CN109988108A - 一种卡博替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一种卡博替尼的制备方法。本发明的方法通过4卤代‑6,7‑二甲氧基喹啉与4‑氨基苯酚反应制备式III化合物，环丙烷‑1,1‑二羧酸/酯与对氟苯胺反应制备式V化合物，然后缩合反应制备卡博替尼化合物。本发明涉及的制备方法具有操作简便，产率高，成本低，工业化前景广等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和有机化学领域，具体涉及环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟苯基)-酰胺(Cabozantinib)及其中间体的合成。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)，化学名为环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟苯基)-酰胺，结构如式I所示。
卡博替尼是由Exelixis公司开发的一种多受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinases inhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR-1,-2,-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2等。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞***阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药。
通过检索专利文献，目前报道的卡博替尼合成方法主要有以下几种：
1)专利WO2005030140是原研公司的化合物专利，其中报道卡博替尼的合成方法如下：
该方法是分两条路线分别制得3和5然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料，经缩合、取代来制备3。另一条路线是以1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮为原料经硝化、还原、环合、取代来制备5。该方法能耗高，使用基因毒性试剂，操作繁琐且收率较低。
2)专利CN103459373A是原研公司的制备方法专利，路线如下：
该方法是分两条路线分别制得3和6然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉以为原料，经氯代、取代来制备3。另一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料经缩合、氯化来制备5，然后缩合制得卡博替尼。该方法使用二氯亚砜后处理操作繁琐，工业化生产效率低。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种新的卡博替尼的制备方法，所述方法包括如下合成步骤：
式III化合物与式V化合物缩合，得到式I化合物卡博替尼化合物：
其中，R1为C1～C10的烷基，优选甲基、乙基、丙基和异丙基，R2为C1～C10的烷基或者H，优选H、甲基、乙基、丙基和异丙基。
优选地，式III化合物与式V化合物投料摩尔比为1：0.5～5，优选1:0.5～2，更优选1:1.2～2。
优选地，反应温度为-20～80℃，优选-10～30℃，更优选20～30℃。
优选地，碱的用量与式III化合物投料摩尔比为1～20：1，优选5～10：1，更优选5～8：1。
根据本发明卡博替尼的方法，式IV化合物与对氟苯胺在碱或缩合剂的作用下制备式V化合物，
其中缩合剂可选EDC·HCl或DCC；碱可选t-BuONa、t-BuOK、LHMDS、NaHMDS、KHMDS或格氏试剂，优选NaHMDS、KHMDS或格氏试剂。
优选地，式IV化合物与对氟苯胺投料摩尔比为1：0.5～5，优选1:0.5～2，更优选1:1.2～2。
优选地，反应温度为-20～80℃，优选-10℃～30℃，更优选20℃～30℃。
优选地，缩合剂用量与式IV化合物的摩尔比为1～10：1，优选1.2～5：1。
优选地，碱用量与式IV化合物的摩尔比为1～20:1，优选5～20:1，更优选5～10:1。
根据本发明卡博替尼的方法，式II化合物与4-氨基苯酚在碱的作用下反应制备式III化合物，
其中，X选自F、Cl、Br或I。
优选地，碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。.
优选地，反应温度为90～120℃。
优选地，碱与式II化合物的投料摩尔比为1～8:1。
本发明提供的卡博替尼及其中间体的新的制备方法，制备方法简单，反应成本低，操作方便，避免使用了毒性试剂，并且制备的产物收率高、纯度好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的在于使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实施例1 4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺的制备
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(10g,0.045mol,1.0eq.)、4-氨基苯酚(6.9g,0.063mol,1.4eq.)加入到50mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钠(6.1g,0.063mol,1.4eq.)与50mL N,N-二甲基乙酰胺的混悬液，加毕，升温至100℃，反应5小时，将反应液降温至0℃，加入纯化水400mL，搅拌析晶15～16h。停止搅拌，过滤，滤饼纯化水20mL洗涤，得到4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺11.2g，收率84.5％，纯度为99.1％。
MS(ESI)：m/z 297.20[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.94(s,6H),5.19(s,2H),6.38(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(s,1H),7.51(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H).
