EA035576B1 - Производное на основе 1,2-нафтохинона и способ его получения - Google Patents

Производное на основе 1,2-нафтохинона и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
EA035576B1
EA035576B1 EA201691136A EA201691136A EA035576B1 EA 035576 B1 EA035576 B1 EA 035576B1 EA 201691136 A EA201691136 A EA 201691136A EA 201691136 A EA201691136 A EA 201691136A EA 035576 B1 EA035576 B1 EA 035576B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
added
filtered
vacuo
Prior art date
Application number
EA201691136A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691136A1 (ru
Inventor
Вхее Сеонг Ли
Ми Дзунг Ли
Бо Дзунг Ким
Тае Чеул Рох
Сеунг Хоон Ли
Киу Дае Ли
Ю-Хуи Ли
Тае Хван Квак
Original Assignee
КейТи ЭНД Джи ЛАЙФ САЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КейТи ЭНД Джи ЛАЙФ САЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН filed Critical КейТи ЭНД Джи ЛАЙФ САЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН
Publication of EA201691136A1 publication Critical patent/EA201691136A1/ru
Publication of EA035576B1 publication Critical patent/EA035576B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение раскрывает соединение, представленное формулой (3) или (4), или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер, способ их получения и содержащую их фармацевтическую композицию, которая обладает эффектами лечения или предотвращения метаболических синдромовгде R-R, Rи X-Xявляются такими, как определено в п.1.

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к производному на основе 1,2-нафтохинона, способу его получения и содержащей его композиции, которая обладает эффектами лечения и предотвращения при метаболических синдромах.
Уровень техники
Метаболические синдромы представляют собой факторы риска, такие как гипертриглицеридемия, гипертензия, нарушение метаболизма глюкозы, нарушение свертывания крови и ожирение, и могут вызывать заболевания, такие как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, гиперхолестеринемия, рак, камни в желчном пузыре, артрит, артралгия, заболевания органов дыхания, апноэ во время сна, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, менструальная нерегулярность и подобные. Следовательно, метаболические синдромы представляют большую угрозу для современных людей. Согласно стандарту Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), опубликованному в Америке, 2001, считают, что пациент страдает от метаболического синдрома, когда пациент обладает по меньшей мере одним из 1) обхвата талии 40 дюймов (102 см) или более для мужчин, обхват талии 35 дюймов (88 см) или более для женщин, 2) триглицериды 150 мг/дл или более, 3) HDL холестерин 40 мг/дл или меньше для мужчин и 50 мг/дл или меньше для женщин, 4) кровяное давление 130/85 мм рт.ст. или более, 5) глюкоза натощак 110 мг/дл. У азиатов, когда мужчина имеет обхват талии 90 см или более, и женщина имеет обхват талии 80 см или более, их считают страдающими от абдоминального ожирения. Когда данные стандарты применяли к корейцам, недавно сообщалось, что приблизительно 25% корейцев страдают от метаболических синдромов.
Хроническое и длительное потребление высококалорийной пищи считают основным фактором риска данных метаболических синдромов. Метаболическая активность снижается в результате избыточного потребления калорий, отсутствия упражнений, продления жизни, старения и подобных, посредством этого вызывая ожирение, диабет и метаболические синдромы в результате избыточного потребления калорий.
В качестве способов лечения осуществляют диетотерапию, лечебную гимнастику, терапию с контролированием поведения, лекарственную терапию и подобные. Однако поскольку точные причины метаболических синдромов являются неизвестными, эффекты лечения в настоящее время являются незначительными, и симптомы просто облегчают или замедляют развитие заболевания. Обнаружен ряд терапевтических целей, но еще не сообщалось о превосходных терапевтических мишенях.
Между тем, поскольку NADH (никотинамидадениндинуклеотид) и NADPH (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) учавствуют в процессе биосинтеза жиров, где соотношения NAD'/NADH и NADP'/NADPH снижаются и, таким образом, NADH и NADPH сохраняются in vivo или in vitro, и NADH и NADPH применяют в качестве основных субстратов, вызывающих образование активных форм кислорода (ROS), когда они присутствуют в избытке, ROS вызывает заболевания, такие как воспалительные заболевания. В силу вышеизложенного, если in vivo или in vitro окружающую среду можно изменять так, чтобы стабильно поддерживать состояние, в котором соотношения NAD'/NADH и NADP'/NADPH являются повышенными, можно активировать окисление жиров в результате NAD' и NADP' и последовательности энергопотребляющего метаболизма. Как результат, если можно активировать механизм действия, постоянно поддерживающий низкую концентрацию NAD(P)H, ряд заболеваний, включая ожирение, можно лечить запуском потребления избыточных калорий.
Для увеличения концентрации и доли NAD(P)+, который представляет собой сигнальный мессенджер, известный как осуществляющий ряд функций, как описано выше, рассматривают способы ниже, вопервых, способ контролирования способа утилизации в качестве способа биосинтеза NAD(P)+; вовторых, способ увеличения концентрации NAD(P)+ in vivo активацией генов или белков ферментов, применяя NAD(P)H в качестве субстрата или кофермента; в-третьих, способ увеличения концентрации NAD(P)+ обеспечением NAD(P)+ или его аналога, производного, предшественника или пролекарства извне; и подобные.
NAD(P)H:хuноноксидоредуктазу (ЕС1,6,99,2) называют DT-диафоразой, хинонредуктазой, менадионредуктазой, редуктазой витамина K, редуктазой азокрасителей или подобными. Данная NQO существует в двух изоформах, а именно, NQO1 и NQO2 (ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, т. 38-39, 33-50). NQO представляет собой флавопротеин и способствует удалению хинона или хиноновых производных посредством реакции дезактивации. NQO применяет NADH и NADPH в качестве доноров электронов. Активация NQO препятствует образованию высокореакционноспособных хиноновых метаболитов, удаляет бензо(Й)пирен или хинон и снижает токсичность хрома. Хотя активация NQO протекает во всех тканях, ее активация зависит от типа ткани. В общем, подтверждается, что экспрессия NQO увеличивается в раковых клетках и тканях, таких как клетки печени, желудка, почки и подобных. Экспрессия NQO гена запускается ксенобиотиками, антиоксидантами, окислителями, тяжелыми металлами, ультрафиолетовым светом, радиацией и подобными. NQO представляет собой часть набора клеточных защитных механизмов, вызываемых оксидативным стрессом. Комбинированная экспрессия генов, связанных с защитными механизмами, включая NQO, защищает клетки от оксидативного стресса, свободных радикалов и неоплазии. NQO обладает очень широкой субстратной специфичностью, и в качестве ее субстратов мож- 1 035576 но применять хинон, хинонимины и нитро- и азосоединения.
Среди них NQO1 в основном экспрессируется в эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках. Это значит, что NQO1 может функционировать как защитный механизм от соединений, поглощаемых через воздух, глотку или кровеносные сосуды. Недавно сообщалось, что экспрессия NQO1 гена значительно повышена в жировых тканях людей, страдающих от метаболического синдрома, и экспрессия NQO1 в больших жировых клетках является статистически значительно большей. Когда потерю веса вызывают диетотерапией, экспрессия NQO1 пропорционально снижается с потерей веса. Подтверждается, что количество мРНК NQO1 является пропорциональным GOT и GPT, известным в качестве индикаторов синдрома жирной печени. Следовательно, считают, что NQO1 может играть роль в метаболических синдромах, связанных с ожирением, когда считают, что экспрессия NQO1 в жировых тканях связана с ожирением, толерантностью к глюкозе и показателем функции печени (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92 (6):2346. 2352).
Описание
Техническая проблема
Следовательно, настоящее изобретение было осуществлено для решения вышеуказанных и других технических проблем, которые еще не решены.
В частности, настоящее изобретение призвано предоставить производное на основе 1,2нафтохинона, имеющее новую структуру.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляют данное новое соединение.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставляют композицию для лечения или предотвращения метаболических синдромов, причем композиция содержит данное новое соединение в терапевтически эффективном количестве в качестве активного ингредиента.
Согласно еще другому аспекту настоящего изобретения предоставляют способ лечения или предотвращения метаболических синдромов, применяя данное новое соединение в качестве активного ингредиента.
Техническое решение
Согласно одному аспекту настоящего изобретения вышеуказанные и другие цели можно достигнуть предоставлением соединения, представленного формулой (3) или (4), указанными ниже, или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или диастереомера
где R1 представляет собой Н, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5, циклопропилкарбонил или -NHCH2C6H5F;
R2 представляет собой водород,
R3 представляет собой водород или -C(O)R'3;
R6 представляет собой водород, С1-С4-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном или гидрокси, -(CR'5R'6)m-С6-С10-арил, который является незамещенным или замещен галогеном, С1С3-алкилом или С1-С3-алкокси, незамещенный -(CR'5R'6)m-С4-С6-гетероарил, имеющий один атом N, незамещенный -(CR'5R'6)m-С4-С6-гетероциклоалкил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, -(CHR'5)m-NR'3R'4, -C(O)R'3 или -CO(O)R'3;
R4 представляет собой водород, галоген, С2-С5-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, гидрокси или С4-С6-гетероциклоалкилом, имеющим один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, незамещенный С1-С4-алкокси, незамещенный С3-С8-циклоалкил, С4С6-гетероциклоалкил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, С6-С10-арил, который является незамещенным или замещен С1-С3-алкокси, незамещенный С5-С6гетероарил, имеющий один атом N, незамещенный -(CR'5R'6)m-С6-С10-арил, -(CR'5R'6)m-С6-С10-арилокси, который является незамещенным или замещен галогеном или ^-С^алкилом, незамещенный -(CR'5R'6)mC5-C6-гетероциклоалкил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, незамещенный -(CR'5R'6)m-NR'3R'4, незамещенный -(CR'5R'6)m-OR'3 или -NR'3R'4;
где каждый R'3 и R'4 независимо представляет собой водород, С1-С4-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, незамещенный ^-С^алкоксикарбонил, С6-С10-арил, который является незамещенным или замещен галогеном или С1-С3-алкилом, или незамещенный С3-С8-циклоалкил;
каждый R'5 и R'6 независимо представляет собой водород или С1-С3-алкил;
m представляет собой натуральное число от 1 до 2;
- 2 035576 каждый X1, X2, Х3 и Х4 независимо представляет собой CR1 или CR2, или один из Х1 и Х4 представляет собой N.
Ниже, при условии, что не указано иначе, соединение формулы (3) или (4) в качестве активного ингредиента терапевтического агента содержит любой из его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или диастереомера, и все из них следует считать включенными в объем настоящего изобретения. Для удобства описания их просто называют соединением формулы (3) или (4).
Соединение формулы (3) или (4) согласно настоящему изобретению имеет новую структуру, которая проявляет превосходные эффекты лечения или предотвращения метаболических заболеваний in vivo посредством эффектов имитации физической нагрузки, как описано в экспериментальных примерах ниже.
В частности, соединение формулы (3) или (4) согласно настоящему изобретению может увеличивать соотношение АМФ/АТФ вызыванием того, что NAD(Р)Н:хuноноксидоредуктаза (NQO1) в качестве окислительно-восстановительного фермента увеличивает соотношение NAD'/NADH in vivo. Увеличение АМФ в клетках активирует АМФК, функционирующую как энергетический измеритель, и, таким образом, липометаболизм облегчается в результате экспрессии PGCla, активирующего энергетический метаболизм в митохондриях, посредством этого восполняя недостаточную энергию АТФ. Кроме того, повышенный NAD' применяют в качестве кофактора ферментов метаболизма глюкозы и ферментов, связанных с липометаболизмом, in vivo, и, таким образом, способствует метаболизму. Кроме того, цАДФР, образующаяся в результате разложения NAD', разряжает Са2+ в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и, таким образом, синергически активирует митохондриальный метаболизм. Соответственно, эффекты имитации физической нагрузки можно вызывать in vivo.
Выражения, применяемые в настоящем изобретении, будут просто описаны.
Выражение фармацевтически приемлемая соль обозначает состав соединения, который не вызывает сильных стимулов в организме, в который вводят соединение, и не устраняет его биологическую активность и свойства.
Выражение энантиомер или диастереомер имеет такое же значение, как выше.
Фармацевтическая соль содержит кислоты, образующие нетоксичную соль присоединения кислоты, содержащую фармацевтически приемлемые анионы, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и подобные, органические карбоновые кислоты, такие как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, и соли присоединения кислоты, образованные из сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота и подобные. Примеры фармацевтически приемлемых солей карбоновых кислот включают соли металлов или соли щелочно-земельных металлов, образованные литием, натрием, калием, кальцием, магнием и подобными, соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин и подобных, и органические соли, таких как дициклогексиламин, Ы-метил-П-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин, триэтиламин и подобных. Соединение формулы (3) или (4) согласно настоящему изобретению можно превратить в соли общепринятым способом.
Выражение энантиомер или диастереомер обозначает каждый из двух или более соединений с одинаковой формулой, но отличным расположением атомов в молекуле, и различными свойствами. Выражение энантиомер обозначает каждую из пары молекул, которые представляют собой зеркальные отображения друг друга, подобные правой и левой руке. Кроме того, выражение диастереомер обозначает стереоизомер, который не является зеркальным отображением, подобный транс-форме или цисформе, и он ограничивается фармацевтически приемлемым диастереомером в настоящем изобретении. Все их изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.
Выражение алкил обозначает алифатические углеводородные группы. В настоящем изобретении алкил включает насыщенный алкил, который не содержит алкеновые или алкиновые части, и ненасыщенный алкил, который содержит по меньшей мере одну алкеновую или алкиленовую часть. В частности, алкил согласно настоящему изобретению может представлять собой насыщенный алкил, который не содержит алкеновой или алкиновой частей. Алкил может включать разветвленный, линейный и циклический типы. Кроме того, поскольку алкил включает структурные изомеры, например С3 алкил может обозначать пропил и изопропил.
Выражение алкен обозначает углеводороды, содержащие по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, и выражение алкин обозначает углеводороды, содержащие по меньшей мере два атома углерода, соединенные по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью.
Выражение гетероциклоалкил обозначает заместитель, в котором циклический углерод замещен кислородом, азотом, серой или подобным.
Выражение арил обозначает ароматический заместитель, содержащий по меньшей мере одно кольцо, содержащее ковалентную π электронную систему. Арил включает моноциклические или конденсированные полициклические (т.е. у колец есть общие соседние пары атомов углерода) группы. При
- 3 035576 замещении замещающая группа может быть соответствующим способом присоединена в орто (о), мета (м) или пара (п) положениях.
Выражение гетероарил обозначает ароматическую группу, содержащую по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо.
Примеры арила или гетероарила включают фенил, фуран, пиран, пиридил, пиримидил, триазил и подобные, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Выражение галоген обозначает элементы, принадлежащие к группе 17 Периодической таблицы, и они могут, в частности, представлять собой фтор, хлор, бром или йод.
Выражение арилокси обозначает группу, в которой атом кислорода соединен с одним углеродом ароматического кольца. Например, когда кислород соединен с фенильной группой, -О-С6Н5 и -С6Н4-Оявляются возможными.
Другие выражения можно интерпретировать как значения, обычно известные в данной области техники.
В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, в соединении формулы (3) или (4) R1 представляет собой Н, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 или -NHCH2C6H5F;
R2 представляет собой Н, и каждый из Х2 и Х3 представляет собой СН.
В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению в соединении формулы (3) или (4) Х1 представляет собой СН или N;
Х2 представляет собой CR,. где Ri представляет собой Н, Cl, F, NO2, NH2, ацетиламино, диметиламино или циклопропилкарбонил;
R2 представляет собой Н;
Х3 и Х4, каждый независимо, представляет собой СН;
R3 представляет собой Н или циклопропилкарбонил,
R4 представляет собой (С2-С5)алкил, циклопропил, циклопропилкарбонил, циклогексил, бензил, фенил, необязательно замещенный метокси, феноксиметил, необязательно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из группы, состоящей из фтора и метила, фениламинометил, необязательно замещенный в ароматическом кольце двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из фтора и метила, Nметилфениламинометил, 2-(4-фторфенил)этил, диметиламинометил, 1-(диметиламино)этил, диметиламино, 1-(морфолин-4-ил)этил, пироллидин-1-ил, 1-(пироллидин-1-ил)этил, морфолин-4-ил, хлор, этокси, тетрагидрофуран-2-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-гидроксипроп-2-ил, 1-гидроксиэтил, 1,1-дифторэтил или пиридин-3-ил;
R6 представляет собой Н, (С1-С3)алкил, циклопропилкарбонил, изопропилкарбонил, (С2-С4)алкоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-гидроксиэтил, карбамазепинил, бензил, необязательно замещенный в ароматическом кольце радикалом, выбранным из фтора, хлора или метила, или пиридинилметил;
n равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления согласно настоящему изобретению R3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления согласно настоящему изобретению R4 представляет собой замещенный или незамещенный С^Сд-алкил.
В определенных вариантах осуществления согласно настоящему изобретению галоген может представлять собой фтор, и арил может представлять собой С6 арил.
Соединение формулы (3) и соединение формулы (4) могут быть представлены одним из соединений ниже, но настоящее изобретение не ограничивается соединениями ниже
- 4 035576
- 5 035576
- 6 035576
Более предпочтительно соединение формулы (3) и соединение формулы (4) могут представлять собой одно из соединений ниже
- 7 035576
Более конкретно соединение формулы (3) и соединение формулы (4) могут представлять собой одно из соединений ниже
В еще одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению соединение имеет формулу (4).
В одном конкретном варианте осуществления согласно настоящему изобретению соединение представляет собой
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (3) или (4).
Специалист (специалист в данной области техники) может получить соединения на основе структуры формулы (3) или (4) согласно ряду способов. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение включает данные способы. То есть соединение формулы (3) или (4) можно получить, произ- 8 035576 вольно комбинируя ряд способов получения, применяемых на предшествующем уровне техники настоящего изобретения. Следовательно, объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения соединения формулы (3) или (4) может включать:
A1 ) реакцию соединения формулы (5), представленного ниже, с основанием и затем с QZ, где Q представляет собой C6H5CH2- или СН3ОС6Н4СН2- и Z представляет собой галоген;
B1) реакцию соединения, полученного в реакции (A1), с соединением формулы (6), представленным ниже, и затем реакцию с HNO3 в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты, вводя -NO2 в орто-положение к амидной группе;
C1) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (B1), применяя Pd/C;
D1) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (C1), в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты; и
E1) получение конечного продукта окислением, применяя IBX, после гидролиза соединения, полученного на стадии циклизации (D1)
ОН
где R1, R2, R4, X1, X2, X3 и Х4 являются такими же, как определено выше, и Z' представляет собой галоген, Y представляет собой -NH2.
Основание может представлять собой любое основание, широко применяемое в данной области техники, например сильное основание, более конкретно К+(СН3)3СО- или K2CO3.
Кроме того, способ может дополнительно включать:
F1) реакцию соединения, полученного на стадии получения (E1), с R3Z или R6Z, где каждый R3 и R6 является таким же, как определено выше, и Z представляет собой галоген, получая конечный продукт.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ получения соединения формулы (3) или (4) может включать:
А2) реакцию соединения формулы (5), представленного ниже, с QZ, где Q представляет собой С6Н5СН2- или СН3ОС6Н4СН2- и Z представляет собой галоген;
В2) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (А2), применяя Pd/C;
С2) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (В2), с соединением формулы (6), представленным ниже, в основных условиях и затем реакцию с HNO3 в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты, вводя -NO2 в орто-положение к амидной группе;
D2) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (С2), применяя Pd/C;
Е2) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (D2), в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты; и
F2) гидрирование соединения, полученного на стадии циклизации (Е2), и затем получение конечного продукта окислением, применяя IBX
ОН
где R1, R2, R4, X1, X2, X3 и Х4 являются такими же, как определено выше, Y представляет собой -NO2 и Z' представляет собой галоген.
В этой связи, в соединении формулы (5) Х1 может представлять собой N, Х2, Х3, и Х4 может пред- 9 035576 ставлять собой СН, и Y может представлять собой NO2.
Выделение смеси после завершения реакции согласно настоящему изобретению можно осуществлять общепринятыми способами постобработки, например колоночной хроматографией, перекристаллизацией, ВЭЖХ или подобными.
Способ получения может дополнительно включать, между восстановлением (D2) и циклизацией (Е2):
D2-1) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (D2), с R3Z или R6Z, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (3) или (4), и Z представляет собой галоген.
В конкретном варианте осуществения настоящее изобретение включает способ получения 2изопропил-1Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-диона, включающий следующие стадии:
1) синтез соединения В-1 реакцией соединения А и ангидрида изомасляной кислоты в основных условиях, полученных при применении пиридина;
2) реакция соединения В-1 и HNO3 в кислых условиях, полученных при применении ангидрида уксусной кислоты;
3) восстановление соединения В-2, применяя Pd/C и гидразин;
4) циклизация соединения В-3 в кислых условиях, полученных при применении уксусной кислоты; и
5) окисление соединения В-4, применяя 2-иодоксибензойную кислоту (IBX) в основных условиях, полученных при применении ДМФА, с получением 2-изопропил-1Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-диона (соединение В-5)
Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров и экспериментальных примеров ниже.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения метаболических синдромов, содержащей: (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (3) или (4) и/или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер и/или диастереомер; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или среду, или их комбинацию.
Выражение фармацевтическая композиция обозначает смесь соединения согласно настоящему изобретению и химических ингредиентов, таких как разбавитель, носитель и подобные. Фармацевтическая композиция способствует введению соединения в организмы. В качестве способа введения соединения имеются пероральное, инъекцией, аэрозольное, парентеральное и местное введение, но настоящее изобретение не ограничивается ими. Фармацевтическую композицию можно получить реакцией с кислыми соединениями, такими как хлористоводородная кислота, бромноватая кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота или подобными.
Выражение терапевтически эффективное количество обозначает терапевтически эффективное количество активного ингредиента в смеси, вводимой для облегчения или ослабления одного симптома или более целевого заболевания или задерживания появления клинических маркеров или симптомов заболеваний, требующих предотвращения. Следовательно, терапевтически эффективное количество обозначает количество, обладающее: (1) эффектами замедления развития заболевания, (2) эффектами частичной остановки развития заболевания и/или (3) эффектами частичного облегчения (предпочтительно устранения) одного или более симптомов, связанных с заболеванием. Терапевтически эффективное количество можно определить эмпирически испытанием соединения в in vivo и in vitro модельных системах, публично известных для заболевания, требующего лечения.
Выражение носитель определяют как соединение, способствующее применению соединения на клетках или тканях. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой общепринятый носитель, облегчающий добавление ряда органических соединений в клетки или ткани организма.
- 10 035576
Выражение разбавитель определяют как соединение, стабилизирующее биологическую активность заявленного соединения и разбавленное в воде, содержащей соединение. В данной области техники буферный раствор, содержащий растворенную соль, применяют в качестве разбавителя. В качестве обычно применяемого буферного раствора имеется фосфатный буферный раствор, имитирующий солевую концентрацию человеческого тела. Поскольку буферная соль может контролировать рН раствора при низкой концентрации, буферный разбавитель обладает незначительным влиянием на биологическую активность соединения.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, можно вводить отдельно или в виде фармацевтической композиции, содержащей другие активные ингредиенты или подходящие носители или среды. В этой связи способы, связанные со способами формулирования и введения соединений, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18-e изд., 1990.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить открыто известными способами, применяя общепринятое смешение, растворение, гранулирование, консервирования, распыление, эмульгирование, инкапсулирование, улавливание, лиофилизацию или подобные.
