CN110023311B - 2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮类化合物或其药学上可接受的盐 - Google Patents

2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮类化合物或其药学上可接受的盐 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于线粒体或氧化应激疾病的治疗性和/或预防性化合物，所述线粒体或氧化应激疾病诸如癌症，肌萎缩侧索硬化症，克雅氏(Creutzfeldt‑Jakob)病，马查多‑约瑟夫(Machado‑Joseph)病，脊髓小脑性共济失调，亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，心肌梗塞，脑梗塞，与衰老相关的疾病，糖尿病类，酒精性肝损伤，慢性阻塞性肺病，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)等，其中所述化合物如式(1)所示，或其还原形式，或其药学上可接受的盐，

Description

2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮类化合物或其药学上 可接受的盐
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年11月15日提交的日本申请号2016-222028，以及于2016年12月26日提交的日本申请号2016-250981的优先权。所述这些申请的全部内容在此通过引用并入本发明。
本发明涉及2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮类化合物及其药学上可接受的盐，其可用作药物，或更具体地，可用作包含2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。或者，本发明涉及包含2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮化合物或其药学上可接受的盐的治疗剂。
发明背景
当由外部或内部因素产生的活性氧超过活体的处理能力时，则会发生氧化应激。活性氧物质(例如，过氧化氢、超氧化物自由基等)作为细胞中各种酶促反应的主要产物或副产物而生成。尽管即使在正常条件下，活体也会暴露于许多氧化应激下，但各种抗氧化***均被充分利用来维持氧化还原条件的稳态。当活性氧、过氧化物等过量，或抗氧化***崩溃，导致氧化还原条件不平衡时，蛋白质、脂质和DNA将变得紊乱，因此导致各种细胞内器官变得紊乱。因此，认为氧化应激涉及许多疾病，例如癌症、生活方式相关疾病、中枢神经***疾病、肺病、心脏病、肾病、缺血性疾病、与衰老相关的疾病等。其具体实例包括但不限于，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，弗里德赖希(Friedreich)共济失调(FRDA)，克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)，马查多-约瑟夫病(Machado-Josephdisease)，脊髓小脑性共济失调，多***萎缩症(MS)，动脉粥样硬化，心肌梗塞，脑梗塞，老年认知障碍，糖尿病类，酒精性肝损伤，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纤维化，听力丧失，和脊髓性肌萎缩症(SMA)。
同时，线粒体是真核细胞中的细胞器之一，它们的主要功能是提供ATP(腺苷三磷酸)，其是细胞生存所必需的能量。此外，由于线粒体在正常条件下是生理活性氧源，当线粒体的功能发生异常时，认为活性氧的供应平衡被破坏，从而产生或增加氧化应激。如上所述，线粒体和氧化应激之间存在密切关系。
由于上述原因，除了上述疾病之外，还可能存在许多疾病，包括与线粒体功能障碍相关的疾病，例如线粒体疾病，神经退行性疾病，与衰老相关的疾病等，其均可通过抑制氧化应激(即，将活性氧/抗氧化***的平衡恢复正常)来治疗。在一些实施方案，与线粒体功能障碍相关的疾病包括诸如肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，弗里德赖希共济失调(FRDA)，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)，Leigh脑病(Leigh综合征)，卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)，慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)，肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(Fukuhara病，MERRF，肌阵挛性癫痫，肌阵挛癫痫综合征)，皮尔逊氏病(Pearson's disease，全血细胞减少症，多器官功能障碍综合征)等。参见例如Kevin J.Barnham et al.Nature Drug Discovery 2004,3,205-214；Michael T.Lin1 et al.Nature 2006,443,787-795；Bayani Uttara etal.Current Neuropharmacology 2009,7,65-74；Toren Finkel et al.Nature 2000,408,239-247；Jiang et al.Translational Neurodegeneration 2015,4,14-19；Edens B.M.,Miller N.,and Ma Y.C.Front.Cell.Neurosci.,2016,10,44-59；和D.Simon etal.Journal of Neuroscience 2004,24(8),1987-1995。
发明摘要
由下式(1)表示的新化合物强烈抑制由于氧化应激或线粒体功能障碍引起的细胞死亡。
[项1]
本发明提供了由式(1)表示的化合物：
Figure BDA0002058896170000021
或其还原形式，或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)任选取代的C1-6烷基基团，任选取代的C2-6烯基基团，或任选取代的C2-6炔基基团，
(3)任选取代的C3-10脂环族烃基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键)，
(4)任选取代的3至8个原子组成的杂环基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团的所述环上的碳原子与同R1和R2连接的氮原子连接)，
(5)任选取代的C6-10芳基基团，或
(6)任选取代的5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(条件是在所述基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的氮原子连接)，或
R1和R2可以与同它们连接的氮原子一起形成任选取代的3至8原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键)；和
R3是
(1)任选取代的C6-10芳基基团，或
(2)任选取代的5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(条件是在所述基团中，其环上的碳原子与同R3连接的碳原子连接)。
[项2]
本发明提供了项1所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团，任选取代的C2-6烯基基团，或任选取代的C2-6炔基基团(其中各基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(3)C3-10脂环族烃基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至3个独立地选自由C1-6烷基基团、卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(4)3至8个原子组成的饱和杂环基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，
(c)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，和
(d)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述3至8个原子组成的饱和杂环基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的所述氮原子连接)，(5)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，
(c)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，和
(d)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(6)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，
(c)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，和
(d)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的所述氮原子连接)，或
R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1或2个独立地选自由卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的基团取代)；
R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)C1-6烷基羰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(g)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(h)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(i)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(j)-N(R4)COR5，
(k)-CONR6R7，
(l)-S(O)2NR8R9，
(m)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)C1-6烷基羰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(g)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(h)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(i)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(j)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(k)-N(R10)COR11，
(l)-CONR12R13，
(m)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
[项3]
本发明提供了项1或项2所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(d)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)-N(R4)COR5，
(g)-CONR6R7，
(h)-S(O)2NR8R9，
(i)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(j)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(b)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(c)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(d)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)-N(R10)COR11，
(f)-CONR12R13，
(g)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(h)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
[项4]
本发明提供了项1至项3任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代)，
(d)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，
(e)-N(R4)COR5，
(f)-CONR6R7，
(g)-S(O)2NR8R9，
(h)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(i)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族杂环(其中所述5至8个原子组成的非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)C1-6烷基基团，
