CN110087686A - 认知功能改善剂 - Google Patents

认知功能改善剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110087686A
CN110087686A CN201780078564.9A CN201780078564A CN110087686A CN 110087686 A CN110087686 A CN 110087686A CN 201780078564 A CN201780078564 A CN 201780078564A CN 110087686 A CN110087686 A CN 110087686A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gip
antibody
hydrazides
acid
cognitive function
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780078564.9A
Other languages
English (en)
Inventor
冈原史明
古贺义隆
森卓也
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Publication of CN110087686A publication Critical patent/CN110087686A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Abstract

本发明提供一种对记忆、学习能力等认知功能的改善有效的认知功能改善剂、该认知功能改善剂的评价或选择方法。该认知功能改善剂以GIP功能抑制剂为有效成分。

Description

认知功能改善剂
技术领域
本发明涉及一种认知功能改善剂。
背景技术
近年来，高龄者相对于总人口的比率上升，伴随年龄增加的记忆、学习能力下降、进而成为作为疾病的认知症的增加已成为问题。作为认知症的原因疾病，可以列举阿尔茨海默病所代表的脑变性疾病、脑梗塞或脑出血等所致的脑血管损伤、脑肿瘤、头部外伤、感染症、代谢性疾病等。特别是随着高龄化的进展，患者数已显著增加的是阿尔茨海默病。阿尔茨海默病引起急剧的短期铭记力、记忆力下降、人格障碍等，因此从护理的方面考虑，已成为社会问题。
关于阿尔茨海默病，随着脑组织的萎缩或脱落等，引起作为神经递质的乙酰胆碱的减少。其发症机理尚不明确，但存在出现于大脑皮质或海马体的老人斑或神经原纤维缠结，已经从存在于老人斑的中心的淀粉样β蛋白质和作为神经原纤维缠结的构成蛋白质的tau蛋白质两个方面进行了研究。
目前，在认知症、阿尔茨海默型的认知症的治疗中，已使用了乙酰胆碱酯酶抑制药，但不是从根本上治疗认知症的药物，还不能说发挥了充分的效果。
另一方面，GIP(肠抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide)或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide))是胰高血糖素和促胰液素族所属的消化道激素之一。GIP与GLP-1(胰高血糖素样肽1)一起被称为肠降血糖素，进食脂质或糖质时，由存在于小肠的K细胞分泌。
已知GIP促进从胰岛β细胞分泌胰岛素，增强胰岛素存在下的葡萄糖向脂肪细胞的进入。因此，也可以认为GIP的作用已成为肥胖的一个主要原因，实际上，已有若抑制GIP的功能则肥胖被抑制的报告(非专利文献1)。
另外，已报告了GIP是胰岛素抵抗性的一个原因(非专利文献1)。发生胰岛素抵抗性时，胰岛素对糖的吸收作用下降，作为其结果，引起高胰岛素血症。也可以说，高胰岛素血症是与发生以肥胖为代表的各种生活习惯病有关的根本原因，从降低生活习惯病的风险的方面考虑，胰岛素抵抗性的预防和改善也是重要的。
然而，尚未有GIP与认知功能存在关系这样的报告，还完全不知道通过减少血中GIP浓度，能够改善认知功能。
(非专利文献1)Miyawaki K等，Nat Med.8(7)：738-42，2002
发明内容
本发明涉及以下的1)～6)。
1)一种以GIP功能抑制剂为有效成分的认知功能改善剂。
2)GIP功能抑制剂在用于制造认知功能改善剂中的用途。
3)一种用于认知功能改善的GIP功能抑制剂。
4)GIP功能抑制剂在用于改善认知功能中的用途。
5)一种包括向对象给药GIP功能抑制剂的步骤的认知功能改善方法。
6)一种包括下述工序的认知功能改善剂的评价或选择方法。
(I)对被检验物质的GIP功能抑制活性进行测定的工序；
(II)基于(I)的结果对被检验物质的GIP功能抑制活性进行评价的工序；
(III)将增加或增强GIP功能抑制活性的被检验物质评价或选择作为认知功能改善剂的工序。
附图说明
图1是利用使用抗活性型GIP抗体的夹心ELISA得到的标准曲线。
图2是表示继续给药GIP或GIP结合型抗GIP抗体所产生的短期的记忆和学习功能变化的图。
图3是表示继续给药GIP或GIP结合型抗GIP抗体所产生的长期的记忆和学习功能变化的图。
图4是表示血中GIP量的加龄性变化的图。
图5是表示对老龄小鼠继续给药抗GIP抗体所产生的短期的记忆和学习功能变化的图。
图6是表示对老龄小鼠继续给药抗GIP抗体所产生的长期的记忆和学习功能变化的图。
图7是表示对老龄小鼠继续摄入GIP分泌抑制剂所产生的短期的记忆和学习功能变化的图。
图8是表示对老龄小鼠继续摄入GIP分泌抑制剂所产生的长期的记忆和学习功能变化的图。
具体实施方式
本发明提供一种对记忆、学习能力等认知功能的改善有效的认知功能改善剂和该认知功能改善剂的评价或选择方法。
本发明的发明人对GIP与认知功能的关系进行了研究，发现在给药GIP时短期和长期的记忆能力或学习能力下降，并且通过抑制GIP功能，能够改善认知功能，还发现通过对GIP功能抑制活性进行评价，能够筛选认知功能改善剂。
本发明的认知功能改善剂能够有效地改善伴随脑的记忆、学习能力等认知功能下降而产生的障碍。
在本发明中，GIP(肠抑胃肽：gastric inhibitory polypeptide或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽：glucose-dependent insulinotropic polypeptide)为包含42个氨基酸的多肽。GIP(1-42)具有生理活性(活性型GIP)，但被存在于生物体内的二肽酰肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4(DPP-4))切断N末端的2个氨基酸后，成为非活性型的GIP(3-42)。
在本发明中，“GIP功能抑制剂”是指阻碍或抑制GIP所具有的作为消化道激素的功能的物质，即在GIP基因或GIP受体基因水平上或者在GIP自身或GIP受体水平上抑制功能的物质，具体可以列举抗GIP抗体、GIP受体拮抗剂、GIP分泌或上升抑制剂。
在本发明中，“抗GIP抗体”可以为至少抑制活性型GIP的功能的抗体，可以为多克隆抗体、单克隆抗体中的任意种，优选为国际公开第2016/104439号、日本特开2013-138638号公报所记载的与非活性型GIP实质上不结合的抗体(称为“抗活性型GIP抗体”)。另外，与活性型GIP的结合常数(Ka)优选为107M-1以上，更优选为108M-1以上，更优选为109M-1以上。
作为抗活性型GIP抗体，可以列举：将被检验抗体对活性型GIP的结合量设为100％时，被检验抗体对非活性型GIP的结合量最多为10％以下，优选为5％以下，更优选为1％以下，更进一步优选为0.1％。通过利用蛋白质印迹、免疫沉淀、免疫组织化学染色和ELISA等方法，测定被检验抗体与非活性型GIP的结合，能够判断与非活性型GIP的结合量。
作为抗活性型GIP抗体，例如为识别活性型GIP(序列号5)的N末端至第8位之后的氨基酸的抗体，优选可以列举至少识别选自第8～10位(SDY)中的1个以上的氨基酸的抗体。
作为该抗活性型GIP抗体，更优选H链中包括由下述(1)所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域。
EMNPSDGRTHFNE (1)
(1)中的字母文字是指氨基酸的一种文字标记，序列按照从N末端向C末端方向的顺序记载。其中，F表示苯丙氨酸，T表示苏氨酸，D表示天冬氨酸，E表示谷氨酸，M表示甲硫氨酸，N表示天冬酰胺，P表示脯氨酸，S表示丝氨酸，G表示甘氨酸，R表示精氨酸，H表示组氨酸。
