para 100ºC durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (12g de coluna; DCM/MeOH; 0 a 20% de gradiente) para fornecer (2-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il) amino)etil)carbamato de terc-butila (160 mg, 0,354 mmol, 72,1% de produção). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,34 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,68 - 6,43 (m, 1H), 6,40 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,57 (br t, J=5,8 Hz, 1H), 5,25 (dd, J=10,2, 1,9 Hz, 1H), 4,13 (br dd, J=9,4, 1,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 1H), 3,52 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 3,28 (br d, J=3,3 Hz, 2H), 2,63 - 2,47 (m, 1H), 2,01 (br s, 1H), 1,86 (br d, J=12,7 Hz, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,44 (m, 9H).
Etapa 3: Preparação de N4-(2-aminoetil)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolina- 2,4-diamina
[446] HCl a 4M em dioxano (3535 µl) foi adicionado ao (2-((2- amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino) etil)carbamato de terc-butila (160 mg, 0,354 mmol). Após duas horas, a reação foi concentrada e azeotropada duas vezes com DCM. 217 mg de material foram obtidos e tomados na reação seguinte, assumindo 50% de pureza. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 2H), 7,87 (br d, J=8,5 Hz, 4H), 6,86 (br s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,55 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 3,21 (br d, J=5,2 Hz, 1H). Um próton de cadeia lateral não está visível, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. Etapa 4: Preparação de N-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)etil)-2-metiltiazol-4-carboxamida, TFA (Composto 203)
[447] N4-(2-Aminoetil)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolina-2,4-diamina (30 mg, 0,056 mmol) (assumido como 50% em peso de HCl) e ácido 2- metiltiazol-4-carboxílico (16,01 mg, 0,112 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,4 mL). Trietilamina (0,078 mL, 0,559 mmol) e T3P (50% em DMF) (49,8 mg, 0,078 mmol) foram adicionados. Após duas horas, a reação foi extinguida com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)etil)-2-metiltiazol-4-carboxamida, TFA (15,1 mg, 52,5%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (br s, 1H), 8,16 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,92 (br s, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,59 (br s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,67 - 3,35 (m, 4H), 2,68 (s, 3H). LC RT: 1,07 minuto. M/Z =394,34.
[448] O Composto 204 foi preparado de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 203 a partir dos materiais de partida apropriados.
1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 - 9,06 (m, 1H), 8,65 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,03 (br s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,5a 1 (br s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,67 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 3,51 - 3,33 (m, 1H). Dois prótons de cadeia lateral não estão visíveis, devido à pouca integração ou sobreposição com o pico de água suprimido. LC RT: 1,06 minuto. M/Z =374,3. Exemplo II-11: preparação de (2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin- 4-il)amino)etil)carbamato de metila (Composto 205)
[449] A uma suspensão de N4-(2-aminoetil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina (30 mg, 0,056 mmol) (assumido como 50% de
HCl em peso) em DMF (0,4 mL) foi adicionado cloroformiato de metila (6,49 µl, 0,084 mmol). Após 1,5 hora, 4 µL metil cloroformate foi 4 µL metil cloroformate foi adicionado. Após 40 minutos, a reação foi extinguida com MeOH. K2CO3 foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida com AcOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
[450] O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0-60% de B durante 40 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)etil)carbamato de metila (3,6 mg, 19,3%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,86 - 7,71 (m, 2H), 7,64 (br d, J=6,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 5,83 - 5,69 (m, 1H),
3,55 - 3,46 (m, 2H), 3,37 - 3,22 (m, 3H). Dois prótons de cadeia lateral não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,89 minuto. M/Z= 327,12. Exemplo II-12: preparação de N-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)etil)metanossulfonamida, TFA (Composto 206)
[451] A uma suspensão de N4-(2-aminoetil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina (30 mg, 0,056 mmol) (assumido como 50% de HCl em peso) em DMF (0,4 mL) foi adicionado MsCl (6,5a 3 µl, 0,084 mmol). Após 1,5 hora, 3,5 µL MsCl foi adicionado. Após 40 minutos, a reação foi extinguida com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25°C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)etil)metanossulfonamida, TFA (5,7 mg, 21,5%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,85 (br d, J=9,2 Hz, 2H), 7,62 (br s, 2H), 7,29 (br t, J=5,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,43 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 3,28 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H). Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,85 minuto. M/Z= 347,27. Exemplo II-13: Preparação de 1-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il) quinolin-4-il)amino)etil)-3-etilureia, TFA (Composto 207)
[452] A uma suspensão de N4-(2-aminoetil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina (30 mg, 0,056 mmol) (assumido como 50% de HCl em peso) em DMF (0,4 mL) foi adicionado isocianato de etila (6,64 µl, 0,084 mmol). Após 40 minutos, a reação foi extinguida com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 1-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)etil)-3-etilureia (7,3, 38,5%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (br s, 1H), 8,43 - 8,31 (m, 1H), 8,12 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,63 (br s, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,44 - 3,25 (m, 2H), 3,04 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H). Um metileno de cadeia lateral está ausente, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. LC RT: 1,07 minuto. M/Z= 339,94. Exemplo II-14: Preparação de 3-(2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)etil)-1,1-dimetilureia (Composto 208)
[453] A uma suspensão de N4-(2-aminoetil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina (30 mg, 0,056 mmol) (assumido como 50% de HCl em peso) em DMF (0,4 mL) foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoíla (7,71 µl, 0,084 mmol). Após 1,5 hora, cloreto de dimetilcarbamoíla (7,71 µl, 0,084 mmol) foi adicionado. Após mais 1,5 hora, cloreto de dimetilcarbamoíla (7,71 µl, 0,084 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. trietilamina (0,078 mL, 0,559 mmol) foi adicionado. Após duas horas, a reação foi extinguida com MeOH, filtrada através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC.
A coleta de fração foi causada por sinais de UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25°C.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 3-(2-((2-amino-7-(1H- pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)etil)-1,1-dimetilureia (8,7 mg, 45,9%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,66 (m, 2H), 7,60 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,34 (br s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,69 - 6,5a 7 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,36 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), LC RT: 0,96 min, M/Z= 340,22.
Exemplo II-15: síntese de quinolinas substituídas em 4- diaminopropano Etapa 1: preparação de (3-((2-amino-7-bromoquinolin-4- il)amino)propil)carbamato de terc-butila
[454] A uma solução de 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (520 mg, 2,019 mmols) e (3-aminopropil)carbamato de terc-butila (1759 mg, 10,10 mmols) em DMSO (5 mL) foi adicionada Base de Hunig (1,058 mL, 6,06 mmols). A reação foi aquecida para 120°C durante a noite. A reação foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi secada sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (40g de coluna; DCM/EtOAc; 0 a 100% de gradiente) para fornecer (3-((2-amino-7-bromoquinolin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (478 mg, 1,20 mmol, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 6,72 (br t, J=5,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 3,10 - 2,97 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 2: preparação de terc-butila (3-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)propil)carbamato
[455] Uma solução de duas fases de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (420 mg, 1,512 mmol), (3-((2-amino-7-bromoquinolin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (478 mg, 1,209 mmol), aduzido de PdCl2(dppf)-DCM (99 mg, 0,121 mmol), e trifosfato de potássio (2M aquosos) (1,814 mL, 3,63 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida para 110°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com DCM a 100 ml, secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (40g de coluna; DCM/MeOH; 0 a 25% de gradiente) para fornecer (3-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (400 mg, 0,85 mmol, 71% de produção). Condições de LC/MS: Coluna: Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 100% de água com 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de acetonitrila com 0,05% de TFA; Gradiente: 2 % de B a 98 % de B durante 1 minuto, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 0,8 mL/minuto. LC RT: 0,77 minuto. M/Z=467. Etapa 3: Preparação de N4-(3-aminopropil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina, 3 HCl
[456] A uma solução de (3-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- i)-1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (400 mg, 0,857 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado HCl (4M em dioxano) (4 mL, 16,00 mmols). Após duas horas, a reação foi evaporada sob alto vácuo para fornecer N4-(3-aminopropil)-7-(1H- pirazol-5-il)quinolina-2,4-diamina, 3 HCl (336 mg, 0,85 mmol, 100% de produção). Condições de LC/MS: Coluna: Aquity UPLC BEH C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 100% de água com 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de acetonitrila com 0,05% de TFA; Gradiente: 2 % de B a 98 % de B durante 1 minuto, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 0,8 mL/minuto. LC RT: 0,45 minuto. M/Z=283.
Etapa 4: Preparação de N-(3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)propil)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida, 2TFA (Composto 209)
[457] A uma solução de N4-(3-aminopropil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina, 3 HCl (30 mg, 0,077 mmol) e ácido 1-metil- 1H-imidazol-2-carboxílico (19,32 mg, 0,153 mmol) e trietilamina (0,213 mL, 1,532 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado T3P (50% em DMF) (97 mg, 0,153 mmol). Após agitação da reação em temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada sob alto vácuo. A reação foi diluída com 1 mL de uma mistura de 1:1 de DMF:ácido acético e filtrada através de um filtro de seringa e purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 5 minutos a 0% de B, 0 a 33% de B durante 25 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N-(3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)propil)-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida como o sal de bis- trifluoroacetato (7,1 mg, 15 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (br s, 1H), 8,22 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 3H), 7,55 (br s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,01 - 1,93 (m, 2H). Quatro prótons da cadeia lateral estão ausentes, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. LC RT: 1,01 minuto. M/Z=391,1.
[458] Os Composto 210 ao Composto 212 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 209 a partir dos materiais de partida apropriados.
LC/MS RT 1H RMN Composto Estrutura nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) 210 422,1 1,21 δ 8,40 - 8,29 (m, 1H), 8,00 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,58 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 1H), 6,92 - 6,79 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,25 (br d, J=5,8 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,96 - 1,83 (m, 2H). Três prótons da cadeia lateral não estão visíveis, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
211 388,1 1,02 δ 8,77 (br s, 1H), 8,74 - 8,69 (m, 2H), 8,24 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,72 - 7,52 (m, 1H), 6,83 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 2,02 (br t, J=6,7 Hz, 2H), Quatro prótons de cadeia lateral não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
212 388,1 0,95 δ 8,99 (s, 1H), 8,75 - 8,63 (m, 2H), 8,26 - 8,14 (m, 2H), 8,01 (br s, 1H), 7,93 (br d, J=11,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,50 (br dd, J=7,8, 4,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J=1,9
Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 2,00 (quin, J=6,7 Hz, 2H). Quatro prótons de cadeia lateral não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
Exemplo II-16: Síntese de N-(3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)propil)acetamida, 2TFA (Composto 213)
[459] A uma solução de N4-(3-aminopropil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina, 3 HCl (30 mg, 0,077 mmol) e trietilamina (0,213 mL, 1,532 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,016 mL, 0,230 mmol). Após agitação da reação em temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada sob alto vácuo. A reação foi diluída com uma mistura de 1:1 de DMF:ácido acético, filtrada através de um filtro de seringa, e purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 3 minutos a 0% de B, 0 a 33% de B durante 23 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N-(3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4-
il)amino)propil)acetamida como o sal de bis-trifluoroacetato (17,5 mg, 52%)). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 - 7,89 (m, 2H), 7,74 (br s, 2H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 6,80 (br s, 1H), 6,75 (br s, 1H), 6,30 (br s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 5H). Dois prótons de cadeia lateral não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto. RT: 0,91 minuto. M/Z=325,1. Exemplo II-17: Síntese de 3-(3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)propil)-1,1-dimetilureia, 2TFA (Composto 214)
[460] A uma solução de N4-(3-aminopropil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina, 3 HCl (30 mg, 0,077 mmol) e trietilamina (0,213 mL, 1,532 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoíla (0,021 mL, 0,230 mmol). Após agitação da reação em temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada sob alto vácuo. A reação foi diluída com uma mistura de 1:1 de DMF:ácido acético, filtrada através de um filtro de seringa, e purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM;
Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 25 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 3-(3-((2-amino-7-(1H- pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)propil)-1,1-dimetilureia como o sal de bis-trifluoroacetato (7,8 mg, 18 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,77 (br s, 2H), 6,35 (br s, 1H), 5,70 (br s, 1H), 3,20 (br s, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,54 (br d, J=1,5 Hz, 6H), 1,80 (br s, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto. LC RT: 0,96 minuto. M/Z=354,1. Exemplo II-18: Preparação de N-(3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)propil)metanossulfonamida (Composto 215)
[461] A uma solução de N4-(3-aminopropil)-7-(1H-pirazol-5- il)quinolina-2,4-diamina, 3 HCl (30 mg, 0,077 mmol) e trietilamina (0,213 mL, 1,532 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado Ms-Cl (0,018 mL, 0,230 mmol). Após agitação da reação em temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada sob alto vácuo. A reação foi diluída com uma mistura de 1:1 de DMF:ácido acético, filtrada através de um filtro de seringa, e purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 24 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25°C.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer N-(3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)propil)metanossulfonamida como o sal de bis-trifluoroacetato (7,2 mg, 15 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 - 7,91 (m, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,54 (br s, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,93 - 6,66 (m, 2H), 6,5a 5 - 6,19 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,32 - 3,19 (m, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 3H), 1,89 (s, 2H). Um próton de cadeia lateral não está visível, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto.
LC RT: 0,89 minuto.
M/Z=361,1.