(b)C1-6烷氧基基团，
(c)C3-10环烷氧基基团，
(d)C6-10芳基基团，
(e)-N(R10)COR11，
(f)-CONR12R13，
(g)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(h)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族杂环(其中所述5至8个原子组成的非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
[项5]
本发明提供了项1至项4任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，或
(3)C3-10脂环族烃基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，或
R1和R2与同它们连接的氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1或2个独立地选自由卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的基团取代)。
[项6]
本发明提供了项1至项5任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为氢原子、或C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个C1-6烷氧基基团取代)，或
R1和R2与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1或2个独立地选自由C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的基团取代)。
[项7]
本发明提供了项1至项6任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为任选取代的C1-6烷基基团，或
R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成任选取代的3至8个原子组成的含氮杂环(所述杂环可包含一个或多个不饱和键)，和
R3是任选取代的C6-10芳基基团，或任选取代的5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(条件是在所述基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)。
[项8]
本发明提供了项1至项7任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1个C1-6烷氧基基团取代)，或
R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1个C1-6烷基基团取代)；
R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代)，
(d)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代)，
(e)-N(R4)COR5，
(f)-CONR6R7，
(g)-S(O)2NR8R9，
(h)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(i)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)C1-6烷基基团，
(b)C1-6烷氧基基团，
(c)C6-10芳基基团，和
(d)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、和R7各自独立地为氢原子、或C1-10烷基基团，和R8和R9可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键)。
[项9]
本发明提供了项1至项8任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为氢原子，未取代的C1-6烷基基团，或被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代的C1-6烷基基团；或者R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的饱和含氮杂环(其中所述杂环任选地被1或2个独立地选自由卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的基团取代)。
[项10]
本发明提供了项1至项9任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(d)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)-N(R4)COR5，
(f)-CONR6R7，
(g)-S(O)2NR8R9，
(h)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(i)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或(2)5至12原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(d)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)-N(R10)COR11，
(g)-CONR12R13，
(h)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(i)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)。
[项11]
本发明提供了项1至项10任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下结构式的化合物组成的组：
Figure BDA0002058896170000111
Figure BDA0002058896170000121
Figure BDA0002058896170000131
Figure BDA0002058896170000141
Figure BDA0002058896170000151
Figure BDA0002058896170000161
Figure BDA0002058896170000171
Figure BDA0002058896170000181
[项12]
本发明提供了项1至项11任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
2-(二甲基氨基)-4-(4-甲基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-(2-甲基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
4-(2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-(吗啉-4-基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二乙基氨基)-4-(2-甲基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
4-(2-氯苯基)-2-(二甲基氨基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-[(2-二甲基氨基)-5-氧-5H-萘并[1,2-d]咪唑-4-基]苄腈；
4-[(2-二甲基氨基)-5-氧-5H-萘并[1,2-d]咪唑-4-基]-3-甲基苄腈；和
2-(二甲基氨基)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮。
[项13]
本发明提供了药物组合物，其包含项1至项12任一项所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐。
[项14]
本发明提供了用于由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病的治疗剂和/或预防剂，其中项1至项12任一项所述的化合物或其还原形式或其药学上可接受的盐、或项13所述的药物组合物用作活性成分。
[项15]
本发明提供了治疗和/或预防由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病的方法，其特征在于，向需要治疗和/或预防的患者施用治疗有效量的项1至项12任一项所述的化合物或其还原形式或其药学上可接受的盐、或施用治疗有效量的项13所述的药物组合物。
[项16]
本发明提供了项1至项12任一项所述的化合物或其还原形式或其药学上可接受的盐、或项13所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病。
[项17]
本发明提供了项14所述的治疗剂和/或预防剂，其中由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的所述疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，帕金森病，弗里德赖希共济失调(FRDA)，阿尔茨海默病，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)，Leigh综合征，卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)，慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)，肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(Fukuhara病，MERRF，肌阵挛性癫痫，肌阵挛癫痫综合征)，或皮尔逊氏病(Pearson's disease，全血细胞减少症，多器官功能障碍综合征)。
[项18]
本发明提供了项15所述的治疗和/或预防疾病的方法，其中由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的所述疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，帕金森病，弗里德赖希共济失调(FRDA)，阿尔茨海默病，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)，Leigh综合征，卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)，慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)，肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(Fukuhara病，MERRF，肌阵挛性癫痫，肌阵挛癫痫综合征)，或皮尔逊氏病(Pearson's disease，全血细胞减少症，多器官功能障碍综合征)。
[项19]
本发明提供了项16所述的化合物或其还原形式、或其药学上可接受的盐，其中由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的所述疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，帕金森病，弗里德赖希共济失调(FRDA)，阿尔茨海默病，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)，Leigh综合征，卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)，慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)，肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(Fukuhara病，MERRF，肌阵挛性癫痫，肌阵挛癫痫综合征)，或皮尔逊氏病(Pearson'sdisease，全血细胞减少症，多器官功能障碍综合征)。
另一方面，本发明提供了使用项1至项12任一项所述的化合物或其还原形式或其药学上可接受的盐、或使用项13所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病的药物中的用途。
在本发明中，除了清楚表达的组合之外，还意在可以进一步任意组合和提供一个或多个上述方面、项、实施方案、或特征。此外，本领域技术人员将从以下详细描述中认识到本发明的实施方案和优点。
本发明化合物可用作由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病(肌萎缩侧索硬化症，亨廷顿病，帕金森病，弗里德赖希共济失调(FRDA)，阿尔茨海默病，动脉粥样硬化，心肌梗塞，脑梗塞，与衰老相关的疾病，糖尿病类，酒精性肝损伤，慢性阻塞性肺病，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)，Leigh综合征，和卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS))的新型治疗剂和/或预防剂。