Следовательно, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить общепринятым способом, применяя по меньшей мере один терапевтически приемлемый носитель, включая среды или добавки, способствующие получению активного соединения в фармацевтически приемлемом составе. Подходящий состав вводят согласно выбранному способу введения. Открыто известный способ и любые носители и среды можно подходящим образом применять согласно способам, известным в данной области техники, например способам, описанным в Remington's Pharmaceutical Sciences. Соединение формулы (3) или (4) согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде инъецируемого состава, перорального состава или подобных.
Для инъецируемого состава ингредиенты согласно настоящему изобретению можно формулировать в виде жидкости, предпочтительно терапевтически подходящего буфера, такого как раствор Хэнка, раствор Рингера или соляной раствор. Для введения для проникновения через слизистую, в составе применяют непроникающий агент для барьера, через который осуществляется проникновение. Данные непроникающие агенты являются открыто известными в данной области техники.
Для перорального введения соединения легко формулировать смешением терапевтически приемлемых носителей, открыто известных в данной области техники, с активными соединениями. Данные носители облегчают формулирование соединений согласно настоящему изобретению в виде таблеток, лекарственных средств, порошков, гранул, фармацевтических составов со сладким наполнителем, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и подобных, предпочтительно капсул, таблеток, пилюль, порошков и гранул, более конкретно капсул. Таблетки и пилюли предпочтительно получают в кишечнорастворимой оболочке. Получение лекарственного средства для перорального введения можно осуществлять смешением одного соединения или более согласно настоящему изобретению с одной средой или более. В некоторых случаях, ядро таблетки или фармацевтического состава со сладким наполнителем можно получить распылением смеси продуктов реакций и обработкой гранулярной смеси после добавления подходящей выбранной добавки. В качестве подходящих сред, имеются наполнители, такие как лактоза, сахароза, маниитол или сорбитол, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или материал на основе целлюлозы, такой как поливинилпирролидон (PVP). При необходимости, можно добавлять к нему разрыхлитель, такой как сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновую кислоту или ее соли, такие как альгинат натрия, смазывающий агент, такой как стеарат магния, или носитель, такой как связующее.
Примеры фармацевтических препаратов, применяемых для перорального введения, включают гладкие герметичные капсулы, полученные из желатина и пластификатора, такого как гликоль или сорбитол, и твердые капсулы, полученные из желатина. Твердую желатиновую капсулу получают из смеси наполнителя, такого как лактоза, связующего, такого как крахмал, и/или смазывающего агента, такого как тальк или стеарат магния, и она содержит активные ингредиенты. В мягкой капсуле активные соединения можно растворять или диспергировать в подходящих растворах, таких как жирные кислоты, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, можно включать в них стабилизатор. Все препараты для перорального введения должны иметь состав, подходящий для данного введения.
Соединения можно формулировать для парентерального введения инъекцией, например болюсной инъекцией или непрерывным вливанием. Состав для инъекции можно обеспечивать в однодозовом виде, применяя, например, ампулу, содержащую консервант, или многодозового контейнера. Композиция может представлять собой суспензию с масляной или жидкой средой, раствор или эмульсию и может содержать ингредиенты, такие как суспензия, стабилизатор и/или диспергатор для состава.
Кроме того, активные ингредиенты могут представлять собой порошки для нанесения подходящей среды, такой как вода, в виде стерилизованного апирогенного материала, такого как вода для нанесения.
Соединения, например, можно формулировать в виде композиций для ректального введения, таких как суппозитории или агентов для удерживающей клизмы, содержащих общепринятые субстраты для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
- 11 035576
Фармацевтическая композиция, подходящая для настоящего изобретения, включает композицию, содержащую активные ингредиенты в эффективных количествах, достигая их предполагаемую цель. Более конкретно выражение терапевтически эффективное количество обозначает количество, эффективное для сохранения подвергаемого лечению субъекта или предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество может определить специалист в данной области техники.
При формулировании в виде однократной дозы соединение формулы (3) или (4) в качестве активного ингредиента предпочтительно включают в количестве приблизительно 0,1-1000 мг. Вводимое количество соединения формулы (3) или (4) определяют согласно предписанию лечащего врача, принимая во внимание вес и возраст пациента, характеристики и тяжесть заболевания. Однако обычно вводимое количество, требуемое для лечения взрослого, составляет приблизительно 1-1000 мг в день, в зависимости от частоты и интенсивности введения. Для взрослых суммарное вводимое количество, внутримышечно или внутривенно вводимое в день, составляет приблизительно 1-500 мг, и некоторым пациентам предпочтительно вводят большее количество.
Метаболические заболевания согласно настоящему изобретению могут представлять собой ожирение, синдром жирной печени, атеросклероз, инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, диабет, гиперлипидемию, артериальную гипертензию, ретинит или почечную недостаточность, болезнь Хантингтона или воспаление, особенно синдром жирной печени, диабет или болезнь Хантингтона, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения метаболических синдромов, применяя терапевтически эффективное количество соединения формулы (3) или (4) или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или диастереомера. Выражение лечение обозначает то, что развитие заболевания останавливается или замедляется, при применении на субъекте, страдающем от симптомов заболевания, и выражение предотвращение обозначает то, что возникновение заболевания блокируется или задерживается при применении на субъекте, имеющем большой риск возникновения заболевания, хотя симптомы заболевания еще не проявляются.
Полезные эффекты.
Как описано выше, новое 1,2-нафтохиноновое производное согласно настоящему изобретению вызывает системное улучшение посредством митохондриального биосинтеза в результате митохондриальной активации и изменения в двигательном мышечном волокне, связанном с выносливостью, вызыванием генетических изменений, обычных при длительном ограничении калорий и физических упражнениях, таких как активация АМФК в качестве механизма потребления энергии в зависимости от энергетических изменений в окружающей среде в клетках, экспрессия PGC1a, активирующего энергетический метаболизм митохондрии и подобные, через увеличение соотношения NAD(P)+/NAD(P)H посредством активации NQO1 in vivo так, чтобы проявлять эффекты имитации физической нагрузки. Следовательно, лекарственное средство, в котором применяют новое 1,2-нафтохиноновое производное в качестве эффективного ингредиента, можно с пользой применять для лечения или предотвращения метаболических синдромов.
Краткое описание чертежей
Вышеизложенные и другие цели, признаки и другие преимущества настоящего изобретения будут более понятны из следующего подробного описания, взятые вместе с прилагаемыми чертежами, на которых фиг. 1 - графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 3-1;
фиг. 2 - графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 3-2;
фиг. 3 - графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 3, соединение согласно примеру 13, и контроля в экспериментальном примере 3-3;
фиг. 4 - графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 4, соединение согласно примеру 5, и контроля в экспериментальном примере 3-4;
фиг. 5 - графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 5, соединение согласно примеру 6, и контроля в экспериментальном примере 3-5;
фиг. 6 - графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 8, соединение согласно примеру 9, соединение согласно примеру 12, и контроля в экспериментальном примере 3-6;
фиг. 7 - графики, показывающие процент увеличения веса, изменения веса и поглощенные количества пищи у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля
- 12 035576 в экспериментальном примере 4;
фиг. 8 - графики, показывающие уровень глюкозы в крови у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 4;
фиг. 9 - графики, показывающие уровень глюкозы и уровень гликозилированного гемоглобина (НЬ1Ас) у мышей натощак, которым вводили соединение согласно примеру 1, и контроля в экспериментальном примере 5;
фиг. 10 - графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 17, 18, 22 и 23, и контроля в экспериментальном примере 3-7;
фиг. 11 - графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 26, соединение согласно примеру 5, и контроля в экспериментальном примере 3-8;
фиг. 12 - графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 30, и контроля в экспериментальном примере 3-9;
фиг. 13 - графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1 и 35, и контроля в экспериментальном примере 3-10;
фиг. 14 - графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 38 и 96, и контроля в экспериментальном примере 3-11;
фиг. 15 - графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г) и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 33 и 35, и контроля в экспериментальном примере 3-12; и фиг. 16 - графики, показывающие процент увеличения веса (%), изменения веса (г), и поглощенные количества пищи (г) у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 41 и 45, и контроля в экспериментальном примере 3-13.
Способ для настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Данные примеры приводятся только для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует интерпретировать как органичивающие объем и сущность настоящего изобретения. В примерах ниже будут описаны способы получения промежуточных соединений для получения конечных соединений и способы получения конечных соединений, применяя данные промежуточные соединения.
В настоящем изобретении все температуры приведены в градусах Цельсия, если не упоминается иначе.
Пример 1. Получение соединения 1: 2-изопропил-1Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
1) Стадия 1.
Пиридин (5 мл) добавляли к соединению А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 500 мг, 2,55 ммоль) и затем охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли к ним по каплям ангидрид изомасляной кислоты (1,7 мл, 10,2 ммоль). Продукт реакции перемешивали в течение 2,5 ч при той же температуре. Продукт реакции гасили, применяя метанол, и затем упаривали в вакууме, удаляя некоторую часть пиридина. рН доводили до приблизительно рН 6,5, применяя 1N водный раствор HCl, после добавления ЕА (этилацетата) и отгоняли воду, затем органический слой промывали несколько раз, удаляя остатки пиридина. Органический слой сушили и фильтровали, применяя Na2SO4, и затем упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение В-1 (686 мг, 90%).
2) Стадия 2.
Соединение В-1 (300 мг, 1,00 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (3 мл) и затем добавляли к
- 13 035576 ним по каплям дымящую азотную кислоту (0,20 мл, 2,00 ммоль) при 0°С. Продукт реакции перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали. При этом отфильтрованный твердый остаток представлял собой соединение В-2, и соединение промывали несколько раз гексаном, посредством этого получая соединение В-2 (217 мг, 63%).
1H ЯМР (300 МГц, ацетон^) δ 9,55 (с, 1H), 8,33 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,81-7,73 (м, 2Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,96-2,87 (м, 1Н), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,25 (д, J=7, 0 Гц, 6Н).
3) Стадия 3.
Соединение В-2 (500 мг, 1,45 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), затем последовательно добавляли к ним Pd/C (50 мг) и гидразин (0,29 мл, 5,81 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 ч при 70°С. Продукт реакции охлаждали и фильтровали через целит при комнатной температуре, удаляя Pd/C. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение В-3 (232 мг, 51%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (т, J=8,l Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 2,85-2,83 (м, 1Н), 1,31 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
LC-MS m/z 245,1 (М+1).
4) Стадия 4.
Уксусную кислоту (15 мл) добавляли к соединению В-3 (700 мг, 2,86 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Уксусную кислоту удаляли упариванием в вакууме и очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, посредством этого получая соединение В-4 (575 мг, 89%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,30 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
LC-MS m/z 227,0 (М+1).
5) Стадия 5.
Соединение В-4 (50 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл) и затем добавляли к ним IBX (2йодоксибензойную кислоту) (159 мг, 0,26 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали, применяя колоночную хроматографию, посредством этого получая соединение В-5 (47 мг, 89%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,96 (N-H, s, 1H), 8,06 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 1,45 (д, J= 7,0 Гц, 6H).
Пример 2. Получение соединения 2: 1-бензил-2-изопропил-1Н-нафто[2,1д]имидазол-4,5-дион.
1) Стадия 1.
Ацетон (8 мл) добавляли к В-2 (429 мг, 1,56 ммоль) и затем добавляли к нему K2CO3 (538 мг, 3,9 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли по каплям к ним BnCl (0,45 мл, 3,9 ммоль) и оставляли реагировать в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции ЕА и дистиллированную воду для экстракции и затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали, применяя эфир/гексан, и затем фильтровали, посредством этого получая соединение С-1 (332 мг, 47%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,41 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,67-7,44 (м, 7Н), 7,28 (с, 1Н), 7,20-7,00 (м, 5Н), 5,33-5,23 (м, 3Н), 4,64 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,27-2,21 (м, 1Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
2) Стадия 2.
С-1 (200 мг, 0,44 ммоль) растворяли в EtOH (3 мл) и затем последовательно добавляли к нему Pd/C (20 мг) и гидразин (0,12 мл, 2,2 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч при 70°С. Продукт реакции охлаждали и фильтровали через целит при комнатной температуре, удаляя Pd/C. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение С-2 (122 мг, 83%).
3) Стадия 3.
Уксусную кислоту (15 мл) добавляли к соединению С-2 (500 мг, 1,49 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение 3,5 ч. Уксусную кислоту удаляли упариванием в вакууме и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого
- 14 035576 получая соединение С-3 (298 мг, 63%).
4) Стадия 4.
Соединение С-3 (50 мг, 0,16 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл) и затем добавляли к ним IBX (113 мг, 0,19 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА, органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали, применяя колоночную хроматографию, посредством этого получая соединение С-4 (41 мг, 81%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (м, 5Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 3,04-2,96 (м, 1Н), 1,38 (д, J=8,0 Гц, 6Н).
Пример 3. Получение соединения 3: 2-изопропил-1-метил-1Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
О-5 1>й
1) Стадия 1.
В-2 (600 мг, 1,74 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл) и затем добавляли к ним NaOMe (94 мг, 1,74 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт реакции нейтрализовали, применяя 1М HCl водный раствор, затем экстрагировали, применяя ЕА. Органический слой сушили, фильтровали и упаривали в вакууме, применяя Na2SO4, и затем очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, посредством этого получая соединение D-1 (429 мг, 90%).
2) Стадия 2.
Ацетон (8 мл) добавляли к D-1 (429 мг, 1,56 ммоль), затем добавляли к ним K2CO3 (538 мг, 3,9 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли к ним по каплям BnCl (0,18 мл, 1,56 ммоль) и оставляли реагировать в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции ЕА и дистиллированную воду для экстракции, затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали, применяя эфир/гексан, и затем фильтровали, посредством этого получая соединение D-2 (380 мг, 67%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10,14 (с, N-H, 1H), 8,31 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,787,74 (м, 2Н), 7,59-7,37 (м, 6Н), 5,41 (с, 2Н), 2,79-2,75 (м, 1Н), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6Н)).
3) Стадия 3.
D-2 (380 мг, 1,04 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и затем добавляли к нему NaH (63 мг, 1,56 ммоль) при 0°С. Добавляли к ним по каплям CH3I (0,10 мл, 1,56 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду для экстракции и затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение D-3 (334 мг, 85%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,47-8,44 (м, 1Н), 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,57-7,42 (м, 6Н), 5,34 (с, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,16-2,12 (м, 1Н), 0,94 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
4) Стадия 4.
D-3 (500 мг, 1,45 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и затем последовательно добавляли к ним Pd/C (50 мг) и гидразин (0,29 мл, 5,81 ммоль) при 70°С, с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Продукт реакции охлаждали и фильтровали через целит при комнатной температуре, удаляя Pd/C. Фильтрат упаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение D-4 (232 мг, 51%).
5) Стадия 5.
Уксусную кислоту (15 мл) добавляли к соединению D-4 (700 мг, 2,86 ммоль), с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Уксусную кислоту удаляли упариванием в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение D-5 (575 мг, 89%).
6) Стадия 6.
ДМФА (2,5 мл) добавляли к соединению D-5 (50 мг, 0,22 ммоль) и растворяли, затем добавляли к ним IBX (159 мг, 0,26 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 1 ч при комнатной температуре.
- 15 035576
После добавления к нему ЕА органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали, применяя колоночную хроматографию, посредством этого получая соединение D-6 (47 мг,
89%).
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,31-3,27 (м, 1Н), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 4. Получение соединения 4: 2-фенил-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 2,0 г, 10,22 ммоль) растворяли в ХМ (хлористый метилен) (40 мл) и затем помещали в баню со льдом. К раствору добавляли триэтиламин (7,2 мл, 51,11 ммоль) и бензоилхлорид (1,8 мл, 15,33 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 ч к нему дополнительно добавляли бензоилхлорид (0,8 мл, 7,16 ммоль), с последующим перемешиванием в течение двух дополнительных часов. После добавления к нему ХМ и дистиллированной воды органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над Na2SO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали.
Е-1: выход 78%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,35-8,33 (м, 2Н), 8,21 (уш.с, 1Н), 8,04-7,93 (м, 5Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,64-7,51 (м, 7Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H).
2) Стадия 2.
Е-1 (3,86 г, 10,51 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (21 мл) и затем добавляли к ним 90% азотную кислоту (1 мл, 15,76 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду, с последующим перемешиванием в ледяной бане в течение некоторого времени. Кристаллический продукт фильтровали и затем промывали дистиллированной водой. Фильтрат экстрагировали, применяя ХМ, и сушили над Na2SO4, затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали. Продукт реакции сушили с ранее отфильтрованным твердым остатком.
Выход 74%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 9,83 (с, 1Н), 8,35-8,32 (м, 2Н), 8,17-8,04 (м, 4Н), 7,77-7,56 (м, 9Н).
Продукт реакции, нитросоединение (3,1 г, 7,52 ммоль), растворяли в метаноле (75 мл) и затем добавляли к ним Pd/C (1,6 г, 0,75 ммоль), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали.
Е-2: выход 94%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,31-8,26 (м, 2Н), 8,00-7,96 (м, 2Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,72-7,62 (м, 2Н), 7,59-7,46 (м, 6Н), 7,44-7,39 (м, 2Н).
3) Стадия 3.
Е-2 (2,67 г, 6,98 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (90 мл) и затем кипятили с обратным холодильником. Через 1 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к ним ХМ и насыщенный водный NaHCO3, доводя рН до 4-5. После экстракции, применяя ХМ, и затем сушки над Na2SO4, продукт реакции фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией и перекристаллизацией.
Е-3: выход 47%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,45-8,42 (м, 2Н), 7,84 (уш.с, 2Н), 7,76 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,63 (т, J=7,3 Гц,
- 16 035576
2H), 7,48 (уш.с, 2Н), 7,35 (уш.с, 5Н).
4) Стадия 4.
Е-3 (0,97 г, 2,66 ммоль) растворяли в ХМ (27 мл) и метаноле (2 6 мл) и затем добавляли к ним гидразингидрат (50-60%, 0,65 мл, 10,38 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Через 1 ч продукт реакции нагревали до 60°С. Через приблизительно 3 ч добавляли к ним дополнительный гидразингидрат (0,4 мл, 6,65 ммоль), с последующим перемешиванием. Через 2 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к ним THF и DOWEX MAC-3. После фильтрования полученного в результате раствора фильтрат упаривали в вакууме. К оставшемуся твердому остатку добавляли дистиллированную воду и фильтровали. Отфильтрованный твердый остаток промывали дистиллированной водой и затем сушили.
Е-4: выход 92%.
1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4): 8,45 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 2Н), 7,617,42 (м, 5Н), 7,07 (с, 1Н).
5) Стадия 5.
Е-4 (640 мг, 2,46 ммоль) растворяли в ДМФА (24,8 мл) и затем добавляли к ним IBX (1,84 г, 2,95 ммоль) в ледяной бане. Осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним ХМ и дистиллированную воду, затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией и перекристаллизацией.
Е-5: выход 71%.
1H ЯМР (300 МГц, ацетон-d6): 8,30-8,27 (м, 2Н), 8,08 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,58-7,56 (м, 3Н), 7,51 (т, J=7,3 Гц, 1Н).
Пример 5. Получение соединения 5: 2-трет-бутил-3Н-нафто[2 .Ш|имидазол-4.5-дион.
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 3 г, 15,33 ммоль) растворяли в ХМ (60 мл), затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (11 мл, 7 6,65 ммоль) и пивалоилхлорид (4 мл, 33,73 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
F-1: светло-розовый твердый остаток_3,2 г (65%).
2) Стадия 2.
F-1 (3,2 г, 9,8 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (33 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту, с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ и затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
F-2: светло-желтый твердый остаток_2,3 г (64%).
3) Стадия 3.
F-2 (3,2 г, 8,6 ммоль) растворяли в метаноле (86 мл), с последующим добавлением Pd/C, с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
F-3: кремовый твердый остаток_2,57 г (87%).
4) Стадия 4.
F-3 (1,6 г, 4,85 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (97 мл) и затем кипятили с обратным холо- 17 035576 дильником. Через 1 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к ним
ЕА и насыщенный водный NaHCO3, доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, и сушили над MgSO4, затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
F-4: кремовый твердый остаток_1,48 г (94%).
5) Стадия 5.
мл метанола, 12 мл дистиллированной воды и 0,5 мл пирролидина (3,08 ммоль) последовательно добавляли к F-4 (0,2 г, 0,62 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2,5 ч при 55°С. Когда реакция завершилась после добавления к ней дистиллированной воды и затем добавления к ней 1N HCl, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
F-5: оранжевый твердый остаток_0,1 г (65%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,37 (уш.с, 1Н), 8,04-7,99 (м, 2Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
Пример 6. Получение соединения 6: 2-циклогексил-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 1 г, 4,6 ммоль) растворяли в ХМ (20 мл) и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (3,6 мл, 25,6 ммоль) и циклогексанкарбонилхлорид (2,1 мл, 15,33 ммоль) и пермешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
G-1: 1,2 г (70%).
2) Стадия 2.
G-1 (1,1 г, 2,9 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (15 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту (0,17 мл, 3,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 40 мин при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ и затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
G-2: 0,82 г (67%).
3) Стадия 3э
G-2 (1,27 г, 2,99 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и затем добавляли к ним 0,64 г 5% Pd/C (10 мол.%), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
G-3: 0,97 г (82%).
4) Стадия 4.
G-3 (0,56 г, 1,42 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (28 мл) и затем кипятили с обратным холодильником. Через 1 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к ним ХМ и насыщенный водный NaHCO3 для нейтрализации. Продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ, и сушили над MgSO4, затем упаривали в вакууме. Неочищенный реакционный продукт (G-4) применяли в следующей реакции.
мл метанола, 28 мл дистиллированной воды и 0,6 мл пирролидина (7,1 ммоль) последовательно добавляли к очищенному G-4, с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при 55°С. Когда реакция
- 18 035576 завершилась, после добавления дистиллированной воды и затем 1N HCl, доводя рН до приблизительно
2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
G-5: 0,16 г (41%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,91 (уш.с, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 2,15-1,32 (м, 10Н).
Пример 7. Получение соединения 7: 2-трет-бутил-3Н-имидазо[4,54]хинолин-4,5-дион.
стадия 1
ВпВг (2 №.>
К2СОЗ
DMF, ваоС,2 ч
(74%) стадия 2
Fe (7.5 >квД NH4CI лцетон ?Н2О 2 м (37%)
стадия 3
Q }
CI Υ'' пиридин, кт. 1 ч (89%)
стадия 4 нмоз
H2SO1
АгОН (52%) статна Л стадия 6 „ стадия 7
ОВп О8<5 ODn , к г м ,1 X А.
------- U-,Λ MfC-Ha .
' L' влдаАсОН.бОоС.ДПиин .J L- кипячение, 2 ч W MeOH. kt
Mllt * rill.. 14 'S ( (М О <95%> О (Э8ЗД ' (95%) гМ» стадия 8
IBX □Ml· кт, 30 huh (79%)
1) Стадия 1.