Exemplo II-19: Síntese de 3-(2-amino-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-4- il)propan-1-ol (Composto 216) Etapa 1. 7-bromoquinolin-4-il trifluorometanossulfonato
[462] Em um frasconete de fundo redondo de 1000 mL, foram colocados 7-bromoquinolin-4-ol (22,4 g, 99,98 mmols, 1 equivalente), base de Hunig (3,8 g, 299,93 mmols, 3 equivalente), e DMAP (1,2 g, 10,00 mmols, 0,100 equivalente) em DMF (1000 mL, 6,84 mmols, 0,068 equivalente), em seguida cloreto de trifluorometanossulfonila (25,3 g, 150 mmols, 1,502 equivalente) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente em um banho de água/gelo. A solução resultante foi diluída com 1,5 L de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 2 x500 ml de água e 2 x500 mL de salmoura. A mistura foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (1:5). Isto resultou em 20 g (56,18%) de trifluorometanossulfonato de 7-bromoquinolin-4-ila como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 355,9. Etapa 2. 4-[3-(benzilóxi)prop-1-in-1-il]-7-bromoquinolina
[463] Em um frasconete de fundo redondo de 1000 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado trifluorometanossulfonato de 7-bromoquinolin-4-ila (10 g, 28,08 mmols, 1 equivalente) em THF (280ml), em seguida base de Hunig (10,9 g, 84,24 mmol, 3 equivalentes), CuI (1,1 g, 5,62 mmols, 0,2 equivalente), [(prop-2-in-1-ilóxi)metil]benzeno (6,2 g, 42,12 mmols, 1,5 equivalente), Pd(PPh3)4 (3,2 g, 0,1 equivalente) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 70°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (1:5). Isto resultou em 6 g (60,66%) de 4-[3-(benzilóxi)prop-1-in-1-il]-7-bromoquinolina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 352,0. Etapa 3. 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-bromoquinolina
[464] Em um frasconete de fundo redondo de 500 ml foram colocados 4-[3-(benzilóxi)prop-1-in-1-il]-7-bromoquinolina (6 g, 17,03 mmols, 1 equivalente) e PtO2 (0,56 g, 2,64 mmols, 0,155 equivalente) em acetonitrila (170 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente sob H2. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (1:5). Isto resultou em 4,8 g (79,09%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-bromoquinolina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 356,1. Etapa 4. 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-1-il)quinolina
[465] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 4-[3- (benzilóxi)propil]-7-bromoquinolina (1 g, 2,81 mmols, 1 equivalente), 1H-pirazol (955.5 mg, 14,03 mmols, 5 equivalente), K3PO4 (1,2 g, 5,61 mmols, 2 equivalentes), CuI (106,9 mg, 0,56 mmol, 0,2 equivalente), e (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina (32,1 mg, 0,28 mmol, 0,1 equivalente) em dioxano (28 mL, 0,32 mmol, 0,113 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 5 dias a 100ºC em um banho de óleo. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (1:1). Isto resultou em 370 mg (38,38%) de 4-[3- (benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-1-il)quinolina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 344,2. Etapa 5. 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-1-ium-1-olato Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4-[3-(benzilóxi)propil]- 7-(1H-pirazol-1-il)quinolina (300 mg, 0,87 mmol, 1 equivalente) em DCM (10 mL), em seguida m-CPBA (226,1 mg, 1,31 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 10 mL de Na2S2O4. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com NaHCO3. A solução resultante foi extraída com 3x10 mL de diclorometano. A mistura resultante foi lavada com 1 x 10 mL de salmoura. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 200 mg (63,70%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7- (1H-pirazol-1-il)quinolin-1-ium-1-olato como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 360,2. Etapa 6. 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-2-amina
[466] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4- [3-(benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-1-ium-1-olato (150 mg, 0,42 mmol, 1 equivalente) em DCM (2 mL, 0,02 mmol) e NH4OH (1 mL), em seguida TsCl (159,1 mg, 0,83 mmol, 2 equivalentes) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 100 mg (66,85%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7- (1H-pirazol-1-il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES,
m/z): [M+H]+ = 359,2. Etapa 7. 3-[2-amino-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-4-il]propan-1-ol (Composto 216)
[467] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4-[3- (benzilóxi)propil]-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-2-amina (100 mg, 0,28 mmol, 1 equivalente) em HCL concentrado (6 mL, 0,16 mmol, 0,590 equivalente). A solução resultante foi agitada durante duas horas a 40ºC. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com hidróxido de amônio. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por Flash-Prep-HPLC com as seguintes condições: Coluna Rápida, C18 esférica, 20 a 35 um, 100A, 20 g; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (15% de Fase B até 75% em 9 minutos); Detector, 254/210 nm UV. Isto resultou em 46 mg (61,45%) de 3-[2- amino-7-(1H-pirazol-1-il)quinolin-4-il]propan-1-ol como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,64 – 6,5a 1 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,97 – 2,89 (m, 2H), 1,86 – 1,75 (m, 2H). Métodos LC: Coluna: Kinetex EVO, 3,0 mm x 50 mm, 2,6 μm de partículas; Fase móvel A: água com 0,03% de NH4OH; Fase móvel B: acetonitrila; Temperatura: 40°C; Gradiente: 10% de B a 95 % de B durante 1,9 minuto, em seguida uma manutenção de 0,6 minuto a 95% de B; Fluxo: 1,2 mL/minuto. Tempo de retenção LC: 0,981 minuto. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 269,1.
Exemplo II-20: Síntese de N-(2-(2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)etil)acetamida (Composto 217) Etapa 1. N-[2-(7-bromoquinolin-4-il)etil]carbamato de benzila
[468] Em um frasconete de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado trifluorometanossulfonato de 7-bromoquinolin-4-ila (7,5 g, 21,06 mmols, 1 equivalente), Cs2CO3 (20585,8 mg, 63,18 mmols, 3,0 equivalente), (2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]etil)borônico acid (9394.4 mg, 42,12 mmols, 2 equivalentes), e Pd(dppf)Cl2 (1541,0 mg, 2,11 mmol, 0,1 equivalente) em tolueno (200 mL) e H2O (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 70ºC. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (1:1). Isto resultou em 3,5 g (43,14%) de N-[2-(7- bromoquinolin-4-i)etil]carbamato de benzila como um sólido branco. LC-MS: [M+H]+ = 385,0.
Etapa 2. N-[2-[7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]etil]carbamato de benzila
[469] Em um frasconete de fundo redondo de 500 ml, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado N-[2-(7- bromoquinolin-4-il)etil]carbamato de benzila (2 g, 5,19 mmols, 1 equivalente), 3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1007,3 mg, 5,19 mmols, 1,0 equivalente), Pd(PPh3)4 (599,9 mg, 0,52 mmol, 0,1 equivalente), e Na2CO3 (1100,5 mg, 10,38 mmols, 2,0 equivalentes) em dioxano (80 mL, 944,33 mmols, 181,903 equivalentes) e H2O (20 mL, 1110,17 mmols, 213,848 equivalentes). A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente em um banho de óleo. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 1,8 g (93,10%) de N-[2-[7-(1H-pirazol-3-i)quinolin-4-il]etil]carbamato de benzila como um sólido não totalmente branco. LC-MS: [M+H]+ = 373,2. Etapa 3. 4-(2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]etil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin- 1-ium-1-olato
[470] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL, foi colocado N-[2-[7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]etil]carbamato de benzila (1,7 g, 4,56 mmols, 1 equivalente) em DCM (50 mL, 0,59 mmol, 0,129 equivalente), em seguida m-CPBA (1575,4 mg, 9,13 mmols, 2,0 equivalentes) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 50 mL de solução de Na2S2O3 aquosa saturada. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 1,4 g (78,96%) de 4-(2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]etil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-1-ium-1- olato como um sólido. LC-MS: [M+H]+ = 389,2.
Etapa 4. N-[2-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]etil]carbamato de benzila
[471] Em um frasconete de fundo redondo de 25 mL, foi colocado 4-(2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]etil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-1-ium-1- olato (100 mg, 0,26 mmol, 1 equivalente) em DCM(4 mL) e NH4OH(2 mL). TsCl (97,8 mg, 0,51 mmol, 2,0 equivalentes) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 10 mL de MeOH. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10 um; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (30% de Fase B até 47% em 10 minutos); Detector, 254/210 nm UV. Isto resultou em 39,4 mg (39,50%) de N-[2-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]etil]carbamato de benzila como um sólido branco. 1 H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87-7,63 (m, 5H), 7,46-7,27 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 6,5a 7 (s, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H). Métodos LC: Coluna: Kinetex EVO, 3,0 mm x 50 mm, 2,6 μm de partículas; Fase móvel A: água com 0,03% de NH4OH; Fase móvel B: acetonitrila; Temperatura: 40°C; Gradiente: 10% de B a 95% de B durante 1,9 minuto, em seguida uma manutenção de 0,60 minuto a 95% de B; Fluxo: 1,2 mL/minuto. Tempo de retenção LC: 1,291 minuto. LC-MS: [M+H]+ = 388,2. Etapa 5. 4-(2-aminoetil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina
[472] Em um frasconete de fundo redondo de 25 mL foi colocado N-[2-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]etil]carbamato de benzila (50 mg, 0,13 mmol, 1 equivalente) em MeOH (3 mL, 0,09 mmol, 0,725 equivalente), em seguida Pd/C (15 mg, 0,14 mmol, 1,092 equivalente) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente sob N2. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10 um; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (10% de Fase B até 20% em 6 min); Detector, 254/210 nm UV. Isto resultou em 14 mg (42,83%) de 4-(2- aminoetil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina como um sólido branco. Métodos LC: Coluna: Kinetex EVO, 3,0 mm x 50 mm, 2,6 μm de partículas; Fase móvel A: água com 0,03% de NH3H2O; Fase móvel B: acetonitrila; Temperatura: 40°C; Gradiente: 10% de B a 40% de B durante 2,49 minutos, 40% de B a 95 % de B durante 0,9 minuto, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto a 95% de B; Fluxo: 1,2 mL/minuto. Tempo de retenção LC: 1,338 minuto. LC-MS: [M+H]+ = 254,1. H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89-7,84 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,5a 8 (s, 1H), 6,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,99-3,37 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 3H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,58- 1,52 (m, 2H). Etapa 6. N-[2-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]etil]acetamida (Composto 217)
[473] Em um frasconete de fundo redondo de 25 mL, foi colocado 4-(2-aminoetil)-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina (50 mg, 0,20 mmol, 1 equivalente) em DCM (3 mL, 0,04 mmol, 0,179 equivalente), em seguida (CH3CO)2O (20,2 mg, 0,20 mmol, 1,0 equivalente) e base de Hunig (76,5a mg, 0,59 mmol, 3,0 equivalentes) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de 5 mL de MeOH. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10 um; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (12% Fase B até 35% em 6 minutos); Detector, 254/210 nm UV. Isto resultou em 12,7 mg (21,78%)
de N-[2-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]etil]acetamida como um sólido. H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,06-8,02 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,5a 8 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H), 1,82 (s, 3H). Métodos LC: Coluna: Kinetex EVO, 3,0 mm x 50 mm, 2,6 μm de partículas; Fase móvel A: água com 0,03% de NH4OH; Fase móvel B: acetonitrila; Temperatura: 40°C; Gradiente: 10% de B a 95 % de B durante 1,9 minuto, em seguida uma manutenção de 0,15 minuto a 95% de B; Fluxo: 1,2 mL/minuto. Tempo de retenção LC: 0,851 minuto. LC-MS: [M+H]+ = 296,1. Exemplo II-21: Preparação de 4-(2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)butan-1-ol (Composto 218) Etapa 1. 4-[7-(1H-pirazol-3-i)quinolin-4-il]but-3-in-1-ol
[474] Em um tubo selado de 40 mL foi colocada uma solução de 4-bromo-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina (1,2 g, 4,38 mmols, 1,00 equivalente) em tetra-hidrofurano (20 mL). Pd(PPh3)4 (500 mg, 0,43 mmol, 0,10 equivalente), CuI (166 mg, 0,87 mmol, 0,20 equivalente),
DIPEA (1,7 g, 13,15 mmols, 3,00 equivalentes) e but-3-in-1-ol (620 mg, 8,85 mmols, 2,00 equivalentes) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 70°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (0-10%). Isto resultou em 500 mg (43%) de 4-[7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]but-3-in-1-ol como um sólido bruto marrom. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 264,1. Etapa 2. 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]but-1-in-1-il]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolina
[475] Em um frasconete de fundo redondo de 250 mL foi colocada uma solução de 4-[7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]but-3-in-1- ol (500 mg, 1,90 mmol, 1,00 equivalente) em diclorometano (100 mL), TBSCl (1,45 g, 4,00 equivalentes), trietilamina (780 mg, 7,71 mmols, 4,00 equivalentes). A solução resultante foi agitada durante 2 dias a 40oC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etila: éter de petróleo (1:0). Isto resultou em 650 mg (91%) de 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]but-1-in-1-il]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolina como um sóldio marrom claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 378,2. Etapa 3. 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina
[476] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]but-1-in-1-il]-7- (1H-pirazol-3-il)quinolina (550 mg, 1,46 mmol, 1,00 equivalente) em CH3OH (30 mL). Paládio em carbono (200 mg) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente sob H2. Os sólidos foram filtrados. A mistura orgânica foi concentrada e o resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 350 mg (63%) de
4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolina como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 382,2. Etapa 4. 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-1- ium-1-olato
[477] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolina (300 mg, 0,79 mmol, 1,00 equivalente) em diclorometano (20 mL), m-CPBA (270 mg, 1,56 mmol, 2,00 equivalentes) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de Na2S2O3. A mistura resultante foi lavada com 50 mL de bicarbonato de sódio. A solução aquosa resultante foi extraída com 3x50 mL de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinados e concentrados. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 320 mg (102%) de 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-1-ium-1- olato como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 398,2. Etapa 5. 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2- amina
[478] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolin-1-ium-1-olato (270 mg, 0,68 mmol, 1,00 equivalente) em diclorometano (15 mL) e NH4OH (5 mL). TsCl (260 mg, 2,00 equivalentes) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 240 mg (89%) de 4-[4-[(terc- butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 397,2.
Etapa 6. 4-[2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)quinolin-4-il]butan-1-ol (Composto 218)
[479] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 4-[4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]butil]-7-(1H-pirazol-3- il)quinolin-2-amina (200 mg, 0,50 mmol, 1,00 equivalente) em cloreto de hidrogênio em metanol (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com NH4OH. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19*250 mm, 10 um; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (10,0% de MeCN até 70,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/210nm. Isto resultou em 101 mg (71%) de 4-[2-amino-7-(1H- pirazol-3-il)quinolin-4-il]butan-1-ol como um sólido branco. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,38-12,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85-7,55 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,5a 9 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35-6,27 (d, J = 24 Hz, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H). Métodos LC: Coluna: Waters Xbridge shield RP18, 4,6 mm x 50 mm, 3,5 μm de partículas; Fase móvel A: água com 0,03% de NH4OH; Fase móvel B: acetonitrila; Temperatura: 40°C; Gradiente: 10% de B a 70% de B durante 2,4 minutos, 70% de B a 95% de B durante 0,7 min, em seguida uma manutenção de 0,98 a 95% de B; Fluxo: 1,5 mL/minuto. Tempo de retenção LC: 1,837 minuto. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 283.
Exemplo II-22: Preparação de 3-(2-amino-7-(isotiazol-3-il)quinolin-4- il)propan-1-ol (Composto 219) Etapa 1. Ácido [4-[3-(benzilóxi)propil]quinolin-7-il]borônico
[480] Em um frasconete de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 4-[3- (benzilóxi)propil]-7-bromoquinolina (1 g, 2,81 mmols, 1 equivalente), KOAc (551,0 mg, 5,61 mmols, 2 equivalentes), 4,4,5,5-tetrametil-2- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1425,6 mg, 5,61 mmols, 2 equivalentes), e Pd(dppf)Cl2 (205,4 mg, 0,28 mmol, 0,1 equivalente) em dioxano (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 90°C em um banho de óleo. Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada. Isto resultou em 904 mg de ácido [4-[3-(benzilóxi)propil]quinolin-7-il]borônico como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 322,2. Etapa 2. 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolona
[481] Em um frasconete de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados ácido [4-[3-(benzilóxi)propil]quinolin-7-il]borônico (904 mg, 2,81 mmols, 1 equivalente), Na2CO3 (596,6 mg, 5,63 mmols, 2 equivalentes), 3- bromo-1,2-tiazol (923.3 mg, 5,63 mmols, 2 equivalentes), e Pd(PPh3)4
(325,2 mg, 0,28 mmol, 0,1 equivalente) em dioxano (20 mL) e H2O (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 4 horas a 80ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etil éter/petróleo (1:1). Isto resultou em 500 mg (49.28%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolina como um sólido marrom claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 361,1. Etapa 3. 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolin-1-ium-1-olato
[482] Em um frasconete de fundo redondo de 3 gargalos de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolina (450 mg, 1,25 mmol, 1 equivalente) em DCM (12 mL), m-CPBA (430,9 mg, 2,50 mmols, 2 equivalentes) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinguida pela adição de Na2S2O4. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com NaHCO3. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (20:1). Isto resultou em 130 mg (27,66%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3- il)quinolin-1-ium-1-olato como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 377,1. Etapa 4. 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolin-2-amina
[483] Em um frasconete de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 4-[3- (benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolin-1-ium-1-olato (130 mg, 0,35 mmol, 1 equivalente) em DCM (3 mL) e NH4OH (1,5 mL, 38,52 mmol). TsCl (131,7 mg, 0,69 mmol, 2 equivalentes) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 120 mg (92,55%) de 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3- il)quinolin-2-amina como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 376,1. Etapa 5. 3-(2-amino-7-(isotiazol-3-il)quinolin-4-il)propan-1-ol (Composto 219)
[484] Em um frasconete de fundo redondo de 25 mL foi colocado 4-[3-(benzilóxi)propil]-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolin-2-amina em cloreto de hidrogênio em MeOH (4M). A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com NH4OH. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com as seguintes condições (Prep-HPLC a 018): Coluna, XBridge Prep OBD C18 Coluna, 19*250 mm, 5um; Fase móvel, Water (10 mmol/L NH4HCO3) e MeCN (10% de Fase B até 50% em 7 minutos); Detector, UV. Isto resultou em 26 mg (41,91%) de 3-[2-amino-7-(1,2-tiazol-3-il)quinolin-4-il]propan-1-ol como um sólido branco. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 8,08-8,05 (m, 2H), 7,92-7,84 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,63-4,60 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H). Métodos LC: Coluna: Kinetex EVO 3,0 mm x 50 mm, 2,6 μm de partículas; Fase móvel A: água com 0,03% de NH4OH; Fase móvel B: acetonitrila; Temperatura: 40°C; Gradiente: 10% de B a 95 % de B durante 2 minutos, em seguida uma manutenção de 0,60 minuto a 95% de B; Fluxo: 1,2 mL/minuto. Tempo de retenção LC: 1,073 minuto. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 286. Procedimento para Composto 109:
[485] O Composto 109 foi preparado seguindo o mesmo procedimento fornecido para o Composto 110. M/Z=295,6. Procedimento para Composto 111):
[486] O Composto 111 foi preparado seguindo o mesmo 1 procedimento fornecido para o Composto 112. H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 - 7,84 (m, 1H), 7,80 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,58 (m, 3H), 6,75 (br s, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 4H), 2,71 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,10 (d, J=9,1 Hz, 3H), 1,83 - 1,62 (m, 4H), 1,26 - 1,01 (m, 3H). Condições de LC/MS: Coluna: BEH C18 2,1x50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: água com 0,05% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: acetonitrila com 0,05% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 25°C; Gradiente: 2% de B a 98% de B durante 1,6 minuto, em seguida uma manutenção de 0,4 a 98% de B; Fluxo: 0,8 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,62 minuto. M/Z=352,1. Exemplo III-1: Síntese de (S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)óxi)propano-1,2-diol Etapa 1. Preparação de (S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)óxi)propano-1,2-diol (Composto 220)
[487] A uma solução de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
(60,3 mg, 0,456 mmol) e 4-cloro-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)quinolin-2-amina (20 mg, 0,061 mmol) em NMP (406 µl) foi adicionado terc-butóxido de potássio (17,06 mg, 0,152 mmol). A reação foi aquecida para 100°C durante a noite.