发明详述
除了式(1)的化合物之外，本发明化合物还包括式(2)和(3)的化合物，其是式(1)所示化合物的还原形式。
Figure BDA0002058896170000211
本发明化合物可以水合物和/或溶剂化物的形式存在。所述这些水合物和/或溶剂化物也包括在本发明的化合物中。
由于式(1)、(2)和(3)的化合物可具有一个、或任选地一个或多个不对称碳原子，并且可产生几何异构或轴向手性，所以所述化合物可以是作为几种类型的立体异构体中的一种或多种存在。在本发明中，这些单独的立体异构体及其混合物和外消旋物也包含在由本发明的式(1)、(2)和(3)表示的化合物中。此外，氘化形式，其中由通式(1)、(2)或(3)表示的化合物的任何一个或多个氢原子已转化为或富含(超过天然存在的量)氘原子(D)也包括在由通式(1)、(2)或(3)表示的化合物中。
由式(1)、(2)或(3)表示的化合物的“药学上可接受的盐”的实例包括与无机酸或有机酸形成的盐。在一些实施方案中，与无机酸形成的盐包括但不限于盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐等。在一些实施方案，与有机酸形成的盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、抗坏血酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明还包括本发明化合物的前药或其药学上可接受的盐。通常，所述前药是本发明化合物的功能衍生物，其可在体内容易地转化为活性化合物。
除非另有说明，本发明使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐，其还包含化学计量或非化学计量比的溶剂，其中所述溶剂通过非共价分子间作用力结合。在本发明中，可组合使用一种或多种类型的溶剂化物。当所述溶剂为水时，所述溶剂化物是水合物。
在本说明书中，由“任选取代的”定义的基团的取代基的数量没有特别限制，只要所述基团是可取代的，所述取代基可以是一个或多个。此外，除非另有说明，当所述基团是其他基团的一部分或者是其他基团的取代基时，也适用各个基团的描述。“取代基”定义中的碳原子数可以描述为，例如“C1-6”等。具体地，描述“C1-6烷基”与碳数为1至6的烷基同义。此外，在本说明书中，未明确说明的术语“任选取代的”取代基是指“未取代的”取代基。
本发明使用的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选地，“卤素原子”是氟原子或氯原子。
本发明使用的“烷基基团”是指直链或支链的饱和烃基团。例如，“C1-4烷基基团”、“C1-6烷基基团”、或“C1-10烷基基团”是指分别具有1至4个、1至6个、或1至10个碳原子的烷基基团。在一些实施方案，所述“C1-4烷基基团”包括甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、仲丁基基团、叔丁基基团等。烷基基团优选包括“C1-6烷基基团”，更优选“C1-4烷基基团”。在一些实施方案，除了上述那些之外，所述“C1-6烷基基团”还包括戊基基团、异戊基基团、新戊基基团、己基基团等。在一些实施方案，除了上述那些之外，所述“C1-10烷基基团”还包括庚基基团、辛基基团等。
本发明使用的“烯基基团”是指包含至少一个双键的直链或支链不饱和烃基团。例如，“C2-6烯基基团”是指具有2至6个碳原子并包含1至3个双键的直链或支链不饱和烃基团。在一些实施方案，所述“C2-6烯基基团”包括，例如，乙烯基基团、丙烯基基团、甲基丙烯基基团、丁烯基基团、甲基丁烯基基团、戊烯基基团、己烯基基团等。
本发明使用的“炔基基团”是指包含至少一个三键的直链或支链不饱和烃基团。例如，“C2-6炔基基团”是指具有2至6个碳原子并包含一个或多个三键的直链或支链不饱和烃基团。在一些实施方案，所述“C2-6炔基基团”包括，例如，丙炔基基团、甲基丙炔基基团、丁炔基基团、甲基丁炔基基团、戊炔基基团、己炔基基团等。
本发明使用的“脂环族烃基团”是指单环或多环烃基团，其中所述环是脂肪族烃环。所述环可包含一个或多个不饱和键，但所述环是非芳香族的。“脂环族烃基团”的实例包括环烷基基团、环烯基基团和环炔基基团。“脂环族烃基团”任选地被取代。在一些实施方案，“脂环族烃基团”可以稠合到芳环(例如苯、萘、吡啶等)上。譬如，“C3-10脂环族烃基团”是指脂环族部分具有3至10个碳原子的基团。在一些实施方案，“脂环族烃基团”与芳环稠合的情况包括由下列基团表示的基团：
Figure BDA0002058896170000221
等。应注意，“C3-10”表示脂环族烃基团的碳原子数，因此，当其稠合时，此种基团中包含的碳原子总数可以是10或更多。
本发明使用的“环烷基基团”是指单环或多环饱和烃基团，并且还包括稠合、桥接和螺环结构。在一些实施方案，“C3-10环烷基基团”是指具有3至10个碳原子的环状烷基基团。譬如，“C3-10环烷基基团”包括环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团、环己基基团、环庚基基团、环辛基基团、金刚烷基基团等。优选包括“C3-6环烷基基团”。
本发明使用的“环烯基基团”是指包含至少一个双键的单环或多环不饱和烃基团，并且还包括稠合、桥接和螺环结构。在一些实施方案，所述“C3-10环烯基基团”包括环丙烯基基团、甲基环丙烯基基团、环丁烯基基团、甲基环丁烯基基团、环戊烯基基团、环己烯基基团等。
本发明使用的“环炔基基团”是指包含至少一个三键的单环或多环不饱和烃基团，并且还包括稠合、桥接和螺环结构。在一些实施方案，所述“环炔基基团”包括环辛炔基基团等。
本发明使用的“烷氧基基团”是指通过氧原子与主骨架结构连接的直链或支链饱和烃基团。例如，“C1-6烷氧基基团”是指具有1至6个碳原子的烷氧基基团。在一些实施方案，所述“C1-6烷氧基基团”包括甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、1-甲基乙氧基基团、丁氧基基团、2-甲基丙氧基基团、1-甲基丙氧基基团、1,1-二甲基乙氧基基团、戊氧基基团、3-甲基丁氧基基团、2-甲基丁氧基基团、2,2-二甲基丙氧基基团、1-乙基丙氧基基团、1,1-二甲基丙氧基基团、己氧基基团、4-甲基戊氧基基团、3-甲基戊氧基基团、2-甲基戊氧基基团、1-甲基戊氧基基团、3,3-二甲基丁氧基基团、2,2-二甲基丁氧基基团、1,1-二甲基丁氧基基团、1,2-二甲基丁氧基基团等。优选包括“C1-6烷氧基基团”，更优选“C1-3烷氧基基团”。
本发明使用的“C1-6烷基磺酰基基团”是指–S(O)2R基团，其中R是如上对“C1-6烷基基团”所述的“C1-6烷基”。优选地，包括“C1-4烷基磺酰基基团”。在一些实施方案，所述“C1-6烷基磺酰基基团”包括但不限于甲基磺酰基基团、乙基磺酰基基团、丙基磺酰基基团、异丙基磺酰基基团、丁基磺酰基基团、戊基磺酰基基团、己基磺酰基基团等。
本发明使用的“C1-6烷基氨基磺酰基基团”是指–S(O)2NR(C1-6烷基)基团，其中R是氢或C1-6烷基，和“C1-6烷基氨基磺酰基基团”中的各“C1-6烷基”基团部分具有如上所述“C1-6烷基基团”中的定义。优选地，包括“C1-4烷基氨基磺酰基基团”。在一些实施方案，所述“C1-6烷基氨基磺酰基基团”包括但不限于单C1-6烷基氨基磺酰基基团或二C1-6烷基氨基磺酰基基团，例如甲基氨基磺酰基基团、乙基氨基磺酰基基团、丙基氨基磺酰基基团、二甲基氨基磺酰基基团、二乙基氨基磺酰基基团、甲基乙基氨基磺酰基基团等。
本发明使用的“C1-6烷基羰基基团”是指–C(O)R基团，其中R是如上述“C1-6烷基基团”中所定义的“C1-6烷基”。所述“C1-6烷基羰基基团”优选包括“C1-4烷基羰基基团”。在一些实施方案，所述“C1-6烷基羰基基团”包括但不限于甲基羰基基团、乙基羰基基团、丙基羰基基团、1-甲基乙基羰基基团、丁基羰基基团、2-甲基丙基羰基基团、1-甲基丙基羰基基团、1,1-二甲基乙基羰基基团等。
本发明使用的“C3-10环烷氧基基团(C3-10cycloalkoxy group)”是指-OR基团，其中R是如上对“C3-10环烷基基团”所述的“C3-10环烷基”。优选地，包括“C3-7环烷氧基基团”。在一些实施方案，所述“C3-10环烷氧基基团”包括但不限于环丙氧基基团、环丁氧基基团、环戊氧基基团、环己氧基基团、环庚氧基基团等。
本发明使用的“C6-10芳基基团”是指具有6至10个碳原子的碳数的芳香族烃基团。在一些实施方案，所述“C6-10芳基基团”包括但不限于苯基基团、1-萘基基团、2-萘基基团等。
当使用术语“任选取代的C6-10芳基基团”时，其包括但不限于C6-10芳基，其中两个或两个以上取代基连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(并且可以如本发明进一步描述的那样任选地被取代)。
本发明使用的“通过芳基基团或杂芳基基团上的两个或两个以上取代基连接形成的5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环”是指5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，所述环与芳基或杂芳基基团的原子一起具有3至6个独立地选自由碳原子、氮原子、氧原子和硫原子组成的组的原子。优选5至7个原子组成的环，更优选5或6个原子组成的环。上述所有氮原子、氧原子和硫原子均是构成环的原子。5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环与芳基或杂芳基基团的原子一起还包括两个非芳香环与芳基或杂芳基基团稠合的情况，并且还包括两个非芳香环彼此稠合的情况。在一些实施方案，所述“通过芳基基团或杂芳基基团上的两个或两个以上取代基连接形成的5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)”包括但不限于，与以下所示结构的芳基或杂芳基部分稠合的环：
Figure BDA0002058896170000241
Figure BDA0002058896170000242
等，或与以下所示结构的芳基或杂芳基部分稠合的环：
Figure BDA0002058896170000243
Figure BDA0002058896170000244
等。
本发明使用的“通过芳基基团或杂芳基基团上的两个取代基连接形成的5至8个原子组成的非芳香族杂环”是指5至8个原子组成的非芳香族杂环，其与芳基或杂芳基基团的原子一起具有3至6个独立地选自由碳原子、氮原子、氧原子和硫原子组成的组的原子，条件是至少一个或多个原子是杂原子。优选5至7个原子组成的环，更优选5或6个原子组成的环。上述所有氮原子、氧原子和硫原子均是构成环的原子。在一些实施方案，所述“通过芳基基团或杂芳基基团上的两个取代基连接形成的5至8个原子组成的非芳香族杂环(其中所述杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)”包括但不限于，与以下所示结构的芳基或杂芳基部分稠合的环：
Figure BDA0002058896170000251
等。
本发明使用的“杂芳基基团”是指5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(芳香族)。所述杂芳基基团包含一个或多个(例如，1-4个)独立地选自由氮原子、硫原子和氧原子组成的组的杂原子。其优选包括5至10个原子组成的单环或多环基团，更优选5或6个原子组成的单环杂芳基基团。在一些实施方案，所述“杂芳基基团”包括但不限于吡咯基基团，噻吩基基团，苯并噻吩基基团，苯并呋喃基基团，苯并噁唑基基团，苯并噻唑基基团，呋喃基基团，噁唑基基团，噻唑基基团，异噁唑基基团，异噻唑基基团，苯并异噁唑基基团，苯并异噻唑基基团，咪唑基基团，吡唑基基团，吡啶基基团，吡嗪基基团，嘧啶基基团，哒嗪基基团，喹啉基基团，异喹啉基基团，***基基团，三嗪基基团，四唑基基团，吲哚基基团，咪唑并[1,2-a]吡啶基基团，吡唑并[1,5-a]吡啶基基团，[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基基团，苯并咪唑基基团，喹喔啉基基团，噌啉基(cinnolyl)基团，喹唑基基团，吲唑基基团，萘啶基基团，喹啉醇基(quinolinolyl)基团，异喹啉醇基基团等。在一些实施方案，所述“多环杂芳基基团”，其中在一些实施方案，所述多环杂芳基基团任选地被C1-6烷基基团取代，包括但不限于，在以下所示位置具有连接点的基团：
Figure BDA0002058896170000252
等。(箭头的点表示与主骨架结构连接的位置。)
本发明使用的“3至8个原子组成的杂环基团”是指具有1至3个独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组的杂原子的3至8个原子组成的杂环基团。优选为4至7个原子组成的基团，更优选为5或6个原子组成的基团。上述所有氮原子、氧原子和硫原子均是构成环的原子。在一些实施方案，所述“3至8个原子组成的杂环基团”包括吡喃基基团，呋喃基基团，吡咯烷基基团，咪唑烷基基团，哌啶基基团，吗啉基基团，硫代吗啉基基团，氮杂环庚烷基(hexamethyleneiminyl)基团，噻唑烷基基团，四氢呋喃基基团，四氢吡啶基基团，氧杂环丁烷基基团，四氢吡喃基基团等。应当注意，所述“3至8个原子组成的杂环基团”还包括稠合、桥接或螺环杂环基团。
上述“杂环基团”可以与6个原子组成的芳香烃或6个原子组成的杂芳基形成稠合环。例如，所述杂环基团还包括其中5或6个原子组成的杂环基团与6个原子组成的芳香烃或6个原子组成的杂芳基稠合的情况。与所述5或6个原子组成的杂环基团稠合的6个原子组成的芳香烃的实例包括苯并。与所述5或6个原子组成的杂环基团稠合的6个原子组成的杂芳基的实例包括吡啶、嘧啶、哒嗪等。在一些实施方案，稠合杂环基团包括二氢吲哚基基团，二氢异吲哚基基团，二氢嘌呤基基团，二氢苯并二噁嗪基基团，吲唑基基团，四氢喹啉基基团，四氢异喹啉基基团，四氢萘啶基基团等。