г 5-нитрохинолин-8-ола растворяли в 202 мл ДМФА (0,26М) и затем добавляли к ним 21,8 г K2CO3 (3 экв.), с последующим перемешиванием в течение 40 мин при 70°С. Разбавленный раствор превращался в оранжевый осадок. Добавляли к ним при той же температуре 12,5 мл бензилбромида (2 экв.) и оставляли реагировать в течение 5 ч при 80°С. Когда реакция завершилась, продукт реакции разбавляли 800 мл ЕА и затем промывали 700 мл Н2О приблизительно три раза. Слой ЕА обрабатывали MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме, затем осуществляли короткую колоночную хроматографию.
(гексан:ХМ=2:1).
Н-1: светло-желтый твердый остаток: 10,93 г (74%).
2) Стадия 2.
496 мл ацетона (0,12М) и Н2О (0,5М) добавляли к 17,4 г Н-1, получая разбавленный раствор. Добавляли к ним NH4Cl 20 г (6 экв.) и внутреннюю температуру доводили до 60°С, затем добавляли к ним 16,8 г Fe (5 экв.), с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч. Протекание реакции можно контролировать непосредственным нанесением пятна на ТСХ без обработки. Если реакция не завершилась, дополнительно добавляли к ним приблизительно 2 экв. Fe и подвергали реакции до исчезновения исходного соединения. Когда реакция завершилась, продукт реакции фильтровали через целит и промывали ЕА. Фильтрат нейтрализовали, применяя водн. NaHCO3, и затем органический слой собирали, водный слой промывали один раз ХМ. Слой ЕА и слой ХМ смешивали и затем обрабатывали MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Затем продукт реакции очищали перекристаллизацией, применяя ХМ:эфир.
Н-2: светло-желтый твердый остаток: 13,588 г (87%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,98 (дд, J=4,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 8,19 (дд, J=9,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,42 (дд, J=8,4 Гц, 3,9 Гц, 1Н), 7,39-7,22 (м, 3Н), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,85 (уш.с, 2Н).
3) Стадия 3.
мл пиридина добавляли к Н-2 2,3 г (0,5М) и добавляли к ним по каплям при 0°С 1,25 мл пивалоилхлорида (1,1 экв.) и затем осуществляли перемешивание в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к ним ЕА и продукт реакции промывали несколько раз, удаляя пиридин. Слой ЕА упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией в смеси эфир:гексан.
Н-3: светло-серый твердый остаток: 3,1 г (89%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,98 (дд, J=3,9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=8,4 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 5Н), 7,39-7,29 (м, 3Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
4) Стадия 4.
мл АсОН (0,1М) добавляли к 3,1 г Н-3 и добавляли к ним 0,48 мл HNO3 (90 мас.%) в ледяной бане, с последующим перемешиванием. К ним медленно добавляли по каплям 20 мл АсОН, содержащей 4 мл H2SO4, и затем осуществляли перемешивание в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Продукт
- 19 035576 реакции нейтрализовали, применяя водн. NaHCO3, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме, затем фильтровали перекристаллизацией из смеси эфир:гексан.
Н-4: кремовый твердый остаток: 1,83 г (52%).
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,10 (дд, J=3,9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,17 (дд, J=9,0 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,60-7,52 (м, 3Н), 7,42-7,33 (м, 3Н), 5,48 (с, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
5) Стадия 5.
мл ацетона (0,05М), 45 мл Н2О (0,1М) и 9 мл АсОН (0,5М) добавляли к Н-4 1,71 г и внешнюю температуру доводили до °С. Затем добавляли порциями 1,2 г Fe (5 экв.), температуру повышали до 60°С и осуществляли перемешивание в течение 30 мин. Продукт реакции фильтровали через целит, применяя ЕА, и затем нейтрализовали, применяя водн. NaHCO3. Слой ЕА отделяли, обрабатывали MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме, затем очищали перекристаллизацией из смеси эфир:гексан.
Н-5: серый твердый остаток: 1,5 г (95%).
6) Стадия 6.
мл АсОН добавляли к Н-5 1,5 г, с последующим кипячением с обратным холодильником и перемешиванием в течение 2 ч. Когда реакция завершилась, некоторое количество АсОН удаляли упариванием в вакууме и затем экстрагировали, применяя ЕА после нейтрализации, применяя водн. NaHCO3. Слой ЕА обрабатывали MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный реакционный продукт применяли в следующей реакции.
Н-6: неочищенный твердый остаток: 1,37 г (96%).
7) Стадия 7.
1,37 г Н-6 растворяли в 41 мл МеОН (0,1М), затем добавляли к ним Pd/C 274 мг. После дегазирования Н2 заполняли, с последующим перемешиванием в течение 5 ч при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, твердый остаток, присутствующий в продукте реакции, полностью растворяли добавлением к нему ХМ и затем реакционную смесь фильтровали через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный реакционный продукт применяли в следующей реакции.
Н-7: неочищенный твердый остаток: 1,37 г (95%).
8) Стадия 8.
950 мг Н-7 растворяли в ДМФА 25 мл (0,16М) и затем добавляли к ним порциями 2,58 г 47% IBX. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре и подщелачивания, применяя водн. NaHCO3, продукт реакции промывали несколько раз ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgSO4 и затем фильтровали через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме и затем фильтровали после перекристаллизации, применяя эфир/гексан.
Н-8: светло-оранжевый твердый остаток: 790 мг (79%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,25 (с, 1Н), 8,68 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=7,5 Гц, 4,5 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Пример 8. Получение соединения 8.
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 3,5 г, 17,9 ммоль) растворяли в ХМ (36 мл) и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (12,6 мл, 8 9,5 ммоль) и изовалерилхлорид 6,5 мл (53,7 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 3,5 ч при комнатной температуре. После добавления к ним ЕА и дистиллированной воды органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
I-1: розовато-кремовый твердый остаток_3,6 г (68%).
- 20 035576
2) Стадия 2.
I-1 (0,5 г, 1,53 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (8 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 0,09 мл 90% азотной кислоты (1,83 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ, затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
I-2: твердый остаток_ 0,39 г (68%).
3) Стадия 3.
I-2 (0,37 г, 0,99 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и ХМ (10 мл) и затем добавляли 5% Pd/C 0,2 г (10 мол.%), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
I-3: кремовый твердый остаток_0,27 г (81%).
4) Стадия 4.
I-3 (0,26 г, 0,76 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (15 мл, 0,05М) и затем кипятили с обратным холодильником. Через 30 мин продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к ним ЕА и насыщенный водный NaHCO3, доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, и затем сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат применяли в следующей стадии сразу после его упаривания в вакууме (I-4: неочищенный).
мл метанола, 15 мл дистиллированной воды и 0,2 мл пирролидина (2,28 ммоль) последовательно добавляли к неочищенному I-4 при комнатной температуре и перемешивали и затем осуществляли перемешивание в течение 4 ч при внутренней температуре 44°С. Цвет продукта реакции постепенно изменялся на фиолетовый. Когда реакция завершилась, после добавления дистиллированной воды и затем 1N HCl, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
I-5: красновато-коричневый твердый остаток_0,07 г (37%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,51 (уш.с, 1Н), 8,05 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,77 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,28-2,17 (м, 1Н), 1,05 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 9. Получение соединения 9.
стадия 1 стадия 2
HCI
А
О
ΗίΗ
С!<С1,
07%
HNOj г О
СТ4Л1Я 3 ,·|^ стадия 4 о ' 1
5'. РЛС Н.. j J·· РсОН
М»Он | ΝΗ· кипячение мн so% I '--
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 2 г, 10,22 ммоль) растворяли в ХМ (51 мл, 0,2М) и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (7 мл, 51,1 ммоль) и добавляли к ним пропионилхлорид (2 мл, 22,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
J-1: светло-розовый твердый остаток 2,42 г (97%).
2) Стадия 2.
J-1 (2,4 г, 8,85 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (44 мл, 0,2М), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 0,5 мл 90% азотной кислоты (10,62 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 25 мин при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ, затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильт- 21 035576 рат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
J-2: твердый остаток_1,85 г (66%).
3) Стадия 3.
J-2 (3 г, 9,48 ммоль) растворяли в метаноле (95 мл, 0,1М) и ХМ (95 мл, 0,1М) и затем добавляли к ним 2 г 5% Pd/C (10 моль%), с последующим присоединением баллона с водородом. Осуществляли перемешивание в течение 16,5 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
J-3: кремовый твердый остаток_2,2 г (80%).
4) Стадия 4.
J-3 (2,15 г, 7,51 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (150 мл, 0,05М), затем кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к ним ЕА и насыщенный водный NaHCO3. доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат применяли в следующей реакции непосредственно после его сушки в вакууме (J-4: неочищенный).
Последовательно добавляли к неочищенному J-4 метанол (300 мл, 0,025М), дистиллированную воду (150 мл, 0,05М) и пирролидин (5,6 мл, 67,6 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Затем осуществляли дополнительное перемешивание в течение 18 ч при внутренней температуре 44°С. Когда реакция завершилась, после добавления дистиллированной воды и затем 1N HCl, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:эфир).
J-5: темно-оранжевый твердый остаток _0,61 г (36%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,03 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,0 Гц, 1H), 2,96 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,45 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 10. Получение соединения 10.
СТАДИЯ 1 стадия 2 стадия 3 ο
Oil о . ElSM — < WCU (37%) стадия 4
Ан ОН (39%)
II % > ° с v
К.·!
О ___стадия 5
I ; О·
--1 ПНррОТИДПН
I Л*яОНН2О (47%)
HhjQ э
Аг2О (62%)
О
1S ’г NH Μ’*·.
f NH Nt L.._ х—NQ_
HN Г~
О
К -2 (50%) * , — ΝΗ;
ϊ _
ΗΝ
F-s
Κ4 0
К-4
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 2,5 г, 12,778 ммоль) растворяли в ХМ (26 мл, 0,5М) и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (9,0 мл, 63,89 ммоль) и затем добавляли к ним 4-метоксибензоилхлорид (3,8 мл, 28,111 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды, органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
K-1: твердый остаток_4,757 г (87%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,28 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,98-7,92 (м, 5Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (м, 4Н), 3,93 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н).
2) Стадия 2.
K-1 (4,7 г, 10,995 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (75 мл), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту (0,62 мл, 13,914 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 4 ч при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору гексан/эфир, перемешивали и затем фильтровали.
K-2: светло-желтый твердый остаток_3,21 г (62%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 9,81 (с, 1Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 8,07-8,02 (м, 4Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,08-7,04 (м, 4Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н).
3) Стадия 3.
K-2 (4,09 г, 8,657 ммоль) растворяли в метаноле (86 мл), ХМ (170 мл) и THF (86 мл) и затем добав- 22 035576 ляли к ним Pd/C 800 мг, с последующим присоединением баллона с водородом. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, и затем полного растворения продукта добавлением ДМФА, проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (ГЕКСАН:ЕА).
K-3: кремовый твердый остаток_1,9 г (50%).
4) Стадия 4.
K-3 (1,9 г, 4,29 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (54 мл, 0,08М) и затем кипятили с обратным холодильником. Через 1 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали, удаляя нерастворимый твердый остаток. Фильтрат упаривали в вакууме. Добавляли к фильтрату ЕА и насыщенный водный NaHCO3 и проводили экстракцию. Слой ЕА отделяли и сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем подвергали колоночной хроматографии. (гексан:ХМ:ЕА=2:1:1).
K-4: твердый остаток 0,7 г (39%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,38 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,81-7,74 (м, 3Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35-7,20 (м, 3Н), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н).
5) Стадия 5.
мл метанола, 28 мл дистиллированной воды и 0,68 мл пирролидина (8,245 ммоль) последовательно добавляли к K-4 (0,7 г, 1,649 ммоль) при комнатной температуре и перемешивании, затем перемешивали в течение 6 ч при внутренней температуре 50°С. Когда реакция завершилась, после добавления дистиллированной воды и затем 1N HCl, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (гексан:эфир).
K-5: красновато-коричневый твердый остаток 0,237 г (47%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Пример 11. Получение соединения 11.
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 3 г, 15,33 ммоль) растворяли в ХМ (77 мл, 0,2М) и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору триэтиламин (11 мл, 76,67 ммоль) и фенилацетилхлорид (4,5 мл, 33,73 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 3,5 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (гексан:ЕА).
L-1: кремовый твердый остаток 4,8 г (88%).
2) Стадия 2.
L-1 (1,37 г, 3,46 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (17 мл, 0,2М), с последующим перемешиванием в ледяной бане. Добавляли к ним 0,2 мл 90% азотной кислоты (4,16 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ХМ, затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (гексан:ЕА).
L-2: светло-желтый твердый остаток_0,72 г (47%).
3) Стадия 3.
L-2 (0,7 г, 1,59 ммоль) растворяли в метаноле (16 мл, 0,1М) и ХМ (16 мл, 0,1М) и затем добавляли к
- 23 035576 ним 0,34 г 5% Pd/C (10 мол.%), с последующим присоединением баллона, заполненного водородом.
Осуществляли перемешивание в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (гексан:ЕА).
L-3: коричневый твердый остаток 0,39 г (60%).
4) Стадия 4.
L-3 (0,37 г, 0,9 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (18 мл, 0,05М) и затем кипятили с обратным холодильником. Через 1 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к ним ЕА и насыщенный водный NaHCO3, доводя рН до 4-5. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, и сушили над MgSO4, затем фильтровали. Фильтрат применяли в следующей реакции непосредственно после его сушки в вакууме (L-4: неочищенный).
Последовательно добавляли к неочищенному L-4 метанол (36 мл, 0,025М), дистиллированную воду (18 мл, 0,05М) и пирролидин (1,4 мл, 16,2 ммоль) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием. Затем осуществляли дополнительное перемешивание в течение 2 ч при внутренней температуре 44°С. Когда реакция завершилась, после добавления дистиллированной воды и затем 1N HCl, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем выделяли, применяя препаративную ТСХ.
L-5: красновато-коричневый твердый остаток_0,02 г (8%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,56 (уш.с, 1Н), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 7,33-7,20 (м, 4Н), 4,08 (с, 2Н).
Пример 12. Получение соединения 12.
стадия 1 о
стадия 2 стадия 3
ОН о
il о стадия 4
АсОН (71 %)
CH2CU!
(70%)
О
О“
1' ГЧН
Т
ΗΝ, ,>
It <1
W-1 О стадия 5 пирролидин №OH!H2C (23%)
HNO3
Ас 20 (71%) о
А.,,о г мн м-Ч
MN. .'I
М-2 О
Pd.'C Н2
MeQI-i (93%) о
Я. о
.. , ..J— NHj ' r HN r<l ό
М-4
М»5
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 4 г, 20,44 ммоль) растворяли в ХМ (60 мл) и затем помещали в баню со льдом. Добавляли к раствору продукта реакции триэтиламин (14,3 мл, 102,22 ммоль) и циклопропилкарбонилхлорид (4 мл, 44,978 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления к нему ЕА и дистиллированной воды органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (гексан:ЕА).
М-1: светло-розовый твердый остаток 4,6 г (76%).
2) Стадия 2.
М-1 (4 г, 13,54 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (68 мл) и затем перемешивали в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту (0,7 мл, 14,9 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору гексан/эфир и перемешивали с последующим фильтрованием.
М-2: кремовый твердый остаток_3,26 г (71%).
3) Стадия 3.
М-2 (3,2 г, 9,4 ммоль) растворяли в метаноле (94 мл) и ХМ (94 мл) и затем добавляли к ним Pd/C 640 мг с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование в течение 2 ч, применяя силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (эфир).
М-3: кремовый твердый остаток _2,7 г (93%).
4) Стадия 4.
М-3 (2,7 г, 8,695 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (108 мл) и затем кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 ч продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Для нейтрализации после добавления к нему насыщенный водный NaHCO3 продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgSO4 и затем фильт- 24 035576 ровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (гексан/эфир). М-4: твердый остаток 1,8 г (71%).
5) Стадия 5.
Последовательно добавляли к М-4 (1,7 г, 5,815 ммоль) 246 мл метанола, 123 мл дистиллированной воды и 2,5 мл пирролидина (30,787 ммоль) при комнатной температуре с последующим перемешиванием. Затем осуществляли дополнительное перемешивание в течение 4 ч при внутренней температуре 45°С. После добавления дистиллированной воды и затем 1N HCl, доводя рН до приблизительно 2-3, продукт реакции экстрагировали, применяя ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4, затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (гексан:эфир).
М-5: оранжевый твердый остаток 0,39 г (28%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,35 (уш.с, 1Н), 7,84 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,64 (т,
J=7,5 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,15-0,90 (м, 4Н).
Пример 13. Получение соединения 13.
1) Стадия 1.
К 2-гидрокси-1,4-нафтохинону (0,1 г, 0,57 ммоль) добавляли 19 мл этанола и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли к нему 0,12 мл этилендиамина (1,72 ммоль) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 18 ч. После добавления к ним ЕА и дистиллированной воды слой ЕА промывали, применяя NaHCO3 (водн.). Слой ЕА обрабатывали MgSO4 фильтровали и упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией (гексан:ЕА=4:1).
Оранжевый твердый остаток 48%.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,16-9,13 (м, 1Н), 8,74-8,71 (м,2Н), 8,40-8,37 (м, 1Н), 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н).
2) Стадия 2.
мл ДМФА добавляли к бензоЩхиноксалин-6-олу 0,5 г (2,55 ммоль) и затем добавляли к ним IBX. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4,5 ч добавляли к ним ЕА и водн. NaHCO3, посредством этого получая соль. Соль удаляли фильтрованием и затем фильтрат экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgSO4 и фильтровали через силикагель и затем очищали перекристаллизацией (гексан/ЕА).
Опалесцирующий твердый остаток 34%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=7,9 Hz 1H), 8,28 (д, J=7,9 Hz 1H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,70-7,65 (м, 1Н).
Пример 14. Получение соединения 14.
стадия 1
OBn n.
ΟΒγι стадия 2 стадия 3
Н-4 стадия 4
ЫаН Mel cvwfl.OMF (67%) .Ν о
NO? ----------------. Ii., ' z АсЭН GOoC, 30 мин
ОВп
Xu —. ί 1 I x АСОН, кипячение. - ·. .
OH стадия 5
PdC Н2
МеОН, кт
IBX
DMF кт, Зимин
Стадия 1.
мл высушенного ДМФА добавляли к №(8-(бензилокси)-6-нитрохинолин-5-ил)пиваламиду (Н-4) 1 г (2,236 ммоль). Добавляли к нему в ледяной бане NaH и затем перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавляли к ним по каплям 0,2 мл MeI (3,43 ммоль) и затем перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним ЕА и продукт реакции промывали несколько раз водой. Слой ЕА обрабатывали MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем очищали, применяя колоночную хроматографию.
697 мг (67%).
2) Стадия 2.
Ацетон (7,5 мл), АсОН (0,75 мл) и Н2О (3,7 мл) добавляли к №(8-(бензилокси)-6-нитрохинолин-5- 25 035576 ил)-Н-метилпиваламиду (148 мг, 0,376 ммоль) и температуру повышали до 40-50°С. Добавляли к ним Fe с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при 60°С-70°С. Проводили фильтрование через целит, удаляя Fe, и фильтрат экстрагировали добавлением ЕА и водн. NaHCO3. Слой ЕА обрабатывали MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем неочищенный продукт реакции применяли в следующей реакции.
Продукт реакции растворяли в АсОН (4,7 мл) и затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения осуществляли упаривание в вакууме с последующей очисткой, применяя колоночную хроматографию.
3) Стадия 3.
5-(Бензилокси)-2-трет-бутил-1-метил-1Н-имидазо[4,5-£]хинолин (0,1 г, 0,289 ммоль) растворяли в метаноле (5,7 мл) и затем добавляли к ним 20 мг Pd/C с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 18 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через целит. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали, применяя колоночную хроматографию.
4) Стадия 4.
2-трет-Бутил-1-метил-1Н-имидазо[4,5-£]хинолин-5-ол (40 мг, 0,157 ммоль) растворяли в ДМФА (1,6 мл) и затем добавляли к ним IBX (103 мг, 0,172 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним ХМ и дистиллированную воду и затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали препаративной ТСХ и перекристаллизацией.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,1 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 1,75 (с, 9H).
Пример 15. Получение соединения 15. 2-Неопентил-1Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
1) Стадия 1.
А (гидрохлорид 4-амино-1-нафтола, 5 г, 25,56 ммоль) добавляли к пиридину (50 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В ледяной бане добавляли к ним по каплям трет-бутилацетилхлорид (10,65 мл, 76,68 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Добавляли к ним ЕА и рН доводили до приблизительно 6,5, применяя 1М водный раствор HCl с последующей промывкой несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали для упаривания в вакууме. Неочищенный N-1 очищали, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, посредством этого получая N-1.
N-1: 5,26 г (58%).
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) 7,89 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,53 (т, J=3,8 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 2,62 (с, 2Н), 2,37 (с, 2Н), 1,20 (с, 9Н), 1,18 (с, 9Н).
2) Стадия 2.
N-1 (3 г, 8,44 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (30 мл) и затем перемешивали в ледяной бане. Добавляли к ним 90% азотную кислоту (1,15 мл, 16,88 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при 0°С. Когда реакция завершилась, добавляли к реакционному раствору гексан/эфир и перемешивали и затем проводили фильтрование.
N-2: 1,84 г (55%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 9,54 (с, 1Н), 8,26 (дд, J=7,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=6,9 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,72-7,67 (м, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,47 (с, 2Н), 1,19 (с, 9Н), 1,12 (с, 9Н).
3) Стадия 3.
N-2 (1,7 г, 4,25 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и затем добавляли к ним 170 мг Pd/C с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 23 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через силикагель. Фильтрат упаривали в
- 26 035576 вакууме и затем перекристаллизовывали (эфир) неочищенный N-3.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) 7,71 (т, J=7,1 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 2,63 (с, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 1,19 (с, 18Н).
4) Стадия 4.
Неочищенный N-3 (1,78 г, 4,80 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (100 мл) и затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. Продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали в вакууме, максимально удаляя уксусную кислоту. Добавляли к продукту реакции насыщенный водный раствор NaHCO3 для нейтрализации и затем продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая N-4.
N-4: твердый остаток 1,23 г (72%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,41 (с, 1Н), 2,83 (с, 2Н), 2,67 (с, 2Н), 1,20 (с, 9Н), 1,06 (с, 9Н).
5) Стадия 5.
N-4 (1,92 г, 5,45 ммоль) растворяли в метаноле (16 мл) и затем добавляли к ним гидразингидрат (5060%, 0,40 мл, 10,9 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 13 ч при 40°С. Продукт реакции охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали в вакууме. Неочищенный N-5 очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
N-5: 1,27 г (92%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8,26 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 7,53 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 2,78 (с, 2Н), 1,05 (с, 9Н).
б) Стадия 6.
N-5 (1,27 г, 4,99 ммоль) растворяли в ДМФА (50 мл) и затем добавляли к ним IBX (1,84 г, 2,95 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляли к ним ХМ и дистиллированную воду и затем органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией и перекристаллизацией.
N-6: 915 мг (68%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 8,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 2,69 (с, 2Н), 1,05 (с, 9Н).
Пример 16. Получение соединения 16.