A reação foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc.
As camadas orgânicas foram concentradas.
O resíduo foi dissolvido em 0,4 mL de DCM e 0,4 mL de TFA.
Após 1 hora, a reação foi concentrada e azeotropada com DCM.
O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e submetido a SCP purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 24 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (7(S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)óxi)propano- 1,2-diol (7,6 mg, 41%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,30 (br dd, J=9,5, 3,4 Hz, 1H), 4,17 (br dd, J=9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,56 (br s, 1H), 3,34 (br s, 1H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,57 minuto.
M/Z= 301,0.
[488] O Composto 221 foi preparado de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 220 a partir dos materiais de partida apropriados.
1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,76 (d, J=5,6 Hz, 2H), LC RT: 0,84 minuto, M/Z= 301,0. Exemplo III-2: Preparação de 4-((1H-pirazol-5-ila)metóxi)-7-(1H- pirazol-5-il)quinolin-2-amina (Composto 313)
[489] 4-((1H-pirazol-5-il)metóxi)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2- amina foi preparado de (1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)metanol (55,4 mg, 0,304 mmol) e 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (20 mg, 0,061 mmol) da mesma maneira como descrito no Exemplo II-8. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 - 7,61 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,5a 4 - 6,39 (m, 2H), 5,29 (br s, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C;
Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto. Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 1,16 minuto. M/Z= 307,3. Exemplo III-3: Síntese de 7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (Composto 314)
[490] 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)quinolin-2-amina (20 mg, 0,061 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,75 mL) e THF (0,25 mL). O frasconete foi brevemente colocado sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio duas vezes. Pd-C (10% em carbono, 50% de umidade, 3 mg, 0,028 mmol) foi adicionado, em seguida o frasconete foi equipado com um balão de hidrogênio, brevemente colocado sob vácuo, carregado novamente com hidrogênio, e agitado durante a noite. A reação foi diluída com MeOH e filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 0,5 mL de DCM e 0,5 mL de TFA. Após 1 hora, a reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e purificado por meio de LC/MS 287 uinoline 287 e com as seguintes condições: Coluna: Xbridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 287uinoli de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 287uinoli de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 2% de B, 2 a 42% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/287uinol; Temperatura de coluna:
25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações 288uinoli o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 7-(1H-pirazol-5- il)288uinoline-2-amina (5,3 mg, 41%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,67 – 7,58 (m, 2H), 6,78 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters Xbridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 288uinoli de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 288uinoli de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1mL/ 288uinol; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,91 minuto. M/Z =211,2. Exemplo III-4: Síntese de 2-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)288uinolina-4- il)amino)propano-1,3-diol (Composto 315)
[491] A uma solução de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-amina (39,9 mg, 0,304 mmol) e 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)quinolin-2-amina (20 mg, 0,061 mmol) em DMSO (406 µl) foi adicionado 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-amina (39,9 mg, 0,304 mmol). A reação foi aquecida para 120ºC. Após 16 horas, 2,2-dimetil-1,3-dioxan- 5-amina adicional (39,9 mg, 0,304 mmol) e base de hunig (31,9 µl, 0,182 mmol) foram adicionados. Após mais 24 horas, a reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAC. As camadas orgânicas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em
0,5 mL de MeOH e 0,3 mL de HCL concentrado foram concentrados.
Após 4 horas, a reação foi concentrada e azeotropada com MeOH.
O resíduo foi dissolvido em MeOH, neutralizado com K2CO3 sólido, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 2 minutos a 0% de B, 0 a 45% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 2-((2-amino-7-(1H- pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)propano-1,3-diol (5,9 mg, 31%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,45 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 3,37 - 3,28 (m, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 1H). Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,61 minuto.
M/Z = 300,1.
Exemplo III-5: Síntese de 7-(1H-pirazol-5-il)-N4-(pirimidin-2- ilmetil)quinolina-2,4-diamina (Composto 316)
[492] Geração 1 de pré-catalisador Brettphos 1 (4,86 mg, 6,08 µmol), 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-2- amina (20 mg, 0,061 mmol), e terc-butóxido de sódio (14,61 mg, 0,152 mmol) foram colocados em um frasconete. O frasconete foi colocado sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio duas vezes. Dioxano (0,5 mL) e pirimidin-2-ilmetanamina (13,28 mg, 0,122 mmol) foram adicionados, nitrogênio foi borbulhado através de uma solução e a reação foi aquecida para 100ºC durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em 0,5 mL de DCM e 0,5 mL de TFA. Após uma hora, a reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 30% de B durante 25 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 7-(1H-pirazol-5-il)-N4- (pirimidin-2-ilmetil)quinolina-2,4-diamina (4,9 mg, 25%), 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J=4,9 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,05 - 7,92 (m, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,42 (t, J=4,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,68 (br d, J=5,8 Hz, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 1,01 minuto. M/Z= 318,3.
[493] O Composto 317 foi preparado de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 316 a partir dos materiais de partida apropriados.
1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,04 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,53 (br d, J=3,4 Hz, 2H), LC RT: 0,90 minuto, M/Z= 318,2.
Exemplo III-6: Síntese de 4-aminoquinolinas 6-substituídas Etapa 1. Preparação de 5-(((3-bromo-4-fluorofenil)amino)metileno)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
[494] Uma solução de 3-bromo-4-fluoroanilina (1,9 g, 10,00 mmols) e 5-(metoximetileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (2,234 g, 12,00 mmols) em dioxano (5 mL) foi aquecida para 120°C durante 20 minutos. A mistura reacional é em seguida resfriada para temperatura ambiente e diluída com 50 mL de dietil éter. O sólido foi filtrado e secado para fornecer 5-(((3-bromo-4- fluorofenil)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (2,77 g, 8,0 mmol, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (br d, J=14,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J=14,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=6,0, 2,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,44 (t, J=8,7 Hz, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 6H). Etapa 2. Preparação de 7-bromo-6-fluoroquinolin-4-ol
[495] Uma solução de 5-(((3-bromo-4-fluorofenil)amino)metileno)- 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (2,77 g, 8,05 mmols) em fenil éter (7 mL) é aquecida para 240°C durante 10 minutos. A mistura reacional é em seguida resfriada para temperatura ambiente e diluída com 50 ml de dietil éter. O sólido foi filtrado e secado para fornecer uma mistura de 1:1 de 7-bromo-6-fluoroquinolin-4-ol e 5-bromo-6-fluoroquinolin-4-ol (0,982 g, 4,0 mmols, 50%). Etapa 3. Preparação de 7-bromo-4-cloro-6-fluoroquinolina
[496] A uma suspensão de uma mistura de 1:1 de 7-bromo-6- fluoroquinolin-4-ol e 5-bromo-6-fluoroquinolin-4-ol (982 mg, 4,06 mmols) em tolueno (7 mL) foi adicionado POCl3 (0,756 mL, 8,11 mmols). A mistura reacional foi em seguida aquecida para 100°C durante uma hora. A mistura reacional resfriada foi despejada sobre gelo e em seguida dividida entre DCM e solução de carbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (80g de coluna; Hexanos/acetato de etila; 0 a 100% de gradiente) para fornecer 7- bromo-4-cloro-6-fluoroquinolina (203 mg, 0,8 mmol, 19%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J=4,8 Hz, 1H) Etapa 4. Preparação de 1-óxido de 7-bromo-4-cloro-6-fluoroquinolina
[497] A uma solução de 7-bromo-4-cloro-6-fluoroquinolina (0,203 g, 0,779 mmol) em DCM (10,0 ml) foi adicionado mCPBA (0,576 g, 2,34 mmols). A reação foi agitada durante a noite, em seguida extinguida com solução de tiossulfato de sódio saturada. A reação foi agitada durante 0,5 horas, em seguida bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A reação foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas para fornecer 1-óxido de 7-bromo-4- cloro-6-fluoroquinolina (0,215 g, 0,779 mmol, produção quantitativa). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=6,6 Hz, 1H).
Etapa 5: Preparação de 7-bromo-4-cloro-6-fluoroquinolin-2-amina
[498] Em um frasconete de fundo redondo, 1-óxido de 7-bromo-4- cloro-6-fluoroquinolina (240 mg, 0,868 mmol) foi suspenso em DCM (8 mL). TsCl (182 mg, 0,955 mmol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante uma hora. Em um segundo frasconete de fundo redondo, cloreto de amônio (232 mg, 4,34 mmol) (secado em um forno a 110°C durante a noite) foi suspenso em DCM (4 mL). Trietilamina (0,605 mL, 4,34 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 0,5 horas, em seguida o conteúdo do primeiro frasconete de fundo redondo foi adicionado ao segundo. A reação foi agitada durante a noite, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (24 g de coluna; Hexanos/acetato de etila; 0 a 100% de gradiente) para fornecer 7-bromo-4-cloro-6-fluoroquinolin-2-amina (128 mg, 0,47 mmol, 54%). Etapa 6: Preparação de 4-cloro-6-fluoro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina
[499] Em um frasconete de pressão foram colocados 1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (0,174 g, 0,626 mmol), 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (0,115 g, 0,417 mmol) e aduzido de PdCl2(dppf)-DCM (0,034 g, 0,042 mmol). O frasconete foi colocado sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio três vezes. Dioxano (10 ml) e trifosfato de potássio (2M aquosos) (0,63 ml, 1,25 mmol) foram adicionados, nitrogênio foi borbulhado através de uma solução, em seguida a reação foi aquecida para 100°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 50 mL de acetato de etila, secada com sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (12g de coluna; Hexanos/acetato de etila; 0 a 100% de gradiente) para fornecer 4-cloro-6-fluoro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il) quinolin-2-amina (0,113 g, 0,22 mmol, 52% de produção).
Etapa 7: Preparação de 3-((2-amino-6-fluoro-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)propan-1-ol (Composto 318)
[500] A uma solução de 4-cloro-6-fluoro-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (60 mg, 0,173 mmol) e 3- aminopropan-1-ol (39 mg, 0,52 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionada Base de Hunig (0,3 mL, 1,7 mmol). A reação foi aquecida para 120°C durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram concentradas, dissolvidas em 5 mL de DCM, e HCl a 4N em dioxano (1,038 mL, 4,15 mmols) foi adicionado. Após 20 minutos, a reação foi completada por LCMS. A reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 3-((2-amino-6-fluoro-7-(1H- 1 pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)propan-1-ol (3,7 mg, 7,1%). H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 - 8,13 (m, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,55 (br d, J=4,0 Hz, 2H), 3.45 - 3,25 (m, 2H), 1,84 (quin, J=6.6 Hz, 2H) Um metileno de cadeia lateral não está visível, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. LC RT: 0,80 minuto. M/Z=302,1
[501] Os Composto 319 e Composto 320 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 318 a partir dos materiais de partida apropriados. Composto Estrutura LC/MS RT 1H RMN Nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,24 - 7,05 (m, 2H), 6,5a 6 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,29 (br d, J=6,1 319 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,87 - 298,1 0,81 1,79 (m, 2H),). Um metileno não está visível, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. 314,1 0,83 δ 8,31 - 8,00 (m, 2H), 7,92 - 7,68 (m, 2H), 7,63 - 7,38 (m, 2H), 6,87 (br s, 1H), 5,84 (s, 320 1H), 3,98 (s, 3H), 3,57 (t, J=6,1 Hz, 1H), 1,91 - 1,82 (m, 2H). Três prótons não estão visíveis, possivelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido.
Exemplo III-7. Preparação de (S)-7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(pirrolidin-3- il)quinolina-2,4-diamina (Composto 321)
[502] A uma solução de 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (100 mg, 0,304 mmol) foi adicionado (3S)-3-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin- 4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e base de Hunig (0,531 mL, 3,04 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 150°Cdurante a noite. A reação foi resfriada, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas. O resíduo foi dissolvido em 0,4 mL de DCM e 0,4 mL de TFA. Após 1 hora, a desproteção de THP foi completada por LCMS. A reação foi concentrada e azeotropada com DCM. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa Paguei com as seguintes condições: Coluna: Luna 30 X 100 mm de tamanho de partícula a 5 µM; Fase móvel A: 10:9 metanol: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 90:10 metanol: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 100% de B durante 10 minutos, em seguida uma manutenção de 2 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 40 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC para fornecer (S)-7-(1H-pirazol-3-il)-N4- (pirrolidin-3-il)quinolina-2,4-diamina (55 mg, 0,187 mmol, 61,4% de produção). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,34 - 8,27 (m, 1H),
7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 6,94 - 6,83 (m, 1H), 6,02 - 5,89 (m, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,58 minuto. M/Z= 295,0. Exemplo III-8: Preparação de 7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(2-(tiofen-2- il)etil)quinolina-2,4-diamina (Composto 322) Etapa 1. Preparação de N-(7-bromo-4-cloroquinolin-2-il)benzamida
[503] Uma solução de 1-óxido de 7-bromo-4-cloroquinolina (2,326 g, 9 mmols) em dicloroetano (22,50 ml) foi tratada com isocianato de benzoíla (2,94 g, 18,00 mmols), e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, aplicada a uma coluna de sílica-gel e eluída com 5 a 25% de EtOAc-hexano (a coluna e a fase móvel foram mantidas quentes com uma pistola de aquecimento para evitar que o produto precipite extensivamente). A concentração das frações apropriadas forneceu N-(7- bromo-4-cloroquinolin-2-il)benzamida (2,8 g, 7,74 mmols, 86% de produção) como um sólido não totalmente branco, mp. 142-143oC. Método de LCMS: Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,00 minuto; Viasualização UV a 220 ou 254 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. LC RT: 1,10 minuto. M/Z= 363,0. Etapa 2. Preparação de 7-bromo-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi)quinolina
[504] Uma solução de 2-(tiofen-2-il)etan-1-amina (132 mg, 1,037 mmol) e N-(7-bromo-4-cloroquinolin-2-il)benzamida (75 mg, 0,207 mmol) em DMSO (518 µl) foi aquecido a 120oC durante quatro horas em seguida resfriado para temperatura ambiente. A reação foi em seguida purificada por HPLC preparativa de fase reversa (Gradiente de MeOH- água, 0,1% de TFA em ambas as fases móveis). A concentração das frações apropriadas forneceu 7-bromo-N4-(2-(tiofen-2-il)etil)quinolina-2,4- diamina.TFA (39 mg, 41% de produção) como um vidro incolor. Método de LCMS: Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,00 minuto; Viasualização UV a 220 ou 254 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. LC RT: 0,75 minuto. M/Z= 350,2. Etapa 3. Preparação de 7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(2-(tiofen-2-il)etil)quinolina- 2,4-diamina (Composto 351)
[505] Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (29,4 mg, 0,151 mmol), 7-bromo-N4-(2-(tiofen-2- il)etil)quinolina-2,4-diamina, TFA (35 mg, 0,076 mmol), PdCl2(dppf)- CH2Cl2aduzido (6,18 mg, 7,57 µmol), e carbonato de césio (99 mg, 0,303 mmol) em dioxano saturado por nitrogênio (757 µL) foi colocado sob nitrogênio e aquecida a 95oC durante duas horas. A reação foi resfriada e agitada em temeratura ambiente. A reação foi extinguida com HOAc aquoso a 50%, diluída para 2 mL com DMF, e purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 acetonitrila: acetato de amônio; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 12% de B, 12 a 52% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25 C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 7-(1H-pirazol- 3-il)-N4-(2-(tiofen-2-il)etil)quinolina-2,4-diamina (13,6 mg, 54 % de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,83 (br, s, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,34 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 3H), 6,84 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,20 (t, J=7,0 Hz, distorcido integralmente por supressão de água). LC RT: 1,36 minuto. M/Z= 336,1.