本本发明使用的“3至8个原子组成的含氮杂环”是指3至8个原子组成的杂环基团，其除了至少一个氮原子外，还具有0至2个独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组的杂原子。优选为4至7个原子组成的环，更优选为5或6个原子组成的环。上述所有氮原子、氧原子和硫原子均是构成环的原子。在一些实施方案，所述“3至8个原子组成的含氮杂环”包括氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，氮杂环庚烷，高哌嗪，氮杂环辛烷等。应当注意，所述“3至8个原子组成的含氮杂环”基团还包括含氮的稠合、桥接和螺环杂环基团。
本发明使用的“4至10个原子组成的含氮杂环”是指4至10个原子组成的杂环基团，其除了至少一个氮原子外，还具有0至2个独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组的杂原子。优选为4至7个原子组成的环，更优选为5或6个原子组成的环。上述所有氮原子、氧原子和硫原子均是构成环的原子。在一些实施方案，所述“4至10个原子组成的含氮杂环”包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，氮杂环庚烷，高哌嗪，氮杂环辛烷，氮杂环壬烷(octamethylenimine)等。应当注意，所述“4至10个原子组成的含氮杂环”基团还包括含氮的稠合、桥接和螺环杂环基团。
本发明使用的“4至7个原子组成的环状氨基基团”是指饱和或不饱和的4至7个原子组成的环状氨基基团，其除了至少一个氮原子外，还可包含1或2个杂原子、和/或环中的羰基碳，其中所述杂原子独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组。优选为5或6个原子组成的基团。在一些实施方案，所述“4至7个原子组成的环状氨基基团”包括氮杂环丁烷基基团，吡咯烷基基团，吡咯基基团，咪唑基基团，哌啶基基团，哌嗪基基团，吗啉基基团，氮杂环庚烷基基团，高哌嗪基基团等。应当注意，所述“4至7个原子组成的环状氨基基团”还包括稠合、桥接和螺环环状氨基基团。
由式(1)或者式(2)或(3)(为式(1)的还原形式)表示的本发明化合物，包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13，并且各自具有如下所述定义。然而，本发明的技术范围不限于下述化合物的范围。
在一些实施方案，R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团，任选取代的C2-6烯基基团，或任选取代的C2-6炔基基团(其中各基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(3)C3-10脂环族烃基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(4)3至8个原子组成的饱和杂环基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(c)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，和
(d)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述3至8个原子组成的饱和杂环基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的所述氮原子连接)，
(5)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(c)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，和
(d)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(6)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(c)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，和
(d)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的所述氮原子连接)；或
R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1或2个独立地选自由氟原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的基团取代)。
在一些实施方案，R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代)，
(3)C3-10脂环族烃基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷基基团、和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代)，
(4)3至8个原子组成的饱和杂环基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)氟原子，
(b)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(c)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，和
(d)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述3至8个原子组成的饱和杂环基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的所述氮原子连接)，
(5)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(d)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，和
(e)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(6)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(d)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，和
(e)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的所述氮原子连接)，或
R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1或2个独立地选自由氟原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的基团取代)。
在一些实施方案，R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代)，
(3)C3-10脂环族烃基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代)；或
R1和R2与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1或2个独立地选自由氟原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的基团取代)。
在一些实施方案，R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团，或
(3)C3-10脂环族烃基团(其中所述基团可包含一个或多个不饱和键)，或
R1和R2与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环(其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键)。
在一些实施方案，R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)C1-6烷基羰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(g)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(h)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(i)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(j)-N(R4)COR5，
(k)-CONR6R7，
(l)-S(O)2NR8R9，
(m)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)C1-6烷基羰基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(g)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(h)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(i)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(j)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(k)-N(R10)COR11，
(l)-CONR12R13，
(m)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
在一些实施方案，R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(g)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(h)-N(R4)COR5，
(i)-CONR6R7，
(j)-S(O)2NR8R9，
(k)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(l)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(e)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(f)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(g)C3-10环烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(h)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由氟原子、C1-6烷氧基基团、和羟基基团组成的组的取代基取代)，
(i)-N(R8)COR9，
(j)-CONR10R11，
(k)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(l)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
在一些实施方案，R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(e)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(f)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(g)-N(R4)COR5，
(h)-CONR6R7，
(i)-S(O)2NR8R9，
(j)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(k)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基氨基磺酰基基团(其中各C1-6烷基基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(e)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(f)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(g)C6-10芳基基团，
(h)-N(R10)COR11，
(i)-CONR12R13，
(j)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(k)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环(其中所述8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；或者在一些实施方案，所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
在一些实施方案，R3是
(1)C6-10芳基基团(其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(e)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(f)-N(R4)COR5，
(g)-CONR6R7，
(h)-S(O)2NR8R9，