После помещения колбы в ледяную баню добавляли в колбу H2SO4 (0,5М, 4,16 мл). Добавляли в нее порциями 2-изопропил-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион (500 мг, 2,081 ммоль) и перемешивали для однородного перемешивания. Добавляли к ним 90% азотную кислоту с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Продукт реакции выливали в ледяную воду и затем нейтрализовали, применяя NaHCO3, посредством этого получая оранжевый твердый остаток. Отфильтрованный твердый остаток промывали несколько раз водой.
Оранжевый твердый остаток: 577 мг (97%).
1Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCl3+DMSO) δ 13,43 (уш.с, 1Н), 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,45 (дд, J=8,4 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 17. Получение соединения 17.
Соединение 18 (70 мг, 0,275 ммоль) добавляли к 3N HCl (2,7 мл) и перемешивали в течение 3 мин при комнатной температуре. NaNO2 (27 мг, 0,385 ммоль) растворяли в 0,5 мл воды и затем медленно добавляли по каплям к реакционной смеси в ледяной бане. После дополнительного перемешивания в течение 3 мин добавляли к ним CuCl2 и затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним для нейтрализации водн. NaHCO3 и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА обрабатывали MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и затем выделяли, применяя препаративную ТСХ.
Темно-красный твердый остаток: 6 мг (8%).
- 27 035576 1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,83-7,71 (м, 3Н), 3,11-3,02 (м, 1H), 2,96 (д, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 18. Получение соединения 18.
Соединение 16 (57 0 мг, 2,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), ХМ (10 мл) и затем добавляли к ним 114 мг Pd/C с последующим присоединением баллона, заполненного водородом. Осуществляли перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали (эфир/ЕА/гексан).
Сине-фиолетовый твердый остаток: 444 мг (87%).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 12,99 (уш.с, 1Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 3,02-2,96 (м, 1Н), 1,27 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 19. Получение соединения 19.
Сухой CH2Cl2 (2,75 мл) добавляли к соединению 18 (70 мг, 0,275 ммоль) и затем добавляли к нему Et3N (0,12 мл, 0,825 ммоль) и пиридин (2,75 мл). Добавляли к ним в ледяной бане Ac2O (0,031 мл, 0,33 ммоль) и оставляли реагировать в течение 18 ч при комнатной температуре. Продукт реакции упаривали в вакууме и затем экстрагировали добавлением ХМ и дистиллированной воды. Слой ХМ обрабатывали MgSO4 и затем фильтровали через силикагель. Фильтрат упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 19. (40 мг, 49%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10,24 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,07 (с, 3Н), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 20. Получение соединения 20 и
Пример 21. Получение соединения 21.
«единение 10 «единение 11
Сухой CH2Cl2 (2,75 мл) добавляли к соединению 18 (70 мг, 0,275 ммоль) и затем добавляли к нему Et3N (0,12 мл, 0,825 ммоль). Добавляли к ним циклопропилкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,33 ммоль) и оставляли реагировать в течение 2 ч в ледяной бане. Добавляли к продукту реакции ХМ и дистиллированную воду и проводили экстракцию. Слой ХМ обрабатывали MgSO4 и затем упаривали в вакууме. Осуществляли очистку, применяя колоночную хроматографию.
Соединение 20: 10 мг (11%), соединение 21: 20 мг (19%).
Соединение 20: 1Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCl3+DMSO-d6) δ 13,06 (уш.с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,25-8,20 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,75-7,85 (м, 1Н), 3,18 -3,11 (м, 1Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,08-0,98 (м, 2Н), 0,86-0,80 (м, 2Н).
Соединение 21: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,87 (уш.с, 1Н), 3,35-3,26 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,45 (м, 2Н), 1,40 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,33-1,24 (м, 2Н), 1,16-1,11 (м, 2Н), 0,95-0,89 (м, 2Н).
Пример 22. Получение соединения 22.
HF-Пиридин (2 мл) добавляли в коническую пробирку и добавляли к нему соединение 18 (100 мг, 0,392 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре.
- 28 035576
Добавляли к ним NaNO2 (38 мг, 0,549 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при 110°С, продукт реакции охлаждали.
Добавляли к ним для экстракции воду и ХМ и слой ХМ обрабатывали MgSO4 и фильтровали через силикагель с последующим упариванием в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан.
мг (58%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 7,87-7,82 (м, 1H), 7,60-7,49 (м, 2H), 3,11-3,01 (м, 1H), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 23. Получение соединения 23.
Соединение 18 (100 мг, 0,392 ммоль) и параформальдегид (26 мг, 0,86 ммоль) растворяли в МеОН и затем перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним NaBH3CN (54 мг, 0,86 ммоль) и затем добавляли к ним АсОН (0,5 мл) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним для экстракции воду и ХМ и слой ХМ обрабатывали MgSO4, фильтровали через силикагель и затем упаривали в вакууме. Для перекристаллизации применяли ЕА/гексан.
мг (27%).
1Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCl3+DMSO-d6) δ 12,82 (уш.с, 1Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц,
1Н), 7,32 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,15-3,06 (м, 7Н), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 6Н).
Примеры 24, 25 и 26. Получение соединений 24, 25 и 26.
Примеры 24, 25 и 26.
H2SO4 охлаждали в ледяной бане и затем добавляли в нее соединение 1 (1,76 г, 67,8 ммоль). Медленно добавляли к ним HNO3 (90%) (0,44 мл, 9,33 ммоль) и затем дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Реакционный раствор выливали на лед и твердый остаток отфильтровывали. Твердый остаток промывали дистиллированной водой и ЕА.
Оранжевый твердый остаток 1,8 г (85%).
Пример 24: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,62 (уш.с, 1Н), 8,45-8,44 (м, 2Н), 8,00 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 2,76 (кв, J=7,7 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,7 Гц, 3Н).
Соединение 2 растворяли в ЕА (63 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,34 г, 10 мол.%) с последующим перемешиванием в течение 1 ч в атмосфере водорода. После фильтрования через целит осуществляли очистку перекристаллизацией.
Сине-фиолетовый твердый остаток (количественный выход).
Пример 25: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,73 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,81 (уш с, 2Н), 2,67 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,26-1,21 (м, 3Н).
HF-Пиридин (2 мл) добавляли в коническую пробирку и добавляли к нему соединение 18 (100 мг, 0,392 ммоль) при 0°С и затем осуществляли перемешивание в течение 15 мин. Добавляли к ним NaNO2 (38 мг, 0,549 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при 110°С продукт реакции охлаждали. Добавляли к ним для экстракции воду и ХМ, и слой ХМ обрабатывали MgSO4 и фильтровали через силикагель с последующим упариванием в вакууме. Для перекристаллизации применяли ЕА/гексан.
мг (58%).
Пример 26: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3+DMSO d6) δ 13,28 (уш.с, 1Н), 7,95 -7,91 (м, 1Н), 7,66 (дд, J=8,1 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,31 (тд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 2,83 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
- 29 035576
Пример 27. Получение соединения 27.
1>2.
Соединение 1 (5-метоксихинолин-8-амин, 4,5 г, 25,83 ммоль) растворяли в хлористом метилене (125 мл) и затем добавляли к нему триэтиламин (2,16 мл, 77,50 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Медленно добавляли к продукту реакции пивалоилхлорид (2,9 мл, 31,00 ммоль) и затем перемешивали в течение 10 мин. Продукт реакции гасили водным раствором NaHCO3 и затем органический слой промывали водным раствором NaHCO3 три раза. Органический слой сушили над Na2SO4 и фильтровали и затем упаривали в вакууме. Твердый остаток, выделенный перекристаллизацией, применяя ЕА и гексан, фильтровали и затем сушили, посредством этого получая соединение 2 (6,05 г, 91%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,04 (уш с, N-H, 1H), 8,83-8,82 (дд, J=4,2, 1,8 Гц, 1H), 8,74-8,71 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,59-8,56 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,85-6,82 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н).
>3.
Соединение 2 (3,0 г, 11,61 ммоль) растворяли в Ас2О (240 мл) и затем перемешивали в течение 20 мин в ледяной бане. Медленно добавляли к продукту реакции HNO3 (0,58 мл, 12,19 ммоль). После гашения метанолом осуществляли упаривание в вакууме. Концентрированный продукт реакции растворяли в ЕА и затем промывали несколько раз водным раствором NaHCO3. Слой ЕА сушили над Na2SO4 и фильтровали и затем упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции максимально растворяли и затем фильтровали через короткую колоночную хроматографию на силикагеле и промывали ХМ, удаляя пятно с Rf=0,3. Фильтрат упаривали в вакууме и твердый остаток, выделенный перекристаллизацией, применяя ХМ и гексан, фильтровали и сушили. Как результат, получали соединение 3 (1,2 г, 34%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,61 (уш с, N-H, 1H), 8,94-8,91 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,58-8,54 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н).
3>4.
Соединение 3 (1,0 г, 3,30 ммоль) растворяли в МеОН/ХМ (33 мл/33 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,35 г, 0,165 ммоль). Продукт реакции дегазировали и затем помещали в 1 атм Н2 с последующим перемешиванием в течение 18 ч при комнатной температуре. Pd/C удаляли фильтрованием через целит и затем осуществляли короткую колоночную хроматографию на силикагеле, удаляя примеси. Затем осуществляли упаривание в вакууме, посредством этого получая соединение 4 (0,9 г, выход 99%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,26 (уш с, N-H, 1H), 8,71-8,69 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1H), 8,37-8,33 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,18-7,13 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,98 (уш с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,45 (с, 9H).
4>5>6.
Соединение 4 (950 мг, 3,476 ммоль) растворяли в АсОН (70 мл) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. АсОН максимально удаляли упариванием в вакууме (неочищенное соединение 5). Концентрированный продукт реакции растворяли в 48% водн. HBr (35 мл) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Температуру продукта реакции понижали, применяя баню со льдом, и затем его рН доводили до 7, применяя водный раствор 2N NaOH. Выделенный твердый остаток фильтровали и промывали водой несколько раз. Полученный твердый остаток сушили, посредством этого получая соединение 5 (710 мг, 84%, выход 2 стадии).
Соединение 5: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,29 (уш с, N-H, 1H), 8,83 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41-7,36 (дд, J=8,4, 4,5 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).
Соединение 6: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,87-8,86 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,69-8,66 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44-7,40 (дд, J=8,4, 4,5 Гц, 1Н), 1,57 (с, 9Н).
6>7.
Соединение 6 (700 мг, 2,9 ммоль) растворяли в ДМФА (60 мл) и затем температуру раствора продукта реакции понижали, применяя баню со льдом, и осуществляли перемешивание в течение 30 мин. Добавляли к продукту реакции 47% IBX (4,15 г, 10,4 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Продукт
- 30 035576 реакции разбавляли ЕА и затем промывали несколько раз водным раствором NaHCO3. Слой ЕА сушили над Na2SO4 и фильтровали, затем упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции перекристаллизовывали, применяя ЕА и гексан, посредством этого получая соединение 7 (500 мг, 68%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,83 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,28-8,25 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,377,33 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 1,54 (с, 9Н).
Пример 28. Получение соединения 28.
В ледяной бане соединение 1 (0,1 г, 0,42 ммоль) растворяли в пиридине (0,84 мл, 0,5М). Медленно добавляли к нему изобутирилхлорид (53 мкл, 0,5 ммоль) и затем перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. После добавления к реакционному раствору ХМ и дистиллированной воды проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 41 мг (31%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,06 (м, 2H), 7,67 (т, J= 7,5 Гц, 7,7 Гц, 1H) 7,46 (т, J=7,7 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 3,43-3,36 (м, 1H), 3,18-3,11 (м, 1H), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 1,27 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 29. Получение соединения 29.
Исходное соединение (500 мг, 2,081 ммоль) растворяли в THF (0,2М, 10 мл) и затем последовательно добавляли к нему TEA (0,44 мл, 3,121 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (0,52 мл, 2,289 ммоль) и DMAP (50 мг) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре. После отгонки в вакууме 594 мг светло-оранжевого твердого остатка (84%) получали короткой колоночной хроматографией (гексан:EA=5:1).
Пример 30. Получение соединения 30.
Пример.
ACN (ацетонитрил) (6,2 мл, 0,2М) и K2CO3 (518 мг, 3,747 ммоль) добавляли к исходному соединению (300 мг, 1,249 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли к ним РМВ-Cl и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Добавляли к продукту реакции воду и затем продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтрат упаривали в вакууме. Для перекристаллизации применяли гексан/ЕА, посредством этого получая 400 мг оранжевого твердого остатка (89%).
Пример 31. Получение соединения 31.
Пример.
В ледяной бане соединение 1 (0,5 г, 2,08 ммоль) растворяли в CH3CN (10 мл). Добавляли к нему K2CO3 (0,9 г, 6,24 ммоль) и затем перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним бензилхлорформиат (0,36 мл, 1,2 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 21 ч. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду и затем промывали несколько раз. Отделенный
- 31 035576 органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 0,44 г (56%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,41-7,15 (м, 6H), 5,59 (с, 2Н), 3,08-3,04 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 32. Получение соединения 32.
Пример.
ACN (2 мл, 0,2М) добавляли к исходному соединению (100 мг, 0,413 ммоль). Последовательно добавляли к нему K2CO3 (172 мг, 1,248 ммоль) и бензилбромид (59 мкл, 0,499 ммоль) и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После нейтрализации ЕА и водой отделенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме, затем фильтровали через силикагель. Фильтрат очищали перекристаллизацией из эфира выход 110 мг (80%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,61 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,41-7,26 (м, 4Н), 7,16 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 3,08-3,03 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 33. Получение соединения 33.
Пример.
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл). Добавляли к нему K2CO3 (0,35 г, 2,5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним 4-фторбензилхлорид (0,12 мл, 1,0 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду и затем промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Светло-оранжевый твердый остаток 0,19 г (67%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,03-8,00 (м, 2Н), 7,61-7,07 (м, 6Н), 5,54 (с, 2Н), 3,08-3,04 (м, 1Н), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 34. Получение соединения 34.
Пример.
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл). Добавляли к нему K2CO3 (0,35 г, 2,5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре.
Добавляли к ним 3-хлорбензилхлорид (0,13 мл, 1,0 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду и затем промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 69 мг (23%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,63-7,04 (м, 6Н), 5,56 (с, 2Н), 3,06-3,00 (м, 1Н), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
- 32 035576
Пример 35. Получение соединения 35.
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл). Добавляли к нему K2CO3 (0,35 г, 2,5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним йодметан (65 мкл, 1,0 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду и промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 0,13 г (62%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,00-7,94 (м, 2Н), 7,58 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,94 (с,3Н), 3,11-3,06 (м, 1Н), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 36. Получение соединения 36.
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл). Добавляли к нему K2CO3 (0,35 г, 2,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 10 мин при 80°С. Реакционный раствор охлаждали до 40°С и затем добавляли к ним этилбромид (75 мкл, 1,0 ммоль) и дополнительно перемешивали при 80°С в течение 19 ч. Добавляли к ним ЕА и дистиллированную воду, затем промывали несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 64 мг (29%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02-7,98 (м, 2Н), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,7 Гц, 6,9 Гц, 1Н), 4,33 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,10-3,06 (м, 1Н), 1,44-1,42 (м, 9Н).
Пример 37. Получение соединения 37.
Соединение 1 (0,2 г, 0,83 ммоль) растворяли в CH3CN (8,5 мл). Добавляли к нему K2CO3 (0,35 г, 2,5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним этилхлорформиат (0,11 мл, 1,16 ммоль) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем осуществляли промывку ЕА и дистиллированной водой несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 67 мг (26%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,05 (м, 2Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Примеры 38 и 39. Получение соединений 38 и 39.
Примеры 38 и 39.
Пример 38: 2-этил-3-метил-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
Пример 39: 2-этил-1-метил-1Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
2-Этил-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион (700 мг, 3,097 ммоль) растворяли в ACN. Добавляли к нему K2CO3 (1,28 г, 9,29 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной тем- 33 035576 пературе и затем добавляли к ним MeI (0,27 мл, 4,33 ммоль) и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Добавляли к продукту реакции ЕА/Н2О для экстракции и затем органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Наконец, осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая следующие соединения.
Пример 38: 620 мг (83%), пример 39: 3 мг (4%).
Пример 38: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 3Н), 2,81 (кв, J=7,8 Гц, 1Н), 1,42 (т, J=7,8 Гц, 1H).
Пример 39: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,18 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,96 (с, 3Н), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 40. Получение соединения 40.
Пример 40: 2-этил-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион.
2-этил-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион (80 мг, 0,354 ммоль) растворяли в ДМФА (1,75 мл, 0,2М) и затем добавляли к нему K2CO3 (98 мг, 0,708 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Добавляли к ним ICH2CF3 (0,35 мл, 1М) и оставляли реагировать в течение 16 ч при 120°С. Добавляли к продукту реакции ЕА/Н2О для экстракции и затем органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Наконец, после короткой колоночной хроматографии, осуществляли разделение, применяя препаративную ТСХ. Полученное количество: 2 мг (2%).
Пример 40: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,00 (уш.с, 1Н), 7,73 (дД=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,30 (м, 2Н), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,17 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=6,9 Гц, 3Н).
Примеры 41 и 42. Получение соединений 41 и 42.
Пример 41: 2-этил-7-фтор-3-метил-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион.
Пример 42: 2-этил-7-фтор-1-метил-1Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион.
ACN добавляли к соединению 26 (620 мг, 2,541 ммоль) и K2CO3 (1,05 г, 7,623 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним MeI (0,2 мл, 3,557 ммоль) и затем перемешивали в течение 3 ч 40 мин и кипятили с обратным холодильником. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор отделяли колоночной хроматографией.
Пример 41: 2-этил-7-фтор-3-метил-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион: 580 мг (88%), пример 42: 2этил-7-фтор-1-метил-1Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион: 10 мг (2%).
Пример 41: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 42: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86-7,82 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,34-7,26 (м, 1H), 3,94 (с, 3Н), 2,82 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Примеры 43, 44 и 45. Получение соединений 43, 44 и 45.
Примеры 45, 43 и 44.
Стадия 1. 7-Хлор-2-этил-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион (соединение 45).
IN HCl (68 мл, 0,1М) добавляли к 7-амино-2-этил-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-диону (1,65 г, 6,846 ммоль). В ледяной бане N2 применяли для замещения атмосферы. Добавляли к раствору NaNO2 (661 мг, 9,585 ммоль), содержащую 6,8 мл дистиллированной воды, и затем перемешивали в течение 10 мин. Добавляли к CuCl2 3,4 мл дистиллированной воды (5,8 г, 34,23 ммоль) и растворяли, затем добавляли к раствору раствор продукта реакции. Продукт реакции реагировал в течение 2 ч при 60°С. Органический слой экстрагировали, применяя ЕА, сушили над MgSO4, и затем фильтровали через силикагель и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор кристаллизовали, применяя ЕА/гексан, и затем фильтровали, получая целевое соединение. 600 мг (34%).
- 34 035576
Стадия 2.
Соединение 43: 7-х.тор-2-этил-3-метил-3Н-на(|)то[2,1Щ|имидазол-4,5-дион.
Соединение 44: 7-хлор-2-этил-1-метил-1Н-на(()то[2.1Щ|имидазол-4.5-дион.
ACN добавляли к соединению 45 (100 мг, 0,383 ммоль) и K2CO3 (159 мг, 1,149 ммоль) и перемешивали в течение 3 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним MeI (33 мкл, 0,536 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 ч и кипятили с обратным холодильником. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор отделяли, применяя колонку.
Соединение 43: 80 мг (76%), соединение 44: 4 мг (4%).
Соединение 43: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98 (с, 1Н), 7,91 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,4 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,80 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Соединение 44: '11 ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Соединение 45: 'Н ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDC13+DMSO) δ 13,23 (уш.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,84 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 1,39 (т, J=7,8 Гц, 3Н).
Пример 46. Получение соединения 46.
Соединение 46: 3-бензил-2-трет-бутил-3Н-имидазо[4,5-Щхинолин-4,5-дион.
ДМФА (3,9 мл, 0,1М) добавляли к 2-трет-бутил-3Н-имидазо[4,5-Щхинолин-4,5-диону (100 мг, 0,392 ммоль) и K2CO3 (163 мг, 1,176 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним бензилбромид (56 мкл, 0,47 ммоль) и затем оставляли реагировать в течение 2 ч при 90°С. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали и отгоняли в вакууме. Концентрированный раствор отделяли, применяя колонку. 7 мг (5%).
Соединение 46: '11 ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,77 (дд, J=5,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,8 Гц, 5,1 Гц, 1Н), 7,31-7,23 (м, 3Н), 7,08 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
Пример 47. Получение соединения 47.
О
2
Соединение 25.
Соединение 25 (0,2 г, 0,83 ммоль) и 4-фторбензальдегид (89 мкл, 0,83 ммоль) растворяли в МеОН (8,5 мл) и затем перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли к ним NaBH3CN (62,5 мг, 0,995 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли к ним АсОН (1,3 мл, 0,65М). Реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Реакционный раствор выливали на лед и добавляли к ним насыщенный водный NaHCO3 и ЕА для экстракции. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Сине-фиолетовый твердый остаток 0,135 г (47%).
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 12,98 (уш с, 1Н),7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,18-7,11 (м, 3Н), 6,97 (уш с, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,66 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
- 35 035576
Примеры 48 и 49. Получение соединений 48 и 49.
Соединение 3.
мл смеси ацетона и воды в соотношении 1: 1 добавляли к 2-(фениламино)уксусной кислоте (2 г, 13,23 ммоль). Добавляли к ним при перемешивании Et3N (5,76 мл, 41,01 ммоль) и (Boc)2O (8,7 г, 3 9,69 ммоль). Продукт реакции реагировал в течение 19 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним ЕА и затем слой ЕА отделяли и выбрасывали. К водному слою добавляли 1N HCl и затем добавляли к нему ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgSO4 и затем фильтровали через силикагель. Наконец, осуществляли промывку, применяя ХМ/МеОН, 10:1, посредством этого получая целевое соединение. 2,48 г (75%).
Соединение 4.
EtOH (6,7 мл, 0,2М) и THF (6,7 мл, 0,2М) добавляли к 4-(бензилокси)-2-нитронафталин-1-амину (400 мг, 1,359 ммоль) и затем добавляли к нему PtO2, осуществляли дегазирование, с последующим вытеснением Н2. Осуществляли перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование. Добавляли к фильтрату в данной последовательности 2-(трет-бутоксикарбонил(фенил)амино)уксусную кислоту (три раза, 444 мг, 1,767 ммоль), ДМФА (2 мл) и HATU (723 мг, 1,903 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре. Перемешиваемую кислую молекулу добавляли к отфильтрованному фильтрату и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции водн. NaHCO3 и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. ЕА слой сушили добавлением к нему MgSO4 и фильтровали. После отгонки в вакууме применяли колоночную хроматографию, получая целевое соединение. 253 мг (37%).
Соединение 5.