[506] Os Composto 323 até o Composto 327 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 321 a partir dos materiais de partida apropriados.
Composto Estrutura LC/MS RT 1H RMN nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6)
δ 8,29 - 8,18 (m, 1H), 7,94 - 7,93 (m, 1H), 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,83 - 7,77 323 (m, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 5,98 - 295,3 0,45 5,90 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,66 - 3,53 (m, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 2H)
δ 8,25 - 8,17 (m, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 2H), 6,89 - 6,79 324 (m, 1H), 6,41 - 6,29 (m, 1H), 3,77 - 309,2 0,82 3,66 (m, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 3,00 - 2,87 (m, 1H), 2,17 - 1,94 (m, 3H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,74 - 1,58 (m, 2H)
δ 8,17 - 8,12 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 7,80 - 7,78 325 (m, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 1H), 5,95 - 295,4 0,55 5,86 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 2H)
δ 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,65 - 7,59 326 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 4,12 - 323,2 0,65 3,81 (m, 1H), 3,09 - 2,66 (m, 2H), 2,18 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,60 (m, 2H), 1,44 - 1,20 (m, 4H)
δ 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 6,88 - 6,83 327 (m, 1H), 5,94 - 5,87 (m, 1H), 3,64 - 309,2 0,45 3,54 (m, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 2,99 - 2,65 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 1H)
Exemplo III-9: Síntese de quinolinas substituídas por 4-alcóxi por rotina de Mitsunobu Etapa 1. Preparação de 7-bromo-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi)quinolina
[507] Uma suspensão agitada de 2-(tiofen-3-il)etan-1-ol (256 mg, 2,000 mmols), trifenilfosfina (367 mg, 1,400 mmol), e 7-bromoquinolin- 4-ol (224 mg, 1 mmol) em THF (5000 µl) foi aquecida até o refluxo, em seguida resfriada para temperature ambiente. Esta suspensão foi tratada com DIAD (272 µl, 1,400 mmol) durante 1 a 2 minutos. A mistura resultante foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente em seguida purificada por cromatografia rápida (25 a 50% de EtOAc-hexano). A concentração das frações apropriadas forneceu um óleo âmbar pálido. Este foi tratado com ~5 mL de hexanos e agitado. Um pouco de EtOAc foi adicionado, e a mistura foi agitada. Um pouco de diclorometano foi adicionado, e a mistura foi agitada e aquecida. Isto fornece uma solução que foi agitada ao mesmo tempo em que resfriada. O produto precipitou no vidro, e a mistura foi em seguida evaporada até secura, fornecendo 7-bromo-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi) quinolina (270 mg, 0,81 mmol, 81% de produção) como um sólido não totalmente branco, mp 92 a 95oC. Método de LCMS: Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,00 minuto; Viasualização UV a 220 ou 254 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel
A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. LC RT: 0,76 minuto. M/Z= 336,1. Etapa 2. Preparação de 1-óxido de 7-bromo-4-(2-(tiofen-3- il)etóxi)quinolina
[508] Uma solução de 7-bromo-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi)quinolina (250 mg, 0,748 mmol) em clorofórmio (3740 µl) foi tratada com m- CPBA (516 mg, 2,99 mmols). A reação foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente em seguida despejada em EtOAc-hexano (para fornecer uma fase orgânica com densidade <1). Um precipitado formado que foi redissolvido adicionando-se mais EtOAc e EtOH e aquecimento. Esta mistura foi agitada com tiossulfato de sódio aquoso a 5%. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e quando o borbulhamento cessou a mistura foi cuidadosamente agitada. A fase orgânica foi lavada (salmoura), secada, extraída e cromatografada em sílica-gel (5 a 10% de MeOH-CH2Cl2). A concentração das frações apropriadas forneceu 7-bromo-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi)quinolina 1-óxido (140 mg, 0,40 mmol, 53% de produção) como um vidro âmbar. O método de LCMS: Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,00 minuto; Viasualização UV a 220 ou 254 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. LC RT: 0,79 minuto. M/Z= 352,1. Etapa 3. Preparação de 7-bromo-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi)quinolin-2- amina
[509] Uma solução de 7-bromo-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi)quinolina 1- óxido (137 mg, 0,391 mmol) em clorofórmio (3 mL) foi tratada com 1 mL de amônia aquosa concentrada e agitada rapidamente durante 3 a 4 minutos. A agitação foi diminuída, e a mistura resultante foi tratada com Ts-Cl (78 mg, 0,411 mmol) em 1 mL de clorofórmio por seringa (sub-superfície) durante ~40 segundos. A reação foi agitada durante 20 minutos. Em temperatura ambiente, em seguida, foi aplicada a uma coluna de sílica-gel e eluída com 5 a 10% de MeOH-CH2Cl2. A concentração das frações apropriadas forneceu 7-bromo-4-(2-(tiofen- 3-il)etóxi)quinolin-2-amina (113 mg, 0,324 mmol, 83% de produção) como um óleo que se cristalizou, em repouso, em um sólido castanho ceroso, mp 150 a 156oC. Método de LCMS: Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,00 minuto; Viasualização UV a 220 ou 254 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. LC RT: 0,78 minuto. M/Z= 351,1. Etapa 4. Preparação de 7-(1H-pirazol-3-il)-4-(2-(tiofen-3-il)etóxi) quinolin-2-amina (Composto 329)
[510] Uma suspensão de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (16.67 mg, 0,086 mmol), 7-bromo-4-(2-(tiofen-3- il)etóxi)quinolin-2-amina (15 mg, 0,043 mmol), PdCl2(dppf)- CH2Cl2aduzido (7,01 mg, 8.59 µmol), e carbonato de césio (42,0 mg, 0,129 mmol) em dioxano saturado por nitrogênio (429 µl) foi colocada sob nitrogênio e aquecida a 95°C durante duas horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, extinguida com algumas gotas de HOAc aquoso a 50%, filtrado, e purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 19% de B, 19-59% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B;
Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25 C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 7-(1H-pirazol-3-il)-4-(2-(tiofen-3- il)etóxi)quinolin-2-amina (7,1 mg, 48 % de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82-7,88 (m, 2H), 7,76 (br. s, 1H), 7,65 (br. s, 1H), 7,50 (dd, J=4,8, 2,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,64-6,81 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,35 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,21 (t, J=6.6 Hz, distorcido integralmente por supressão de água). LC RT: 1,49 minuto. M/Z= 337,1.
[511] Composto 330 e Composto 331 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 329 a partir dos materiais de partida apropriados. 1H Composto Estrutura LC/MS RT RMN nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) 353,1 2,16 δ 7,85 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,58- 7,63 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,38 (d, J=1,8 Hz, 1H), 331 7,15-7,20 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,34 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,20 (t, J=6,4 Hz, 2H).
353,1 2,12 δ 8,38 (br. s, 3H), 8,07-8,11 (m, 1H), 8,07-8,11 (m, 1H), 7,97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7,81- 7,86 (m, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,50- 7,53 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 331 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 4.44 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,25 (t, J=6,4 Hz, distorcido integralmente por supressão de água). A amina primária integra-se a três, porque esta amostra é um sal de TFA.
Exemplo III-10: Síntese de quinolinas substituídas por 4-alcóxi por SnAr em 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina Etapa 1. Preparação de (3-(((2-amino-7-bromoquinolin-4- il)óxi)metil)oxetan-3-il)metanol
[512] Uma solução agitada de oxetano-3,3-diildimetanol (229 mg, 1,942 mmol) em DMSO (388 µl) foi tratada com KOtBu (582 µl, 0,582 mmol) em THF durante 1 a 2 minutos. Esta solução foi agitada durante 5 minutos, em seguida tratada com 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (50 mg, 0,194 mmol). A solução resultante foi aquecida a 90°C durante 20 minutos, em seguida a temperatura foi aumentada para 95ºC, e a agitação continuous durante mais 3 horas. A reação foi resfriada para temperature ambiente e transferida por pipeta na água (com agitação). Isto forneceu uma suspensão com algum material aderente ao vidro. A agitação foi continuada durante 40 minutos, tempo após o qual a suspensão foi filtrada, lavada com água, e secada a ar para fornecer (3-(((2-amino-7-bromoquinolin-4-il)óxi)metil)oxetan-3-il)metanol (52 mg, 0,153 mmol, 79% de produção) como um sólido castanho amorfo. Método de LCMS: Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,00 minuto; Viasualização UV a 220 ou 254 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. LC RT: 0,57 minuto. M/Z= 341,1.
Etapa 2. Preparação de (3-(((2-amino-7-(tiofen-3-il)quinolin-4- il)óxi)metil)oxetan-3-il)metanol (Composto 332)
[513] Uma suspensão de (3-(((2-amino-7-bromoquinolin-4- il)óxi)metil)oxetan-3-il)metanol (20 mg, 0,059 mmol), ácido tiofen-3- ilborônico (15,09 mg, 0,118 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduzido (4,82 mg, 5,90 µmol), e carbonato de césio (57,6 mg, 0,177 mmol) em dioxano saturado por nitrogênio (590 µl) foi colocado sob nitrogênio e aquecida para 95oC. Após duas horas, LCMS mostrou uma reação completa. Ela foi resfriada e extinguida com algumas gotas de HOAc aquoso a 50%. Quando todos os sólidos dissolveram, a reação foi diluída para 2 mL com DMF e filtrada. O material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 14% de B, 14 a 54% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25 C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (3-(((2-amino-7-(tiofen-3- il)quinolin-4-il)óxi)metil)oxetan-3-il)metanol (11,6 mg, 55 % de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,95-7,97 (m, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,50 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,55 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,48 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,82 (s, 2H). LC RT: 1,33 minuto. M/Z= 343,3.
[514] O Composto 333 foi preparado de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 332 a partir dos materiais de partida apropriados.
NH2
N O OH H N O
N 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,55 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,82 (s, 2H). LC RT: 0,93 minuto. M/Z= 326,9. Exemplo III-11: Síntese de quinolinas substituídas por 4-alcóxi por SnAr em 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina Etapa 1. Preparação de (1-(((2-amino-7-bromoquinolin-4- il)óxi)metil)ciclobutil)metanol
[515] (1-(((2-amino-7-bromoquinolin-4-il)óxi)metil)ciclobutil)metanol foi preparado de ciclobutano-1,1-diildimetanol e 7-bromo-4- cloroquinolin-2-amina em 89% de produção usando o procedimento para a preparação de (3-(((2-amino-7-bromoquinolin-4-il)óxi)metil) oxetan-3-il)metanol. Método de LCMS: Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,00 minuto; Viasualização UV a 220 ou 254 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA.LC RT: 0,82 minuto. M/Z= 339,2.
Etapa 2. Preparação de (1-(((2-amino-7-(tiofen-2-il)quinolin-4- il)óxi)metil)ciclobutil)metanol (Composto 334)
[516] Uma suspensão de 4,4,5,5-tetrametil-2-(tiofen-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (24,92 mg, 0,119 mmol), (1-(((2-amino-7-bromoquinolin- 4-il)óxi)metil)ciclobutil)metanol (20 mg, 0,059 mmol), carbonato de césio (58,0 mg, 0,178 mmol), e PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduzido (4,84 mg, 5,93 µmol) em dioxano saturado por nitrogênio (593 µl) foi colocada sob nitrogênio e aquecida a 95°C durante 1,5 hora. A reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, extinguida com HOAc aquoso a 50%, e filtrada. o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 20% de B, 20-60% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A Coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (1-(((2-amino-7-(tiofen-2- il)quinolin-4-il)óxi)metil)ciclobutil)metanol (11,2 mg, 56 % de produção). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,47 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=4,7, 3,9 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,87-2,00 (m, 6H). Um metileno não está visível, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. RT de LC: 1,79 minuto. M/Z= 341,2.
[517] Os Composto 335 até o Composto 337 foram preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos para o Composto 334 a partir dos materiais de partida apropriados.
Composto Estrutura LC/MS RT 1H RMN nº [M+H]+ (minuto) (500 MHz, DMSO-d6) 325,2 1,21 δ 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,78 335 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,89-2,00 (m, 6H). Um grupo metileno não está visível, provavelmente devidoà supressão de água.
341,2 1,79 δ 7,94-7,97 (m, 1H), 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,70 (br, s, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 336 7,53 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,42 (br, s, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,90- 1,98 (m, 6H). Um grupo metileno não está visível, provavelmente devido à supressão de água.
352,9 1,95 δ 8,04 (br s, 1H), 8,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,78 (br, s, 1H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,46 337 (br, s, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,28 (t, J=4,6 Hz, 2H), 2,08-2,16 (m, 2H). Dois prótons de cadeia lateral não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com pico de DMSO-d6.
Exemplo III-12: Síntese de 4-aminoquinolina substituída usando N-(7- bromo-4-cloroquinolin-2-il)benzamida Etapa 1. Preparação de N-(4-cloro-7-(tiofen-3-il)quinolin-2- il)benzamida
[518] Um frasconete de reação foi carregado com N-(7-bromo-4- cloroquinolin-2-il)benzamida (164 mg, 0,454 mmol), ácido tiofen-3- ilborônico (75 mg, 0,590 mmol), e fosfato de potássio (337 mg, 1,587 mmol). Dioxano (6,25 mL) e água (0,25 mL) foram em seguida adicionados. A reação foi desgaseificada durante 10 minutos com um fluxo de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (52,4 mg, 0,045 mmol) foi em seguida adicionados e o frasconete foi selado e aquecido para 90ºC. Após três horas, a reação resfriada foi dividida entre água e acetato de etila. A camada de argônio foi extraída com uma porção adicional de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com salmoura. Secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação forneceu o produto bruto. O produto foi purificado em uma coluna de sílica-gel de 24 g, eluindo com 20 a 100% de acetato de etila em hexanos. A evaporação do produto contendo frações forneceu N-(4-cloro-7-(tiofen-3-il)quinolin-2- il)benzamida (158 mg, 0,433 mmol, 95% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,35 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,12 - 8,05 (m, 3H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,64 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,8 Hz, 2H).