(i)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(j)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族杂环(其中所述5至8个原子组成的非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代))，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团(其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(e)C1-6烷氧基基团(其中所述基团任选地被1至3个氟原子取代)，
(f)C6-10芳基基团，
(g)-N(R10)COR11，
(h)-CONR12R13，
(i)氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，和
(j)4至7个原子组成的环状氨基基团(其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族杂环(其中所述5至8个原子组成的非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代)，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接)；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
R1和R2中的取代基数量包括但不限于1至4个，1至3个，1至2个，1个等；和R3中的取代基数量包括但不限于1至9个，1至8个，1至7个，1至6个，1至5个，1至4个，1至3个，1至2个，1个等。
在某些实施方案，通过以下实施例来说明制备本发明化合物的方法。然而，本发明的范围当然不限于此。以下反应仅仅是例示。本发明化合物可通过基于合成有机化学领域的技术人员的知识适当地组合已知的原料化合物以及常规方法或制备方法来制备得到。如果要使用的原料化合物是市售的，那么也可使用此类市售化合物。
在某些实施方案，由本发明的式(1)表示的化合物，例如通过以下制备方法制备得到。应当注意，用于以下制备方法的化合物可以形成其盐，只要它不干扰反应即可。
制备方法
在某些实施方案，由式(1)表示的化合物或其盐，例如通过下述方法制备得到。
Figure BDA0002058896170000351
在其中一个实施方案，可使用化合物(4)、市售产品或根据已知合成方法制备的物质。可使用化合物(5)、市售产品或根据已知合成方法(例如，国际公开号2005/070934小册子)制备的物质。可使用化合物(7a)和化合物(7b)、市售产品或根据已知合成方法制备的物质。应当注意，化合物(5)、(7a)和(7b)中的R1、R2和R3表示如上定义的基团。
步骤1：化合物(6)的制备步骤
化合物(6)是通过用化合物(5)处理化合物(4)制备得到。具体地，在碱存在下，用化合物(5)处理化合物(4)，从而得到化合物(6)。所述碱选自下面所示的碱等。在其中一个实施方案，所述碱是碳酸钾。用于合成化合物(6)的溶剂选自下面所示的溶剂等。在其中一个实施方案，所述溶剂是乙腈。在其中一个实施方案，此反应的温度为0至150℃。在其中一个实施方案，此反应的时间在0.5至24小时的范围内。
步骤2：化合物(1)的制备步骤
化合物(1)是通过用化合物(7a)或(7b)处理化合物(6)制备得到。具体地，在催化剂和碱存在下，将化合物(6)与化合物(7a)或(7b)偶联，得到化合物(1)。催化剂的实例包括过渡金属类，例如钯等，其盐，其络合物，以及提供在固体载体上的那些，例如聚合物等。本步骤中使用的碱选自下面所示的碱等。在其中一个实施方案，所述碱包括碳酸钾。在另一实施方案，所述碱包括碳酸钠。本步骤中使用的溶剂选自下面所示的溶剂等。在其中一个实施方案，所述溶剂包括1,2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂。在其中一个实施方案，所述反应温度为0至150℃。在另一实施方案，所述反应时间在0.5至24小时的范围内。
应根据反应类型和原料化合物等适当选择上述步骤1和2中使用的碱。合适的碱包括碱金属碳酸氢盐类，如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属碳酸盐类，如碳酸钠和碳酸钾；金属氢化物类，如氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物类，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐类，如甲醇钠和叔丁醇钠；有机金属碱类，如丁基锂和二异丙基氨基锂；和有机碱类如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。
应根据反应类型和原料化合物等适当选择上述步骤1和2中使用的溶剂。合适的溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类，如丙酮和乙基甲基酮；卤代烃类，如二氯甲烷和氯仿；醚类，如四氢呋喃(THF)、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷；芳香烃类，如甲苯和苯；脂肪烃类，如己烷和庚烷；酯类，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；和腈类，如乙腈。所述这些溶剂可以单独使用，也可以作为两种或两种以上溶剂的混合物使用。另外，根据反应类型，可使用有机碱类作为溶剂。
由式(1)、(2)或(3)表示的本发明化合物或其中间体，可通过本领域技术人员已知的方法进行分离和纯化。合适的纯化方法包括萃取，再沉淀或研磨，柱色谱法(例如，硅胶柱色谱法、离子交换柱色谱法、制备液相色谱法等)，重结晶等。以下可用作重结晶的溶剂：醇类溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇等；醚类溶剂，如***等；酯类溶剂，如乙酸乙酯等；芳香烃类溶剂，如苯、甲苯等；酮类溶剂，如丙酮等；卤素类溶剂，如二氯甲烷、氯仿等；烃类溶剂，如己烷等；极性非质子溶剂类，如二甲基甲酰胺、乙腈等；极性质子溶剂类，如水；或选自上述溶剂中的两种或两种以上的混合溶剂。可使用其他纯化方法，例如Jikken Kagaku Koza(TheChemical Society of Japan ed.,Maruzen)，第1卷等所述的方法等。
在由式(1)、(2)或(3)表示的本发明化合物或其药学上可接受的盐中，可存在不对称性，或式(1)、(2)或(3)的化合物可具有不对称碳或具有不对称碳的取代基。在此类化合物中，可能存在光学异构体、阻转异构体、对映异构体或非对映异构体。本发明化合物还包括这些阻转异构体、对映异构体、或非对映异构体、以及分离的单个异构体的混合物。具有对映异构、非对映异构或阻转异构过量的化合物可根据一般制备方法制备得到。在一些实施方案，不对称合成在制备步骤的合适阶段等，可使用具有不对称性的起始材料(例如薄荷醇、糖类和氨基酸类)，在反应序列中引入不对称性的方法，采用光学拆分的方法等。光学拆分方法的实例包括非对映体盐形成，其中由式(1)、(2)或(3)表示的化合物或中间体因此具有碱性官能团，并且在使用光学活性酸(例如，一元羧酸，如扁桃酸、N-苄氧基-丙氨酸、乳酸等，二元羧酸，如酒石酸、邻二异亚丙基酒石酸、苹果酸等，以及磺酸，如樟脑磺酸、溴樟脑磺酸等)的非反应性溶剂(例如，醇类溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇等；醚类溶剂，如***等；酯类溶剂，如乙酸乙酯等；烃类溶剂，如己烷等脂肪族烃类溶剂；或芳香烃类溶剂，如甲苯等；非质子溶剂，如乙腈等；或选自上述溶剂中的两种或多种的混合溶剂)中形成非对映体盐。当由式(1)、(2)或(3)表示的本发明化合物的中间体具有酸性官能团如羧酸基团等时，也可使用光学活性胺(例如，有机胺类，如1-苯基乙胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼定、辛可宁、***等)通过非对映体盐的形成进行光学拆分。
在某些实施方案，形成如上所述的非对映体盐的温度选自-50℃至溶剂沸点，0℃至溶剂沸点，以及室温至溶剂沸点的范围。在某些实施方案，为了提高光学纯度，可能需要将温度升高至溶剂的沸点附近一次。在此后的某些实施方案中，当通过过滤收集沉淀的盐时，如果需要，可以将温度冷却以提高产率。关于所使用的光学活性酸或胺的量，在某些实施方案，相对于底物，为约0.5至约2.0当量的范围和约1当量的范围是合适的。必要时，重结晶可以在非反应性溶剂(例如，醇类溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇等；醚类溶剂，如***等；酯类溶剂，如乙酸乙酯等；烃类溶剂如甲苯等；非质子溶剂，如乙腈等；或选自上述溶剂中的两种或多种的混合溶剂)中进行，以得到高纯度的光学活性或富集的盐。此外，在某些实施方案，根据需要光学拆分的盐，可通过一般方法采用酸或碱进行处理，以得到相应的游离形式。
由式(1)表示的化合物易于还原并转化为由式(2)或(3)表示的化合物。例如，在以下实施例中描述的LC-MS测定中，当使用含有甲酸的溶液A作为溶剂时，可以证实存在式(2)或(3)的化合物，其是式(1)所示化合物的还原形式。这些还原形式的式(2)和(3)所示化合物也被认为具有抑制由氧化应激引起的细胞死亡的作用，类似于式(1)的化合物。因此，除了式(1)所示化合物之外，本发明化合物还包括式(2)和(3)所示化合物，它们是式(1)所示化合物的还原形式。
在上述各种制备方法中的起始物料和中间体中，不适于上述制备方法的那些是可以市售得到的化合物，或可以由市售化合物和本领域技术人员已知的方法或根据本发明方法合成得到。
在某些实施方案，本发明化合物及其药学上可接受的盐可用作由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病(肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，帕金森病，弗里德赖希共济失调(FRDA)，阿尔茨海默病，多***萎缩症(MS)，克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病，马查多-约瑟夫(Machado-Joseph)病，脊髓小脑性共济失调，动脉粥样硬化，心肌梗塞，脑梗塞，与衰老相关的疾病，糖尿病类，酒精性肝损伤，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肺纤维化，听力丧失，脊髓性肌萎缩症(SMA)，慢性阻塞性肺病，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)，Leigh综合征，卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)，慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)，肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(Fukuhara病，MERRF，肌阵挛性癫痫，肌阵挛癫痫综合征)，或皮尔逊氏病(Pearson's disease，全血细胞减少症，多器官功能障碍综合征))的新型治疗剂和/或预防剂。在一些实施方案，本发明化合物及其药学上可接受的盐可用于抗肌萎缩侧索硬化症(ALS)，亨廷顿病，帕金森病和阿尔茨海默病。(参见，例如本发明背景技术部分中引用的参考文献；G.Nagesh Babu,NeurochemistryInternational(2008),52:1284-1289；Matthias L.Jauslin(2002)Human MolecularGenetics,11(24):3055-3063；Luis H.Barbeito(2004)Brain Research Reviews,47:263-274；
Figure BDA0002058896170000371
C.Barber(2006)Biochimica et Biophysica Acta,1762:1051-1067)。应当注意，在本发明中，“防止(阻止)”或“预防”是将本发明的活性成分施用于不显示疾病症状的健康人群的行为，其中在某些实施方案，其目的是，例如，预防疾病的发作。应当注意，在本发明中，“治疗(处理)”是将本发明的活性成分施用于由医生诊断为患有疾病的人群(例如，患者)的行为。
在某些实施方案，为了增强效果，本发明化合物及其药学上可接受的盐可以与脑保护药物(自由基清除剂)如依达拉奉组合/联合使用。此外，本发明所述的化合物还可以与药剂/药物组合使用，例如抗癌药物，用于肌萎缩侧索硬化症的治疗药物，用于克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病的治疗药物，用于马查多-约瑟夫(Machado-Joseph)病的治疗药物，用于脊髓小脑性共济失调的治疗药物，用于多***萎缩症(MS)的治疗药物，用于脊髓性肌萎缩症(SMA)的治疗药物，用于亨廷顿病的治疗药物，用于帕金森病的治疗药物，用于弗里德赖希共济失调(FRDA)的治疗药物，用于阿尔茨海默病的治疗药物，用于动脉粥样硬化的治疗药物，用于心肌梗塞的治疗药物，用于脑梗塞的治疗药物，用于老年认知障碍的治疗药物，用于与衰老相关的疾病的治疗药物，用于糖尿病类的治疗药物，用于酒精性肝损伤的治疗药物，用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗药物，用于慢性阻塞性肺病的治疗药物，用于肺纤维化的治疗药物，用于听力丧失的治疗药物，用于莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)的治疗药物，用于线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)的治疗药物，用于Leigh综合征的治疗药物，用于卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)的治疗药物，用于慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)的治疗药物，用于肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(Fukuhara病，MERRF，肌阵挛性癫痫，肌阵挛癫痫综合征)的治疗药物，用于皮尔逊氏病(Pearson'sdisease，全血细胞减少症，多器官功能障碍综合征)的治疗药物等。此外，为了抑制药剂/药物副作用，本发明所述的化合物可以与药剂如止吐剂，诱导睡眠的药物，抗惊厥药物，血管加压药物，抗凝血剂等组合/联合使用。