在本说明书中，“保守序列改变”是参与抗原决定的互补性决定区域(CDR)以外的氨基酸改变，是指对由改变前的氨基酸序列所构成的抗体的反应性不产生显著的影响或不使其发生变化的氨基酸改变。这样的保守序列改变包括1～数个、优选1～3个、更优选1个氨基酸的置换、添加和缺失。作为进行了该保守序列改变的氨基酸序列，可以列举具有与改变前的氨基酸序列90％以上、优选95％以上、更优选99％以上的序列同一性的氨基酸序列。利用定点诱变和PCR介导诱变那样的该技术领域内公知的标准技术，能够向本发明的抗体导入该改变。作为保守氨基酸置换，可以列举氨基酸残基被置换为具有类似的侧链的氨基酸残基(氨基酸残基的族)。这样的氨基酸残基的族在该技术领域内已被定义，包括具有碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、非带电极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。
上述(1)所示的氨基酸序列编码由表示H链可变区域的序列号2所示的氨基酸序列的第50～62位的13个氨基酸残基所构成的区域。
因此，作为上述抗活性型GIP抗体，更优选包括由序列号2所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域作为H链可变区域。另外，进一步优选包括由序列号2所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域作为H链可变区域并且包括由序列号4所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域作为L链可变区域。
作为包括由序列号2所示的氨基酸序列所构成的区域作为H链可变区域并且包括由序列号4所示的氨基酸序列所构成的区域作为L链可变区域的抗活性型GIP抗体，可以列举下述制造例1所示的由杂交瘤9B9H5-B9株产生的单克隆抗体。
本发明的抗GIP抗体只要具有上述反应性，就可以为该抗体的片段，例如F(ab')2、F(ab')、单链Fv(scFv)、VH和VL中的被半胱氨酸残基置换后的氨基酸残基经由二硫键结合而成的二硫键合Fv(dsFv)或它们的聚合物、或者scFv二聚体化而成的二聚体化V区域(双链抗体(Diabody))。进一步而言，只要具有上述反应性，就可以为包含抗活性型GIP抗体的一部分的肽、即具有构成抗体的氨基酸序列的一部分的肽，并且该抗体的片段也包含具有上述反应性的肽。
另外，本发明的抗GIP抗体的免疫球蛋白类别没有特别限定，可以为IgG、IgM、IgA、IgE、IgD、IgY中的任意的免疫球蛋白类，优选为IgG。另外，本发明的抗体还包含任意的同型抗体。
另外，本发明的抗GIP抗体可以为非人动物的抗体、人型嵌合体抗体、人源化抗体和人抗体中的任意种。作为非人动物的抗体，例如可以列举小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等的抗体，优选为小鼠的抗体。
其中，“人型嵌合体抗体”是利用基因工程学的方法将来自非人动物且与GIP特异结合的抗体的恒定区域改变成具有与人的抗体相同的恒定区域的抗体，优选为人-小鼠-嵌合体抗体。另外，“人源化抗体”是利用基因工程学的方法将来自非人动物且与GIP特异结合的抗体的H链和L链的互补性决定区域(CDR)以外的一次结构改变成与人的抗体相对应的一次结构的抗体。另外，“人抗体”是指完全为来自人的抗体基因的表达产物的人抗体。
抗GIP抗体除了市售的多克隆抗体(Bioss公司)以外，还可以使用利用公知的方法制作的单克隆抗体。作为来自哺乳动物的单克隆抗体，包含由杂交瘤产生的单克隆抗体，以及对抗体基因或抗体片段基因进行设计并利用公知的基因工程学方法生产的单克隆抗体。
例如，关于上述的抗活性型GIP抗体，可以列举通过如下方式生产具有抗原结合能力的单链重组抗体蛋白质(scFv)：将编码H链可变区域的DNA(例如由序列号1所示的碱基序列所构成的DNA)和编码L链可变区域的DNA(例如由序列号3所示的碱基序列所构成的DNA)分别***适当的载体的启动子下游，制造重组载体，由将其导入宿主细胞而得到的转化体制造H链和L链，利用具有可能性的肽使它们连结；或者利用公知的编码连接肽的DNA将编码H链可变区域的DNA(例如由序列号1所示的碱基序列所构成的DNA)和编码L链可变区域的DNA(例如由序列号3所示的碱基序列所构成的DNA)连结并***适当的载体的启动子下游，制造重组载体，使其在宿主细胞内表达等。(参照MacCfferty,J.et al.,Nature,348,552-554,1990；Tim Clackson et al,Nature,352,642-628,1991等)。另外，还可以生产使编码可变区域的DNA和编码恒定区域的DNA结合并表达而得到的抗体。此时，恒定区域可以与来自可变区域的抗体相同，或者也可以来自不同的抗体。
如上所述，用于调制功能上同等的多肽的氨基酸变异的导入例如可以利用定点诱变法等进行。
基本上使用公知技术，按照以下的操作，能够制作抗活性型GIP抗体产生杂交瘤。
例如，可以如下地进行制作：根据需要，将活性型GIP或具有其N末端的氨基酸序列的肽(由序列号5的第1～15位的氨基酸序列所构成的肽)与适当的载体蛋白质、例如钥孔虫戚血蓝素(KLH)或牛血清白蛋白等结合，由此能够进一步提高免疫原性而对非人哺乳动物免疫。另外，作为致敏抗原(免疫源)使用的活性型GIP或上述肽还可以利用基因工程学的方法或化学合成进行制作。
作为被致敏抗原免疫的哺乳动物，没有特别限定，优选考虑与作为细胞融合所使用的亲代细胞的哺乳动物的骨髓瘤细胞的亲合性而进行选择，通常使用啮齿类动物、例如小鼠、大鼠、仓鼠等。
使致敏抗原对动物免疫时，可以利用公知的方法进行。例如，可以通过向哺乳动物的腹腔内或皮下注射致敏抗原而进行。具体而言，利用PBS(磷酸盐缓冲液(Phosphate-Buffered Saline))或生理食盐水等将致敏抗原稀释至适当量，使其悬浮，根据需要适量混合通常的佐剂、例如弗罗因德完全佐剂，乳化后，向动物的皮下、皮内、腹腔等给药，暂时刺激后，根据需要重复进行同样的操作。抗原的给药量根据给药途径、动物种类适当决定，通常的给药量优选每1次10μg～1mg左右。对如此进行免疫而在血清中上升了所希望的抗体水平进行确认后，从抗体水平上升后的哺乳动物中取出免疫细胞，进行细胞融合。作为进行细胞融合时的优选的免疫细胞，特别可以列举脾细胞。
作为与上述免疫细胞融合的其它的亲代细胞的哺乳动物的骨髓瘤细胞已经适当使用了公知的各种细胞株、例如P3X63、NS-1、MPC-11、SP2/0等。
上述免疫细胞与骨髓瘤细胞的细胞融合可以按照公知的方法、例如Kohler等的方法(Kohler et al.,Nature,vol,256,p495-497(1975))等进行。即，在聚乙二醇(平均分子量1000～6000的PEG、30～60％浓度)、仙台病毒(HVJ)等细胞融合促进剂的存在下，根据需要添加二甲亚砜等辅助剂，在RPMI1640培养液、MEM培养液等营养培养液中，将免疫细胞和骨髓瘤细胞混合，由此进行融合细胞(杂交瘤)的形成。
将利用融合形成的杂交瘤在含有次黄嘌呤、胸苷和氨基蝶呤的培养基(HAT培养基)等选择性培养基中培养1日～7日，与未融合细胞分离。利用其产生的抗体(与活性型GIP结合并且与非活性型GIP实质上不结合的抗体)进一步选择所得到的杂交瘤。
利用公知的有限稀释法将所选择的杂交瘤单克隆化，作为单克隆性抗体产生杂交瘤而建立。
对杂交瘤所产生的抗体的活性进行检测的方法可以使用公知的方法。例如可以列举ELISA法、凝聚反应法、放射免疫测定法。
由所得到的杂交瘤取得单克隆抗体时，可以采用：按照通常的方法培养该杂交瘤，作为其培养上清液而得到的方法；或者向与杂交瘤具有亲合性的哺乳动物给药杂交瘤，使其增殖，作为其腹水而得到的方法等。
抗体的精制可以利用盐析法、凝胶过滤法、离子交换色谱法或亲和色谱法等公知的精制方法进行。
在本发明中，作为“GIP受体拮抗剂”，例如可以列举国际公开第2003/097031号所记载的亚甲基酰肼化合物，具体可以列举4-羟基苯甲酸(2-溴亚苄基)酰肼、3-氰基-4-羟基苯甲酸[1-(2,3,5,6-四甲基苄基)吲哚-4-基]亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基萘-1-基)亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]亚甲基酰肼等。