Etapa 2. Preparação de (3-(((2-amino-7-(tiofen-3-il)quinolin-4- il)amino)metil)oxetan-3-il)metanol (Composto 338)
[519] Um frasconete de reação foi carregado com N-(4-cloro-7- (tiofen-3-il)quinolin-2-il)benzamida (21,2 mg, 0,058 mmol) em dimetilsulfóxido (0,75 mL). Cloridrato de (3-(aminometil)oxetan-3- il)metanol (44,6 mg, 0,291 mmol) e di-isopropiletilamina (60,9 µl, 0,349 mmol) foram adicionados e o frasconete foi estimulado com nitrogênio. A reação foi em seguida aquecida para 120ºC e agitada durante a noite. A reação resfriada foi diluída com DMSO (1 mL) e purificada por LC preparativa usando as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 10% de B, 10 a 50% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (3-(((2-amino-7-(tiofen-3-il)quinolin-4- il)amino)metil)oxetan-3-il)metanol (7,0 mg, 0,021 mmol, 35%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (br s, 1H), 7,87 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,71 (s, H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,57 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 6,91 (br s, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,11 (br s, 4H), 3,59 (s, 4H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 1,13 minuto. M/Z= 341,92.
Exemplo III-13: Síntese de quinolinas substituídas por 4-heteroarila Etapa 1. Preparação de 4,7-bis(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-i-1H-pirazol- 5-il)quinolin-2-amina
[520] A uma solução de 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (431,2 mg, 1,67 mmol) em dioxano anidroso (5 ml) e DMF anidroso (5 ml), em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado K3PO4 (solução aquosa a 2M, 2,51 ml, 5,02 mmols) seguido por 1- (tetra-hidro-2h-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1h-pirazol (605 mg, 2,18 mmols). A mistura foi pulverizada com argônio durante aproximadamente trinta minutos antes de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 (68,4 mg, 0,084 mmol) ser adicionada e a mistura foi aquecda, com agitação, a 90°C. Após 12 horas, a reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente antes de ser dividida entre DCM e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extra´da mais duas vezes com DCM. Estes extratos orgânicos foram combinados com a camada orgânica original e foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados através de uma almofada de Celite em seguida concentrado a vácuo para fornecer um óleo marrom escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel Paguei (Isco CombiFlash; Coluna rápida de sílica de fase normal RediSep (40g); EtOAc em hexano; 0 a 100% de gradiente)
para fornecer o composto do título como um óleo (87,5 mg; 11,8% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,69 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,5, 1,3 Hz, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,5a 7 - 6,5a 1 (m, 2H), 5,34 - 5,27 (m, 1H), 5,07 (br dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 2,49 - 2,27 (m, 4H), 1,92 (br d, J=12,4 Hz, 2H), 1,79 (br d, J=12,7 Hz, 2H), 1,62 - 1,42 (m, 6H). Condições de LC/MS: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,7 minuto; Viasualização UV a 220 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. MS (ES): m/z = 445 [M+H]+. Tr = 0,71 minuto. Etapa 2. Preparação de 4,7-di(1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina, HCl (Composto 339)
[521] A uma solução de 4,7-bis(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)quinolin-2-amina (87,5 mg, 0,197 mmol) em MeOH (1 ml), em temperatura ambiente em um frasconete de reação selável, foi adicionado HCl (4N em dioxano; 0,3 ml, 1,20 mmol). O frasconete foi tampado e a solução resultante foi agitada durante vinte minutos antes de ser concentrado a vácuo para fornecer um sólido castanho. O material bruto foi dissolvido em MeOH, filtrado através de um filtro de seringa de 0,45 μm a 13 mm Acrodisc em seguida piruificado por RP Prep HPLC com as seguintes condições: Coluna: Phen Axia C18 30x100, 5 μm de tamanho de partícula; Fase móvel A: = 90:10 de H2O:MeOH com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: = 10:90 de H2O:MeOH com 0,1% de ácido trifluoroacético; Tempo de realização = 20 minutos usando gradiente de 10 minutos de 20 a 100% de fase móvel B; Taxa de fluxo = 40 mL/minuto. As frações contendo o produto desejado, como determinado por LCMS, foram combinadas e concentradas a vácuo para remover os voláteis. O resíduo resultante foi tratado com HCl (4N em dioxano; 0,3 ml, 1,20 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante dez minutos antes de ser concentrado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (38,4 mg; 61,8% de produção) como o sal de HCl. 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,84 - 8,62 (m, 2H), 8,16 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,00 - 5,11 (m, 3H). Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,7 minuto; Viasualização UV a 220 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. Tr = 0,55 minuto. MS (ES): m/z = 277 [M+H]+. Exemplo III-14: Síntese de quinolinas substituídas por 4-aminoetila Etapa 1. Preparação de 7-bromo-N4-(2-(piridazin-3-il)etil)quinolin-2,4- diamina
[522] A uma mistura homogênea de 7-bromo-4-cloroquinolin-2- amina (150 mg, 0,58 mmol) em NMP (2 mL), em um frasconete de reação selável, foi adicionado 2-piridazin-3-iletanamina (100 mg, 0,81 mmol). O frasconete foi tampado e a mistura foi agitada e aquecida a 120°C durante 15 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi purificada diretamente por cromatografia de sílica-gel (Isco CombiFlash; Coluna rápida de sílica de fase normal RediSep (24g); MeOH em DCM; 0 a 20% de gradiente) para fornecer o composto do título como um resíduo amarelo (101,4 mg; 45,5% de produção). Condições de LC/MS: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,7 minuto; Viasualização UV a 220 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. Tr = 0,62 min. MS (ES): m/z = 344 [M+H]+. Etapa 2. Preparação de 7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(2-(piridazin-3- il)etil)quinolin-2,4-diamina (Composto 340)
[523] Uma mistura de 7-bromo-N4-(2-(piridazin-3-il)etil)quinolina- 2,4-diamina (20 mg, 0,06 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano)-pirazol (24,80 mg, 0,13 mmol) e Cs2CO3 (56,8 mg, 0,17 mmol) em dioxano (1,5 mL) e água (0,2 mL), em um frasconete de reação selável, foi vaporizada com argônio durante aproximadamente dez minutos antes de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aduzido (9,49 mg, 0,012 mmol) ser adicionado. O frasconete foi selado e a reação foi aquecida a 90°C durante 18 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi concentrada a vácuo para femover os voláteis, dissolvidas em DMF em seguida purificada por MS/HPLC preparativa por meio das seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto;
Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (9,7 mg; 47,5% de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 8,14 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,70 - 7,57 (m, 3H), 6,85 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,81 - 3,72 (m, distorcido integralmente por supressão de água), 3,33 (br t, J=7,2 Hz, distorcido integralmente por supressão de água). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,76 minuto. M/Z= 332,12. Composto 341: N4-(2-(piridazin-3-il)etil)-7-(tiofen-3-il)quinolin-2,4- diamina
[524] O Composto 341 (8,8 mg; 41,7% de produção) foi preparado seguindo um procedimento análogo àquele para a síntese de Composto 340, exceto que 4,4,5,5-tetrametil-2-(tiofen-3-il)-1,3,2- dioxaborolano (26,9 mg; 0,13 mmol) foi usado em vez de 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-pirazol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 - 9,04 (m, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 8,09 -
8,03 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 3H), 7,68 - 7,59 (m, 4H), 5,90 (s, 1H), 3,77 (q, J=6,5a Hz, distorcido integralmente por supressão de água), 3,33 (t, J=7,2 Hz, distorcido integralmente por supressão de água). LC RT: 1,27 minuto. M/Z= 348,08. Composto 342: N4-(2-(piridazin-3-il)etil)-7-(tiofen-2-il)quinolin-2,4- diamina
[525] O Composto 342 (8,6 mg; 40,8% de produção) foi preparado seguindo um procedimento análogo àquele para a síntese de Composto 340), exceto que 4,4,5,5-tetrametil-2-(tiofen-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (26,9 mg; 0,13 mmol) foi usado em vez de 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-pirazol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 - 8,98 (m, 1H), 8,19 (br t, J=5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 6H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,76 - 3,72 (m, distorcido integralmente por supressão de água), 3,31 (t, J=7,2 Hz, distorcido integralmente por supressão de água). LC RT: 1,23 minuto. M/Z= 348,10.
Exemplo III-15: Preparação de 7-(1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(piridazin-3- il)etil)quinolina-2,4-diamina (Composto 343)
[526] A uma mistura de 7-bromo-N4-(2-(piridazin-3- il)etil)quinolina-2,4-diamina (20 mg, 0,06 mmol) em DMSO anidroso (2,9 mL), em um frasconete de reação selável, foi adicionado 1H- pirazol (7,91 mg, 0,12 mmol) e iodeto de cobre(I) (22,13 mg, 0,12 mmol) seguido por Na2CO3 (24,63 mg, 0,23 mmol). A mistura homogênea foi vaporizada com argônio durante aproximadamente 5 minutos antes de N,N'-dimetiletilenodiamina (0,02 mL, 0,19 mmol) ser adicionado. O frasconete foi tampado e a reação aquecida a 120°C com agitação. Após 18 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DMSO, em seguida purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 5% de B, 5-45% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (7,5 mg; 37,2% de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (br d, J=3,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,68 - 7,60 (m, 2H),
7,41 - 7,23 (m, 1H), 6,74 - 6,5a 0 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,77 - 3,59 (m, distorcido integralmente por supressão de água), 3,30 (br t, J=7,0 Hz, 2H). Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,83 minuto. M/Z= 332,12. Exemplo III-16: 7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)quinolina-2,4-diamina (Composto 344) Etapa 1. Preparação de 7-bromo-N4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)quinolina-2,4-diamina
[527] A uma mistura homogênea de 7-bromo-4-cloroquinolin-2- amina (100 mg, 0,39 mmol) em NMP (0,5 mL), em um frasconete de reação selável, foi adicionado cloridrato de 4-(2- aminoetil)tetrahidropirano (90 mg, 0,54 mmol) seguido por DIPEA (0,35 mL, 2,00 mmol). O frasconete foi tampado e a mistura foi agitada e aquecida a 120°C durante 20 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi dividida entre EtOAc e salmoura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um óleo dourado que foi purificado diretamente por cromatografia de sílica-gel (Isco CombiFlash; Coluna rápida de sílica de fase normal RediSep (12g); MeOH em DCM; 0 a 20% de gradiente) para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (93,0 mg; 68,4% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 - 8,09 (m, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,24 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 3,85 (dd, J=11,1, 3,5 Hz, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 4H), 1,62 (br t, J=11,8 Hz, 5H), 1,33 - 1,13 (m, 2H). Condições de LC/MS: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,7 minuto; Viasualização UV a 220 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (Aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto; Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. Tr = 0,70 minuto. MS (ES): m/z = 350 [M+H]+. Etapa 2. Preparação de 7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)etil)quinolina-2,4-diamina diamina (Composto 344)
[528] Uma mistura de 7-bromo-N4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)quinolina-2,4-diamina (18 mg, 0,05 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano)-pirazol (21,9 mg, 0,11 mmol) e Cs2CO3 (50,2 mg, 0,15 mmol) em dioxano (1,5 mL) e água (0,2 mL), em um frasconete de reação selável, foi vaporizada com argônio durante aproximadamente dez minutos antes do aduzido de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 aduzido (8,39 mg, 0,010 mmol) ser adicionado. O frasconete foi selado e a reação foi aquecida a 90°C durante 17 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi concentrada a vácuo para femover os voláteis, dissolvida em DMF em seguida purificada por MS/HPLC preparativa por meio das seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas;
Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC. A coleta de fração foi causada por sinais de MS e UV. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (17,2 mg; 97% de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,59 (br s, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,85 (br dd, J=11,3, 3,1 Hz, 2H), 3,44 - 3,24 (m, distorcido integralmente por supressão de água), 1,70 - 1,43 (m, 6H), 1,31 - 1,18 (m, 2H). Alguns prótons não são observados devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração. Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 1,12 minuto. M/Z= 338,26. Composto 345: N4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil)-7-(tiofen-3- il)quinolina-2,4-diamina
[529] O Composto 345 (15,3 mg; 84% de produção) foi preparado seguindo um procedimento análogo àquele para a síntese de
Composto 344, exceto que 4,4,5,5-tetrametil-2-(tiofen-3-il)-1,3,2- dioxaborolano (23,8 mg; 0,11 mmol) foi usado em vez de 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-pirazol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 - 8,19 (m, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 2H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 3,85 (br dd, J=11,3, 3,4 Hz, 2H), 3,45 - 3,25 (m, distorcido integralmente por supressão de água), 1,68 - 1,58 (m, 5H), 1,30 - 1,18 (m, 2H). Os prótons não podem ser observados devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração. LC RT: 1,62 minuto. M/Z= 354,06. Exemplo III-17: 7-(1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil) quinolina-2,4-diamina (Composto 346)
[530] A uma mistura de 7-bromo-N4-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etil)quinolina-2,4-diamina (17,5 mg, 0,05 mmol) em DMSO anidroso (2,5 mL), em um frasconete de reação selável, foi adicionado 1H- pirazol (6,80 mg, 0,10 mmol) e iodeto de cobre(I) (19,03 mg, 0,10 mmol) seguido por Na2CO3 (21,18 mg, 0,20 mmol). A mistura homogênea foi vaporizada com argônio durante aproximadamente 5 minutos antes de N,N'-dimetiletilenodiamina (0,02 mL, 0,19 mmol) foi adicionado. O frasconete foi tampado e a reação aquecida a 120°C com agitação. Após 18 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DMSO, em seguida purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 6% de B, 6-46% de B durante 28 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25 C.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (13.3 mg; 76% de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (br s, 1H), 8,18 - 8,03 (m, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,60 (br dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,16 - 6,94 (m, 1H), 6,76 - 6,5a 1 (m, 3H), 5,87 - 5,63 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 3H), 3,37 - 3,17 (m, 2H), 1,69 - 1,56 (m, 5H), 1,28 - 1,14 (m, 2H). MS/LC analítica foi usada para determinar a pureza final.
Condições de injeção 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 1,24 minuto.
M/Z= 337,91.
Exemplo III-18: 4-(1H-pirazol-4-il)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (Composto 347) Etapa 1. Preparação de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina
[531] A uma mistura de 4-cloro-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)quinolin-2-amina (48,3 mg, 0,15 mmol) e éster de pinacol de ácido 1-boc-pirazol-4-borônico (43,2 mg, 0,15 mmol) em dioxano anidroso (3 mL), em um frasconete de reação selável, foi adicionado fosfato de potássio (2M aquosos; 0,22 mL; 0,44 mmol). A mistura resultante foi vaporizada com argônio durante aproximadamente 10 minutos antes de Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5; 5.78 mg, 7,34 µmol) foi adicionado. A mistura foi pulverizada com argônio durante aproximadamente 2 minutos antes do frasconete ser selado e a mistura agitada a 65°C. Após 14 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente em seguida purificada por cromatografia de sílica-gel (Isco CombiFlash; Coluna rápida de sílica de fase normal RediSep (12g); MeOH em DCM; 0 a 20% de gradiente) para fornecer o composto do título como um resíduo amarelo (31,0 mg; 58,6% de produção). Waters Acquity SDS usando o método seguinte: Gradiente Linear de 2% a 98% de solvente B durante 1,7 minuto; Viasualização UV a 220 nm; Coluna: BEH C18 2,1 mm x 50 mm; 1,7 um de partícula (aquecida para temperatura de 50°C); Taxa de Fluxo: 0,8 ml/minuto;
Fase móvel A: 100% de Água, 0,05% de TFA; Fase móvel B: 100% de Acetonitrila, 0,05% de TFA. Tr = 0,66 minuto. MS (ES): m/z = 361 [M+H]+. Etapa 2. Preparação de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-2- amina (Composto 347)
[532] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-2-amina (31,0 mg, 0,09 mmol) em MeOH anidroso (1 mL), em temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionado ácido p-toluenosulfônico (4,2 mg, 0,024 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora em seguida concentrado a vácuo para femover os voláteis. O material bruto foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa de 0,45 μm a 13 mm Acrodisc em seguida purificado por RP Prep HPLC com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 2% de B, 2 a 42% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25 C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer o composto do título (1,7 mg; 6,8%). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 - 7,94 (m, 2H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 6,79 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,38 (br s, 2H). Os prótons não podem ser observados devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração. Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM;
Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1 mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). LC RT: 0,71 minuto. M/Z= 277,04. Composto 348: 2-(4-(2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)-1H- pirazol-1-il)etan-1-ol
[533] O Composto 348 (1,3 mg; 3,3% de produção) foi preparado seguindo um procedimento análogo àquele para a síntese de Composto 347, exceto que 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1h-pirazol-1-il)etanol (35,0 mg, 0,15 mmol) foi usado em vez de éster de pinacol de ácido 1-boc-pirazol-4-borônico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 - 8,16 (m, 1H), 8,04 - 7,92 (m, 2H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,82 - 7,55 (m, 2H), 6,88 - 6,68 (m, 2H), 4,27 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,88 - 3,74 (m, 2H). Os prótons não podem ser observados devido à sobreposição com o pico de água suprimido ou pouca integração. LC RT: 0,80 minuto. M/Z= 321,07.