作为本发明化合物的药物产品的有效性通过可以确认药理学效果的药理学试验、可以确认体内动力学的药代动力学试验和可以确认安全性的安全性试验等来验证。例如，通过如下所述的试验来验证药物产品。所述这些试验通常可采用小鼠、大鼠、狗、猴子等进行。此外，可以在有意识或麻醉状态下进行试验。
这些试验没有限制，只要它们可以确认生理活性和安全性即可。例如，可通过以下试验来验证生理活性和安全性。
药理学试验的实例包括使用神经细胞或成纤维细胞诱导各种氧化应激的细胞死亡抑制试验等。其具体实例包括但不限于，使用源自弗里德赖希共济失调患者的人真皮成纤维细胞的细胞活力评估试验，使用源自ALS患者的人真皮成纤维细胞的细胞活力评估试验(其中氧化应激诱导的细胞死亡由一氧化氮(NO)诱导)，ALS动物模型试验，其中各个试验均在试验实施例中描述，等等。
药代动力学试验的实例包括但不限于，血液浓度评价试验，脑转移性评价试验，P-糖蛋白底物识别试验，药物相互作用试验，药物代谢途径鉴定试验，丹磺酰谷胱甘肽添加试验，氰基添加试验等。优选的化合物的实例包括显示出高的脑内转移性的化合物。
除了诸如hERG抑制试验、细胞毒性试验、埃姆斯(Ames)试验等的体外试验之外，安全性试验的实例还包括血压和心率的测定试验，心电图测定试验，一般症状观察，一般毒性试验等。
在将药物产品化合物摄入活体后，其化学结构可通过经历代谢来改变，其中可产生高反应性中间体，即可产生表达毒性(例如，肝毒性、过敏、组织坏死、致突变性、致癌性等)的活性代谢物。在氰化物捕获测定中测试本发明公开的某些化合物的稳定性(CLint内在清除率)，发现其是稳定的。通常，具有较高CLint值的化合物可能具有较高的肝毒性风险。由于测试的化合物在氰化物捕获测定中是稳定的，它们可能不太可能形成可能具有肝毒性的蛋白质加合物，因此可在较长时间内具有改善的安全风险。
本发明化合物可使用合适的用于口服给药或肠胃外给药的剂型直接进行给药或配制。所述剂型的实例包括但不限于，片剂、胶囊、粉剂，颗粒剂、溶液、悬浮液、注射剂、贴剂、巴布剂等。通过已知方法，使用药学上可接受的添加剂来制备制剂。
以下可用作添加剂，包括药学上可接受的添加剂，例如但不限于，赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、涂布剂、溶剂、增溶剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、调味剂等。在某些实施方案，药学上可接受的添加剂包括乳糖、甘露醇、结晶纤维素、具有低取代度的羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等。
在一些实施方案是使用本发明化合物或其还原形式或其药学上可接受的盐、或使用本发明药物组合物在制备治疗和/或预防由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病的药物中的用途。
本发明化合物的适宜给药途径包括但不限于，口服、肠胃外、局部、眼部或直肠给药。在某些实施方案，其日剂量根据化合物的类型、给药方法、患者的病症/年龄等而变化。例如，在口服给药的情况下，在某些实施方案，每千克体重的人体或哺乳动物可施用约0.01mg至1000mg，或约0.1mg至500mg，范围为从1至数倍。在肠胃外给药例如静脉内注射等的情况下，在某些实施方案，例如，每千克体重的人体或哺乳动物可施用约0.01mg至300mg，或约1mg至100mg。
本发明化合物与药剂组合/联合给药的时间不受限制，可同时或间隔施用于受试者。此外，可将本发明所述化合物与药剂组合制成混合物。组合药剂的剂量可使用临床适当的剂量进行适当选择。另外，本发明化合物和组合药剂的混合比例可根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、组合等进行适当选择。例如，在其中一个实施方案，当待给药的受试者是人时，相对于1重量份的本发明化合物，可使用0.1至1000重量份的组合药剂。
实施例
在下文中，参考实施例、实施例和试验实施例更具体地描述了本发明的化合物。然而，本发明的范围当然不限于这些实施例。应当注意，以下参考实施例和实施例中所示的化合物名称并不总是遵循IUPAC命名法。
在整个本发明说明书中，有时使用以下缩写词来简化描述。
Me：甲基
tert：叔/三级
Boc：叔丁氧基羰基
s：单峰
brs：宽单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
m：多重峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
CDCl3：氘代氯仿
Acetone-d6：氘代丙酮
对于参考实施例和实施例中使用的硅胶柱色谱和氨基硅胶柱色谱，使用由日本山善株式会社(Yamazen Corporation)生产的硅胶柱和氨基硅胶柱。使用下表1中所示的各种条件进行LC-MS测定。保留时间(R.T.)表示在LC-MS测定中出现质谱峰的时间。
[表1]
Figure BDA0002058896170000401
Figure BDA0002058896170000411
除非另有说明，否则对于原料化合物、反应试剂和溶剂，均使用市售的那些。
参考实施例1
4-氯-2-(二甲基氨基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮
Figure BDA0002058896170000412
将2,3-二氯-1,4-萘醌(50g)，1,1-二甲基胍硫酸盐(30g)和碳酸钾(46g)溶于乙腈(500mL)，然后将反应混合物加热回流4小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入氯仿，将反应溶液过滤。所得滤液减压浓缩，然后向残余物中加入氯仿和水，将目标物质萃取到有机层中。所得有机层用饱和食盐水洗后，经无水硫酸钠干燥。然后将有机层减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，将目标物质重结晶，得到参考实施例1(32g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.12(1H,dd,J＝7.3,1.8Hz),8.05(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.64-7.55(2H,m),3.60(3H,s),3.50(3H,s)。
LC-MS:R.T.0.82,260.6(M+1)。
参考实施例2至6
根据与参考实施例1类似的方法，使用相应的原料制备得到下表中所示的参考实施例2至6的化合物。
[表2]
Figure BDA0002058896170000413
Figure BDA0002058896170000421
箭头的点表示与主骨架结构连接的位置。
实施例1
2-(二甲基氨基)-4-(4-甲氧基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮
Figure BDA0002058896170000422
将4-氯-2-(二甲基氨基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮(2.0g)，4-甲氧基苯基硼酸(1.7g)，碳酸钾(3.1g)，和四(三苯基膦)钯(0)(444mg)加至1,2-二甲氧基乙烷(200mL)和水(40mL)的混合溶液中，将反应混合物加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。然后将所得滤液减压浓缩。向所得残余物中加入氯仿和水，然后将目标物质萃取到有机层中。所得有机层用饱和食盐水洗，然后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱法纯化，得到的固体用甲醇洗，得到实施例1的化合物(2.1g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.11(1H,dd,J＝7.3,1.4Hz),8.04(1H,dd,J＝7.1,1.6Hz),7.89(2H,d,J＝9.2Hz),7.58-7.56(2H,m),6.97(2H,d,J＝9.2Hz),3.85(3H,s),3.56(3H,s),3.43(3H,s)。
LC-MS:R.T.0.98,332.6(M+1)。
实施例2至70
根据实施例1中所述的方法，使用参考实施例1至6的化合物和相应的原料制备得到下表中所示的实施例2至70的化合物。
[表3]
Figure BDA0002058896170000431
Figure BDA0002058896170000441
Figure BDA0002058896170000451
Figure BDA0002058896170000461
Figure BDA0002058896170000471
Figure BDA0002058896170000481
Figure BDA0002058896170000491
Figure BDA0002058896170000501
Figure BDA0002058896170000511
Figure BDA0002058896170000521
Figure BDA0002058896170000531
Figure BDA0002058896170000541
Figure BDA0002058896170000551
箭头的点表示与主骨架结构连接的位置。
实施例71
2-[(2-二甲基氨基)-5-氧-5H-萘并[1,2-d]咪唑-4-基]苄腈
Figure BDA0002058896170000552
将4-氯-2-(二甲基氨基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮(200mg)，2-(2-氰基苯基)-4,4,5,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(353mg)和双(三叔丁基膦)钯(0)(39mg)加至1,2-二甲氧基乙烷(12mL)和饱和碳酸钠水溶液(2mL)的混合溶液中，反应混合物在微波辐射下、在120℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，然后将水和氯仿加至反应溶液中，并将目标物质萃取到有机层中。所得有机层用饱和食盐水洗后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱法纯化，然后将所得固体用乙酸乙酯洗，得到实施例71(15.5mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.17-8.15(1H,m),8.11-8.09(1H,m),7.76-7.74(1H,m),7.67-7.58(4H,m),7.45-7.43(1H,m),3.60(3H,s),3.41(3H,s)。
LC-MS:R.T.0.93,327.5(M+1)。
实施例72至81
根据实施例71中所述的方法，使用参考实施例1至6的化合物和相应的原料制备得到下表中所示的实施例72至81的化合物。
Figure BDA0002058896170000561
[表4]
Figure BDA0002058896170000562
Figure BDA0002058896170000571
箭头的点表示与主骨架结构连接的位置。
实施例82至96
根据实施例1中所述的方法，使用参考实施例1和2的化合物以及相应的原料合成得到下表中所示的实施例82至96的化合物。
Figure BDA0002058896170000581
[表5]
Figure BDA0002058896170000582
Figure BDA0002058896170000591
Figure BDA0002058896170000601
箭头的点表示与主骨架结构连接的位置。
试验实施例1：使用源自费里徳赖希(Friedreich)共济失调患者的人真皮成纤维 细胞进行细胞活力评估试验
对本发明所述化合物拯救通过添加L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺(BSO)而应激的源自弗里德赖希共济失调患者的真皮成纤维细胞的能力进行测试。
MEMα培养基和培养基199(Medium 199)培养基从赛默飞科技公司(ThermoScientific)获得，胎牛血清从DS Pharma获得。碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)购自Funakoshi公司，表皮生长因子(EGF)购自PeproTech公司。L-丁硫氨酸-(S,R)-亚砜亚胺和牛胰腺衍生的胰岛素购自Sigma。钙黄绿素(Calcein)-AM购自DOJINDO。测定培养基是64％MEMα培养基和25％培养基199培养基的培养基，含有10％胎牛血清，终浓度为10ng/ml的EGF，10ng/ml bFGF和10μg/mL胰岛素。细胞购自科瑞尔研究所(Coriell Institute)。