АсОН (6,4 мл, 0,08М) добавляли к трет-бутил-2-(2-амино-4-(бензилокси)нафталин-1-иламино)-2оксоэтил(фенил)карбамату (253 мг, 0,509 ммоль) и затем оставляли реагировать в течение 1 ч при 80°С. После прекращения реакции АсОН удаляли вакуумной отгонкой и затем добавляли к ним водн. NaHCO3 для нейтрализации. Добавляли к ним ХМ для экстракции и затем MgSO4 добавляли к слою ХМ, сушили, и затем фильтровали. Затем осуществляли отгонку в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая 150 мг целевого соединения (62%).
Соединение 6.
EtOH (2 мл) и ХМ (2 мл) добавляли к трет-бутил-(5-(бензилокси)-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-2ил)метил(фенил)карбамату (50 мг, 0,132 ммоль) и затем добавляли к ним 10 мг Pd(OH)2. После дегазирования осуществляли замещение, применяя Н2, с последующим перемешиванием в течение 24 ч при комнатной температуре. После фильтрования через целит фильтрат отгоняли в вакууме и очищали колоночной хроматографией, посредством этого получая соединение. 42 мг (82%).
Пример 48.
ДМФА (1 мл, 0,1М) добавляли к трет-бутил-(5-гидрокси-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-2ил)метил(фенил)карбамату (40 мг, 0,103 ммоль) и затем добавляли к ним IBX (67 мг, 0,113 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли к ЕА водн. NaHCO3 для экстракции. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали, отгоняли в вакууме и выделяли, применяя препаративную ТСХ, посредством этого получая 11 мг целевого соединения (27%).
Пример 48: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (м, 3Н), 7,26-7,20 (м, 3Н), 4,91 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Пример 49.
TFA (2 мл, 0,09М) добавляли к примеру 48 (70 мг, 0,174 ммоль) и затем подвергали реакции в течение 20 мин при 50°С. Добавляли к ним водн. NaHCO3 для нейтрализации и затем экстрагировали, приме- 36 035576 няя ХМ. Слой ХМ сушили над MgSO4, фильтровали, отгоняли в вакууме и затем фильтровали через силикагель, посредством этого получая целевое соединение. 14 мг (27%).
Пример 49: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,84 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,66 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,07 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,56 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,18 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 50. Получение соединения 50.
Соединение 1 (0,4 г, 1,36 ммоль) и PtO2 (26 мг) растворяли в THF (3 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,2 г, 1,09 ммоль) и HATU (0,41 г, 1,09 ммоль) растворяли в ДМФА (5,5 мл) и затем перемешивали в течение 5 мин, затем соединение 1 фильтровали через целит (ХМ 20 мл) в реакционный раствор. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,17 мл, 2,72 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Добавляли к ним насыщенный водный раствор NaHCO3 и насыщенный водный раствор NaCl и проводили экстракцию, применяя ЕА. Затем отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,29 г (50%).
Соединение 3 (0,29 г, 0,67 ммоль) растворяли в АсОН (9,6 мл) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3, затем проводили экстракцию, применяя несколько раз ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,25 г (89%).
Соединение 4 (0,24 г, 0,58 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и ХМ (3 мл) и затем добавляли к ним Pd(OH)2 (20 мас.%) (24 мг, 10 мас.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,18 г (95%).
В ледяной бане соединение 5 (0,16 г, 0,5 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,35 г, 0,6 ммоль). Реакцию осуществляли в течение 1 ч при комнатной температуре и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 0,11 г (68%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,88 (уш с, 1Н), 7,90-7,84 (м, 2H), 7,69 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
- 37 035576
Пример 51. Получение соединения 51.
Метил-2-(метил-(фенил)амино)ацетат.
ДМФА (50 мл, 0,2М) добавляли к 2-(фениламино)уксусной кислоте (1,5 г, 9,923 ммоль) и последовательно добавляли к нему K2CO3 (4,1 г, 29,769 ммоль) и MeI (1,36 мл, 21,831 ммоль). Продукт реакции перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Добавляли к ним дистиллированную воду и проводили экстракцию, применяя ЕА. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Целевое соединение получали колоночным разделением. 1,5 г (84%).
2-(Метил-(фенил)амино)уксусная кислота.
Н2О (10 мл, 0,8М) добавляли к NaOH (1 г, 25,11 ммоль) и перемешивали. Метил-2-(метил(фенил)амино)ацетат (1,5 г, 8,37 ммоль) добавляли к раствору продукта реакции и затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним дистиллированную воду и ЕА, удаляя ЕА, и 3N HCl добавляли к водному слою, доводя рН до 2. ЕА повторно добавляли к нему для экстракции и затем слой ЕА экстрагировали, применяя MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме, затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение. 740 мг (54%).
№(2-Амино-4-(бензилокси)нафталин-1-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетамид.
THF (3 мл, 0,5М) добавляли к 4-(бензилокси)-2-нитронафталин-1-амину (400 мг, 1,359 ммоль) и затем добавляли к ним PtO2 (26 мг) для дегазирования. Затем осуществляли замещение, применяя Н2. Продукт реакции перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем фильтровали. 2-(Метил(фенил)амино)уксусную кислоту (187 мг, 1,133 ммоль), ДМФА (6 мл) и HATU (430 мг, 1,133 ммоль) добавляли к фильтрату в данной последовательности с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли к фильтрату перемешиваемую кислую молекулу и добавляли к ним DIPEA (0,39 мл, 2,266 ммоль), затем осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции водн. NaHCO3 и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. MgSO4 добавляли к слою ЕА для сушки, фильтровали, отгоняли в вакууме и затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 257 мг (55%).
2-((Метил-(фенил)амино)метил)-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-5-ол.
АсОН (10 мл) добавляли к №(2-амино-4-(бензилокси)нафталин-1-ил)-2-(метил(фенил)амино)ацетамиду (240 мг, 0,583 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Продукт реакции концентрировали в вакууме и затем добавляли к нему водн. NaHCO3 для нейтрализации и выливали в него ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме. МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) выливали в концентрированный раствор и добавляли к ним Pd(OH)2. После дегазирования осуществляли замещение, применяя Н2, и затем перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После фильтрования через целит проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 180 мг (95%).
Соединение 51. 2-((Метил-(фенил)амино)метил)-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
ДМФА (5,9 мл, 0,1М) добавляли к 2-((метил(фенил)амино)метил)-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-5-олу (180 мг, 0,593 ммоль) и затем добавляли к ним IBX (354 мг, 0,652 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при комнатной температуре. Водн. NaHCO3 добавляли к ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме, затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 60 мг(32%).
Соединение 51: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (т, J=8,1 Гц, 2Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 6,78 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,64 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,09 (с, 3Н).
- 38 035576
Примеры 52 и 53. Получение соединений 52 и 53.
2 89%
NaQHfH2O
85%
CH3CN (8 мл) растворяли в соединении 1 (4-фтор-2-метиланилин, 1 г, 7,99 ммоль) и затем добавляли к нему DIPEA (2,85 мл, 16,38 ммоль). Продукт реакции нагревали до 60°С и затем добавляли к нему соединение 2 (метилбромацетат, 0,76 мл, 7,99 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч и фильтрования в вакууме при той же температуре добавляли к ним дистиллированную воду и ЕА и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле.
Оранжевая жидкость 1,41 г (89%).
мас.% водный раствор NaOH (0,4 г/4 мл) добавляли к соединению 2 (1,3 г, 6,59 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 70°С и затем дополнительно перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционный раствор выливали на лед и его рН доводили до приблизительно 2, применяя 1М водный раствор HCl. Проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА, и затем отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 1,03 г (85%).
В ледяной бане соединение 4 (0,9 г, 4,91 ммоль) растворяли в смеси ацетон-H2O (8,2 мл, 1:1) и затем добавляли к нему Et3N (2,2 мл, 15,23 ммоль). Добавляли к ним Boc2O (3,4 мл, 14,74 ммоль) при той же температуре, затем перемешивали в течение 22,5 ч при комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА, и водный слой промывали несколько раз. Добавляли к водному слою 1М водный раствор HCl, доводя его рН до приблизительно 2. Проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА, и затем отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем собирали в неизменном виде.
Белый твердый остаток 1,24 г (89%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,84 (уш с, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 2H), 4,58 (д, J=17,6 Гц, 1H), 3,85 (д, J=17,6 Гц, 1H), 2,25 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,36 (с, 6H).
Соединение 6 (0,3 г, 1,02 ммоль) и PtO2 (20 мг) растворяли в THF (2 мл), затем перемешивали в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. Соединение 5 (0,375 г, 1,325 ммоль) и HATU (0,504 г, 1,325 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл) и перемешивали в течение 5 мин и затем раствор соединения 6 фильтровали через целит в реакционный раствор. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,36 мл, 2,04 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота. Добавляли к ним насыщенный водный раствор
- 39 035576
NaHCO3 и насыщенный водный раствор NaCl и проводили экстракцию, применяя ЕА. Затем отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Белый твердый остаток 0,19 г (35%).
Соединение 7 (0,24 г, 0,453 ммоль) растворяли в АсОН (6,5 мл) и затем перемешивали в течение 30 мин при 80°С. Реакционный раствор выливали на лед и нейтрализовали, применяя насыщенный водный NaHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,19 г (82%).
Соединение 8 (0,19 г, 0,0,37 ммоль) растворяли в МеОН (3,7 мл) и ХМ (3,7 мл) и затем добавляли к нему Pd(OH)2 (20 мас.%) (19 мг). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,146 г (94%).
В ледяной бане соединение 9 (0,14 г, 0,335 ммоль) растворяли в ДМФА (6,7 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,24 г, 0,402 ммоль). Реакцию проводили в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме, и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 95,4 мг (65%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,59 (уш с, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,69 (уш с, 1Н), 7,56-7,41 (м, 2Н), 7,12-7,01 (м, 2Н), 4,89 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
Соединение 10 (62,9 мг, 0,144 ммоль) растворяли в TFA (2 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционный раствор выливали на лед и нейтрализовали, применяя насыщенный водный NaHCO3. Затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Красно-коричневый твердый остаток 41,1 мг (85%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 13,47 (уш с, 1Н), 7,87-7,83 (м, 1Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,91-6,87 (м, 1Н), 6,43-6,39 (м, 1Н), 5,50-5,46 (м, 1Н), 4,44 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
Пример 54. Получение соединения 54.
Соединение 1 (0,4 г, 1,36 ммоль) и PtO2 (26 мг) растворяли в THF (3 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,18 г, 1,09 ммоль) и HATU (0,41 г, 1,09 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл) и перемешивали в течение 5 мин, затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,17 мл, 2,72 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота. Добавляли к ним насыщенный водный раствор NaCl и проводили экстракцию, применяя ЕА. Затем отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Затем проводили перекристаллизацию для очистки.
Кремовый твердый остаток 0,24 г (43%).
- 40 035576
Соединение 3 (0,23 г, 0,55 ммоль) растворяли в АсОН (11 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3. Затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем растворяли в МеОН (5,5 мл) и ХМ (5,5 мл, 0,1М). Добавляли к реакционному раствору Pd(OH)2 (20 мас.%) (39 мг, 10 мол.%) в атмосфере водорода в течение 1 ч, затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,11 г (66%).
В ледяной бане, соединение 5 (0,105 г, 0,344 ммоль) растворяли в ДМФА (7 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,25 г, 0,412 ммоль). Реакцию проводили в течение 2,5 ч при комнатной температуре и затем реакционный раствор выливали на лед. Добавляли к нему насыщенный водный раствор NaHCO3 и ЕА и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Коричневый твердый остаток 80,1 мг (73%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 3,08-2,99 (м, 4Н).
Примеры 55, 56, 57 и 58. Получение соединений 55, 56, 57 и 58.
Соединение 55: 3-(3-хлорпропил)-2-изопропил-3Н-нафто[2,1д]имидазол-4,5-дион.
ДМФА (21 мл, 0,1М) добавляли к соединению 1 (500 мг, 2,08 ммоль) и последовательно добавляли к нему K2CO3 (431 мг, 3,12 ммоль) и 1-бром-3-хлорпропан (226 мкл, 2,289 ммоль). Продукт реакции перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Проводили экстракцию, применяя дистиллированную воду и ЕА, и затем слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме. Затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 377 мг (57%).
Соединение 55: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,19-3,15 (м, 1Н), 2,31-2,26 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 6H).
Соединение 56: 3-(3-(диметиламино)пропил)-2-изопропил-3Н-нафто[2,1д]имидазол-4,5-дион.
ДМФА (1,3 мл) добавляли к 3-(3-хлорпропил)-2-изопропил-3Н-нафто[2,1д]имидазол-4,5-диону (90 мг, 0,284 ммоль) и затем добавляли к нему KI (46 мг, 0,28 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Последовательно добавляли к ним гидрохлорид диметиламина (28 мг, 0,34 ммоль) и K2CO3 (118 мг, 0,852 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при 50°С. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и проводили экстракцию добавлением ЕА и затем слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме, затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение. 16 мг (17%).
Соединение 56: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,27 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,50-3,25 (м, 7H), 2,47-2,35 (м, 2Н), 1,92 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Соединение 57: 2-изопропил-3-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-3Н-нафто[2,1д]имидазол-4,5-дион.
ДМФА (1,3 мл) добавляли к 3-(3-хлорпропил)-2-изопропил-3Н-нафто[2,1д]имидазол-4,5-диону (90 мг, 0,284 ммоль) и затем добавляли к нему KI (46 мг, 0,28 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре.
Последовательно добавляли к ним пирролидин (28 мкл, 0,34 ммоль) и K2CO3 (77 мг, 0,5 6 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при 50°С. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и проводили
- 41 035576 экстракцию, применяя ЕА. Затем, слой ЕА сушили над MgSO.4. фильтровали, отгоняли в вакууме и затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение.
мг (26%).
Соединение 57: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 7,86 (дд, J=7,2 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 4,25 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,57-3,54 (м, 4Н), 3,36-3,31 (м, 1Н), 2,32-2,28 (м, 6H), 1,891,84 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 6H).
Соединение 58: 2-изопропил-3-(3-морфолинопропил)-3Н-нафто[2,1Л]имидазол-4,5-дион.
ДМФА (1 мл) добавляли к 3-(3-хлорпропил)-2-изопропил-3Н-нафто[2,1Л]имидазол-4,5-диону (80 мг, 0,253 ммоль) и затем добавляли к нему KI (42 мг, 0,253 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Последовательно добавляли к ним морфолин (27 мкл, 0,304 ммоль) и K2CO3 (70 мг, 0,506 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при 50°С. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и проводили экстракцию, применяя ЕА, и затем слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме, затем осуществляли короткую колоночную хроматографию, посредством этого получая целевое соединение. 26 мг (28%).
Соединение 58: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,34-3,26 (м, 5Н), 2,47-2,45 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 4Н), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 59. Получение соединения 59.
Соединение 1 (0,4 г, 1,36 ммоль) и PtO2 (26 мг) растворяли в THF (3 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,11 г, 1,09 ммоль) и HATU (0,41 г, 1,09 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл) и перемешивали в течение 5 мин и затем реакционный раствор соединения 1 фильтровали через целит. Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,17 мл, 2,72 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 5 мин в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и добавляли к ним дистиллированную воду и ЕА для экстракции. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,24 г (52%).
Соединение 3 (0,23 г, 0,645 ммоль) растворяли в АсОН (13 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Реакционный раствор выливали на лед, осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем осуществляли очистку перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 76,1 мг (36%).
Соединение 4 (71,4 мг, 0,215 ммоль) растворяли в смеси МеОН (2 мл) и ХМ (2 мл) и затем добавляли к нему Pd(OH)2 (20 мас.%) (15 мг, 10 мол.%) и осуществляли перемешивание в течение 1 ч в атмосфере водорода. Затем проводили фильтрование через целит (ЕА). Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 49,2 мг (95%).
В ледяной бане соединение 5 (45 мг, 0,19 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,14 г, 0,22 ммоль) и оставляли реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливали на лед. Добавляли к нему дистиллированную воду ЕА и его рН доводили до 2, применяя 1М HCl, и затем водный слой промывали несколько раз. Отделенный водный слой фильт- 42 035576 ровали в вакууме и затем промывали ЕА. Проводили фильтрование через силикагель, посредством этого получая соединение 6 (красно-коричневый твердый остаток).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,87 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 7,7
Гц, 1Н) 3,48 (с, 2Н), 2,26 (с, 6Н).
Пример 60. Получение соединения 60. раствор днмстиламина О 40% по в Н2()
8г MeCN ч 33%
Соединение 1 (этил-2-бромпропионат, 1,5 г, 8,29 ммоль) растворяли в MeCN (22 мл). Добавляли к нему K2CO3 (3,5 г, 24,86 ммоль) с последующим перемешиванием в атмосфере азота. Добавляли к ним раствор диметиламина (40 мас.% в Н2О) (3 мл, 24,86 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 17,5 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним 1N водный раствор NaOH (22 мл) и дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА, экстрагировали несколько раз, сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем собирали в неизменном виде.
Бесцветное масло 0,397 г (33%).
мас.% водный раствор NaOH (0,15 г/1,5 мл) добавляли к соединению 2 (0,375 г, 2,58 ммоль) и перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали на лед и его рН доводили до приблизительно 2, применяя 1М водный раствор HCl. После добавления к нему ЕА водный слой промывали несколько раз и затем отделенный водный слой упаривали в вакууме. Концентрированный раствор растворяли в ХМ и МеОН и затем нерастворившийся твердый остаток удаляли фильтрованием. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем собирали в неизменном виде.
Белый твердый остаток (количественно).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 1H) 2,74 (с, 6Н), 1,44 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Pd(OH)2,H2 □СМ-МеОН 90%
Соединение 4 (0,5 г, 1,7 ммоль) и PtO2 (48 мг, 10 мол.%) растворяли в THF (17 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Соединение 3 (0,21 г, 1,7 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,36 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл, 0,2М) и перемешивали в течение 5 мин и затем раствор соединения 4 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл). Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль) в виде реакционного раствора с последующим перемешиванием в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и дистиллированную воду и добавляли к ним ЕА, затем проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
Коричневые кристаллы 0,27 г (44%).
Соединение 5 (0,26 г, 0,72 ммоль) растворяли в АсОН (14 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед, осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
Белый твердый остаток 0,17 г (70%).
- 43 035576
Соединение 6 (0,17 г, 0,484 ммоль) растворяли в МеОН (2,4 мл) и ХМ (2,4 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,1 г, 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит (ЕА). Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 0,11 г (90%).
В ледяной бане соединение 7 (0,1 г, 0,397 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,28 г, 0,476 ммоль) и оставляли реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли к ним насыщенный водный NaHCO3 и ХМ и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 36,6 мг (34%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,05 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 7,40 (т, J=7,7 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 3,84 (кв, J=6,8 Гц, 1Н), 2,33 (с, 6Н), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
LC-MS m/z 270,0 (М+1).
Пример 61. Получение соединения 61.
Соединение 1 (этил-2-бромпропионат, 1,5 г, 8,29 ммоль) растворяли в MeCN (22 мл). Добавляли к нему K2CO3 (3,5 г, 24,86 ммоль) с последующим перемешиванием в атмосфере азота. Добавляли к ним морфолин (2,2 мл, 24,86 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним 1N водный раствор NaOH (22 мл) и дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА и проводили несколько раз экстракцию. Затем осуществляли сушку, применяя MgSO4, и затем проводили фильтрование. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем собирали в неизменном виде.
Бесцветное масло 1,09 г (70%).
В ледяной бане водный 10 мас.% раствор NaOH (0,34 г/3,4 мл) добавляли к соединению 2 (1,0 62 г, 5,67 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали на лед и его рН доводили до приблизительно 2, применяя 4М раствор HCl. Добавляли к ним ЕА и водный слой промывали несколько раз. Затем отделенный водный слой упаривали в вакууме. Концентрированный раствор снова растворяли в ХМ и МеОН и нерастворившийся осадок отфильтровывали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем собирали в неизменном виде.
Кремовый твердый остаток (количественно).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 4,13 (кв, J=7, 2 Гц, 1Н), 3,96-3,87 (м, 4Н), 3,38-3,26 (м, 4Н), 1,53 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 4 (0,5 г, 1,7 ммоль) и PtO2 (48 мг, 10 мол.%) растворяли в THF (17 мл) и затем перемешивали в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Соединение 3 (0,27 г, 1,7 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,36 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 5 мин, затем раствор соединения 4 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл). Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль) с
- 44 035576 последующим перемешиванием в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и дистиллированную воду и добавляли к ним ЕА и затем проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
Кремовые кристаллы 0,502 г (73%).
Соединение 5 (0,49 г, 1,21 ммоль) растворяли в АсОН (24 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4, и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали.
Белый твердый остаток 0,33 г (70%).
Соединение 6 (0,32 г, 0,83 ммоль) растворяли в смеси МеОН (4 мл) и ХМ (4 мл) и затем добавляли к ним 5% Pd/C (0,18 г, 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 0,23 г (95%).
В ледяной бане соединение 7 (0,11 г, 0,37 ммоль) растворяли в ДМФА (7,5 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,26 г, 0,44 ммоль). Реакцию проводили в течение 30 мин при комнатной температуре и затем проводили экстракцию, применяя несколько раз насыщенный водный NaHCO3 и ХМ. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Красный твердый остаток 46 мг (40%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,87 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,80 (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 3,58-3,55 (м, 4Н), 2,50-2,39 (м, 4Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS m/z 312,0 (М+1).
Пример 62. Получение соединения 62.
5-(Бензилокси)-1Н-нафто[2,1Д]имидазол-2(3Н)-он THF (14 мл, 0,3М) добавляли к 4-(бензилокси)-2нитронафталин-1-амину (1,2 г, 4,078 ммоль) и затем добавляли к нему PtO2 (84 мг). После дегазирования осуществляли замещение, применяя Н2. Осуществляли перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование. Добавляли к фильтрату CDI (52 8 мг, 3,26 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Добавляли к продукту реакции водн. NaHCO3 и затем проводили экстракцию добавлением ЕА. После добавления MgSO4 к слою ЕА проводили сушку, фильтрование и отгонку в вакууме. Затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 613 мг (52%).
5-(Бензилокси)-2-хлор-3Н-нафто[2,1Д]имидазол POCl3 (9 мл, 0,25М) добавляли к 5-(бензилокси)Ш-нафтоРД^имидазолд (3Н)-ону (677 мг, 2,33 ммоль) и затем перемешивали при 140°С в течение 18 ч. POCl3 удаляли отгонкой в вакууме и затем добавляли к ним водн. NaHCO3 и добавляли к ним ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили, применяя Na2SO4, фильтровали, применяя силикагель, и отгоняли в вакууме, затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 618 мг (86%).
5-(Бензилокси)-Ы^-диметил-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-2-амин 5-(бензилокси)-2-хлор-3Н-нафто
[2,1Д]имидазол (100 мг, 0,324 ммоль), диметиламин (в Н2О) (1,5 мл) и EtOH (1,5 мл) добавляли в герметичную пробирку и затем оставляли реагировать в течение 41 ч при 130°С. Проводили экстракцию добавлением в нее дистиллированной воды и ЕА и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией. Затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 55 мг (53%).
2-(Диметиламино)-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-5-ол.
МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) добавляли к 5-(бензилокси)-Ы,№диметил-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-2амину (55 мг, 0,173 ммоль) и добавляли к ним Pd(OH)2 (10 мг). После дегазирования осуществляли за- 45 035576 мещение, применяя Н2, и затем осуществляли перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре.