在本发明中，作为“GIP分泌或上升抑制剂”，例如可以列举BMPP(3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇)(国际公开第2001/87341号)、藻酸(日本特开2013-166741号公报)、磷脂酰乙醇胺(日本特开2010-222284号公报)、聚谷氨酸(日本特开2012-144486号公报)、皂树(日本特开2012-171914号公报)、溶血磷脂酰肌醇(日本特开2012-171915号公报)、纤维素纳米纤维(日本特开2009-126837号公报)、β-甲壳质纳米纤维(日本特开2010-241713号公报)、二酰基甘油(日本特开2006-342084号公报)、羟丙基化淀粉(日本特开2006-342085号公报)、单酰基甘油(日本特开2007-290989号公报)、碳原子数20以上的超长链脂肪酸(例如二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十八烷酸、三十烷酸、三十二烷酸、鳕油酸、二高-γ-亚麻酸、芥酸、二十二碳五烯酸、二十四碳烯酸、二十六碳烯酸、二十八碳烯酸(octacosenoic acid)等；日本特开2011-225458号公报)、长链不饱和脂肪酸乙醇酰胺(例如油基乙醇酰胺(oleylethanolamide)、亚油基乙醇酰胺(linoleylethanolamide)、亚麻基乙醇酰胺(linolenylethanolamide)、homo-γ-亚麻基乙醇酰胺、花生四烯基乙醇酰胺(arachidonylethanolamide)、7,10,13,16-二十二碳四烯基乙醇酰胺(7,10,13,16-docosatetraenylethanolamide)；日本特开2010-180203号公报)、米糠提取物(日本特表2012-515139号公报)、儿茶素类(日本特开2010-260856号公报)、构成脂肪酸的10质量％以上为α-亚麻酸的三酰基甘油(日本特开2013-075887号公报)、C14～C18饱和脂肪酸与甘油骨架的2位结合而成的酰基甘油(例如十二烷酸(12：0)、十四烷酸(14：0)、十六烷酸(16：0)、亚油酸(18：2)、油酸(18：1)、十八烷酸(18：0)或二十碳四烯酸(20：4)与2位结合而成的2-酰基单甘油；日本特开2016-047805号公报))、双孢蘑菇的压榨物或提取物(PCT/JP2017/043101)等。
如下述实施例所示，抗GIP抗体具有抑制小鼠中因GIP的给药而产生的短期和长期的记忆和学习能力下降、改善老龄小鼠的短期和长期的记忆和学习能力的作用。
因此，抗GIP抗体那样的GIP功能抑制剂可以形成认知功能改善剂，还可以用于制造认知功能改善剂。
另外，GIP功能抑制剂还可以用于认知功能改善剂。其中，该用途可以为在人或非人动物、或者来自这些的被检测体中的用途，也可以为治疗用途，还可以为非治疗用途。另外，“非治疗”是不包括医疗行为的概念，即不包括对人进行手术、治疗或诊断的方法的概念，更具体而言，是不包括医师或接受了医师的指示的人对人实施手术、治疗或诊断的方法的概念。
在本发明中，“认知功能”是指包括判断、计算、理解、学习、思考、语言和记忆(短期记忆、长期记忆))等的脑的高级功能，“认知功能的改善”是指该认知功能的维持和提高、伴随认知功能下降的各种症状的缓和治愈。
因此，本发明的认知功能改善剂作为表现该认知功能障碍的疾病或状态的预防或治疗用是有用的。作为表现这样的认知障碍的疾病或状态，例如可以列举认知症(例如老年性认知症、阿尔茨海默型认知症、脑血管性认知症、外伤后认知症、脑肿瘤所引起的认知症、慢性硬膜下血肿所引起的认知症、正常颅压脑积水所引起的认知症、髄膜炎后认知症和帕金森型认知症等的各种疾病所引起的认知症)、非认知症性的认知障碍(例如轻度认知障碍(MCI))、记忆或学习障碍(例如伴随脑发育障碍的记忆和学习障碍)等。
本发明的认知功能改善剂可以成为发挥认知功能改善效果的人或者动物用的药品，还可以成为与医药品配合使用的原材料或制剂。
将本发明的认知功能改善剂作为医药品使用时，该医药品能够以任意的给药形态给药。作为给药形态，例如可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的经口给药或注射剂；栓剂、吸入药、经皮吸收剂、外用剂等的非经口给药，优选的形态为非经口给药。
关于这样的各种剂型的医药制剂，可以将本发明的GIP功能抑制剂单独调制、或者适当组合其它的药学上允许的赋形剂、结合剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、光滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、矫味剂、香料、被膜剂、载体、稀释剂等而进行调制。
本发明的认知功能改善剂中的GIP功能抑制剂的含量优选为0.001质量％以上，更优选为0.01质量％以上，并且优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，更优选为1质量％以下，更优选为0.1质量％以下，还优选为0.001～10质量％，优选为0.001～5质量％，优选为0.001～1质量％，更优选为0.01～0.1质量％。
本发明的认知功能改善剂的给药量或摄入量可以根据对象的状态、体重、性别、年龄或其它的主要原因进行变动，经口给药或摄入时，对于每1个成人，作为GIP功能抑制剂，每1日优选为1mg以上，更优选为5mg以上，并且优选为500mg以下，更优选为100mg以下，更优选为20mg以下。
另外，作为本发明的认知功能改善剂的给药对象，优选记忆和学习能力下降了的人、希望认知功能的维持和提高的人。
本发明的认知功能改善剂的评价或选择方法包括：(I)对被检验物质的GIP功能抑制活性进行测定的工序；(II)基于(I)的结果对被检验物质的GIP功能抑制活性进行评价的工序；和(III)将增加或增强GIP功能抑制活性的被检验物质评价或选择为认知功能改善剂的工序。
其中，作为对GIP功能抑制活性进行测定的方法，例如可以列举以下的方法。
1)将GIP受体cDNA导入细胞内，使用所得到的GIP受体表达细胞，在被检验物质存在下，由GIP产生cAMP。之后，提取cAMP，利用免疫分析测定cAMP。
2)将GIP受体cDNA导入细胞内，向所得到的GIP受体表达细胞内导入使来自细菌的lac Z基因(lac Z gene)与cAMP依赖性启动子结合而成的基因。使该细胞在被检验物质存在下与GIP反应。根据利用GIP活性产生的cAMP，测定蓄积于细胞中的β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)活性。
3)将GIP受体cDNA导入细胞内，对于所得到的GIP受体表达细胞，将被检验物质和放射标记后的GIP加入细胞内，培养后，测定放射活性。
4)使用产生GIP的来自肠道的细胞或来自神经的细胞等，利用被检验物质进行刺激后，对细胞中或者培养上清液中所产生的GIP进行定量。
5)在被检验物质存在下，利用ELISA法测定脂质或糖质等营养素所导致的GIP分泌量。
被检验物质的GIP功能抑制活性的评价通过对增加或增强GIP功能抑制活性的被检验物质进行鉴定而进行。
例如，可以通过对添加不同浓度的被检验物质时测得的GIP功能抑制活性进行比较而进行。作为更具体的例子，在更高浓度的被检验物质添加组与更低浓度的被检验物质添加组之间；在被检验物质添加组与安慰剂添加组之间；或者在被检验物质添加前后对GIP功能抑制活性进行比较。由于被检验物质的添加，或者由于更高浓度的被检验物质的添加，GIP功能抑制活性被增加或增强时，可以将该被检验物质鉴定为增加或增强该GIP功能抑制活性的物质。
然后，鉴定为增加或增强GIP功能抑制活性的被检验物质被评价或选择为认知功能改善剂。
另外，作为被检验物质，只要是希望用于认知功能改善的物质，就没有特别限制，可以为天然存在的物质，也可以为利用化学或生物学的方法等人工合成的物质，还可以为化合物，还可以为组合物或者混合物。
关于上述的实施方式，在本发明中进一步公开以下的方式。
＜1＞一种以GIP功能抑制剂为有效成分的认知功能改善剂。
＜2＞GIP功能抑制剂在用于制造认知功能改善剂中的用途。
＜3＞一种用于认知功能改善的GIP功能抑制剂。
＜4＞GIP功能抑制剂在用于改善认知功能中的(非治疗的)用途。
＜5＞一种包括向对象给药GIP功能抑制剂的步骤的认知功能改善方法。
＜6＞在＜1＞～＜5＞中，GIP功能抑制剂为抗GIP抗体、GIP受体拮抗剂或者GIP分泌或上升抑制剂。
＜7＞在＜6＞中，抗GIP抗体优选为抗活性型GIP抗体。
＜8＞在＜6＞中，GIP受体拮抗剂优选为4-羟基苯甲酸(2-溴亚苄基)酰肼、3-氰基-4-羟基苯甲酸[1-(2,3,5,6-四甲基苄基)吲哚-4-基]亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基萘-1-基)亚甲基酰肼、或3-氯-4-羟基苯甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]亚甲基酰肼。
＜9＞在＜6＞中，GIP分泌或上升抑制剂优选为双孢蘑菇的压榨物或提取物、3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇、藻酸、磷脂酰乙醇胺、聚谷氨酸、皂树、溶血磷脂酰肌醇、纤维素纳米纤维、β-甲壳质纳米纤维、二酰基甘油、羟丙基化淀粉、单酰基甘油、碳原子数20以上的超长链脂肪酸、长链不饱和脂肪酸乙醇酰胺、米糠提取物、构成脂肪酸的10质量％以上为α-亚麻酸的三酰基甘油、或C14～C18饱和脂肪酸与甘油骨架的2位结合而成的酰基甘油。