将测试化合物溶于DMSO以制备1mM或10mM储备溶液。由此储备溶液，使用DMSO进一步制备连续稀释的溶液并用于测定。
将源自弗里德赖希共济失调患者的人真皮成纤维细胞悬浮在测定培养基中，以650细胞/孔/20μl接种到384孔板中，并在37℃下在5％二氧化碳培养箱中孵育过夜。将由连续稀释的溶液(DMSO)在测定培养基中制备的测试化合物溶液以高于最终浓度的5倍的浓度加入到每孔10μL的细胞接种的平板中。然后，加入10μL的150μM BSO溶液。将反应溶液的量调节至最终50μL，并且最终BSO浓度是在30μM。将孔板在37℃下、5％CO2中孵育48小时，然后从所有孔中移除培养基，并向每个孔中加入20μl已用PBS稀释550倍的钙黄绿素(Calcein)-AM溶液。将板在37℃下孵育20至30分钟，然后通过荧光板读数器测定荧光(485nm/525nm的激发/辐射波长)。
未用BSO处理的成纤维细胞的活力程度被认为是100％，仅用BSO(不含化合物)处理的细胞的活力程度被认为是0％，而采用化合物处理的细胞的活力，其计算结果如表6所示。
[表6]
Figure BDA0002058896170000602
Figure BDA0002058896170000611
Figure BDA0002058896170000621
如表6中所示，本发明化合物在使用源自弗里德赖希共济失调患者的人真皮成纤维细胞的细胞活力评估测试中，表现出拯救源自弗里德赖希共济失调患者的成纤维细胞的活性，所述成纤维细胞通过添加BSO而受到应激。应当注意，表6中的描述“20-100”表示EC50值是在20nmol/L和100nmol/L之间的值；描述“<20”和“<3”表示EC50值分别低于20nmol/L和3nmol/L的浓度；描述“>100”表示EC50值高于100nmol/L；并且省略了具体的数值。
试验实施例2：使用源自ALS患者的人真皮成纤维细胞在NO应激诱导的细胞死亡中 的细胞活力评估试验
通过测定由向源自ALS患者的成纤维细胞中添加SIN-1等引起的NO应激诱导的细胞死亡的拯救程度来评估化合物(参考T.Aguirre(1998)Annals of Neurology,43(4):452-457)。
试验实施例3：ALS动物模型试验
通过将化合物施用于ALS模型小鼠并测定运动功能等来评估化合物，所述ALS模型小鼠在预定时间内自发地产生ALS样症状(参考Takeo Ishiyama(2004)Brain Research,1019:226–236)。
如上所述，本发明的化合物由优选的实施方案进行例示说明。然而，应当理解，本发明的范围应仅由权利要求书来解释。应当理解，本说明书中引用的专利、专利申请和文献的内容应通过引用其整体并入本说明书，如同其内容具体记载在本说明书中一样。
工业实用性
如上所述，本发明化合物可用作癌症，肌萎缩侧索硬化症，克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病，马查多-约瑟夫(Machado-Joseph)病，脊髓小脑性共济失调，亨廷顿病，帕金森病，弗里德赖希共济失调(FRDA)，阿尔茨海默病，动脉粥样硬化，心肌梗塞，脑梗塞，与衰老相关的疾病，糖尿病类，酒精性肝损伤，慢性阻塞性肺病，莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS)，Leigh综合征，卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征(KSS)等的治疗和/或预防药物。

Claims (12)

1.式(1)、(2)或(3)所示的化合物：
Figure FDA0003649868600000011
或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团、C2-6烯基基团或C2-6炔基基团，其中各基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(3)C3-10脂环族烃基团，其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，并且所述基团任选地被1至3个独立地选自由C1-6烷基基团、卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(4)3至8个原子组成的杂环基团，其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团的所述环上的碳原子与同R1和R2连接的氮原子连接，其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个卤素原子取代，和
(d)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，
(5)C6-10芳基基团，其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个卤素原子取代，和
(d)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(6)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团，其中在所述基团中，其环上的碳原子与同R1和R2连接的氮原子连接，并且其中所述基团任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个卤素原子取代，和
(d)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
R1和R2可以与同它们连接的氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环，其中所述3至8个原子组成的含氮杂环可包含一个或多个不饱和键，并且所述杂环任选地被1或2个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的基团取代；和
R3是
(1)C6-10芳基基团，其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团，其中所述C1-6烷基磺酰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团，其中C1-6烷基氨基磺酰基基团中的各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(f)C1-6烷基羰基基团，其中所述C1-6烷基羰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(g)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(h)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(i)C3-10环烷氧基基团，其中所述C3-10环烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(j)-N(R4)COR5，
(k)-CONR6R7，
(l)-S(O)2NR8R9，
(m)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(1)中的所述C6-10芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，其中当所述C6-10芳基基团与所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环连接时形成的9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团，其中在所述基团中，其环上的碳原子与同R3连接的碳原子连接，其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团，其中所述C1-6烷基磺酰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团，其中C1-6烷基氨基磺酰基中的各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(f)C1-6烷基羰基基团，其中所述C1-6烷基羰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(g)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(h)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(i)C3-10环烷氧基基团，其中所述C3-10环烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(j)C6-10芳基基团，其中所述C6-10芳基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(k)-N(R10)COR11，
(l)-CONR12R13，
(m)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(2)中的所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，其中当所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团与所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环连接时形成的8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是
(1)C6-10芳基基团，其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(d)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(e)C3-10环烷氧基基团，其中所述C3-10环烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(f)-N(R4)COR5，
(g)-CONR6R7，
(h)-S(O)2NR8R9，
(i)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(j)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(1)中的所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，其中当所述C6-10芳基基团与所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环连接时形成的9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团，其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(b)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(c)C3-10环烷氧基基团，其中所述C3-10环烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(d)C6-10芳基基团，其中所述C6-10芳基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(e)-N(R10)COR11，
(f)-CONR12R13，
(g)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(h)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(2)中的所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，其中当所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团与所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环连接时形成的8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子、或任选地被1至5个氟原子取代的C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是
(1)C6-10芳基基团，其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代，
(d)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个卤素原子取代，
(e)-N(R4)COR5，
(f)-CONR6R7，
(g)-S(O)2NR8R9，
(h)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(i)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(1)中的所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族杂环，其中所述5至8个原子组成的非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团，其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)C1-6烷基基团，