Exemplo III-19: Preparação de (R)-1-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)óxi)-3-morfolinopropan-2-ol (Composto 349) Etapa 1: Preparação de 7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)quinolin-4-ol
[534] 7-bromoquinolin-4-ol (1,5 g, 6.69 mmols) e 1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,421 g, 8,70 mmols) foram suspensos em uma mistura de 1:1 de dioxano:DMF (33 mL). Gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 minutos, em seguida PdCl 2(dppf)-CH2Cl2 aduzido (0,273 g, 0,335 mmol) foi adicionado seguido por trifosfato de potássio aquoso (2M, 10,04 mL, 20,08 mmols). Gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura reacional durante mais 5 minutos. A reação foi em seguida aquecida sob N2 durante 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 2 porções adicionais de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas através de celite e concentradas. O resíduo foi triturado com Et2O para fornecer 7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-4-ol como um sólido marrom claro (1,20 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (br d, J=5,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=7,2, 6,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,5a 8 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,28 (dd, J=9,9, 2,0 Hz, 1H), 4,02 (br d, J=12,5 Hz, 1H), 3,62 (td, J=10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 1,95 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 1,80 (br d, J=13,0 Hz, 1H), 1,66 - 1,46 (m, 3H). Etapa 2. Preparação de 4-(((R)-oxiran-2-iila)metóxi)-7-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolina
[535] A uma solução de 7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-i)-1H-pirazol- 5-il)quinolin-4-ol (542 mg, 1,84 mmol) em THF (9 mL) foi adicionado (S)-oxiran-2-ilmetanol (0,244 mL, 3,67 mmols), trifenilfosfina (1267 mg, 3,67 mmols) e DIAD (0,714 mL, 3,67 mmols). A reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. DIAD adicional (0,200 mL, 1,03 mmol) foi adicionado. Após 4 horas, a reação foi completada por LC/MS. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (40 g SiO2, 0 a 30% CH2Cl2-acetona, eluição de gradiente) para fornecer 4-(((R)-oxiran-2-iila)metóxi)-7-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolina (392,7 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,85 - 8,78 (m, 1H), 8,35 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,67 (m, 1H), 6,81 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,36 - 5,28 (m, 1H), 4,56 (ddd, J=11,1, 2,7, 0,9 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 2H), 3,65 (td, J=11,7, 2,2 Hz, 1H), 3,54 (dq, J=6,0, 2,9 Hz, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,89 (dt, J=4,8,
2,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,56 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,91 (br d, J=13,1 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,40 - 1,24 (m, 2H). Etapa 3. Preparação de 4-(((R)-oxiran-2-il)metóxi)-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolina 1-óxido
[536] mCPBA (511 mg, 2,22 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-(((R)-oxiran-2-il)metóxi)-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)quinolina (390 mg, 1,11 mmol) em CH2Cl2 (12,3 mL). A reação foi agitada durante duas horas, em seguida extinguida com solução de tiossulfato de sódio saturada. A mistura bifásica foi agitada durante 0,5 hora, em seguida bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A reação foi extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentrado para fornecer 4-(((R)- oxiran-2-il)metóxi)-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)quinolina 1-óxido (408 mg, 1,11 mmol, produção quantitativa). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,04 - 8,95 (m, 1H), 8,50 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=8,7, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (dt, J=8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,5a 8 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 1H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 4,15 (ddd, J=11,1, 6,2, 3,4 Hz, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 3,04 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,90 - 2,85 (m, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,92 (br d, J=12,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 2H) Etapa 4. Preparação de 4-((R)-2-hidroxi-3-morfolinopropóxi)-7-(1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolina 1-óxido
[537] 4-(((R)-oxiran-2-il)metóxi)-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)quinolina 1-óxido (59 mg, 0,16 mmol), etanol (1,6 mL) e morfolino (16,8 mg, 0,193 mmol) foi adicionado a um frasconete de pressão de 2 dram e a mistura reacional foi aquecida a 60°C. Após 3 horas, a reação foi completada por LC/MS. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em pequena quantidade de CH2Cl2 seguida pela adição de Et2O que resultou na formação de um sólido. O sobrenadante foi decantado e o sólido lavado com Et2O. O sólido foi secado para fornecer 4-((R)-2-hidroxi-3-morfolinopropóxi)-7- (1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolina 1-óxido (42,7 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,05 - 8,95 (m, 1H), 8,51 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,6, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,62 - 6,5a 1 (m, 1H), 5,34 - 5,31 (m, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,21 (dt, J=11,4, 2,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 2,80 - 2,72 (m, 2H), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,57 - 2,49 (m, 2H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,92 (br d, J=12,9 Hz, 2H), 1,78 (dt, J=7,9, 4,0 Hz, 2H), 1,59 (br dd, J=9,6, 3,3 Hz, 2H). Etapa 5. Preparação de (2R)-1-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)óxi)-3-morfolinopropan-2-ol
[538] A uma solução de 1-óxido de 4-((R)-2-hidroxi-3- morfolinopropóxi)-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)quinolina (42 mg, 0,092 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada solução de hidróxido de amônia (30%) (0,9 mL, 14,3 mmols) seguido por cloreto de tosila (35,2 mg, 0,185 mmol). Após 20 minutos, a reação foi completada por LC/MS. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e água, e extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secados sobre sulfato de sódio, e concentradas para fornecer o (2R)-1-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)quinolin-4-il)óxi)-3-morfolinopropan-2-ol bruto (25 mg, 60%). LC RT: 0,56 minuto. M/Z= 454,5. Etapa 6: Preparação de (R)-1-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)óxi)-3-morfolinopropan-2-ol (Composto 349)
[539] A uma solução do (2R)-1-((2-amino-7-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)óxi)-3-morfolinopropan-2-ol cru
(25 mg, 0,055 mmol) em CH2Cl2 (0,7 mL) foi adicionado TFA (350 µL, 4,54 mmols) e a mistura reacional was agitada em temeratura ambiente.
Após 1 hora, a reação foi completada por LCMS.
A reação foi concentrada e azeotropada com CH2Cl2 (1X). O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0 a 40% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25ºC.
A coleta de fração foi causada por sinais de MS.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (R)-1-((2-amino-7-(1H- pirazol-5-il)quinolin-4-il)óxi)-3-morfolinopropan-2-ol (12,7 mg, 62%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 6,87 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 2,94 - 2,87 (m, 1H). Alguns prótons alifaticos não estão visíveis no 1H-RMN devido à sobreposição com o pico de água.
LC RT: 0,96 minuto.
M/Z= 370,22.
Exemplo III-20: Preparação de 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin- 4-il)amino)-1-morfolinopropan-1-ona (Composto 350) Etapa 1: Preparação de 3-((2-amino-7-bromoquinolin-4- il)amino)propanoato de terc-butila
[540] A uma solução de 7-bromo-4-cloroquinolin-2-amina (100 mg, 0,388 mmol) e cloridrato de terc-butil-3-aminopropanoato (353 mg, 1,942 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionada Base de Hunig (0,678 mL, 3,88 mmols). A reação foi aquecida para 120°C durante a noite. A reação foi resfriada, evaporada e secada sob alto vácuo. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (24 g de coluna; hexanos/acetato de etila; 0 a 100% de gradiente, em seguida 0 a 20% de DCM/MeOH) para fornecer 3-((2-amino-7-bromoquinolin-4-il)amino)propanoato de terc- butila (140 mg, 0,38 mmol, 98%). Etapa 2: Preparação de ácido 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)propanoico
[541] Em um frasconete de pressão foram colocados 1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (133 mg, 0,478 mmol), 3-((2-amino-7-bromoquinolin-4- il)amino)propanoato de terc-butila (140 mg, 0,382 mmol), e PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduzido (31,2 mg, 0,038 mmol). O frasconete foi colocado sob vácuo e novamente carregado com nitrogênio três vezes.
Dioxano (5 ml) e trifosfato de potássio (2M aq) (0,573 mL, 1,147 mmol) foram adicionados, nitrogênio foi borbulhado através de uma solução, em seguida a reação foi aquecida para 100°C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com 50 mL de DCM, secada com sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de ISCO (24 g de coluna; DCM/MeOH; 0 a 40% de gradiente). Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em dioxano (5 ml). A esta solução foi adicionado HCl (dioxano a 4N) (3 mL, 12,00 mmol). Após 16 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e secada sob alto vácuo. Etapa 3: Preparação de 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4- il)amino)-1-morfolinopropan-1-ona (Composto 350)
[542] Uma solução de ácido 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5- il)quinolin-4-il)amino)propanoico (35 mg, 0,118 mmol), morfolino (0,021 mL, 0,235 mmol), TBTU (113 mg, 0,353 mmol), e TEA (0,164 mL, 1,177 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com 0,5 ml de DMF e 0,5 ml de ácido acético, filtrado através de um filtro de seringa, e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma manutenção de 0 minuto a 0% de B, 0-25% de B durante 35 minutos, em seguida uma manutenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de Fluxo: 20 mL/minuto; Temperatura de coluna: 25 C. A coleta de fração foi causada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer bis-trifluoroacetato de 3- ((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)quinolin-4-il)amino)-1-morfolinopropan-1- ona (11,3 mg, 26%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 - 8,18 (m,
1H), 8,04 (br s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 2H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 4H), 3,48 (br d, J=7,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J=7,0 Hz, 2H). Três metilenos não estão visíveis, provavelmente devido à sobreposição com o pico de água suprimido. Condições de LC/MS: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, 1,7 μm de partículas; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0% de B a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma retenção de 0,50 minuto a 100% de B; Fluxo: 1mL/minuto; Detecção: EM e UV (220 nm). RT de LC: 0,97 minuto. M/Z= 367,11.
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA Medição da produção de IL-1β em células THP-1 diferenciadas por
PMA
[385] As células THP-1 foram adquiridas da American Type Culture Collection e subcultivadas de acordo com as instruções do fornecedor. Antes dos experimentos, as células foram cultivadas em RPMI 1640 contendo 10% de FBS inativado por calor, penicilina (100 unidades/ml) e estreptomicina (100 μg/ml), e mantidas em fase logarítmica antes da instalação experimental. Antes do experimento, o THP-1 foi tratado com PMA (Phorbol 12-miristato 13-acetato) (10μg/ml) durante 24 horas. No dia do experimento, o meio foi removido e as células anexas foram tratadas com tripsina durante 2 minutos, as células foram em seguida coletadas, lavadas com PBS (solução salina tamponada por fosfato), centrifugadas, ressuspensas em 2% de FBS inativado por calor com RPMI em uma concentração de 1 x 106 células/ml, e 100 µl foram semeados em uma placa de 96 cavidades. Os compostos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) e adicionados ao meio de cultura para atingir a concentração desejada (por exemplo, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 ou 0,1 μM). As células foram incubadas com compostos durante 4 horas. O sobrenadante livre de células foi coletado e a produção de IL-1β foi avaliada por ELISA. Um único controle de veículo foi realizado simultaneamente com cada experimento. A concentração final de DMSO foi de 1%. Os compostos exibem um aumento relacionado à dose da produção de IL- 1β em células THP-1 diferenciadas por PMA. Medição da produção de IL-1β em células THP-1 diferenciadas por PMA (procedimento alternativo)
[386] As células THP-1 foram adquiridas da American Type Culture Collection e subcultivadas de acordo com as instruções do fornecedor. Antes dos experimentos, as células foram cultivadas em RPMI 1640 contendo 10% de FBS inativado por calor, penicilina (100 unidades/ml), estreptomicina (100 μg/ml), HEPES (10 mM) e piruvato de sódio (1 mM) e mantidos em fase logarítmica antes da configuração experimental. Antes do experimento, as células THP-1 foram tratadas com PMA (Phorbol 12-miristato 13-acetato) (20 μg/ml) durante a noite. No dia do experimento, o meio foi removido e as células anexadas foram tratadas com tripsina durante 2 minutos, as células foram em seguida coletadas, lavadas com PBS (solução salina tamponada por fosfato), peletadas por centrifugação e ressuspensas em 2% de FBS inativado por calor com RPMI a uma concentração de 50.000 células/cavidade em uma placa de 384 cavidades. O sobrenadante livre de células foi coletado e a produção de IL-1β foi avaliada por ELISA. Os compostos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) e adicionados ao meio de cultura para atingir a concentração desejada (por exemplo, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 ou 0,1 μM). As células foram incubadas com compostos por duas horas. Um único controle de veículo foi executado simultaneamente com cada experimento. A concentração final de DMSO foi de 1%. Os compostos exibem um aumento relacionado à dose da produção de IL-1β em células THP-1 diferenciadas por PMA.
Medição da produção de IL-1β - Protocolo hTRF (segundo procedimento alternativo)
[387] Diluições em série de compostos em DMSO foram adicionadas a placas de 384 cavidades de baixo volume a 100 nl/cavidade, usando um dispensador acústico ECHO 550 (Labcyte) para atingir a concentração inicial final de 10 µM no ensaio.
[388] As células THP-1 em meio RPMI (Gibco, 11875) com 10% de FBS em uma densidade de 1x106 células/ml em um frasco T175 foram tratadas com uma concentração final de forbol 12-miristato 13- acetato (PMA) (Sigma, P1585) de 50 ng/ml durante a noite a 37ºC a 5% de CO2 para diferenciação. As células foram colhidas no dia seguinte depois de enxaguar bem com dPBS usando tripsina a 0,5%. Foi preparada uma solução celular de 1x106 células/ml para 50.000 células em 50 µl/cavidade em meio RPMI com 2% de FBS. As células foram semeadas usando uma pipeta de multicanal nas diluições de composto em placas tratadas com cultura de tecido de fundo preto claro Greiner, 384 cavidades (781090). As placas foram incubadas em estufa a 37ºC a 5% de CO2 durante duas horas.
[389] Após duas horas de incubação, as placas de células foram centrifugadas durante 5 minutos a 1200 rpm. Usando o Felix (CyBio), 8 µl do sobrenadante foram transferidos para placas de próxi brancas de baixo volume, de 384 cavidades, (Perkin Elmer, 6008230). Um kit hTRF de IL1beta humana foi usado para analisar o sobrenadante (CISBIO, 62HIL1BPEG). As instruções do kit foram seguidas para a preparação da curva padrão IL1Beta e, em seguida, os anticorpos do kit foram diluídos 1:40 em vez de 1:20 de acordo com as instruções do kit. Uma vez combinados, os anticorpos foram adicionados através das placas, 5 µl/cavidade. As placas foram seladas e incubadas a 4ºC durante a noite. As placas foram então lidas no Perkin Elmer EnVision a 665/615 nm usando o laser hTRF. Os compostos exibiram um aumento relacionado à dose da produção de IL-1β. Medição da produção de IL-1β - ensaio de sangue total humano
[390] Diluições em série de compostos em DMSO foram adicionadas a placas de 384 cavidades de baixo volume a 100nl/cavidade, usando um dispensador acústico ECHO 550 (Labcyte) para atingir a concentração inicial final de 10uM no ensaio.