＜10＞在＜7＞中，抗活性型GIP抗体优选为与活性型GIP结合并且与非活性型GIP实质上不结合的抗活性型GIP抗体，为至少识别选自序列号5所示的氨基酸序列的第8～10位的氨基酸中的1个以上并且H链中包括由下述(1)所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域的抗体。
EMNPSDGRTHFNE (1)
＜11＞在＜10＞中，抗活性型GIP抗体优选为包括由序列号2所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域作为H链可变区域的抗体。
＜12＞在＜11＞中，抗活性型GIP抗体优选保守序列改变后的氨基酸序列具有与序列号2所示的氨基酸序列90％以上的同一性。
＜13＞在＜10＞中，抗活性型GIP抗体优选为包含由序列号2所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域作为H链可变区域并且包括由序列号4所示的氨基酸序列或其保守序列改变所构成的区域作为L链可变区域的抗体。
＜14＞在＜13＞中，抗活性型GIP抗体优选对序列号2所示的氨基酸序列进行保守序列改变后的氨基酸序列具有与序列号2所示的氨基酸序列90％以上的同一性，对序列号4所示的氨基酸序列进行保守序列改变后的氨基酸序列具有与序列号4所示的氨基酸序列90％以上的同一性。
＜15＞一种包括下述工序的认知功能改善剂的评价或选择方法。
(I)对被检验物质的GIP功能抑制活性进行测定的工序；
(II)基于(I)的结果对被检验物质的GIP功能抑制活性进行评价的工序；
(III)将增加或增强GIP功能抑制活性的被检验物质评价或选择为认知功能改善剂的工序。
＜16＞如＜15＞所述的方法，其中，关于GIP功能抑制活性的测定，将GIP受体cDNA导入细胞内，使用所得到的GIP受体表达细胞，在被检验物质存在下，由GIP产生cAMP，之后，提取cAMP，利用免疫分析测定cAMP。
实施例
制造例1抗活性型GIP抗体的制作
(1)免疫用肽的合成
向活性型GIP的N末端15个氨基酸(GIP(1-15))添加聚乙二醇(PEG(polyethyleneglycol)化)后，利用化学方法结合钥孔虫戚血蓝素(KLH；keyhole limpet hemocyanin)，制作KLH结合PEG化GIP(1-15)，形成免疫抗原。将使活性型GIP的N末端15个氨基酸(GIP(1-15))PEG化而得到的肽作为测定用抗原(1)，将使非活性型GIP的N末端13个氨基酸(GIP(3-15))PEG化而得到的肽作为测定用抗原(2)。
(2)免疫
使用BALB/c小鼠(东方酵母工业株式会社(Oriental Yeast Co.,Ltd.))，在背部皮下进行免疫。在初次免疫中，给药将上述所制作的抗原和完全弗罗因德佐剂混合而成的乳液。从初次免疫开始，每2周使用将抗原和不完全弗罗因德佐剂混合而成的乳液，实施追加免疫。一次免疫的抗原量在0.1～0.2mg的范围内进行。在实施初次免疫7周后，使用从小鼠采集的血清，实施抗体值测定，确认了抗体值的上升。
(3)细胞融合
从抗体值上升后的小鼠中摘出脾脏，得到脾细胞。利用PEG法将所得到的脾细胞和小鼠骨髓瘤细胞株P3U1融合。之后，向20块96孔板进行接种(1×105cells/孔)。
(4)筛选
将测定用抗原(1)和(2)固相化，利用ELISA法，评价杂交瘤培养上清液与抗原(1)和(2)的反应，选择对抗原(1)显示阳性且对抗原(2)显示阴性的杂交瘤作为抗活性型GIP单克隆抗体产生杂交瘤。
(5)克隆
利用有限稀释法，以得到单菌落的方式培养上述所得到的杂交瘤，由此进行抗体产生杂交瘤的克隆，对单菌落形成孔再次进行ELISA测定，建立产生对抗原(1)显示阳性且对抗原(2)显示阴性的抗体的9B9H5-B9株(国际公开第2016/104439号)。
关于所得到的抗体产生杂交瘤的保存，培养该杂交瘤，在对数增殖期内回收后，利用含有FBS(Fetal Bovine Serum)的细胞冻结液进行调制，使得细胞浓度成为1×106cells/mL后，以1×106cells/管分别注入冻结管中，在细胞冷存杯(bicell)中以-80℃保存。
(6)抗体生产
将所得到的抗体产生杂交瘤的冻结管形瓶解冻，向Hybridoma-SFM(Serum-FreeMedium)进行无血清驯化。扩大培养后，在2个滚瓶(500mL×2个、1L)中进行培养，回收培养上清液。利用使用Protein A的亲和色谱法，精制所回收的培养上清液作为单克隆抗体。
试验例1利用ELISA法的与活性型GIP的反应性
利用ELISA法确认制造例1中得到的单克隆抗体与活性型GIP的反应性。利用NH2基生物素化试剂盒(Dojindo公司制造)，进行抗活性型GIP单克隆抗体的氨基的生物素化。使用所制作的生物素化抗活性型GIP单克隆抗体1μg/mL，代替附属于Human(total)GIP ELISA试剂盒(Millipore公司制造)的检测抗体’GIP detection antibody(生物素化抗totalGIP单克隆抗体)，进行ELISA。将GIP(1-42)或者GIP(3-42)的2000pg/mL溶液作为最高浓度，以6个阶段(8.2～2000pg/mL)制作4倍稀释系列，利用使用抗total GIP单克隆抗体(Millipore公司制造，附属于Human GIP(total)ELISA试剂盒)作为捕获抗体、使用生物素化抗活性型GIP单克隆抗体作为检测抗体、检测使用过氧化物酶-抗生蛋白链菌素结合物的夹心ELISA体系，将GIP浓度作为X轴，将吸光度450nm-590nm作为Y轴，制作标准曲线(图1)。
如图1所示，在GIP(3-42)中，即使在高浓度域，吸光度也不上升，只有GIP(1-42)的吸光度浓度依赖性地上升了，因此确认了，制造例1中得到的单克隆抗体与GIP(3-42)没有交叉性，是能够特异地检测GIP(1-42)的抗体。
实施例1GIP所产生的记忆和学习功能下降作用以及抗GIP抗体所产生的记忆和学习功能下降抑制作用
(1)动物和饲养方法
在6周龄引入C57BLKS/J***的雄性、瘦素受体异常小鼠(db/db小鼠，东方酵母工业株式会社)后(室温23℃，湿度55±10％，昼间节律；7：00～19：00)，在自由进食、自由饮水下进行饲养。饲料使用CE-2(日本Clea)，在上述环境下进行2周驯化后，供于试验。
(2)GIP溶液和利用抗体抗原反应的GIP结合型抗GIP抗体溶液的制作
将来自小鼠的GIP(AnaSpec公司制造)以500nM的浓度溶解在生理食盐水中，形成GIP溶液。将来自小鼠的GIP(AnaSpec公司制造)和制造例1中制作的抗活性型GIP抗体分别以500nM和0.1mg/mL的浓度溶解在生理食盐水中，室温下培养1～2小时，将所得到的溶液作为GIP结合型抗GIP抗体溶液。
(3)给药量和给药方法
向小鼠(30周龄)每周2次(AM9：00～10：00)、合计8次腹腔内给药生理食盐水(对照组)、GIP溶液(5nmol/kg体重)(GIP给药组)、或GIP结合型抗GIP抗体溶液(GIP；5nmol/kg体重，抗GIP抗体；1mg/kg体重)(GIP+抗GIP抗体给药组)。关于给药日，将给药开始日(第1次给药)作为第1日，分别为第2次给药(第2日)、第3次给药(第7日)、第4次给药(第8日)、第5次给药(第14日)、第6次给药(第15日)、第7次给药(第20日)、第8次给药(第21日)，记忆试验(Y字迷宫试验和新奇物体探索试验)在给药2～3小时后进行。
(4)Y字迷宫(短期记忆)试验
试验在给药开始10日前和给药开始20日后(7次给药后)进行，测定短期的记忆和学习能力(动作记忆)。使小鼠进入各臂的长度40cm、高度12cm、角度120°的塑料制Y字迷宫(Noldus公司制造)的端部，通过摄制视频记录10分钟的行动，计测向臂的进入顺序和进入次数。短期记忆和学习能力的评分利用自发的交替行动变化率(参照下述计算式)进行评价。自发的交替行动变化率(％)＝自发的交替行动数/(总进入次数-2)×100(自发的交替行动数：不重复进入各自的臂的次数)
(5)新奇物体探索(长期记忆)试验
试验在给药开始5日前和给药开始15日后(6次给药后)进行，测定长期的记忆和学习能力(参照记忆)。使小鼠进入纵30cm、横30cm、高度40cm的盒(Noldus公司制造)内，将1日5分钟的驯化连续进行3日(给药开始第11～13日)。次日，将2个相同的物体(橡胶制的物体上缠有蓝色的橡胶带；直径4cm、高度3.5cm的圆柱)置于盒内(从壁面空出纵10cm、横10cm的间隔的场所)，通过摄制视频记录5分钟的小鼠的行动，从而计测探索次数(相对于各物体小鼠接近1cm以内的次数)(训练试验，给药开始第14日)。隔日(24小时后)，使小鼠进入将2个物体中的1个置换成新的形状的新奇物体(玻璃制的物体上缠有红色的橡胶带；每边为6cm的正三角锥)的盒内，通过摄制视频记录5分钟的行动，从而计测探索次数(保持试验，给药开始第15日)。长期记忆和学习能力的评分利用保持试验中的对新奇物体的探索比率(参照下述计算式)进行评价。