Проводили фильтрование, применяя фильтровальную бумагу, и затем осуществляли отгонку в вакууме.
Затем снова проводили фильтрование через силикагель, посредством этого получая целевое соединение.
мг (56%).
Соединение 62: 2-(диметиламино)-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион.
ДМФА (1 мл, 0,1М) добавляли к 2-(диметиламино)-3Н-нафто[2,1^]имидазол-5-олу (22 мг, 0,097 ммоль) и затем добавляли к нему IBX (63 мг, 0,106 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали, отгоняли в вакууме и разделяли, применяя препаративную ТСХ, посредством этого получая целевое соединение. 12 мг (51%).
Соединение 62: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,95-7,92 (м, 1Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 63. Получение соединения 63.
5-(Бензилокси)-2-(пирролидин-1-ил)-3Н-нафто[2,1^]имидазол.
5-(Бензилокси)-2-хлор-3Н-нафто[2,1^]имидазол (100 мг, 0,324 ммоль), пирролидин (1 мл) и EtOH (2 мл) добавляли в герметичную пробирку и затем оставляли реагировать в течение 41 ч при 130°С. Проводили экстракцию добавлением в нее дистиллированной воды и ЕА и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией. Затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 88 мг (79%).
2-(Пирролидин-1 -ил) -3Н-нафто [2,1 -d] имидазол-5 -ол.
МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) добавляли к 5-(бензилокси)-2-(пирролидин-1-ил)-3Н-нафто[2,1d]имидазолу (80 мг, 0,233 ммоль) и добавляли к нему Pd(OH)2 (10 мг). После дегазирования осуществляли замещение, применяя Н2, и затем перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Проводили фильтрование, применяя фильтр, и затем осуществляли отгонку в вакууме. Затем проводили фильтрование через силикагель, посредством этого получая целевое соединение. 55 мг (93%).
Соединение 63: 2-(пирролидин-1-ил)-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион.
ДМФА (2 мл, 0,1М) добавляли к 2-(пирролидин-1-ил)-3Н-нафто[2,1^]имидазол-5-олу (47 мг, 0,186 ммоль) и затем добавляли к нему IBX (66 мг, 0,1 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и отгоняли в вакууме и затем осуществляли разделение, применяя колонку, посредством этого получая целевое соединение. 23,1 мг (46%).
Соединение 63: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO46) δ 8,08-8,05 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 2,03-1,91 (м, 4Н).
Примеры 64, 66 и 72. Получение соединений 64, 66 и 72.
Соединение 2: пример 64. Соединение 3: пример 66. Соединение 4: пример 72.
Соединение 1 (соединение 1, 2 г, 8,32 ммоль) растворяли в ДМФА (83 мл) и затем добавляли к нему K2CO3 (1,73 г, 12,49 ммоль) с последующим перемешиванием в атмосфере азота. Добавляли к ним 1бром-2-хлопентан (0,76 мл, 9,16 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 29 ч при той же температуре. Проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли колоночной хроматографией на силикагеле.
Красный твердый остаток 0,55 г (22%).
- 46 035576
Соединение 64: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,68 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,5
Гц, 1Н), 4,60 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,33-3,26 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Соединение 2 (0,1 г, 0,33 ммоль) растворяли в ДМФА (3,3 мл). Добавляли к нему K2CO3 (91 мг, 0,66 ммоль), KI (8 мг) и морфолин (0,142 мл, 3,3 ммоль) и нагревали при 80°С. Осуществляли перемешивание в течение 24 ч при той же температуре. Проводили экстракцию, применяя дистиллированную воду и ЕА несколько раз, и затем осуществляли сушку, применяя MgSO4, и проводили фильтрование. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли, применяя препаративную ТСХ.
Оранжевый твердый остаток 10 мг (17%).
Соединение 66: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,99 (м, 2Н), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 4,37 (т, J=6,6 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 3,69-3,66 (м, 4Н), 3,11-3,07 (м, 1H), 2,71 (т, J=6,8 Гц, 6,6 Гц, 2H), 2,57-2,54 (м, 4Н), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Соединение 2 (80 мг, 0,264 ммоль) и KI (4,5 мг, 0,026 ммоль) растворяли в ДМФА (2,5 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин. Добавляли к ним раствор диметиламина (40 мас.% в Н2О) (0,14 мл, 2,64 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 20 ч. Проводили экстракцию, применяя дистиллированную воду и ЕА несколько раз. Затем осуществляли сушку, применяя MgSO4, и затем проводили фильтрование. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли, применяя препаративную ТСХ.
Оранжевый твердый остаток 22,8 мг (28%).
Соединение 72: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,03-8,01 (м, 2Н), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 7,37 (т, J=7,8 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=6,9 Гц, 7,2 Гц, 2Н), 3,11-3,07 (м, 1Н), 2,65 (т, J=7,2 Гц, 6,9 Гц, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 65. Получение соединения 65.
Соединение 1 (этил-2-бромпропионат, 2 г, 11,05 ммоль) растворяли в MeCN (30 мл). Добавляли к нему K2CO3 (4,6 г, 33,14 ммоль) и затем добавляли к ним пирролидин (2,8 мл, 33,14 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота. Осуществляли перемешивание в течение 22 ч при комнатной температуре и затем добавляли к ним 1N водный раствор NaOH (30 мл) и дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Добавляли к реакционному раствору дистиллированную воду и ЕА и экстрагировали несколько раз. Затем осуществляли сушку, применяя MgSO4, и затем проводили фильтрование.
Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем собирали в неизменном виде.
Бесцветное масло 1,67 г (88%).
В ледяной бане водный 10 мас.% раствор NaOH (0,52 г/5,2 мл) добавляли к соединению 2 (1,5 г, 8,76 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали на лед и рН доводили до приблизительно 2, применяя водный 4М раствор HCl. Добавляли к нему ЕА и водный слой промывали несколько раз, затем отделенный водный слой упаривали в вакууме. Концентрированный раствор снова растворяли в ХМ и МеОН и нерастворившийся осадок отфильтровывали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем собирали в неизменном виде.
Кремовый твердый остаток (количественно).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 10,99 (уш с, 1Н), 4,18 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 3,74-3,13 (м, 4Н), 1,91 (с, 4Н), 1,50 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
- 47 035576
Соединение 4 (0,5 г, 1,7 ммоль) и PtO2 (48 мг, 10 мол.%) растворяли в THF (8,5 мл) и затем перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода. Соединение 3 (0,19 г, 1,36 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,36 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 5 мин, затем раствор соединения 4 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл). Добавляли к реакционному раствору DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и добавляли к нему дистиллированную воду и ЕА, затем проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли, применяя колоночную хроматографию на силикагеле, с последующим упариванием в вакууме.
Концентрированный раствор растворяли в АсОН (34 мл) и затем перемешивали в течение 1,5 ч при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 0,21 г (34%).
Соединение 6 (0,21 г, 0,56 ммоль) растворяли в смеси МеОН (3 мл) и ХМ (3 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,12 г, 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Белый твердый остаток 0,14 г (88%).
В ледяной бане соединение 7 (0,126 г, 0,45 ммоль) растворяли в ДМФА (9 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,32 г, 0,54 ммоль). Реакцию проводили в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ХМ несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделяли, применяя препаративную ТСХ.
Красно-коричневый твердый остаток 61,6 мг (46%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,5 Гц, 7,7 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=7,5, 7,7 Гц, 1Н), 3,90 (кв, J=6,8 Гц, 1Н), 2,77-2,75 (м, 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 1,85 (с, 4Н), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 67. Получение соединения 67.
4-(5-(Бензилокси)-3Н-нафто[2,1^]имидазол-2-ил)морфолин 5-(бензилокси)-2-хлор-3Н-нафто[2,1d]имидазол (100 мг, 0,324 ммоль), морфолин (1 мл) и EtOH (2 мл) добавляли в герметичную пробирку и затем оставляли реагировать в течение 72 ч при 130°С. Проводили экстракцию добавлением в нее дистиллированной воды и ЕА и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией. Затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 96 мг (82%).
2-Морфолино-3Н-нафто[2,1^]имидазол-4,5-дион МеОН (2,5 мл) добавляли к 4-(5-(бензилокси)-3Ннафто[2,1^]имидазол-2-ил)морфолину (90 мг, 0,25 ммоль) и добавляли к нему Pd(OH)2 (18 мг). После дегазирования осуществляли замещение, применяя Н2, и затем осуществляли перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре. Проводили фильтрование, применяя фильтровальную бумагу, и затем осуществляли отгонку в вакууме и добавляли к нему ДМФА (2,5 мл, 0,1М). Затем добавляли к нему IBX (74 мг, 0,1 ммоль) и осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к нему водн. NaHCO3, и проводили экстракцию добавлением к нему ЕА. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали, отгоняли в вакууме и разделяли колонкой, посредством этого получая целевое соединение. 18 мг (25%).
Соединение 67: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO46) δ 7,7 9 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 3,72-3,65 (м, 4Н), 3,62-3,57 (м, 4Н).
- 48 035576
Пример 68. Получение соединения 68.
Соединение 68: 3-(2-гидроксиэтил)-2-изопропил-3Н-на(|)то[2,Ш|имидазол-4,5-дион.
ДМФА (62 мл, 0,2М) добавляли к соединению 1 (3 г, 12,486 ммоль) и затем последовательно добавляли к нему K2CO3 (3,45 г, 24,973 ммоль), KI (2,07 г, 12,486 ммоль) и бромэтанол (1,8 мл, 24,97 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 дней при 90°С.
Проводили экстракцию добавлением к нему дистиллированной воды и ЕА и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли колоночной хроматографией. Затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 841 мг (24%).
Соединение 68: 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=5,l Гц, 2Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,23-3,19 (м, 1Н), 2,48-2,45 (м, 1Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 69. Получение соединения 69.
О
Соединение 1 (500 мг, 2,08 ммоль) добавляли к ДМФА (20 мл, 0,1М) и затем добавляли к нему K2CO3 (575 мг, 4,16 ммоль) и дибромметан (173 мкл, 2,47 9 ммоль) и оставляли реагировать в течение 5 ч при 50°С. Проводили экстракцию добавлением к нему водн. NaHCO3 и ЕА, осуществляли сушку, применяя MgSO4, и затем проводили фильтрование и отгонку в вакууме. Затем осуществляли разделение, применяя колонку, посредством этого получая целевое соединение. 100 мг (20%).
Соединение 69: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (т, J=8,1 Гц, 4Н), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,21 (с, 2Н), 3,06-2,97 (м, 2Н), 1,17 (д, J=6,6 Гц, 12Н).
Пример 70. Получение соединения 70.
2-Хлор-3Н-нафто [2,1 Д]имидазол-5 -ол.
EtOH (1 мл) добавляли к 5-(бензилокси)-2-хлор-3Н-нафто[2,1Д]имидазолу (80 мг, 0,259 ммоль) и добавляли к нему конц. HCl (1 мл). Осуществляли кипячение с обратным холодильником в течение 2,5 ч при перемешивании. Осуществляли нейтрализацию, применяя водн. NaHCO3, и затем проводили экстракцию, применяя ЕА. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали и затем отгоняли в вакууме. Затем проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 35 мг (62%).
2-Хлор-3Н-нафто[2.Ш|имидазол-4.5-дион.
ДМФА (1,6 мл, 0,1М) добавляли к 2-хлор-3Н-нафто [2,1Д]имидазол-5-олу (35 мг, 0,16 ммоль) и затем добавляли к нему IBX (105 мг, 0,177 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Проводили экстракцию добавлением к нему водн. NaHCO3 и ЕА и затем осуществляли сушку, применяя Na2SO4, и проводили фильтрование. После отгонки в вакууме проводили перекристаллизацию, применяя гексан/ЕА, посредством этого получая целевое соединение. 13 мг (35%).
Соединение 70: 1H ЯМР (300 МГц, DMSOO δ 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=6,6 Гц, 1Н).
- 49 035576
Примеры 71 и 74. Получение соединений 71 и 74.
Соединение 1 (1 г, 6,4 ммоль) и PtO2 (0,1 г, 10 мол.%) растворяли в THF (34 мл, 0,1М) и затем перемешивали в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. После фильтрования через целит (ХМ 50 мл) осуществляли упаривание в вакууме. В ледяной бане продукт реакции снова растворяли в АсОН (17 мл) и добавляли к нему тетраэтоксиметан (0,9 мл, 4,08 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 30 мин при комнатной температуре и затем реакционный раствор выливали на лед, нерастворившийся осадок отфильтровывали.
Коричнево-зеленый твердый остаток 0,67 г (62%).
Соединение 2 (0,67 г, 0,21 ммоль) растворяли в смеси МеОН (10 мл) и DCM (10 мл). Добавляли к нему 5% Pd/C (0,44 г, 10 мол.%) с последующим перемешиванием в течение 4 ч в атмосфере водорода. Проводили фильтрование через целит и затем осуществляли упаривание в вакууме. Затем осуществляли очистку перекристаллизацией.
Темно-коричневый твердый остаток 0,39 г (82%).
В ледяной бане соединение 3 (0,38 г, 1,67 ммоль) растворяли в ДМФА (11 мл) и затем добавляли к нему IBX (1,2 г, 2,01 ммоль). Реакцию проводили в течение 16 ч при комнатной температуре и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем разделение осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле. Затем осуществляли очистку перекристаллизацией.
Коричневый твердый остаток 0,15 г (38%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 12,98 (уш с, 1Н), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,71-7,61 (м, 2Н), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 4,51 (кв, J= 6,9 Гц, 7,2 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 7,2 Гц, 3Н).
Соединение 4 (50 мг, 0,21 ммоль) растворяли в CH3CN (4 мл). Добавляли к нему K2CO3 (86 мг, 0,62 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Добавляли к нему йодметан (18 мкл, 0,29 ммоль) и нагревали при 80°С с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,82 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,57 (кв, J=7,2 Гц, 6,9 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 1,41 (т, J=6,9 Гц, 7,2 Гц, 3Н).
Пример 73. Получение соединения 73.
ΟΒη 08η OBn
5% Pd/C, H2 ?MC-MeOH 90%
Соединение 1 (2 г, 6,8 ммоль) и PtO2 (0,15 г, 10 мол.%) растворяли THF (68 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,59 мл, 6,12 ммоль) и HATU (2,3 г, 6,12 ммоль) растворяли в ДМФА (34 мл) и перемешивали в течение 5 мин, затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 50 мл). Добавляли к ним DIPEA (3,5 мл, 20,39 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный
- 50 035576 органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции снова растворяли в АсОН (68 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем осуществляли очистку перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 1,6 г (68%).
Соединение 4 (1,6 г, 4,65 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и DCM (25 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,99 г, 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 1,06 г (90%).
В ледяной бане соединение 5 (0,157 г, 0,62 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,44 г, 0,74 ммоль). Реакцию проводили в течение 24 ч при комнатной температуре и затем добавляли к нему насыщенный водный NaHCO3 и ЕА, и проводили несколько раз экстракцию. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Красно-коричневый твердый остаток 0,116 г (70%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,57 (уш с, 1H), 7,88-7,85 (м, 2Н), 7,67 (т, J=7,2 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 4,97 (т, J=7,2 Гц, 6,3 Гц, 1Н), 4,00-3,93 (м, 1Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 2,31-2,10 (м, 2Н), 2,05-1,89 (м, 2Н).
Пример 75. Получение соединения 75.
5-(Бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-нафто[2,1Д]имидазол.
5-(Бензилокси)-2-хлор-3Н-нафто[2,1Д]имидазол (100 мг, 0,324 ммоль), N-метилпиперазин (1 мл) и EtOH (1 мл) добавляли в герметичную пробирку и затем оставляли реагировать в течение 48 ч при 130°С. Добавляли к нему дистиллированную воду и ЕА для экстракции и затем слой ЕА отгоняли в вакууме и разделяли короткой колоночной хроматографией, посредством этого получая целевое соединение. 150 мг (90%).
2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-дион.
МеОН (4 мл) добавляли к 5-(бензилокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-нафто[2,1Д]имидазолу (150 мг, 0,403 ммоль) и добавляли к нему Pd(OH)2 (20 мг). После дегазирования замещение осуществляли, применяя Н2, и затем перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После фильтрования, применяя фильтровальную бумагу, осуществляли отгонку в вакууме и добавляли к ним ДМФА (2 мл, 0,2М), затем добавляли к ним IBX (120 мг, 0,2 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним водн. NaHCO3 и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали, отгоняли в вакууме и разделяли колонкой, посредством этого получая целевое соединение. 20 мг (17%).
Соединение 75: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 4,0-3,89 (м, 2Н), 2,68-2,50 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н).
- 51 035576
Пример 76. Получение соединения 76.
Соединение 1 (0,5 г, 1,7 ммоль) и PtO2 (48 мг, 10 мол.%) растворяли в THF (17 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,14 г, 1,36 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,36 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 10 мин, затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл). Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции снова растворяли в АсОН (34 мл) и затем перемешивали в течение 2,5 ч при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,28 г (50%).
Соединение 4 (0,27 г, 0,82 ммоль) растворяли в смеси МеОН (5,5 мл), DCM (5,5 мл) и THF (2 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,17 г, 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 24 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 0,17 г (86%).
В ледяной бане соединение 5 (0,1 г, 0,413 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,3 г, 0,495 ммоль). Реакцию проводили в течение 4,5 ч при комнатной температуре и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА несколько раз. Отделенный водный слой экстрагировали, применяя ЕА. Органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Светло-коричневый твердый остаток 36,1 мг (34%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,52 (уш с, 1Н), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,56 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=7,2 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 4,48 (уш с, 1Н), 1,80 (с, 6Н).
- 52 035576
Пример 77. Получение соединения 77.
Соединение 1 (0,5 г, 1,7 ммоль) и PtO2 (48 мг, 10 мол.%) растворяли в THF (17 мл) и затем перемешивали в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. Соединение 2 (0,17 мл, 1,36 ммоль) и HATU (0,52 г, 1,36 ммоль) растворяли в ДМФА (8,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин и затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 20 мл). Добавляли к ним DIPEA (0,9 мл, 5,1 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции растворяли в АсОН (34 мл) и затем перемешивали в течение 5 ч при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NAHCO3, и затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем осуществляли очистку перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 70,6 мг (12%).
Соединение 4 (66,7 мг, 0,194 ммоль) растворяли в смеси МеОН (2 мл) и DCM (2 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (41 мг, 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 15 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме. В ледяной бане, концентрированный раствор растворяли в ДМФА (4 мл) и затем добавляли к нему IBX (0,14 г, 0,232 ммоль). Реакцию проводили в течение 2 ч при комнатной температуре и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА несколько раз. Органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем осуществляли очистку, применяя препаративную ТСХ.
Красный твердый остаток 22,5 мг (43%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,20 (уш с, 1Н), 8,03 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 2,90-2,81 (м, 1Н), 1,87 (кв, J=7,2 Гц, 4Н), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 6H).
Пример 78. Получение соединения 78.
о
о 3 4
1>2.
В круглодонной колбе соединение 1 (0,15 г, 0,5 ммоль) растворяли в ХМ (2,5 мл) и добавляли к нему триэтиламин (0,03 мл, 2,0 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 10 мин и затем медленно добавляли к нему 2-феноксиацетилхлорид (1,5 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч, продукт реакции гасили водным раствором NaHCO3. Проводили экстракцию, применяя ХМ несколько раз, и затем проводили обработку Na2SO4, фильтрование и упаривание в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 2 (0,15 г, 71%).
>3.
В круглодонной колбе соединение 2 (0,5 ммоль) растворяли в МеОН (0,2М) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05 мол.%). Внутреннее пространство колбы заполняли Н2 баллоном с Н2 и затем оставляли реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре. После реакции проводили фильтрование через целит с последующим концентрированием. Добавляли к концентрированному продукту реакции
- 53 035576
АсОН (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции упаривали в вакууме и затем добавляли к нему ЕА (20 мл) и осуществляли промывку, применяя водный раствор NaHCO3 три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая неочищенное соединение 3.
>4.
Соединение 3 (0,3 ммоль) растворяли в ДМФА (0,1М) и затем температуру понижали до 0°С. Добавляли к нему 47% IBX (0,36 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч.
Продукт реакции гасили, применяя водный раствор NaHCO3, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным раствором NaHCO3 несколько раз. Слой ЕА обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 4 (1,1 мг, выход 2 стадий 1%).
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 12,98 (уш с, 1Н),7,47 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,18-7,11 (м, 3Н), 6,97 (уш с, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,66 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 79. Получение соединения 79.
1>2.
В круглодонной колбе соединение 1 (1,47 г, 5,0 ммоль) растворяли в ХМ (25 мл) и добавляли к нему триэтиламин (2,81 мл, 20 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 10 мин и затем медленно добавляли 2-(4-фторфенокси)ацетилхлорид (15 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч продукт реакции гасили, применяя водный раствор NaHCO3. Проводили экстракцию, применяя несколько раз ХМ, и затем проводили обработку Na2SO4, фильтрование и упаривание в вакууме. Осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2 (2,0 г, 90%).
2>3.
В круглодонной колбе соединение 2 (2,0 г, 4,48 ммоль) растворяли в МеОН (0,2М) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05 мол.%). Внутреннее пространство колбы заполняли Н2 баллоном с Н2 и затем оставляли реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре. После реакции проводили фильтрование через целит и затем осуществляли концентрирование. Добавляли к концентрированному продукту реакции АсОН (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Продукт реакции упаривали в вакууме и затем добавляли к нему ЕА (20 мл), продукт реакции промывали водным раствором NaHCO3 три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме и затем перекристаллизовывали, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 3 (0,57 г, 41%).
3>4.
Соединение 3 (0,57 г, 1,85 ммоль) растворяли в ДМФА (0,05М) и затем температуру понижали до 0°С. Добавляли к нему 47% IBX (1,32 г, 2,22 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Продукт реакции гасили, применяя водный раствор NaHCO3, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным раствором NaHCO3 несколько раз. Слой ЕА обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 4 (25 мг, 5%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,54 (уш, 1Н), 8,11-8,06 (м, 1Н), 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 7,07-6,93 (м, 4Н), 5,27 (с, 2Н).
Пример 80. Получение соединения 80.
Соединение 1 (19 мг, 0,059 ммоль) растворяли в ДМФА (0,1М). Добавляли к продукту реакции K2CO3 (24 мг, 0,177 ммоль) и затем перемешивали в течение 20 мин. Добавляли к продукту реакции CH3I (12 мг, 0,083 ммоль) и нагревали при 60°С. Протекание реакции контролировали ТСХ и затем продукт реакции гасили добавлением воды (20 мл). Проводили три раза экстракцию, применяя ЕА (20 мл), и затем отделенный слой ЕА промывали три раза водой (20 мл). Отделенный слой ЕА обрабатывали Na2SO4,
- 54 035576 фильтровали и упаривали в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 2 (7,9 мг, 40%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06-8,03 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,97-7,94 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,667,60 (тд, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (тд, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,05-6,97 (м, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н).
Пример 82. Получение соединения 82.
Соединение 4: 5-(бензилокси)-2-( 1,1 -дифторэтил)-3Н-нафто [2,1 д]имидазол.