[391] O sangue total venoso humano obtido de doadores saudáveis foi pré-tratado com LPS (Invivogen, Cat # tlrl-eblps) a 1 ng/ml durante quatro horas a 37°C em uma incubadora umidificada a 95% de ar/5% de CO2. Sangue preparado foi adicionado à placa de composto e incubado durante 4 horas adicionais a 37°C. A IL-1beta nos sobrenadantes foi medida usando o kit AlphLISA (Cat # AL220) de acordo com as instruções do fabricante. Os compostos exibiram um aumento relacionado à dose da produção de IL-1β. O EC50 foi determinado usando sangue preparado, porém não tratado, como linha de base. Medição da produção de IL-1β - Protocolo hTRF de camundongo
[392] Macrófagos de camundongos imortalizados derivados de camundongos C57BL/6 foram obtidos de Ericke Latz, University of Bonn/University of Massachusetts Worchester, MA. As células foram colhidas usando tripsina e 0,05% e lavadas com PBS. As células foram semeadas a 30.000 células por cavidade em 25 ul em DMEM (Gibco, 11965) suplementadas com 2% de FBS e incubadas durante 10 minutos a 37ºC a 5% de CO2. LPS-EB (Invivogen, tlr-eblps) foi adicionado a uma concentração final de 200ng/ml a 5 µl/cavidade e as células e foram incubadas durante duas horas a 37ºC a 5% de CO2.
[393] Diluições em séries de compostos em DMSO foram adicionadas às células em placas de baixo volume de 384 cavidades a 60nl/cavidade usando um dispensador acústico ECHO 550 (Labcyte) para atingir a concentração inicial final de 50uM no ensaio e incubadas com compostos durante mais duas horas a 37ºC a 5% de CO2.
[394] Após duas horas de incubação, as placas de células foram centrifugadas durante 5 minutos a 1200rpm. Usando o Felix (CyBio), 8 µL do sobrenadante foram transferidos para placas de próxi brancas de 384 cavidades, de baixo volume. (Perkin Elmer, 6008230). Um kit hTRF de IL1beta humana foi usado para analisar o sobrenadante (CISBIO, 62MIL1BPEH). As instruções do kit foram seguidas para a preparação da curva padrão IL1Beta (os anticorpos do kit foram diluídos 1:40 em vez de 1:20 de acordo com as instruções do kit). Uma vez combinados, os anticorpos foram adicionados às placas a 5 µl/cavidade. As placas foram seladas e incubadas a 4ºC durante a noite. As placas foram lidas no Perkin Elmer EnVision a 665/615nm usando o laser hTRF. Os dados foram então convertidos em pg/ml de Il1Beta. Os compostos exibiram um aumento relacionado à dose da produção de IL-1β. Ensaios repórter de ligação a TLR7 e TLR8 humano in vitro
[395] Células humanas HEK-Blue logaritmicamente cultivadas coexpressando um gene TLR7 ou TLR8 e o gene repórter SEAP induzível por NF-kB/AP1 (fosfatase alcalina embrionária secretada; Invivogen, San Diego, CA) são adicionadas às cavidades individuais de uma placa de 384 cavidades (15.000 células por 20 µL por cavidade) e mantidas durante 24 h a 37°C, 5% de CO2. Os compostos de teste ou DMSO são distribuídos para separar as cavidades no dia seguinte usando a tecnologia de manuseio de líquidos acústicos (100 nL por cavidade) e as células são posteriormente incubadas durante 18 horas a 37°C, 5% de CO2. A produção celular de SEAP é medida usando um instrumento leitor de placas Envision trinta minutos após a adição de reagente Quanti-Blue recém-preparado (preparado seguindo as instruções do fabricante; Invivogen, San Diego, CA) às reações celulares HEK-Blue TLR Nf-kB-SEAP. Todos os valores de EC50 (concentração eficaz semimáxima) são determinados usando um software de análise de dados proprietário. Valor EC50 normalizado = valor absoluto determinado pela configuração de 100% Ymax usando valores de RLU (unidade de luz relativa) padrão de células tratadas com 50 µM do padrão de referência.
[396] A Tabela 1 inclui dados biológicos de compostos que foram testados usando um ou mais dos procedimentos acima. Chave para faixas de atividade: A = ≤1 µM; B => 1 µM, ≤20 µM; C => 20 µM, ≤ 100 µM; de => 100 µM; E: <50% de atividade a 50 µM. Tabela 1 COMP. Nº IC50 de hIL1B EC50 de agonista EC50 de agonista de NLRP3 (µM) de TLR7 (µM) de TLR8 (µM) 101 0,79 D D 102 1,38 D D 103 1,60 D D 104 0,69 D D 105 2,98 D D 106 3,82 D D 107 0,34 D D 108 1,15 109 4,33 D D 110 1,64 D D 111 2,46 D D 112 2,56 D D 113 11,90 D D 114 4,25 D D
115 3,04 D D
116 4,07 D D
117 5,80 E E
118 1,73 D D
119 3,07 D C
120 4,24 E E
121 3,03 E D
122 1,87 E E
123 3,01 E E
124 14,51 D D
125 1,98 E E
126 3,53 E E
127 1,15 D D
128 0,10 D D
129 2,29 D D
130 2,76 E D
131 0,85 D D
132 0,53 D D
133 0,30 D D
134 0,29 D D
135 0,12 D D
136 3,02 D D
137 0,55 D D
138 5,95 B D
139 2,01 D D
140 1,41 D D
141 0,63 D D
142 1,43 D D
143 5,81 D D
144 0,48 D D
145 2,55 D D
146 4,07 D D
147 0,99 D D
148 1,64 D D
149 0,14 D D
150 0,22 D D
151 0,31 D D
152 1,03 D D
153 1,11 D D
154 0,44 D D
155 0,42 D D
156 0,20 D D
157 0,73 D D
158 35,84 D D
159 0,52 D D
160 2,76 D D
161 0,15 D D
162 2,49 D D
163 0,16 D D
164 1,91 D D
165 0,47 D D
166 0,56 D D
167 8,33 D D
168 2,40 E D
169 1,37 D D
170 5,82 D D
171 0,38 E D
172 0,41 D D
173 0,28 D D
174 0,82 D D
175 0,97 D D
176 0,70 D D
177 3,07 D D
178 0,70 D D
179 0,78 D D
180 9,72 D D
181 9,92 E D
182 1,14 D D
183 8,40 D D
184 7,27 E D
185 0,56 D D
186 1,08 D D
187 0,85 D D
188 6,31 D D
189 0,39 D D
190 0,66 D D
191 0,63 D D
192 0,63 D D
193 1,69 D D
194 2,23 D D
195 0,93 D D
196 1,11 D D
197 2,86 D D
198 11,37 D D
199 13,30 D D
200 1,89 D D
201 5,05 D D
202 1,89 D D
203 0,19 D D
204 0,64 D D
205 1,29 D D
206 0,84 D D
207 1,07 D D
208 1,55 D D
209 1,96 D D
210 20,75 D D
211 13,50 D D
212 9,27 D D
213 1,55 D D
214 4,61 D D
215 1,94 D D
216 2,23 D D
217 14,35 D D
218 1,19 D D
219 2,75 D D
220 0,57 D D
221 0,52 D D
222 0,06 D D
223 1,35 D D
224 0,22 D D
225 0,13 D D
226 0,73 D D
227 0,33 D D
228 0,16 D D
229 0,09 D D
230 0,54 D D
231 1,27 D D
232 0,23 D D
233 0,09 D D
234 0,23 D D
235 0,86 D D
236 2,65 D D
237 2,57 D D
238 1,49 D D
239 4,83 D D
240 0,24 D D
241 2,25 D D
242 2,35 D D
243 1,02 D D
244 0,35 D D
245 1,34 D D
246 0,17 D D
247 0,48 D D
248 0,33 D D
249 0,05 D D
250 1,72 D D
251 0,37 D D
252 1,69 D D
253 0,27 D D
254 0,21 D D
255 0,27 D D
256 0,22 D D
257 0,68 D D
258 1,84 D D
259 0,64 D D
260 0,32 D D
261 0,14 D D
262 0,12 D D
263 2,87 D D
264 2,89 D D
265 0,35 D D
266 0,39 D D
267 1,59 D D
268 0,97 D D
269 1,15 D D
270 7,37 D D
271 0,36 D D
272 6,22 D D
273 0,17 D D
274 1,98 D D
275 0,20 D D
276 0,52 D D
277 0,22 D D
278 1,31 D D
279 0,33 D D
280 1,57 D D
281 0,58 D D
282 5,66 D D
283 1,70 D D
284 0,38 D D
285 1,56 D D
286 13,11 D D
287 0,70 D D
288 0,39 D D
289 0,85 D D
290 1,00 D D
291 1,67 D D
292 0,34 D D
293 0,87 D D
294 0,21 D D
295 0,31 D D
296 0,56 D D
297 0,57 D D
298 0,15 D D
299 0,65 D D
300 0,54 D D
301 1,01 D D
302 0,05 D D
303 0,14 D D
304 0,37 D D
305 0,64 D D
306 1,10 D D
307 0,11 D D
308 0,52 D D
309 0,42 D D
310 0,11 D D
311 3,13 D D
312 1,59 D D
313 0,11 D D
314 1,80 D D
315 1,52 D D
316 0,56 D D
317 0,69 D D
318 0,07 D D
319 25,7 D D
320 27,68 D D
321 11,59 D D
322 0,61 D D
323 5,72 D D
324 1,76 D D
325 23,16 D D
326 24,73 D D
327 4,66 D D
329 0,67 D D
330 24,59 D D
331 14,62 D D
332 0,65 D D
333 1,31 D D
334 2,62 D D
335 0,63 D D
336 2,03 D D
337 9,17 D D
338 3,41 D D
339 0,48 D D
340 0,73 D D
341 0,62 D D
342 1,10 D D
343 0,61 D D
344 1,11 D D
345 1,77 D D
346 0,76 D E
347 1,18 D D
348 7,26 D D
349 5,80 D D
350 4,19 D D
351 0,17 D

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I) W' é R2 ou Q'-R2; Q' é NH, O, ou S; W é H, R2, ou Q-R2; Q é NR1, CHR1, O, ou S; R1 é independentemente H ou X-R5; em que: X é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2-10 alquinileno, em que cada um do quais é opcionalmente interrompido por um O ou S e/ou cada um do quais é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re; R5 é selecionado de: (i) hidrogênio; (ii) -OH; (iii) C1-4 alcóxi; (iv) C1-4 haloalcóxi; (v) -CO2Ra; (vi) -CONR'R''; (vi) ciano; (vii) -NRbRc; (viii) Q1-arila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (ix) Q1-heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
(x) Q1-C3-10 cicloalquila que é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xi) Q1-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xii) C1-4 tioalcóxi; (xiii) -SH (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) - C(O)Ra; e (xvii) –SO1-2(Rh); Q1 é independentemente selecionado de: uma ligação, O, -O(C1-3 alquileno)-, S, e -S(C1-3 alquileno)-; R2 é independentemente selecionado de: H, R6, e Q2-Y-R6; Q2 é selecionado de: uma ligação, C(O), N(Rf), O, e S; Y é selecionado de: C1-10 alquileno, C2-10 alquileno, e C2-10 alquinileno, cada um do quais é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re e/ou cada um do quais é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) S; (iii) N(Rf); (iv) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, (v) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rd, (vi) heteroarileno incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Rg, ou (vii) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 4 Rg, e R6 é independentemente selecionado de: (i) hidrogênio; (ii) -OH; (iii) C1-4 alcóxi; (iv) C1-4 haloalcóxi; (v) -CO2Ra; (vi) -CONR'R''; (vi) ciano; (vii) -NRbRc; (viii) Q1-arila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (ix) Q1-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; (x) Q1-C3-10 cicloalquila que é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xi) Q1-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg, (xii) C1-4 tioalcóxi; (xiii) -SH (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) - C(O)Ra; e (xvii) –SO1-2(Rh); R3 e R4 são cada qual independentemente selecionados de:
(i) hidrogênio; (ii) halo; (iii) ciano; (iv) -CO2Ra; (v) -CONR'R''; (vi) C1-4 alquila, opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (vii) C1-4 haloalquila; (viii) C1-4 alcóxi; (ix) C1-4 haloalcóxi; (x) Y4-(C1-3 alquileno)y-C5-8 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xi) Y4-(C1-3 alquileno)y-heterociclila incluindo de 5 a 8 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xii) Y4-(C1-3 alquileno)y-C6-10 arila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiii) Y4-(C1-3 alquileno)y-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd, em que y é 0 ou 1; e Y4 é uma ligação, N(Rf), O, ou S; (xiv) -N3; (xv) -CO2H; (xvi) -OH; (xvii) -SO1-2(Rh);
(xviii) -NRbRc; (xvix) -SO1-2(NR'R''); e (xx) tioalcóxi; Contanto que pelo menos um de R3 e R4 seja um substituinte diferente de H; Ra é: (i) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (ii) -(C0-6 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iii) -(C0-6 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iv) -(C0-6 alquileno)-(C6-10 arila), em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 5 independentemente selecionados de Rd; ou (v) -(C0-6 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', -S(O)1-2(NR'R''), -OH, e C1-4 alcóxi; cada ocorrência de Rd é independentemente selecionada de: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (iv) C2-6 alquenila; (v) C2-6 alquinila; (vi) C1-4 haloalquila; (vii) C1-4 alcóxi; (viii) C1-4 haloalcóxi; (ix) -(C0-3 alquileno)-C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (x) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (xi) -(C0-3 alquileno)-fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xii) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xiii) -S(O)1-2(Rh); e (xiv) -NRjRk; (xv) -OH; (xvi) -S(O)1-2(NR'R''); (xvii) -C1-4 tioalcóxi; (xviii) -NO2; (xix) -N(Rn)(C(=O)C1-3 alquila); (xx) -C(=O)(C1-4 alquila); (xxi) -C(=O)O(C1-4 alquila); (xxii) -C(=O)OH, e (xxiii) -C(=O)N(R')(R''); cada ocorrência de Re é independentemente selecionada de: -OH; F; -NRjRk;
-N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -CON(R')(R''); - S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); e ciano; cada ocorrência de Rf é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila); -CON(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rg; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rg é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; cada ocorrência de Rh é independentemente selecionada de: C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; cada ocorrência de Rj e Rk é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila, que é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru, em que cada ocorrência de Ru é independentemente selecionada de: -OH, -N(Rp)(Rq), - N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila), -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rm é independentemente selecionada de: C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; -OH, F, Cl, Br, -N(Rj)(Rk), -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila), -N(Rn)(C(=O)OC1-4 alquila), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH, - C(=O)N(Rp)(Rq), -S(O)1-2(C1-4 alquila); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), e ciano; cada ocorrência de Rn, Rp, e Rq é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila, que é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que os anéis incluem: (a) de 1 a 7 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de
N(Rt), O, e S; cada ocorrência de Rs é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; -N(Rn)(C(=O)C1-4 alquila); C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; e C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Ru; e cada ocorrência de Rt é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; -C(O)(C1-4 alquila); -C(O)O(C1-4 alquila); -CON(Rp)(Rq); -S(O)1-2(N(Rp)(Rq)), -S(O)1-2Rh; -OH; e C1-4 alcóxi; em que cada C1-4 alquila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Ru; cada C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rs; e cada fenila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Rm.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: W' é R2 ou Q'-R2; Q' é NH, O, ou S; W é H, R2, ou Q-R2; Q é NR1, CHR1, O, ou S;
R1 é independentemente H ou C1-4 alquila; R2 é independentemente R6 ou -Q2-Y-R6; Q2 é uma ligação ou C(O); Y é independentemente C1-10 alquileno que é opcionalmente substituído com de 1 a 4 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg, (iv) C6-10 arileno, opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rd, (v) heteroarileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg, ou (vi) heterocicloalquileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e que é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg, R6 é independentemente selecionado de: H, -OH, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, -C(O)Ra, -CO2Ra, -CONR'R'', -NRbRc, ciano; fenila que é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; e heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R3 é independentemente -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd;