新奇物体探索比率(％)＝新奇物体探索次数/总探索次数×100
(6)统计分析
分析结果由平均值(Ave.)±标准误差(SE)表示。统计分析使用Bonferroni’spost hoc检验和Student’s t检验，P值为0.05以下时，判定为在统计学上有显著性差异。
(7)结果
在Y字迷宫试验中，与给药前相比，在GIP给药组中看到了自发的交替行动变化率(短期记忆和学习能力)的下降。在GIP+抗GIP抗体给药组中，没有看到GIP给药组中看到的短期记忆和学习能力的下降，是与对照组同等程度的评分(图2)。在新奇物体探索试验中，也同样与给药前进行比较，在GIP给药组中看到了新奇物体探索比率(长期记忆和学习能力)的下降。在GIP+抗GIP抗体给药组中，没有看到GIP给药组中看到的长期记忆和学习能力的下降，是与对照组同等程度的评分(图3)。
实施例2血中GIP量的加龄性变化
(1)动物和饲养方法
在4周龄引入C57BL/6J雄性小鼠(日本Clea(株))后(室温23℃，湿度55±10％，昼间节律；7：00～19：00)，在自由进食、自由饮水下进行饲养。饲料为CE-2(日本Clea(株))，进行1周驯化后，以通常食物(D12450K，Research Diets，Inc)或高脂肪食物(D12451，Research Diets，Inc)饲养95周。
(2)采血
对于各周龄(5、10、15、20、30、40、50、65、80、100周龄)的小鼠，在异氟烷麻醉下，从腹部大静脉采集全血。
(3)血中GIP量的测定
关于血中GIP的浓度，对于所采集的血液，利用离心分离调制血浆部分后，使用GIPELISA试剂盒(Millipore公司制造)，按照常规方法测定总GIP。
(4)统计分析
分析结果由平均值(Ave.)±标准误差(SE)表示。统计分析使用2-way ANOVAfollowed by Bonferroni’s post hoc检验，P值为0.05以下时，判定为在统计学上有显著性差异。
(5)结果
随着年龄增加，观察到了血中GIP浓度的上升，特别是在高脂肪食物摄入组中，与通常食物组相比，看到了显著的血中GIP量的上升(图4)。已知总GIP与活性型GIP量连动而发生变化(国际公开2012-121302号)，因此可以认为活性型GIP量也上升了。
实施例3抗GIP抗体对老龄小鼠的记忆和学习功能改善作用
(1)动物和饲养方法
在4周龄引入C57BL/6J雄性小鼠(日本Clea(株))后(室温23℃，湿度55±10％，昼间节律；7：00～19：00)，在自由进食(D12450K，Research Diets，Inc)、自由饮水下饲养111周。
(2)抗GIP抗体溶液的制作
将制造例1中制作的抗活性型GIP抗体以0.05mg/mL的浓度溶解在生理食盐水中，形成抗GIP抗体溶液。
(3)给药量和给药方法
向C57BL/6J小鼠(107周龄)1周1次(AM9：00～10：00)、合计6次腹腔内给药生理食盐水(对照组)或抗GIP抗体溶液(0.5mg/kg体重)(抗GIP抗体给药组)。
(4)Y字迷宫(短期记忆)试验
试验在给药开始1周前和给药开始1周后(2次给药后)、3周后(4次给药后)、5周(6次给药后)后进行，测定短期的记忆和学习能力(动作记忆)。使小鼠进入各臂的长度40cm、高度12cm、角度120°的塑料制Y字迷宫(Noldus公司制造)的端部，通过摄制视频记录10分钟的行动，计测向臂的进入顺序和进入次数。短期记忆和学习能力的评分利用自发的交替行动变化率(参照下述计算式)进行评价。自发的交替行动变化率(％)＝自发的交替行动数/(总进入次数-2)×100(自发的交替行动数：不重复进入各自的臂的次数)
(5)新奇物体探索(长期记忆)试验
试验在给药开始5周后进行，测定长期的记忆和学习能力(参照记忆)。使小鼠进入纵30cm、横30cm、高度40cm的盒(Noldus公司制造)内，将1日5分钟的驯化连续进行3日。次日，将2个相同的物体(橡胶制的物体上缠有蓝色的橡胶带；直径4cm、高度3.5cm的圆柱)置于盒内(从壁面空出纵10cm、横10cm的间隔的场所)，通过摄制视频记录5分钟的小鼠的行动，从而计测探索次数(相对于各物体小鼠接近1cm以内的次数)(训练试验)。隔日(24小时后)，使小鼠进入将2个物体中的1个置换成新的形状的新奇物体(玻璃制的物体上缠有红色的橡胶带；每边为6cm的正三角锥)的盒内，通过摄制视频记录5分钟的行动，从而计测探索次数(保持试验)。长期记忆和学习能力的评分利用保持试验中的对新奇物体的探索比率(参照下述计算式)进行评价。
新奇物体探索比率(％)＝新奇物体探索次数/总探索次数×100
(6)统计分析
分析结果由平均值(Ave.)±标准误差(SE)表示。统计分析使用2-way ANOVAfollowed by Bonferroni’s post hoc检验和Student’s t检验，P值为0.05以下时，判定为在统计学上有显著性差异。
(7)结果
在Y字迷宫试验中，对非给药组和对照组进行比较，在抗GIP抗体给药组中看到了自发的交替行动变化率(短期记忆和学习能力)的上升(图5)。在新奇物体探索试验中，也同样与对照组进行比较，在抗GIP抗体给药组中，看到了新奇物体探索比率(长期记忆和学习能力)的上升(图6)。
实施例4GIP分泌或上升抑制剂对老龄小鼠的记忆和学习功能改善作用
(1)动物和饲养方法
在4周龄引入C57BL/6J雄性小鼠(日本Clea(株))后(室温23℃，湿度55±10％，昼间节律；7：00～19：00)，在自由进食、自由饮水下进行饲养。饲料为高脂肪食物(D12451，Research Diets，Inc)，进行57周(至61周龄)饲养后，以各组的体重以及记忆和学习功能相同的方式进行分组。作为试验食物，分别喂食含有30％的脂质的高脂肪食物(高脂肪食物组)或含有20％双孢蘑菇压榨物的30％高脂肪食物(双孢蘑菇摄入组)15周(76周龄)。在饲养期内，每周测定1次体重，每周测定3次进食量。其中，饲养期内为自由进食、自由饮水。在试验开始1个月后(65～66周龄)和3个月后(75～76周龄)评价记忆和学习功能。
(2)饲料的调制和组成比
在室温条件下，利用慢速榨汁机(HUROM(株))对双孢蘑菇(Agaricus bisporus)的子实体(11.3kg)进行压榨后，冻结干燥，调制双孢蘑菇压榨物的粉末(308.2g)。在食品成分分析中心测定双孢蘑菇压榨物的成分组成。将双孢蘑菇压榨物的组成比示于下述表1。另外，将供于试验的食物的组成比示于下述表2。其中，关于配合有双孢蘑菇压榨物的饲料，考虑各成分组成，以对成分进行置换的方式进行混合，使其成为与作为对照的高脂肪食物相同的营养组成和卡路里。
[表1]
双孢蘑菇压榨物的成分组成
[表2]
饲料中的食物组成
对照 双孢蘑菇 小麦麸
玉米油 25 24.54 23.64
猪油 5 4.96 4.90
α化马铃薯淀粉 28.5 19.28 11.96
蔗糖 13 12.96 12.90
酪蛋白 20 13.08 14.23
纤维素 4 3.02 0
矿物质混合物 3.5 1.18 1.45
维生素混合物 1 0.96 0.90
双孢蘑菇压榨物 0 20 0
蒸煮处理小麦麸 0 0 30
利用百分率(w/w)标记试验食物中的含量
(3)Y字迷宫(短期记忆)试验
试验在试验食物摄入前、摄入开始1个月后和3个月后进行，测定短期的记忆和学习能力(动作记忆)。使小鼠进入各臂的长度40cm、高度12cm、角度120°的塑料制Y字迷宫(Noldus公司制造)的端部，通过摄制视频记录10分钟的行动，计测向臂的进入顺序和进入次数。短期记忆和学习能力的评分利用自发的交替行动变化率(参照下述计算式)进行评价。
自发的交替行动变化率(％)＝自发的交替行动数/(总进入次数-2)×100
(自发的交替行动数：不重复进入各自的臂的次数)
(4)新奇物体探索(长期记忆)试验
试验在试验食物摄入前、摄入开始1个月后和3个月后进行，测定长期的记忆和学习能力(参照记忆)。使小鼠进入纵30cm、横30cm、高度40cm的盒(Noldus公司制造)内，将1日5分钟的驯化连续进行3日。次日，将2个相同的物体(橡胶制的物体上缠有蓝色的橡胶带；直径4cm、高度3.5cm的圆柱)置于盒内(从壁面空出纵10cm、横10cm的间隔的场所)，通过摄制视频记录5分钟的小鼠的行动，从而计测探索次数(相对于各物体小鼠接近1cm以内的次数)(训练试验)。隔日(24小时后)，使小鼠进入将2个物体中的1个置换成新的形状的新奇物体(玻璃制的物体上缠有红色的橡胶带；每边为6cm的正三角锥)的盒内，通过摄制视频记录5分钟的行动，从而计测探索次数(保持试验)。长期记忆和学习能力的评分利用保持试验中的对新奇物体的探索比率(参照下述计算式)进行评价。