THF (2 мл, 0,5М) добавляли к 4-(бензилокси)-2-нитронафталин-1-амину (300 мг, 1,019 ммоль) и затем добавляли к нему PtO2 (20 мг), осуществляли дегазирование. Затем осуществляли замещение, применяя Н2. Осуществляли перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре и затем проводили фильтрование. Последовательно добавляли к фильтрату 2,2-дифторпропионовую кислоту (146 мг, 1,325 ммоль), ДМФА (6 мл) и HATU (504 мг, 1,325 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли к фильтрату перемешиваемую кислую молекулу и добавляли к ним DIPEA (0,36 мл, 2,038 ммоль), затем осуществляли перемешивание в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После исчезновения исходного соединения добавляли к ним АсОН (11 мл, 0,1М) и оставляли реакцию в течение 1 ч при 90°С. Добавляли к продукту реакции водн. NaHCO3 и затем добавляли к ним ЕА для экстракции. Слой ЕА сушили над MgSO4 и проводили фильтрование и отгонку в вакууме. Затем осуществляли очистку, применяя колонку, посредством этого получая целевое соединение. 182 мг (53%).
Соединение 5: 2-(1,1-дифторэтил)-3Н-нафто[2,1д]имидазол-5-ол.
МеОН (2 мл) и ХМ (1 мл) добавляли к 5-(бензилокси)-2-(1,1-дифторэтил)-3Н-нафто[2,1d]имидазолу (100 мг, 0,3 ммоль) и добавляли к нему Pd(OH)2. После дегазирования осуществляли замещение, применяя Н2, и затем перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Проводили фильтрование через целит и затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая целевое соединение. 59 мг (80%).
Соединение 82.
ДМФА (1,2 мл, 0,1М) добавляли к 2-(1,1-дифторэтил)-3Н-нафто[2,1д]имидазол-5-олу (30 мг, 0,12 ммоль) и затем добавляли к нему IBX (78 мг, 0,132 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли к ним 1N HCl и проводили экстракцию добавлением к ним ЕА. Слой ЕА сушили над MgSO4, фильтровали, отгоняли в вакууме и разделяли, применяя препаративную ТСХ, посредством этого получая целевое соединение. 21 мг (67%).
Соединение 82: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,98 (уш.с, 1Н), 7,66 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 2,18 (т, J=18,9 Гц, 2H).
- 55 035576
Примеры 81, 83, 84, 85, 86 88 и 89. Получение соединений 81, 83, 84, 85, 86 88, 89 и 90.
Экспериментальный способ.
Соединение 1 (1,0 ммоль) растворяли в ДМФА (0,2М). Добавляли к продукту реакции K2CO3 (1,5 ммоль) и KI (0,01 ммоль), затем перемешивали в течение 20 мин. Добавляли к продукту реакции R3X (1,2 ммоль) и нагревали при 60°С. После подтверждения протекания реакции ТСХ продукт реакции гасили водой (20 мл). Проводили три раза экстракцию, применяя ЕА (20 мл), и затем отделенный слой ЕА промывали три раза водой (20 мл). Отделенный слой ЕА обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, или осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2.
[2а, соединение 81] выход: 10%, 1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,53-8,50 (м, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,19-7,18 (м, 2Н), 5,64 (с, 2Н), 3,12-3,08 (м, 1Н), 1,18-1,16 (д, J=5,4 Гц, 6H).
[2b, соединение 83] выход: 29%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57-8,55 (м, 1Н), 8,52-8,51 (м, 1Н), 8,04-8,02 (м, 2Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 1,34-1,36 (д, J=6,9 Гц, 6H).
[2с, соединение 84] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53-8,52 (м, 1Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 7,39-7,27 (м, 2Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 5,71-5,54 (м, 2Н), 3,36-3,32 (м, 1Н), 1,37-1,35 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
[2d, соединение 85] выход: 49%, соединение 58: 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,34-3,26 (м, 5Н), 2,47-2,45 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 4Н), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
[2е, соединение 86] выход: 44%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,94 (м, 2Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 4,35-4,28 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 2,85-2,77 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,46-1,40 (м, 6Н).
[2f, соединение 90] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,99 (м, 2Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 2,93-2,85 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,63-1,61 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 1,44-1,41 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
[2g, соединение 88] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,98-7,94 (дд, J=8,4, 5,1 Гц, 1Н), 7,717,68 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (тд, J=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 4,34-4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,84-2,76 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,49-1,40 (м, 6Н).
[2h, соединение 89] выход: 10%, 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,01-7,96 (м, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 2,89-2,84 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,68-1,66 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 1,43-1,38 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
- 56 035576
Пример 87. Получение соединения 87.
Р0(ОН)г. нг / MeOH-DCM
Соединение 1 (300 мг, 6,8 ммоль) и PtO2 (20 мг, 10 мол.%) растворяли в THF (10 мл) и затем перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Никотиновую кислоту (100 мг, 0,815 ммоль) и HATU (310 мг, 0,815 ммоль) растворяли в ДМФА (34 мл) и перемешивали в течение 5 мин, затем раствор соединения 1 фильтровали через целит в реакционный раствор (ХМ 10 мл). Добавляли к ним DIPEA (0,53 мл, 3,057 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин в атмосфере азота. Реакционный раствор выливали на лед и проводили экстракцию, применяя насыщенный водный раствор NaCl и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт реакции снова растворяли в АсОН (68 мл) и затем перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционный раствор выливали на лед и осуществляли нейтрализацию, применяя насыщенный водный NaHCO3. Затем проводили несколько раз экстракцию, применяя ЕА. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем осуществляли разделение колоночной хроматографией на силикагеле. Затем осуществляли очистку перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 12 6 мг.
Соединение 6 (120 мг, 4,65 ммоль) растворяли в смеси МеОН (2 мл) и DCM (2 мл) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (24 мг, 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Кремовый твердый остаток 42 мг.
В ледяной бане соединение 4 (40 мг, 0,153 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и затем добавляли к нему IBX (100 мг, 0,168 ммоль). Реакцию проводили в течение 24 ч при комнатной температуре и затем проводили экстракцию, применяя насыщенный водный NaHCO3 и ЕА несколько раз. Отделенный органический слой сушили над MgSO4 и затем фильтровали. Отфильтрованный раствор упаривали в вакууме и затем очищали перекристаллизацией.
Оранжевый твердый остаток 20 мг.
1H ЯМР (300 МГц, небольшое количество CDCl3+DMSO) δ 9,48 (с, 1Н), 8,69 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н).
Пример 91. Получение соединения 91.
Экспериментальный способ.
Соединение 1 (0,10 г, 0,442 ммоль) растворяли в ДМФА (2,2 мл). Добавляли к продукту реакции K2CO3 (0,09 г, 0,663 ммоль) и затем перемешивали в течение 20 мин. Добавляли к продукту реакции 2йодпропан (0,053 мл, 0,530 ммоль) и нагревали при 60°С. Протекание реакции контролировали ТСХ и затем продукт реакции гасили добавлением воды (20 мл). Проводили экстракцию, применяя ЕА (20 мл) три раза, и затем отделенный слой ЕА промывали три раза 2N-NaOH (20 мл). Отделенный слой ЕА обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции очищали колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2 (13,1 мг, 11%).
- 57 035576 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н),
5,07 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,47 (уш, 1Н), 1,68-1,66 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,63-1,61 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
Пример 92. Получение соединения 92.
1>2.
В круглодонной колбе соединение 1 (0,1 г, 0,34 ммоль) растворяли в THF (3,4 мл) и добавляли к нему PtO2 (0,007 г, 0,07 мас.%). Внутреннее пространство колбы заполняли достаточным количеством Н2, применяя баллон с Н2, и затем энергично перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе дегидрат щавелевой кислоты (0,017 г, 0,136 ммоль) растворяли в гликоле (2,7 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Продукт первой реакции фильтровали, применяя фильтровальную бумагу, и промывали гликолем (1 мл), затем фильтрат добавляли непосредственно к продукту второй реакции. Продукт реакции кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч, затем гасили, применяя водный раствор NaHCO3. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, затем добавляли к нему АсОН (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли к продукту реакции ЕА (20 мл) и промывали водным раствором NaHCO3 три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Концентрированный продукт реакции растворяли в МеОН (0,2М) и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05 мол.%). Внутреннее пространство колбы заполняли, применяя баллон с Н2, и затем реакцию проводили в течение 2 ч при комнатной температуре. После реакции проводили фильтрование через целит и затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, посредством этого получая соединение 2.
>3.
Соединение 2 растворяли в ДМФА (0,1М) и затем температуру понижали до 0°С. Добавляли к нему 47% IBX (1,2 экв.) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Продукт реакции гасили, применяя водный раствор NaHCO3, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным раствором NaHCO3 несколько раз. Слой ЕА обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, посредством этого получая соединение 3 (2,1 мг, выход 2 стадий 2%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,92-8,90 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 8,20-8,17 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,99-7,94 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,83-7,78 (т, J=7,5 Гц, 2H).
Пример 93. Получение соединения 93.
1>2.
В круглодонной колбе соединение 1 (0,5 г, 1,7 ммоль) растворяли в THF (17 мл) и добавляли к нему PtO2 (0,04 г, 0,08 мас.%). Внутреннее пространство колбы заполняли достаточным количеством Н2, применяя баллон с Н2, и затем энергично перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. В другой круглодонной колбе кислоту (1,7 ммоль) и HATU (1-[бис(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат, 0,65 г, 1,7 ммоль) растворяли в ДМФА (3,5 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Продукт первой реакции фильтровали, применяя фильтровальную бумагу, и фильтрат с продуктом реакции промывали ДМФА (5 мл). Затем фильтрат добавляли непосредственно к продукту второй реакции. Медленно добавляли к продукту реакции диизопропилэтиламин (0,59 мл, 3,4 ммоль). Осуществляли перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре и затем продукт реакции гасили, применяя водный раствор NaHCO3. Продукт реакции экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме и затем добавляли к нему АсОН (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукт реакции упаривали в вакууме и затем ЕА (20 мл) добавляли к водному раствору NaHCO3 и промывали три раза. Слой ЕА отделяли, обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, затем осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 2.
2>3.
В круглодонной колбе соединение 2 (1,00 ммоль) растворяли в МеОН/ХМ (каждый является 0,2М)
- 58 035576 и затем добавляли к нему 5% Pd/C (0,05 мол.%). Внутреннее пространство колбы заполняли, применяя баллон с Н2, и затем оставляли реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре. После реакции проводили фильтрование через целит. Затем проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, или осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 3.
>4.
Соединение 3 (1,0 ммоль) растворяли в ДМФА (0,1М) и затем температуру понижали до 0°С. Добавляли к нему 47% IBX (1,2 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Продукт реакции гасили, применяя водный раствор NaHCO3, и затем экстрагировали, применяя ЕА. Слой ЕА промывали водным раствором NaHCO3 несколько раз. Слой ЕА обрабатывали Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Проводили перекристаллизацию, применяя ЕА/гексан, или осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле, посредством этого получая соединение 4.
[4а, соединение 93] 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,37 (уш, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 3,94-3,91 (м, 2Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 3,08-3,01 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 4Н).
Примеры 94 и 95. Получение соединений 94 и 95.
1>2.
Соединение 1 (2,0 ммоль) растворяли в ЕА (0,1М) и затем температуру понижали до 0°С. Медленно добавляли к нему 36% конц-HCl (4,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Выделенный твердый остаток фильтровали, промывали гексаном (10 мл) и сушили, посредством этого получая соединение 4.
[2а, пример 94] выход: 97%, 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,16-8,14 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,757,69 (м, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 4,05-3,99 (м, 1Н), 1,40-1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
[2b, пример 95] выход: 95%, 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,06-8,04 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,757,69 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 2,92-2,84 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 1,36-1,31 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 96. Получение соединения 96.
Исходное соединение (90 мг, 0,42 ммоль) добавляли к THF и затем добавляли к ним K2CO3 (112 мг, 0,84 ммоль) и CH3I (119 мг, 0,84 ммоль). Затем реакцию проводили в течение 16 ч при 70°С. Продукт реакции замораживали и затем добавляли к нему воду и экстрагировали, применяя ЕА. Органический слой сушили над Na2SO4, отгоняли в вакууме и подвергали колоночной хроматографии, посредством этого получая целевое соединение.
мг (82%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,40 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н).
Пример 97. Получение соединения 97.
1>2.
Соединение 1 (1,0 г, 4,16 ммоль) растворяли в ЕА (0,1М) и затем температуру понижали до 0°С. Медленно добавляли к нему метансульфокислоту (0,54 мл, 8,32 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Выделенный твердый остаток фильтровали и промывали ЕА (10 мл) и затем промывали гексаном (10 мл) и сушили, посредством этого получая соединение 2 (1,4 г, 99%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,16-8,14 (м, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,75-7,69 (м, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 4,05-3,99 (м, 1Н), 1,40-1,37 (д, J=6,9 Гц, 6Н).
- 59 035576
Экспериментальный пример 1. Измерение активности NQO1.
Раствор для ферментативной реакции содержал 25 мМ Tris/HCl (pH 7,4), 0,14% бычий сывороточный альбумин, 200 мкМ NADH, 77 мкМ цитохром С и 5 нг белка NQO1. Ферментативную реакцию начинали добавлением NADH и проводили при 37°С. В этой связи скорость реакции измеряли наблюдением поглощения, которое увеличивалось в результате восстановления цитохрома С при 550 нм в течение 10 мин, и NQO1 активность представляли в виде количества восстановленного цитохрома С [нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка].
Коэффициент экстинкции для цитохрома C: 21,1 ммоль/л/см=21,1 мкмоль/мл/см.
Результаты приведены в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Соединения NQO1 активность (5 мкН, [нмоль восстановленного цитохрома С/мин/мкг белка])
пример 1 (соединение 1) 177
пример 2 (соединение 2) 143
пример 3 (соединение 3) 139
пример 4 (соединение 4) 122
пример 5 (соединение 5) 153
пример б (соединение б) 253
пример 7 (соединение 7) 55
пример 8 (соединение 8) 213
пример 9 (соединение 9) 172
пример 10 (соединение 10) 103
пример 11 (соединение 11) 178
пример 12 (соединение 12) 184
пример 13 (соединение 13) 291
пример 14 (соединение 14) 179
пример 15 (соединение 15) 183, 3
пример 16 (соединение 16) 94,0
пример 17 (соединение 17) 206, 9
пример 18 (соединение 18) 177, 5
пример 19 (соединение 19) 24,6
пример 20 (соединение 20) 6, 4
пример 21 (соединение 21) 9, 1
пример 22 (соединение 22) 206, 1
пример 23 (соединение 23) 78,4
пример 24 (соединение 24) 208,2
пример 25 (соединение 25) 173, 1
пример 26 (соединение 26) 223, 5
пример 27 (соединение 27) 207,4
- 60 035576
пример 28 (соединение 28) 177,2
пример 29 (соединение 29) 215, 6
пример 30 (соединение 30) 165, 1
пример 31 (соединение 31) 127, 1
пример 32 (соединение 32) 124,2
пример 33 (соединение 33) 152, 5
пример 34 (соединение 34) 153, 5
пример 35 (соединение 35) 190, 3
пример 36 (соединение 36) 164,6
пример 37 (соединение 37) 215, 7
пример 38 (соединение 38) 142,1
пример 39 (соединение 39) 104,7
пример 40 (соединение 40) 192, 9
пример 41 (соединение 41) 148, 4
пример 42 (соединение 42) 57,0
пример 43 (соединение 43) 111, 6
пример 44 (соединение 44) 43, 4
пример 45 (соединение 45) 188, 6
пример 46 (соединение 46) 160, 1
пример 47 (соединение 47) 41,0
пример 48 (соединение 48) 59, 8
пример 49 (соединение 49) 128, 4
пример 50 (соединение 50) 100, 6
пример 51 (соединение 51) 140, 8
пример 52 (соединение 52) 60,3
пример 53 (соединение 53) 112, 6
пример 54 (соединение 54) 126, 9
пример 55 (соединение 55) 139, 8
пример 56 (соединение 56) 24,6
пример 57 (соединение 57) 75,7
пример 58 (соединение 58) 53,4
пример 59 (соединение 59) 149, 3
пример 60 (соединение 60) 140, 1
пример 61 (соединение 61) 204, 1
- 61 035576
пример 62 (соединение 62) 113, 3
пример 63 (соединение 63) 40, 3
пример 64 (соединение 64) 189, 5
пример 65 (соединение 65) 93, 5
пример 66 (соединение 66) 56, 0
пример 67 (соединение 67) 143, 1
пример 68 (соединение 68) 143, 0
пример 69 (соединение 69) 160, 5
пример 70 (соединение 70) 83, 9
пример 71 (соединение 71) 124,7
пример 72 (соединение 72) 51, 0
пример 73 (соединение 73) 180, 8
пример 74 (соединение 74) 193, 5
пример 75 (соединение 75) 26, 9
пример 76 (соединение 76) 183, 5
пример 77 (соединение 77) 223, 3
пример 78 (соединение 78) 81, 7
пример 79 (соединение 79) 96, 9
пример 80 (соединение 80) 162, 6
пример 81 (соединение 81) 169, 4
пример 82 (соединение 82) 70,2
пример 83 (соединение 83) 162, 5
пример 84 (соединение 84) 172, 0
пример 85 (соединение 85) 135, 4
пример 86 (соединение 86) 220,0
пример 87 (соединение 87) 94,7
пример 88 (соединение 88) 187,4
пример 89 (соединение 89) 145,0
пример 90 (соединение 90) 241,3
пример 91 (соединение 91) 206, 9
пример 92 (соединение 92) 186, 8
пример 93 (соединение 93) 207,3
пример 94 (соединение 94) 135, 6
пример 95 (соединение 95) 228,1
пример 96 (соединение 96) 21,4
пример 97 (соединение 97) -
Как показано в табл. 1, подтверждается, что соединения согласно настоящему изобретению проявляют активность NQO1.
Экспериментальный пример 2. Измерение изменения количества лактата в клетках.
Клетки обрабатывали 400 мкл 6% РСА и затем собирали и экстрагировали. Осуществляли центрифугирование (13000 об/мин, 10 мин). Осадок сушили, применяя Speed-Vac, и затем измеряли вес высушенного осадка. Надосадочную жидкость нейтрализовали, применяя 400 мкл 1М KOH и его конечный объем доводили до 1 мл, применяя 0,33М KH2PO4/K2HPO4, рН 7,5. Осуществляли центрифугирование (13000 об/мин, 10 мин) и количество лактата измеряли в надосадочной жидкости (Megazyme, K-LATE).
Результаты представлены в табл. 2 ниже.
- 62 035576
Таблица 2
Соединения Изменение количества лактат в клетках (нмоль/мг клеток)
пример 1 (соединение 1) 6, 1
пример 2 (соединение 2) 7,3
пример 3 (соединение 3) 11,3
пример 4 (соединение 4) 9, 1
пример 5 (соединение 5) 8, 5
пример 6 (соединение 6) 4, 6
пример Ί (соединение 7) 11,4
пример 8 (соединение 8) 10,0
пример 9 (соединение 9) 8, 0
пример 10 (соединение 10) 9, 9
пример 11 (соединение 11) 7,2
пример 12 (соединение 12) 7,0
пример 14 (соединение 14) 12,4
пример 15 (соединение 15) 7,2
пример 16 (соединение 16) 5, 8
пример 17 (соединение 17) 6, 0
пример 18 (соединение 18) 6,6
пример 19 (соединение 19) 6, 5
пример 21 (соединение 21) -
пример 22 (соединение 22) -
пример 22 (соединение 22) 7,3
пример 23 (соединение 23) 5,6
пример 24 (соединение 24) 4,3
пример 25 (соединение 25) 6, 1
пример 26 (соединение 26) 5,7
пример 27 (соединение 27) 9, 6
пример 28 (соединение 28) 6, 8
пример 29 (соединение 29) 8, 1
пример 30 (соединение 30) 6, 3
пример 31 (соединение 31) 5, 1
пример 32 (соединение 32) 5, 8
пример 33 (соединение 33) 4,7
пример 34 (соединение 34) 4, 9
пример 35 (соединение 35) 8, 1
пример 36 (соединение 36) 7,8
пример 37 (соединение 37) 10, 3
пример 38 (соединение 38) 5,2
пример 39 (соединение 39) 8, 4
пример 40 (соединение 40) 9, 7
пример 41 (соединение 41) 7,2
пример 42 (соединение 42) 8, 9
пример 43 (соединение 43) 6, 0
пример 44 (соединение 44) 9, 5
пример 45 (соединение 45) 5, 7
пример 46 (соединение 46) 8, 9
пример 47 (соединение 47) 5, 9
пример 48 (соединение 48) 5, 1
пример 49 (соединение 49) 5, 2
пример 50 (соединение 50) -
пример 51 (соединение 51) -
- 63 035576
пример 52 (соединение 52) -
пример 53 (соединение 53) -
пример 54 (соединение 54) -
пример 55 (соединение 55) -
пример 56 (соединение 56) -
пример 57 (соединение 57) -
пример 58 (соединение 58) -
пример 59 (соединение 59) -
пример 60 (соединение 60) -
пример 61 (соединение 61) -
пример 62 (соединение 62) -
пример 63 (соединение 63) -
пример 64 (соединение 64) -
пример 65 (соединение 65) -
пример 66 (соединение 66) -
пример 67 (соединение 67) -
пример 68 (соединение 68) -
пример 69 (соединение 69) -
пример 70 (соединение 70) -
пример 71 (соединение 71) -
пример 72 (соединение 72) -
пример 73 (соединение 73) -
пример 74 (соединение 74) -
пример 75 (соединение 75) -
пример 76 (соединение 76) -
пример 77 (соединение 77) -
пример 78 (соединение 78) 8/0
пример 79 (соединение 79) -
пример 80 (соединение 80) -
пример 81 (соединение 81) -
пример 82 (соединение 82) -
пример 83 (соединение 83) -
пример 84 (соединение 84) -
пример 85 (соединение 85) -
пример 86 (соединение 86) -
пример 87 (соединение 87) -
пример 88 (соединение 88) -
пример 89 (соединение 89) -
пример 90 (соединение 90) -
пример 91 (соединение 91) -
пример 92 (соединение 92) -
пример 93 (соединение 93) -
пример 94 (соединение 94) -
пример 95 (соединение 95) -
пример 96 (соединение 96) 5/7
пример 97 (соединение 97) -
Из табл. 2 можно подтвердить лактатную активность в клетках согласно примерам настоящего изобретения. Поскольку соотношение NAD/NADH соответствует соотношению пируват/лактат, соотношения NAD/NADH в цитозолях можно измерить из сотношения пируват/лактат. Следовательно, когда количество лактата снижается, соотношение NAD/NADH в клетке растет.
Экспериментальный пример 3-1. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1.
Получали 10 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Двух мышей содержали в каждой клетке-питомнике из поликарбоната (200Wx260Lxl30H (мм), Three-shine), в которой температура составляла 20-24°С, относительная влаж
- 64 035576 ность составляла 35-65%, освещенность составляла 150-300 люкс, ночь и день составляли 12 ч, и проветривание осуществляли при 10-15 воздухообменах в час. В качестве питания применяли низкожировой корм (11,9 ккал.% жир, 5053, Labdiet), полученный у ORIENTBIO. Корм содержали в кормушке, и обеспечивали свободный доступ к еде. В качестве питьевой воды, применяли воду, которую содержали в 250 мл бутылях на основе поликарбоната, очищенную через фильтр и стерилизатор, и обеспечивали свободный доступ к воде.