R4 é independentemente selecionado de: hidrogênio; halo; ciano; OH, - CO2H; -CO2Ra; -CONR'R''; C1-4 haloalquila; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; NRbRc; e C1-4 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; Ra é: (i) C1-8 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (ii) -(C0-3 alquileno)-C3-10 cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iii) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 independentemente selecionados de Rg; (iv) -(C0-3 alquileno)-(C6-10 arila), em que a arila é opcionalmente substituída com de 1 a 5 independentemente selecionados de Rd; ou (v) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 independentemente selecionados de Rd; cada ocorrência de Rb e Rc é independentemente selecionada de: H; Ra; -C(O)(Ra), -C(O)O(Ra), -S(O)1-2(Rh), -C(O)NR'R'', -S(O)1-2(NR'R''), -OH, e C1-4 alcóxi; cada ocorrência de Rd é independentemente selecionada de: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; (iv) C2-6 alquenila; (v) C2-6 alquinila; (vi) C1-4 haloalquila; (vii) C1-4 alcóxi; (viii) C1-4 haloalcóxi; (ix) -(C0-3 alquileno)-C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (x) -(C0-3 alquileno)-heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N(Rf), O, e S, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; (xi) -(C0-3 alquileno)-fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xii) -(C0-3 alquileno)-heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; (xiii) -NRjRk; (xv) -OH; (xvii) -C(=O)(C1-4 alquila); (xviii) -C(=O)O(C1-4 alquila); (xix) -C(=O)OH, e (xx) -C(=O)N(R')(R''); cada ocorrência de Re é independentemente selecionada de: -OH; F; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; e ciano; cada ocorrência de Rf é independentemente selecionada de: H; C1-4 alquila; C3-6 cicloalquila; fenila; e -C(O)(C1-4 alquila); cada ocorrência de Rg é independentemente selecionada de: C1-6 alquila opcionalmente substituída com de 1 a 2 independentemente selecionados de Re; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; -C(=O)(C1-4 alquila); -C(=O)O(C1-4 alquila); - C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R''); -S(O)1-2(NR'R''); -S(O)1-2(C1-4 alquila); ciano; C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com de 1 a 4 C1-4 alquila independentemente selecionadas; heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rm; e fenila opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rm; cada ocorrência de Rj e Rk é independentemente H ou C1-4 alquila; cada ocorrência de Rm é independentemente selecionada de: C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; -OH, F, Cl, Br, -N(Rj)(Rk), C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e ciano; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 3 a 8 átomos de anel, em que os anéis incluem: (a) de 1 a 7 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 3 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de NH, N(C1-4 alquila), O, e S; e Rs é independentemente selecionada de: C1-6 alquila; C1-4 haloalquila; -OH; oxo; F; Cl; Br; -NRjRk; C1-4 alcóxi; C1-4 haloalcóxi; e ciano.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: W' é independentemente R6 ou -Q2-Y-R6;
W é independentemente H, R6, -Q2-Y-R6, ou -Q-Q2-Y-R6; Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Q2 é independentemente uma ligação ou C(O); Y é independentemente C1-8 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; (iv) fenileno opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rd; (v) heteroarileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, e o heteroarileno é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; ou (vi) heterocicloalquileno incluindo de 3 a 7 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e o heterocicloalquileno é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg; R3 é independentemente heteroarila incluindo 5 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; R4 é independentemente selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila; C1-4 alcóxi; e C1-4 haloalcóxi; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, OBn, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -CONR'R'', -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -NHS(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila); heterociclila incluindo de 3 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf) e O, em que a heterociclila é opcionalmente substituída com de 1 a 4 Rg; fenila opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; e heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 3 Rd; Ra é independentemente selecionado de: C1-4 alquila, fenila substituída com 0 a 2 Rd, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é substituída 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente halo, C1-4 alcóxi, -C(O)O(C1-4 alquila), ou C1-4 alquila substituída com de 0 a 2 Re; Re é independentemente F ou OH; Rf é independentemente H, C1-4 alquila, -C(O)O(C1-4 alquila), ou - C(O)O(C1-4 alquila); Rg é independentemente selecionada de: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, - OH, oxo, F, Cl, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e N(C1-4 alquila)2; cada ocorrência de R' e R'' é independentemente selecionada de: H e C1-4 alquila; ou R' e R'' juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é ligado formam um anel incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que os anéis incluem: (a) de 3 a 5 átomos de carbono de anel, cada um do quais é substituído com de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de H e Rs; e (b) de 0 a 2 heteroátomos de anel (além do átomo de nitrogênio ligado a R' e R''), que são cada qual independentemente selecionados de NH, N(C1-4 alquila), O, e S; e Rs é independentemente selecionada de: C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, - OH; oxo, F, Cl, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, e ciano.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: W' é H; W é independentemente -Q-Y-R6, , , , , , , ou heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, NH, N(Rf), O, e S, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Y é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por um ou mais dos seguintes: (i) O; (ii) N(Rf); (iii) C3-6 cicloalquileno opcionalmente substituído com de 1 a 2 Rg; ou (iv) heterocicloalquileno incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 2 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O e S(O)1-2, e o heterocicloalquileno é opcionalmente também substituído com de 1 a 2 Rg, R3 é independentemente pirazolila, tienila ou isotiazolila; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, fenila, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -S(O)2(C1-4 alquila), -NHS(O)2(C1-4 alquila), , -CO-morfolinila, fenila, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 3 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S, em que a referida fenila e heteroarila são opcionalmente substituída com de 1 a 2 Rd; Ra é independentemente selecionado de: C1-4 alquila, fenila, e heteroarila incluindo de 5 a 6 átomos de anel, em que de 1 a 4 átomos de anel são cada qual independentemente selecionados de N, N(Rf), O, e S; em que a fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, ou -NHSO2(C1-4 alquila); Re é independentemente F ou OH; Rf é independentemente H, C1-4 alquila, -C(O)(C1-4 alquila) ou -C(O)O(C1-4 alquila); e Rg é independentemente selecionada de: F, Cl, C1-4 alquila, -OH, e oxo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: W' é H; W é independentemente selecionado de: -Q-Y-R6, pirazolila, NRf- pirazolila, imidazolila, N(C1-4 alquila)2, -O(CH2)2-3CH3, -(CH2)3-OBn, , ,
, , , , ,
,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , e
; Q é independentemente selecionado de NH, N(C1-4 alquila), O, e CH2; Y é C1-6 alquileno, que é opcionalmente substituído com de 1 a 2 Re e/ou é opcionalmente interrompido por O; R3 é independentemente pirazolila ou tienila; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -NRbC(O)NH(C1-4 alquila), -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -S(O)2(C1-4 alquila),
-NHS(O)2(C1-4 alquila), , morfolinila, -CO-morfolinila, fenila e heteroarila selecionadas de tienila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, N(C1- 4 alquil)-imidazolila, pirazolila, N(C1-4 alquil)-pirazolila, trizolila, N(C1-4 alquil)-trizolila, piridila, pirimidinila, e piridazinila, em que a referida fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente C1-4 alquila, fenila ou heteroarila selecionada de tiazolila, N-(C1-4 alquil)-imidazolila, e piridila; em que a fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; Rd é independentemente selecionado de F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, e -NHSO2(C1-4 alquila); Re é independentemente F ou OH; e Rf é independentemente H, CH2CH2OH, ou -C(O)O(C1-4 alquila).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: W' é H; W é independentemente selecionada de: pirazolila, -(CH2)1-5-R6, -O- (CH2)1-4-R6, -NH-(CH2)1-4-R6, -N(CH3)-(CH2)1-4-R6, -(CH2)3-OBn, -O-CH(CH2OH)2, -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -O-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -O-(CH2)1-2- C(CH3)2CH2OH, -O-CH2C(CH3)(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OH, -NH- CH(CH3)CH2OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2- C(CH3)2CH2OH, -NH-CH(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OH, -NH-(CH2)1-2-
CH(OH)CH2OCH3, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2SO2(CH3), -NH-(CH2)1-2-CF2(piridila),
-NH-(CH2)1-2-CH(OH)(piridila), , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, ,e ;
R3 é independentemente , , ou ; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, -NRbRc, -NRbCORa, -NHC(O)O(C1-4 alquila), -C(O)NH(C1-4 alquila), -C(O)N(C1-4 alquila)2, -NRbC(O)N(C1-4 alquila)2, -S(O)2(C1-4 alquila), -NHS(O)2(C1-4 alquila), fenila, e heteroarila selecionadas de tienila, oxazolila, pirazolila, N(C1-4 alquil)-pirazolila, tiazolila, imidazolila, N(C1-4 alquil)-imidazolila, trizolila,
N(C1-4 alquil)-trizolila, piridila, pirimidinila, e piridazinila, em que a referida fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente C1-4 alquila, fenila ou heteroarila selecionada de tiazolila, N-(C1-4 alquil)-imidazolila, e piridila; em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Rb é independentemente H ou C1-4 alquila; Rc é independentemente H ou C1-4 alquila; e Rd é independentemente selecionado de F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, e -NHSO2(C1-4 alquila).
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: W' é H; W é independentemente selecionada do: pirazolila, -(CH2)1-4-R6, -O- (CH2)1-4-R6, -NH-(CH2)1-4-R6, -(CH2)3-OBn, -O-CH(CH2OH)2, -O- CH2CH(OH)(CH2OH), -O-(CH2)1-2-C(CH3)2CH2OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH- CH(CH3)CH2OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2CH2OH, -NH- CH(CH2OH)2, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OH, -NH-(CH2)1-2-CH(OH)CH2OCH3, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2SO2(CH3), -NH-(CH2)1-2-CF2(pirid-1-ila), -NH-(CH2)1-2-CH(OH)(piridila), , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , e ; R3 é independentemente , , ou ; R4 é independentemente H ou F; R6 é independentemente selecionado de: H, OH, CN, C1-4 alcóxi, -C(O)NHCH3, -N(CH2CH3)C(O)CH3, -NHC(O)(OCH3), -NHC(O)NH2CHCH3, -NHC(O)N(CH3)2, -SO2(CH3), -NHS(O)2CH3, -NHCORa, fenila e heteroarila selecionadas de tienila, oxazolila, pirazolila, N-CH3-pirazolila, tiazolila, imidazolila, N- CH3-imidazolila, trizolila, N-CH3-trizolila, piridila, pirimidinila, e piridazinila, em que a referida fenila e heteroarila são substituídas com 0 a 2 Rd; Ra é independentemente selecionado de C1-4 alquila, 2-(CH3)-tiazol-4- ila e N-(CH3)-imidazol-2-ila; e Rd é independentemente selecionado de F, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, e - NHSO2(CH3).
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
W' é independentemente selecionado de: -Y-R6, -CONH(pirid-3-ila), , , , e heteroarila selecionadas de imidazolila, pirazolila, trizolila, piridila e indazolila, em que a heteroarila é substituída com 0 a 2 Rd; Y é -(CH2)1-5- ou -(CH2)3-5-O-(CH2)1-2; W é H; R3 é independentemente pirazolila; R4 é H; e R6 é independentemente selecionado de: OH, OBn, C1-4 alcóxi, fenila, -NH(C1-4 alquila), -NHC(O)(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)C(O)(C1-4 alquila), , , , e ;e Rd é independentemente CH2OH ou C1-4 alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W' é independentemente selecionado de: -(CH2)3-5-OH, -(CH2)3-5-OBn, -(CH2)3-4-NHCH2CH3, -(CH2)3-4-NHC(O)CH3, -(CH2)3-4- N(CH2CH3)C(O)CH3, 6-(CH2OH)-pirid-2-ila, imidazolila, , , , , , , , ,e ; W é H;
R3 é 1H-pirazol-3-ila; e R4 é H.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: W' é H; W é independentemente selecionado de: -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -NH-(CH2)3-4-OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -O-(CH2)1-2- (pirazolila), -NH-(CH2)1-2-(pirazolila), -NH-(CH2)1-2-(pirimidinila), -NH-(CH2)1-2- (piridazinila), -NH-(CH2)1-2-CF2(piridila), , , , ,e ; R3 é independentemente ou ;e R4 é independentemente H ou F.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: W' é H; W é independentemente selecionado de: -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -NH-(CH2)3-4-OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2- (pirazolila), e ,e ;
R3 é independentemente ou ;e R4 é independentemente H ou F.
12. Composto de acordo com a reividindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: W' é H; W é independentemente selecionado de: -O-CH2CH(OH)(CH2OH), -NH-(CH2)3-4-OH, -NH-(CH2)1-2-CH(CH3)OH, -NH-(CH2)1-2-C(CH3)2OH, -NH-(CH2)1-2- (pirazolila), e ; R3 é ;e R4 é independentemente H ou F.
13. Composto de acordo com a reividindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: , , , , , , , ,
, , , , , , , , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reividindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: , , , , , ,
, , , , ,e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto de acordo com a reividindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: , , , , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou composição farmacêutica de acordo com a reividindicação 16, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
18. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou composição farmacêutica de acordo com a reividindicação 16, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.
19. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para tratar câncer.
20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, Sarcoma de Kaposi, linfoma, câncer anal, câncer de apêndice, tumor teratoide/rabdoide, carcinoma basocelular, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, câncer cerebral, câncer cerebral, câncer de mama, tumor brônquico, tumor carcinoide, tumor cardíaco, câncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crônica, neoplasia mieloproliferativa crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, câncer de duto biliar, câncer endometrial, ependimoma, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, câncer de olho, câncer de trompa de falópio, câncer de vesícula biliar, tumor de estroma gastrointestinal tumor de células germinativas, leucemia de célula capilar, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer de fígado, câncer hipofaríngeo, câncer de pâncreas, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia mieloide crônica, câncer de cavidade oral e labial, câncer de pulmão, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, câncer de boca, câncer oral, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, câncer de faringe, câncer de próstata, câncer retal, câncer de glândula salivar, câncer de pele, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer testicular, câncer de garganta, câncer de tireoide, câncer uretral, câncer uterino, câncer vaginal e câncer vulvar.
21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer refratário.
22. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer pancreático e câncer de próstata.
23. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer de mama positivo de receptor de hormônio, câncer de cólon ou retal de microssatélite estável, câncer pancreático e câncer de próstata.
24. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado em combinação com uma ou mais terapias de câncer adicionais.
25. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais terapias de câncer adicionais compreende cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia com toxina, imunoterapia, crioterapia ou terapia gênica, ou uma combinação das mesmas.
26. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a terapia de câncer adicional compreende: um ou mais agentes selecionados de nivolumabe, pembrolizumabe, PDR001, MEDI-0680, cemiplimabe, JS001, BGB- A317, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGD013, IBI308, BMS-936559, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, STI-1014, CX-072, LY3300054, CK-301, urelumabe, PF‑05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumabe, CP‑870893, BMS‑986016, MGA271, lirilumabe, IPH2201, emactuzumabe, INCB024360, galunisertib, ulocuplumabe, BKT140, Bavituximabe, CC‑90002, bevacizumabe, MNRP1685A, ipilimumabe, MK-1308, AGEN-1884, e tremelimumabe.
27. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica ou uso, de acordo com a reividindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a terapia de câncer adicional compreende um ou mais agentes selecionados de nivolumabe, ipilimumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe.
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