新奇物体探索比率(％)＝新奇物体探索次数/总探索次数×100
(5)统计分析
分析结果由平均值(Ave.)±标准误差(SE)表示。统计分析使用2-way ANOVAfollowed by Dunnett’s post hoc检验，P值为0.05以下时，判定为在统计学上有显著性差异。
(6)结果
在Y字迷宫试验中，与对照组相比，在双孢蘑菇(GIP分泌或上升抑制剂)摄入组中看到了自发的交替行动变化率(短期记忆和学习能力)的上升(图7)。在新奇物体探索试验中，也同样与对照组进行比较，在双孢蘑菇(GIP分泌或上升抑制剂)摄入组中看到了新奇物体探索比率(长期记忆和学习能力)的上升(图8)。
序列表
<110> 花王株式会社
<120> 认知功能改善剂
<130> KS1543
<150> JP 2016-251778
<151> 2016-12-26
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 339
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<400> 1
cag gtc caa ctg cag cag cct ggg gct gaa ctg gtg aag cct ggg gcc 48
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
tca gtg aag ctg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc acc agc ttc 96
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
tgg atg cac tgg gtg att cag agg cct gga caa ggc ctt gag tgg att 144
Trp Met His Trp Val Ile Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
gga gag atg aat cct agc gac ggt cgt act cac ttc aat gaa aag ttc 192
Gly Glu Met Asn Pro Ser Asp Gly Arg Thr His Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
aag acc aag gcc aca ctg act ata gac aca tcc tcc aac aca gcc tac 240
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gaa ctc aac agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gca aga agg atg gag gac tgg ggc caa ggg act ctg gtc act gtt tct 336
Ala Arg Arg Met Glu Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
gca 339
Ala
<210> 2
<211> 113
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Trp Met His Trp Val Ile Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Met Asn Pro Ser Asp Gly Arg Thr His Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Met Glu Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ala
<210> 3
<211> 324
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<400> 3
gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48
Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc tat 96
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
tta ggc tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg ata 144
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
tat ggt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192
Tyr Gly Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt gga tct ggg caa gat tac tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 80
gac gat atg gga ata tat tat tgt cta cag tat gat gag ttt ccg ctc 288
Asp Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
acc ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa cgg 324
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 4
Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 80
Asp Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 5
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40

Claims (26)

1.一种认知功能改善剂，其中，
以GIP功能抑制剂为有效成分。
2.如权利要求1所述的认知功能改善剂，其中，
GIP功能抑制剂为抗GIP抗体、GIP受体拮抗剂或GIP分泌抑制剂。
3.如权利要求2所述的认知功能改善剂，其中，
抗GIP抗体为抗活性型GIP抗体。
4.如权利要求2所述的认知功能改善剂，其中，
GIP受体拮抗剂为4-羟基苯甲酸(2-溴亚苄基)酰肼、或3-氰基-4-羟基苯甲酸[1-(2,3,5,6-四甲基苄基)-吲哚-4-基]亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基萘-1-基)亚甲基酰肼、或3-氯-4-羟基苯甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]亚甲基酰肼。
5.如权利要求2所述的认知功能改善剂，其中，
GIP分泌或上升抑制剂为双孢蘑菇的压榨物或提取物、3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇、藻酸、磷脂酰乙醇胺、聚谷氨酸、皂树、溶血磷脂酰肌醇、纤维素纳米纤维、β-甲壳质纳米纤维、二酰基甘油、羟丙基化淀粉、单酰基甘油、碳原子数20以上的超长链脂肪酸、长链不饱和脂肪酸乙醇酰胺、米糠提取物、构成脂肪酸的10质量％以上为α-亚麻酸的三酰基甘油、或C14～C18饱和脂肪酸与甘油骨架的2位结合而成的酰基甘油。
6.GIP功能抑制剂在用于制造认知功能改善剂中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，
GIP功能抑制剂为抗GIP抗体、GIP受体拮抗剂或GIP分泌抑制剂。
8.如权利要求7所述的用途，其中，
抗GIP抗体为抗活性型GIP抗体。
9.如权利要求7所述的用途，其中，
GIP受体拮抗剂为4-羟基苯甲酸(2-溴亚苄基)酰肼、或3-氰基-4-羟基苯甲酸[1-(2,3,5,6-四甲基苄基)-吲哚-4-基]亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基萘-1-基)亚甲基酰肼、或3-氯-4-羟基苯甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]亚甲基酰肼。
10.如权利要求7所述的用途，其中，