Соединение согласно примеру 1, полученное в настоящем изобретении, вводили перорально трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количествах 40 мг/кг, 80 мг/кг и 120 мг/кг соответственно, один раз в день в течение двух недель. Для введения применяли шприц одноразового применения, оснащенный зондом, для перорального введения, и 10 мл/кг соединения вводили перорально в желудок. В качестве контролей трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам вводили 0,1% лаурилсульфат натрия (SLS) в количестве 120 мг/кг тем же способом, как описано выше. После введения измеряли зависящую от времени степень увеличения веса, изменение веса и поглощенное количество пищи и результаты показаны на фиг. 1 ниже.
Вес экспериментальных животных измеряли непосредственно перед введением испытуемого материала и семь раз в неделю после дня начала введения до дна окончания испытания. Повышенные суммарные веса рассчитывали вычитанием весов, измеренных в день начала эксперимента, из весов, измеренных за день до дня окончания эксперимента. Поглощенные количества пищи рассчитывали измерением количеств предоставленной пищи и оставшихся количеств дважды в неделю со дня начала эксперимента до дня завершения испытания для каждого индивида.
Как показано на графиках фиг. 1 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение согласно примеру 1, значительно снижаются по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-2. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 1.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединение согласно примеру 1 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, и 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 2 ниже.
Как показано на графиках фиг. 2 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение примера 1 согласно способу выше, значительно снижались по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-3. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 3 и 13.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 11 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO, каждое из соединений согласно примерам 3 и 13 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в сумме в течение 6 дней. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 3 ниже.
Как показано на графиках фиг. 3 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышами через 6 недель после введения соединений примеров 3 и 13 согласно способу выше значительно снижались по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-4. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примерам 4 и 5.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 12 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO, каждое из соединений согласно примерам 4 и 5 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 4 ниже.
Как показано на графиках фиг. 4 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса и изменение веса C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 4 и 5 согласно способу выше, значительно снижались, и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение согласно примеру 5, значительно снижались по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-5. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 5 и 6.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 15 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики
- 65 035576 ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 5 и 6 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 5 ниже.
Как показано на графиках фиг. 5 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 5 и 6 согласно способу выше, значительно снижались по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-6. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 8, 9 и 12.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 10 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 8, 9 и 12 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 6 ниже.
Как показано на графиках фиг. 6 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 8, 9 и 12 согласно способу выше, значительно снижались по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-7. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 17, 18, 22 и 23.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 17, 18, 22 и 23 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 10 ниже.
Как показано на графиках фиг. 10 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 17, 18, 22 и 23 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-8. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 26.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 10 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединение согласно примеру 26 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 150 мг/кг, 150 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, эксперименты проводили в течение в сумме пяти дней. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 11 ниже.
Как показано на графиках фиг. 11 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение примера 26 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-9. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединение согласно примеру 30.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6,5 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединение согласно примеру 30 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 12 ниже.
Как показано на графиках фиг. 12 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединение примера 30 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-10. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1 и 35.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1 и 35 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мы- 66 035576 шам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме двух недель. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 13 ниже.
Как показано на графиках фиг. 13 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения согласно примерам 1 и 35 согласно способу выше, значительно снижалисьв некоторых группах по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-11. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 38 и 96.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6,5 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1, 38 и 96 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей, и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 14 ниже.
Как показано на графиках фиг. 14 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи of C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 1, 38 и 96 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-12. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 33 и 35.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1, 33 и 35 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей и эксперименты проводили в течение в сумме двух недель. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 15 ниже.
Как показано на графиках фиг. 2 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 1, 33 и 35 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 3-13. Эффекты потери веса у тучных мышей (ob/ob), которым вводили соединения согласно примерам 1, 41 и 45.
Эксперименты проводили в тех же условиях, как в экспериментальном примере 3-1, за исключением того, что получали 6 недельных C57BL/6J Lep ob/ob мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Соединения согласно примерам 1, 41 и 4 5 вводили трем C57BL/6J Lep ob/ob мышам в количестве 100 мг/кг, 100 мг/кг 0,1% SLS вводили каждой из трех C57BL/6J Lep ob/ob мышей в качестве контролей и эксперименты проводили в течение в сумме одной недели. Измеряли процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи в зависимости от времени введения, результаты показаны на фиг. 16 ниже.
Как показано на графиках фиг. 16 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса и поглощенные количества пищи C57BL/6J Lep ob/ob мышей, которым вводили соединения примеров 1, 41 и 45 согласно способу выше, значительно снижались в некоторых группах по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 4. Эффекты потери веса у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1.
Получали 7 недельных C57BLKS/J db/db мышей (chales river laboratories Japan, Inc), имеющих генетические характеристики диабета, у ORIENTBIO. Двух мышей содержали в каждой клетке-питомнике из поликарбоната (200Wx260Lx130H (мм), Three-shine), в которой температура составляла 22-24°С, относительная влажность составляла 30-50%, освещенность составляла 150-300 люкс, ночь и день составляли 12 ч, проветривание осуществляли при 10-15 воздухообменах в час. В качестве питания применяли низкожировой корм (11,9 ккал.% жир, 5053, Labdiet), полученный у ORIENTBIO. Корм содержали в кормушке и обеспечивали свободный доступ к еде. В качестве питьевой воды применяли воду, которую содержали в 250 мл бутылях на основе поликарбоната, очищенную через фильтр и стерилизатор, и обеспечивали свободный доступ к воде.
Соединение согласно примеру 1, полученное в настоящем изобретении, вводили перорально трем C57BLKS/J db/db мышам в количествах 40 мг/кг, 80 мг/кг и 120 мг/кг соответственно, один раз в день в течение четырех недель. Для введения применяли шприц одноразового применения, оснащенный зондом, для перорального введения, и 10 мл/кг соединения вводили перорально в желудок. В качестве кон- 67 035576 тролей трем C57BLKS/J db/db мышам вводили 0,1% SLS в количестве 120 мг/кг тем же способом, как описано выше. После введения измеряли зависящую от времени степень увеличения веса, изменение веса и поглощенное количество, результаты показаны на фиг. 7 ниже. Кроме того, измеряли сахар в крови, результаты показаны на фиг. 8 ниже.
Веса экспериментальных животных измеряли непосредственно перед введением испытуемого материала и шесть раз в неделю со дня начала введения. Повышенный суммарный вес рассчитывали вычитанием весов, измеренных в день начала эксперимента, из весов, полученных за один день до дня окончания эксперимента. Поглощенные количества пищи рассчитывали измерением количества предоставленной пищи и оставшихся количеств дважды в неделю со дня начала введения испытуемого материала до дня прекращения испытания для каждого индивида. Сахар в крови измеряли перед днем начала введения испытуемого материала и один раз в неделю между днем начала введения и днем окончания испытания.
Как показано на графиках 7 и 8 ниже, подтверждается, что процент увеличения веса, изменение веса, поглощенные количества пищи и количества сахара в крови C57BLKS/J db/db мышей, которыми вводили соединение согласно примеру 1, значительно снижались по сравнению с контролями.
Экспериментальный пример 5. Результаты измерения уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина (Hb1Ac) у диабетических мышей (db/db), которым вводили соединение согласно примеру 1.
Получали 10 недельных C57BLKS/J db/db мышей, имеющих генетические характеристики ожирения, у ORIENTBIO. Двух мышей содержали в каждой клетке-питомнике из поликарбоната (200Wx260Lx130H (мм), Three-shine), в которой температура составляла 22-24°С, относительная влажность составляла 30-50%, освещенность составляла 150-300 люкс, ночь и день составляли 12 ч, проветривание осуществляли при 10-15 воздухообменах в час. В качестве питания применяли низкожировой корм (11,9 ккал.% жир, 5053, Labdiet), полученный у ORIENTBIO. Корм содержали в кормушке и обеспечивали свободный доступ к еде. В качестве питьевой воды применяли воду, которую содержали в 250 мл бутылях на основе поликарбоната, очищенную через фильтр и стерилизатор, и обеспечивали свободный доступ к воде.
Соединение согласно примеру 1, полученное в настоящем изобретении, вводили перорально трем C57BLKS/J db/db мышам в количествах 40 мг/кг, 80 мг/кг и 120 мг/кг соответственно. Для введения применяли шприц одноразового применения, оснащенный зондом, для перорального введения и 10 мл/кг соединения вводили перорально в желудок. В качестве контролей трем C57BLKS/J db/db мышам вводили 0,1% SLS в количестве 120 мг/кг тем же способом, как описано выше. После введения мышей содержали натощак в течение 14 ч и измеряли их уровень глюкозы и гликозилированный гемоглобин. Результаты показаны на фиг. 9 ниже.
Как показано на графиках фиг. 9 ниже, подтверждается, что уровень глюкозы и гликозилированный гемоглобин C57BLKS/J db/db мышей, которым вводили соединение согласно примеру 1, значительно снижались по сравнению с контролями.
Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описаны для иллюстративных целей, специалисту в данной области техники ясно, что различные модификации, добавления и замены являются возможными, не выходя за пределы объема и сущности настоящего изобретения, как описано в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (21)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) синтез соединения В-1 реакцией соединения А и ангидрида изомасляной кислоты в основных условиях, полученных при применении пиридина;
1. Соединение, представленное формулами (3) или (4), указанными ниже, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер
где Ri представляет собой Н, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5, циклопропилкарбонил или -NHCH2C6H5F;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или -C(O)R'3;
R6 представляет собой водород, С1-С4-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном или гидрокси, -(CR'5R'6)m-С6-С10-арил, который является незамещенным или замещен галогеном, С1- 68 035576
С3-алкилом или С1-С3-алкокси, незамещенный -(C^sR'+m-CrCrreTepoapu.i, имеющий один атом N, незамещенный -(CR'5R'6)m-C4-C6-гетероциклоалкил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, -(CHR'5)m-NR'3R'4, -C(O)R'3 или -CO(O)R'3;
R4 представляет собой водород, галоген, С2-С5-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, гидрокси или С4-С6-гетероциклоалкилом, имеющим один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, незамещенный С1-С4-алкокси, незамещенный С3-С8-циклоалкил, С4С6-гетероциклоалкил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, С6-С10-арил, который является незамещенным или замещен С1-С3-алкокси, незамещенный С5-С6гетероарил, имеющий один атом N, незамещенный -^^5^6^-^-0()^^, -(CR'5R'6)m-C6-C10-арилокси, который является незамещенным или замещен галогеном или С1-С3-алкилом, незамещенный -(CR'5R'6)mС5-С6-гетероциклоалкил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, незамещенный -(CR'5R'6)m-NR'3R'4, незамещенный -(CR'5R'6)m-OR'3 или -NR'3R'4;
где каждый R'3 и R'4 независимо представляет собой водород, С1-С4-алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, незамещенный С1-С6-алкоксикарбонил, С6-С10-арил, который является незамещенным или замещен галогеном или С1-С3алкилом, или незамещенный С3-С8-циклоалкил;
каждый R'5 и R'6 независимо представляет собой водород или С1-С3-алкил;
m представляет собой натуральное число от 1 до 2;
каждый Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо представляет собой CR1 или CR2, или один из X1 и Х4 представляет собой N.
2) реакция соединения В-1 и HNO3 в кислых условиях, полученных при применении ангидрида уксусной кислоты;
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер по п.1, где R1 представляет собой Н, F, Cl, -NO2, NH2, -NCCHE -NHCOCH3, -NHCOC3H5 или -NHCH2C6H5F;
R2 представляет собой Н и каждый из Х2 и Х3 представляет собой СН.
3) восстановление соединения В-2, применяя Pd/C и гидразин;
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер по п.1, где X1 представляет собой СН или N;
Х2 представляет собой CR1, где R1 представляет собой Н, Cl, F, NO2, NH2, ацетиламино, диметиламино или циклопропилкарбонил;
R2 представляет собой Н;
Х3 и Х4, каждый независимо, представляет собой СН;
R3 представляет собой Н или циклопропилкарбонил,
R4 представляет собой (С2-С5)алкил, циклопропил, циклопропилкарбонил, циклогексил, бензил, фенил, необязательно замещенный метокси, феноксиметил, необязательно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из группы, состоящей из фтора и метила, фениламинометил, необязательно замещенный в ароматическом кольце двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из фтора и метила, Nметилфениламинометил, 2-(4-фторфенил)этил, диметиламинометил, 1-(диметиламино)этил, диметиламино, 1-(морфолин-4-ил)этил, пироллидин-1-ил, 1-(пироллидин-1-ил)этил, морфолин-4-ил, хлор, этокси, тетрагидрофуран-2-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 2-гидроксипроп-2-ил, 1-гидроксиэтил, 1,1-дифторэтил или пиридин-3-ил;
R6 представляет собой Н, (С1-С3)алкил, циклопропилкарбонил, изопропилкарбонил, (С2С4)алкоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-гидроксиэтил, карбамазепинил, бензил, необязательно замещенный в ароматическом кольце радикалом, выбранным из фтора, хлора или метила, или пиридинилметил;
n равен 0 или 1.
4) циклизация соединения В-3 в кислых условиях, полученных при применении уксусной кислоты;
и
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер по п.1, где соединение формулы (3) или соединение формулы (4) представляет собой одно из соединений, представленных ниже
- 69 035576
- 70 035576
- 71 035576
5) окисление соединения В-4, применяя 2-иодоксибензойную кислоту (IBX) в основных условиях, полученных при применении ДМФА, с получением 2-изопропил-1Н-нафто[2,1Д]имидазол-4,5-диона (соединение В-5)
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер по п.1, где соединение формулы (3) или соединение формулы (4) представляет собой одно из соединений, представленных ниже
- 72 035576
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер по п.1, где соединение формулы (3) или соединение формулы (4) представляет собой одно из соединений, представленных ниже
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер по п.1, где соединение имеет формулу (4).
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где соединение представляет собой о
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер по п.1, где R3 представляет собой Н.
- 73 035576
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер по п.1, где R4 представляет собой замещенный или незамещенный С1 -С9-алкил.
11. Способ получения 2-изопропил-1Н-нафто[2.1Л|имидазол-4.5-диона. включающий следующие стадии:
12. Способ получения соединения формулы (3) или (4) по п.1, причем способ включает:
A1) реакцию соединения формулы (5), представленного ниже, с основанием и затем с QZ, где Q представляет собой C6H5CH2- или СН3ОС6Н4СН2- и Z представляет собой галоген;
B1) реакцию соединения, полученного в реакции (A1), с соединением формулы (6), представленным ниже, и затем реакцию с HNO3 в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты, вводя -NO2 в орто-положение к амидной группе;
C1) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (B1), применяя Pd/C;
D1) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (C1), в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты; и
E1) получение конечного продукта окислением, применяя IBX, после гидролиза соединения, полученного на стадии циклизации (D1)
ОН
где R1, R2, R4, X1, X2, X3 и Х4 являются такими же, как определено в п.1, и Z' представляет собой галоген, Y представляет собой -NH2.
13. Способ по п.12, дополнительно включающий:
F1) реакцию соединения, полученного на стадии получения (E1), с R3Z'' или R6Z'', где каждый R3 и R6 является таким же, как определено в п.1, и Z представляет собой галоген, получая конечный продукт.
14. Способ получения соединения формулы (3) или (4) по п.1, причем способ включает:
А2 ) реакцию соединения формулы (5), представленного ниже, с QZ, где Q представляет собой С6Н5СН2- или CH3OC6H4CH2- и Z представляет собой галоген;
В2) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (А2), применяя Pd/C;
- 74 035576
С2) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (В2), с соединением формулы (6), представленным ниже, в основных условиях и затем реакцию с HNO3 в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты, вводя -NO2 в орто-положение к амидной группе;
D2) восстановление -NO2 до -NH2 восстановлением соединения, полученного в реакции (С2), применяя Pd/C;
Е2) циклизацию соединения, полученного на стадии восстановления (D2), в кислых условиях, полученных при применении азотной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты или ангидрида уксусной кислоты; и
F2) гидрирование соединения, полученного на стадии циклизации (Е2), и затем получение конечного продукта окислением, применяя IBX он
где R1, R2, R4, X1, X2, X3 и Х4 являются такими же, как определено в п.1, Y представляет собой -NO2 и Z' представляет собой галоген.
15. Способ по п.14, где в соединении формулы (5) X1 представляет собой N, Х2, Х3 и Х4 представляют собой СН и Y представляет собой -NO2.
16. Способ по п.14, дополнительно включающий между восстановлением (D2) и циклизацией (Е2) (D2-1) реакцию соединения, полученного на стадии восстановления (D2), с R3Z или R6Z, где R3 и R6 являются такими же, как определено в формуле (3) или (4), и Z представляет собой галоген.
17. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения метаболических синдромов, содержащая:
(а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (3) или (4) по п.1 и/или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера и/или диастереомера; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или среду или их комбинацию.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где метаболические синдромы включают ожирение, синдром жирной печени, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, гиперлипидемию, ретинит или почечную недостаточность и воспаление.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз, инсульт, инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца и артериальную гипертензию.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, где метаболические синдромы представляют собой синдром жирной печени или диабет.
21. Способ лечения или предотвращения метаболических синдромов, применяя терапевтически эффективное количество соединения формулы (3) или (4) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или диастереомера.
EA201691136A 2013-12-30 2014-12-30 Производное на основе 1,2-нафтохинона и способ его получения EA035576B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130166585 2013-12-30
PCT/KR2014/013040 WO2015102371A1 (ko) 2013-12-30 2014-12-30 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691136A1 EA201691136A1 (ru) 2016-10-31
EA035576B1 true EA035576B1 (ru) 2020-07-09

Family

ID=53493653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691136A EA035576B1 (ru) 2013-12-30 2014-12-30 Производное на основе 1,2-нафтохинона и способ его получения

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9975883B2 (ru)
EP (1) EP3091003A4 (ru)
JP (1) JP6680679B2 (ru)
KR (1) KR101739361B1 (ru)
CN (2) CN112300078A (ru)
AU (1) AU2014374603B2 (ru)
CA (1) CA2935317C (ru)
CL (1) CL2016001587A1 (ru)
EA (1) EA035576B1 (ru)
MX (1) MX2016008665A (ru)
WO (1) WO2015102371A1 (ru)
ZA (1) ZA201604328B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300078A (zh) * 2013-12-30 2021-02-02 永进药品工业株式会社 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
KR102005068B1 (ko) * 2015-03-27 2019-07-30 주식회사 휴엔 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
CN105541732B (zh) * 2015-12-18 2018-01-30 新乡医学院 一种β‑拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2019198977A1 (ko) 2018-04-09 2019-10-17 영진약품 주식회사 1,2-나프토퀴논 유도체 화합물을 포함하는 고형암 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US11717511B2 (en) 2018-04-09 2023-08-08 Huen Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising derivative compound of 1,2-naphthoquinone for preventing or treating solid cancer or blood cancer
WO2020063824A1 (zh) * 2018-09-29 2020-04-02 江苏亚虹医药科技有限公司 硝羟喹啉前药及其用途
CN111153938A (zh) * 2018-11-08 2020-05-15 香港理工大学深圳研究院 手性单齿苯并咪唑-吲哚膦配体化合物及其制备方法和应用
KR102201768B1 (ko) * 2019-02-28 2021-01-12 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 벤조인다졸론 화합물 및 그 용도
KR102247694B1 (ko) 2019-05-31 2021-05-03 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 나프토퀴논 또는 벤조인다졸 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
IL299755A (en) 2020-07-10 2023-03-01 Nadianbio Ltd A pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of cancer that contains a naphthoquinone-based compound and inhibits an immune checkpoint as active ingredients
EP4212530A1 (en) * 2020-08-17 2023-07-19 Lmito Therapeutics Inc. Imidazolquinoline or benzoindazolone compound and intermediate for preparing same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006135144A (ja) * 2004-11-08 2006-05-25 Sony Corp 表示素子用有機材料および表示素子

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1994168A4 (en) 2006-02-15 2009-05-27 Md Bioalpha Co Ltd METHOD OF CONTROLLING NAD (P) / NAD (P) H RATIO BY OXIDOREDUCTASE
KR20080047957A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
WO2008066300A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
CN112300078A (zh) * 2013-12-30 2021-02-02 永进药品工业株式会社 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006135144A (ja) * 2004-11-08 2006-05-25 Sony Corp 表示素子用有機材料および表示素子

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMED MUSTAFA et al., Photochemical Addition and Photochemical Dehydrogenation Reactions in Sunlight. Journal of American Chemical Society. 1956, 78(17), pages 4306-4309 See page 4308 compound V *
DAVID M.D. FOUCHARD et al., Synthesis of Imidazolo Analogues of the Oxidation-Reduction Cofactor Pyrroloquinoline Quinone (PQQ). The Journal of Organic Chemistry. April 2004, 69(7), pages 2626-2629 See compound no.5 of Figure 2, Scheme 3 *
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database; CI D=21819810, 21819811, 21819812 http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/21819810, 21819811, 21819812 (Create Date: 05 December 2007) See the entire document *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015102371A1 (ko) 2015-07-09
EP3091003A4 (en) 2017-06-28
KR101739361B1 (ko) 2017-05-25
CA2935317A1 (en) 2015-07-09
CL2016001587A1 (es) 2016-12-02
US10766882B2 (en) 2020-09-08
KR20150080423A (ko) 2015-07-09
CN112300078A (zh) 2021-02-02
EA201691136A1 (ru) 2016-10-31
ZA201604328B (en) 2018-08-29
EP3091003A1 (en) 2016-11-09
CN105992759B (zh) 2020-10-30
CN105992759A (zh) 2016-10-05
JP6680679B2 (ja) 2020-04-15
US20160376258A1 (en) 2016-12-29
US20180258079A1 (en) 2018-09-13
US9975883B2 (en) 2018-05-22
AU2014374603B2 (en) 2019-06-06
BR112016015290A2 (pt) 2017-08-08
MX2016008665A (es) 2017-02-15
CA2935317C (en) 2022-11-22
JP2017502976A (ja) 2017-01-26
AU2014374603A1 (en) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10766882B2 (en) 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same
JP6622824B2 (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法
KR102342250B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
JP2011500591A (ja) Ｄｎａメチル化を調整するためのキノリン誘導体
EP3585772B1 (en) 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
KR20070045272A (ko) 2-페닐피리딘 유도체
JP2017537948A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体
US7329682B2 (en) Method for inhibiting 5-lipoxygenase using a benzoxazole derivative
WO2008116926A1 (en) Tetrahydroindole derivatives as nadph oxidase inhibitors
KR20190129034A (ko) 금속효소 억제제 화합물
KR101739362B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR102333863B1 (ko) 신규한 피라졸 유도체
KR101644778B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR20120113886A (ko) 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물
JP4403305B2 (ja) １，３−ベンゾチアジノン誘導体および用途
KR100465455B1 (ko) 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
BR112016015290B1 (pt) Compostos derivados à base de 1,2-naftoquinona, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos ditos compostos para tratar ou prevenir síndromes metabólicas
CN114671878B (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途
JP2005298345A (ja) フェノール化合物及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title