(b)C1-6烷氧基基团，
(c)C3-10环烷氧基基团，
(d)C6-10芳基基团，
(e)-N(R10)COR11，
(f)-CONR12R13，
(g)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(h)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(2)中的所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族杂环，其中所述5至8个原子组成的非芳香族杂环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接；和
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、和R13各自独立地为氢原子或C1-10烷基基团，或者R6和R7、R8和R9、以及R12和R13各自独立地可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基基团，其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，或
(3)C3-10脂环族烃基团，其中所述基团可包含一个或多个不饱和键，和所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，或R1和R2与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环，其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述3至8个原子组成的含氮杂环任选地被1或2个独立地选自由卤素原子、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团和羟基基团组成的组的基团取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为氢原子或C1-6烷基基团，其中所述基团任选地被1至3个C1-6烷氧基基团取代，或
R1和R2与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环，其中所述3至8个原子组成的含氮杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1或2个独立地选自由C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团和羟基基团组成的组的基团取代。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为C1-6烷基基团，其中各基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，或
R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环，其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键，和其中所述杂环任选地被1至4个独立地选自由以下组成的组的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个卤素原子取代，
(c)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个卤素原子取代，和
(d)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，
和
R3是C6-10芳基基团，其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团，其中所述C1-6烷基磺酰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团，其中C1-6烷基氨基磺酰基基团中的各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(f)C1-6烷基羰基基团，其中所述C1-6烷基羰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(g)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(h)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(i)C3-10环烷氧基基团，其中所述C3-10环烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(j)-N(R4)COR5，
(k)-CONR6R7，
(l)-S(O)2NR8R9，
(m)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
所述C6-10芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，其中当所述C6-10芳基基团与所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环连接时形成的9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，
或
R3是5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团，条件是在所述基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接，和其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基基团，
(c)氰基基团，
(d)C1-6烷基磺酰基基团，其中所述C1-6烷基磺酰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(e)C1-6烷基氨基磺酰基基团，其中C1-6烷基氨基磺酰基中的各C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(f)C1-6烷基羰基基团，其中所述C1-6烷基羰基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(g)C1-6烷基基团，其中所述C1-6烷基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(h)C1-6烷氧基基团，其中所述C1-6烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(i)C3-10环烷氧基基团，其中所述C3-10环烷氧基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(j)C6-10芳基基团，其中所述C6-10芳基基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子、C1-6烷氧基基团、C3-6环烷基基团和羟基基团组成的组的取代基取代，
(k)-N(R10)COR11，
(l)-CONR12R13，
(m)氨基基团，其中所述氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(n)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团上的两个或两个以上取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，其中当所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团与所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环连接时形成的8至18个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为C1-6烷基基团，其中所述基团任选地被1个C1-6烷氧基基团取代，或
R1和R2可以与同它们连接的所述氮原子一起形成3至8个原子组成的含氮杂环，其中所述3至8个原子组成的含氮杂环可包含一个或多个不饱和键，和所述杂环任选地被1个C1-6烷基基团取代；
R3是
(1)C6-10芳基基团，其中所述基团任选地被1至7个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)C1-6烷基基团，其中所述基团任选地被1至3个独立地选自由卤素原子和C1-6烷氧基基团组成的组的取代基取代，
(d)C1-6烷氧基基团，其中所述基团任选地被1至3个卤素原子取代，
(e)-N(R4)COR5，
(f)-CONR6R7，
(g)-S(O)2NR8R9，
(h)氨基基团，其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，和
(i)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(1)中的所述C6-10芳基基团上的两个取代基可以连接形成5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环，其中当所述C6-10芳基基团与所述5至8个原子组成的非芳香族碳环或非芳香族杂环连接时形成的9至16个原子组成的环任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，或
(2)5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团，其中所述基团任选地被1至9个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：
(a)C1-6烷基基团，
(b)C1-6烷氧基基团，
(c)C6-10芳基基团，和
(d)4至7个原子组成的环状氨基基团，其中所述4至7个原子组成的环状氨基基团任选地被1或2个C1-6烷基基团取代，
条件是在所述5至12个原子组成的单环或多环杂芳基基团中，其环上的碳原子与同R3连接的所述碳原子连接；和
R4、R5、R6、和R7各自独立地为氢原子或C1-10烷基基团，和R8和R9可以一起形成4至10个原子组成的含氮杂环，其中所述杂环可包含一个或多个不饱和键。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure FDA0003649868600000101
Figure FDA0003649868600000111
Figure FDA0003649868600000121
Figure FDA0003649868600000131
Figure FDA0003649868600000141
Figure FDA0003649868600000151
Figure FDA0003649868600000161
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
2-(二甲基氨基)-4-(4-甲基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-(2-甲基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
4-(2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-(吗啉-4-基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二乙基氨基)-4-(2-甲基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
4-(2-氯苯基)-2-(二甲基氨基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-(二甲基氨基)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮；
2-[(2-二甲基氨基)-5-氧-5H-萘并[1,2-d]咪唑-4-基]苄腈；
4-[(2-二甲基氨基)-5-氧-5H-萘并[1,2-d]咪唑-4-基]-3-甲基苄腈；和
2-(二甲基氨基)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5H-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮。
10.药物组合物，其包含权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用于由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病的治疗剂和/或预防剂，其中权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药物组合物用作活性成分。
12.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由氧化应激或线粒体功能障碍引起或加重的疾病的药物中的用途。
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