GIP分泌或上升抑制剂为双孢蘑菇的压榨物或提取物、3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇、藻酸、磷脂酰乙醇胺、聚谷氨酸、皂树、溶血磷脂酰肌醇、纤维素纳米纤维、β-甲壳质纳米纤维、二酰基甘油、羟丙基化淀粉、单酰基甘油、碳原子数20以上的超长链脂肪酸、长链不饱和脂肪酸乙醇酰胺、米糠提取物、构成脂肪酸的10质量％以上为α-亚麻酸的三酰基甘油、或C14～C18饱和脂肪酸与甘油骨架的2位结合而成的酰基甘油。
11.一种GIP功能抑制剂，其中，
用于认知功能改善。
12.如权利要求11所述的认知功能改善剂，其中，
GIP功能抑制剂为抗GIP抗体、GIP受体拮抗剂或GIP分泌抑制剂。
13.如权利要求12所述的认知功能改善剂，其中，
抗GIP抗体为抗活性型GIP抗体。
14.如权利要求12所述的认知功能改善剂，其中，
GIP受体拮抗剂为4-羟基苯甲酸(2-溴亚苄基)酰肼、或3-氰基-4-羟基苯甲酸[1-(2,3,5,6-四甲基苄基)-吲哚-4-基]亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基萘-1-基)亚甲基酰肼、或3-氯-4-羟基苯甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]亚甲基酰肼。
15.如权利要求12所述的认知功能改善剂，其中，
GIP分泌或上升抑制剂为双孢蘑菇的压榨物或提取物、3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇、藻酸、磷脂酰乙醇胺、聚谷氨酸、皂树、溶血磷脂酰肌醇、纤维素纳米纤维、β-甲壳质纳米纤维、二酰基甘油、羟丙基化淀粉、单酰基甘油、碳原子数20以上的超长链脂肪酸、长链不饱和脂肪酸乙醇酰胺、米糠提取物、构成脂肪酸的10质量％以上为α-亚麻酸的三酰基甘油、或C14～C18饱和脂肪酸与甘油骨架的2位结合而成的酰基甘油。
16.GIP功能抑制剂在用于改善认知功能中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中，
GIP功能抑制剂为抗GIP抗体、GIP受体拮抗剂或GIP分泌抑制剂。
18.如权利要求17所述的用途，其中，
抗GIP抗体为抗活性型GIP抗体。
19.如权利要求17所述的用途，其中，
GIP受体拮抗剂为4-羟基苯甲酸(2-溴亚苄基)酰肼、或3-氰基-4-羟基苯甲酸[1-(2,3,5,6-四甲基苄基)-吲哚-4-基]亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基萘-1-基)亚甲基酰肼、或3-氯-4-羟基苯甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]亚甲基酰肼。
20.如权利要求17所述的用途，其中，
GIP分泌或上升抑制剂为双孢蘑菇的压榨物或提取物、3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇、藻酸、磷脂酰乙醇胺、聚谷氨酸、皂树、溶血磷脂酰肌醇、纤维素纳米纤维、β-甲壳质纳米纤维、二酰基甘油、羟丙基化淀粉、单酰基甘油、碳原子数20以上的超长链脂肪酸、长链不饱和脂肪酸乙醇酰胺、米糠提取物、构成脂肪酸的10质量％以上为α-亚麻酸的三酰基甘油、或C14～C18饱和脂肪酸与甘油骨架的2位结合而成的酰基甘油。
21.一种认知功能改善方法，其中，
包括向对象给药GIP功能抑制剂的步骤。
22.如权利要求21所述的方法，其中，
GIP功能抑制剂为抗GIP抗体、GIP受体拮抗剂或GIP分泌抑制剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中，
抗GIP抗体为抗活性型GIP抗体。
24.如权利要求22所述的方法，其中，
GIP受体拮抗剂为4-羟基苯甲酸(2-溴亚苄基)酰肼、或3-氰基-4-羟基苯甲酸[1-(2,3,5,6-四甲基苄基)-吲哚-4-基]亚甲基酰肼、3-氯-4-羟基苯甲酸(4-甲氧基萘-1-基)亚甲基酰肼、或3-氯-4-羟基苯甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]亚甲基酰肼。
25.如权利要求22所述的方法，其中，
GIP分泌或上升抑制剂为双孢蘑菇的压榨物或提取物、3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇、藻酸、磷脂酰乙醇胺、聚谷氨酸、皂树、溶血磷脂酰肌醇、纤维素纳米纤维、β-甲壳质纳米纤维、二酰基甘油、羟丙基化淀粉、单酰基甘油、碳原子数20以上的超长链脂肪酸、长链不饱和脂肪酸乙醇酰胺、米糠提取物、构成脂肪酸的10质量％以上为α-亚麻酸的三酰基甘油、或C14～C18饱和脂肪酸与甘油骨架的2位结合而成的酰基甘油。
26.一种认知功能改善剂的评价或选择方法，其中，
包括下述工序：
(I)对被检验物质的GIP功能抑制活性进行测定的工序；
(II)基于(I)的结果对被检验物质的GIP功能抑制活性进行评价的工序；
(III)将增加或增强GIP功能抑制活性的被检验物质评价或选择作为认知功能改善剂的工序。
CN201780078564.9A 2016-12-26 2017-12-26 认知功能改善剂 Pending CN110087686A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016251778 2016-12-26
JP2016-251778 2016-12-26
PCT/JP2017/046525 WO2018124010A1 (ja) 2016-12-26 2017-12-26 認知機能改善剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110087686A true CN110087686A (zh) 2019-08-02

Family

ID=62710070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780078564.9A Pending CN110087686A (zh) 2016-12-26 2017-12-26 认知功能改善剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11555069B2 (zh)
EP (1) EP3569248B1 (zh)
JP (1) JP7165496B2 (zh)
CN (1) CN110087686A (zh)
WO (1) WO2018124010A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3530671A3 (en) 2014-09-05 2019-11-13 University of Copenhagen Gip peptide analogues
AU2018276434B2 (en) 2017-05-31 2021-12-16 University Of Copenhagen Long-acting GIP peptide analogues
WO2019131444A1 (ja) * 2017-12-26 2019-07-04 花王株式会社 認知機能改善剤
WO2021196225A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Hjb (Hangzhou) Co., Ltd. Molecular antagonist of gastric inhibitory polypeptide, compositions comprising molecular antagoist of gastric inhibitory polypeptide, and method for treatment of diseases using the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1506777A1 (en) * 2002-05-22 2005-02-16 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Obesity preventive or ameliorator containing methylidene hydrazide compound as active ingredient
WO2016104439A1 (ja) * 2014-12-22 2016-06-30 花王株式会社 抗活性型ｇｉｐ抗体

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5675701A (en) 2000-05-16 2001-11-26 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Agents for preventing or ameliorating insulin resistance and/or obesity
JP2006342085A (ja) 2005-06-08 2006-12-21 Kao Corp Ｇｉｐ分泌抑制剤
JP4824347B2 (ja) 2005-06-08 2011-11-30 花王株式会社 Ｇｉｐ分泌抑制剤
JP4972336B2 (ja) 2006-04-24 2012-07-11 花王株式会社 Ｇｉｐ分泌抑制剤
GB0717388D0 (en) * 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
JP5260033B2 (ja) 2007-11-27 2013-08-14 花王株式会社 食後ｇｉｐ及び／又は食後インスリン分泌抑制剤
JP2010180203A (ja) 2009-01-07 2010-08-19 Kao Corp Ｇｉｐ上昇抑制剤
US20110268826A1 (en) 2009-01-16 2011-11-03 Kao Corporation GIP-Increase Inhibitor
JP2010222284A (ja) 2009-03-23 2010-10-07 Kao Corp 血中ｇｉｐ上昇抑制剤
JP5457064B2 (ja) 2009-04-03 2014-04-02 花王株式会社 血中ｇｉｐ及び／又は血中インスリン上昇抑制剤
JP5576694B2 (ja) 2009-04-10 2014-08-20 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤
JP5576699B2 (ja) 2010-04-15 2014-08-20 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤
JP5844529B2 (ja) 2011-01-12 2016-01-20 花王株式会社 血中ｇｉｐ濃度上昇抑制剤
JP6026723B2 (ja) 2011-02-22 2016-11-16 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤
JP2012171914A (ja) 2011-02-22 2012-09-10 Kao Corp Ｇｉｐ上昇抑制剤
CA2828147A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Analysis method
JP2013138638A (ja) 2011-12-28 2013-07-18 Meneki Seibutsu Kenkyusho:Kk 抗活性型ｇｉｐ抗体及びその利用
JP5925569B2 (ja) 2012-01-16 2016-05-25 花王株式会社 消化管ホルモン分泌調節剤
JP6422705B2 (ja) 2014-08-28 2018-11-14 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1506777A1 (en) * 2002-05-22 2005-02-16 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Obesity preventive or ameliorator containing methylidene hydrazide compound as active ingredient
WO2016104439A1 (ja) * 2014-12-22 2016-06-30 花王株式会社 抗活性型ｇｉｐ抗体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JENNY NYBERG ETAL: "Immunohistochemical Distribution of Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide in the Adult Rat Brain", 《JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH》 *
NOPPORN THANGTHAENG ETAL: "Daily supplementation with mushroom (Agaricus bisporus) improves balance and working memory in aged rats", 《NUTRITION RESEARCH》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190330333A1 (en) 2019-10-31
EP3569248A4 (en) 2020-10-21
WO2018124010A1 (ja) 2018-07-05
US11555069B2 (en) 2023-01-17
JP7165496B2 (ja) 2022-11-04
EP3569248A1 (en) 2019-11-20
EP3569248B1 (en) 2023-12-06
JP2018104424A (ja) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110087686A (zh) 认知功能改善剂
CN105339002B (zh) 治疗tau病变的方法
CN108602888A (zh) 抑制癌症生长的结合分子
CN110099694A (zh) 低体温改善剂
CN108472349A (zh) Lag-3抗体、其抗原结合片段及其医药用途
BR112020025443A2 (pt) Anticorpos il-11
CN110121510A (zh) 程序性细胞死亡(pd-1)的单结构域抗体
CN108135968A (zh) 嵌合多肽组装体及其制备和使用方法
CN107207601A (zh) 肿瘤坏死因子(tnf)超家族受体结合分子及其应用
CN107074946A (zh) 新型抗体及其用途
CN109069622A (zh) 特异性结合人cd40的拮抗性抗体和使用方法
CN101155831A (zh) 抗干扰素α单克隆抗体及其使用方法
CN110177564A (zh) 多价的调节t细胞调节剂
PT2594590E (pt) Moléculas de ligação ao recetor humano ox40
CN110256559A (zh) 抗kit抗体及其用途
BRPI0906550B1 (pt) Anticorpo anti-tigit, usos de um anticorpo anti-tigit e métodos in vitro para estimular a interação de cd226-pvr e/ou a interação de cd96-pvr, para aumentar ou estimular a proliferação de uma célula t ou a liberação de citocinas proinflamatórias por uma célula dendrítica, para aumentar ou estimular a resposta imune de célula t e para aumentar ou estimular a produção de citocinas proinflamatórias por uma célula dendrítica
CN105111310B (zh) 抗nogo-66受体(ngr)的中和单克隆抗体及其用途
CN111744007A (zh) 一种抗tigit抗体药物组合物及其用途
TWI646105B (zh) Ｉｌ－２１抗體
CN106661106A (zh) 抗il‑15的抗体
CN110520441A (zh) 抗TGF-β抗体及其用途
JP7165495B2 (ja) 運動調節機能向上剤
CN102119173A (zh) 凝溶胶蛋白结合剂组合物及其用途
CN102548573B (zh) Nkg2d抑制剂在治疗心血管和代谢疾病如2型糖尿病中的用途
BR112019020812A2 (pt) anticorpos anti-pd-l1-anti-tim-3 biespecíficos

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190802

RJ01 Rejection of invention patent application after publication