实施例2 4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺的制备
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(10g,0.045mol,1.0eq.)、4-氨基苯酚(6.9g,0.063mol,1.4eq.)加入到50mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钠(6.1g,0.063mol,1.4eq.)与50mL N,N-二甲基乙酰胺的混悬液，加毕，升温至110℃，反应4小时，将反应液降温至0℃，加入纯化水400mL，搅拌析晶15～16h。停止搅拌，过滤，滤饼纯化水20mL洗涤，得到4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺11.8g，收率89.1％，纯度为99.1％。
质谱和氢谱数据和实施例1基本一致。
实施例3 4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺的制备
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(10g,0.045mol,1.0eq.)、4-氨基苯酚(6.9g,0.063mol,1.4eq.)加入到50mL N,N-二甲基乙酰胺中，降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(7.1g,0.063mol,1.4eq.)与50mL N,N-二甲基乙酰胺的混悬液，加毕，升温至100℃，反应5小时，将反应液降温至0℃，加入纯化水400mL，搅拌析晶15～16h。停止搅拌，过滤，滤饼纯化水20mL洗涤，得到4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺11.1g，收率83.8％，纯度为99.2％。
质谱和氢谱数据和实施例1基本一致。
实施例4 1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯的制备
将1,1-环丙基二羧酸单甲酯(10g,0.069mol,1.0eq.)、对氟苯胺(11.6g,
0.104mol,1.5eq.)加入到150mL二氯甲烷中，搅拌下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(20g,0.104mol,1.5eq.)，室温搅拌反应2h。浓缩除去二氯甲烷，向浓缩液中加入甲醇30mL，搅拌溶清，加入纯化水150mL搅拌析晶，过滤，滤饼纯化20mL水洗涤，得到1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯14.5g,收率96.7％，纯度为99.8％。
MS(ESI)：m/z 238.27[M+H]+,260.17[M+Na]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.37～1.44(m,4H),3.68(s,3H),7.12～7.18(m,2H),7.61～7.66(m,2H),10.35(s,1H).
实施例5 1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯的制备
将1,1-环丙基二羧酸二甲酯(10.9g,0.069mol,1.0eq.)、对氟苯胺(11.6g,0.104mol,1.5eq.)加入到四氢呋喃100mL中，降温至0℃，搅拌下加入2M双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)/四氢呋喃(207mL,0.414mol,6.0eq.)，室温搅拌反应2h。反应结束加入纯化水1.8L搅拌析晶5～6h，过滤，滤饼纯化水20mL洗涤，得到1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯13.7g,收率91.3％，纯度为99.7％。
质谱和氢谱数据和实施例4基本一致。
实施例6卡博替尼化合物的制备
将4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺(10g,0.034mol,1.0eq.)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(11.3g,0.048mol,1.4eq.)加入到四氢呋喃100mL中，降温至0℃，缓慢加入2M的NaHMDS四氢呋喃溶液(102mL,0.204mol,6.0eq.)，加毕，室温反应4h，将反应液降温至0℃，缓慢加入纯化水1200mL，搅拌析晶5～6h，过滤，纯化水20mL洗涤，得卡博替尼固体16g,收率94.6％，纯度为99.6％。
MS(ESI)：m/z 502.48[M+H]+,524.37[M+Na]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.49(s,4H),3.94(s,3H),3.95(s,3H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.13～7.19(m,2H),7.24(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.51(s,1H),7.64～7.67(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),10.08(s,1H),10.20(s,1H).
实施例7卡博替尼化合物的制备
将4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺(10g,0.034mol,1.0eq.)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(11.3g,0.048mol,1.4eq.)加入到四氢呋喃100mL中，降温至0℃，缓慢加入2M的KHMDS四氢呋喃溶液(102mL,0.204mol,6.0eq.)，加毕，室温反应4h，将反应液降温至0℃，缓慢加入纯化水1200mL，搅拌析晶5～6h，过滤，纯化水20mL洗涤，得卡博替尼固体15.7g,收率92.8％，纯度为99.7％。
质谱和氢谱数据和实施例6基本一致。
实施例8卡博替尼化合物的制备
将4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺(10g,0.034mol,1.0eq.)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(11.3g,0.048mol,1.4eq.)加入到四氢呋喃100mL中，降温至0℃，缓慢加入2M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(102mL,0.204mol,6.0eq.)，加毕，室温反应4h，将反应液降温至0℃，缓慢加入纯化水1200mL，搅拌析晶5～6h，过滤，纯化水20mL洗涤，得卡博替尼固体15.5g,收率91.6％，纯度为99.6％。
质谱和氢谱数据和实施例6基本一致。
实施例9卡博替尼化合物的制备
将4-((6,7-二甲氧基-4-基)氧基)苯胺(10g,0.034mol,1.0eq.)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸甲酯(11.3g,0.048mol,1.4eq.)加入到四氢呋喃100mL中，常温下缓慢加入2M的LHMDS四氢呋喃溶液(102mL,0.204mol,6.0eq.)，加毕，室温反应4h，向反应液中缓慢加入纯化水1200mL，搅拌析晶5～6h，过滤，纯化水20mL洗涤，得卡博替尼固体15g,收率88.9％，纯度为99.8％。
质谱和氢谱数据和实施例6基本一致。
Claims (12)
1.一种卡博替尼化合物的制备方法，包括：式III化合物与式V化合物在碱性条件性缩合，得到式I化合物卡博替尼化合物，
其中，R1选自C1～C10的烷基，优选甲基、乙基、丙基和异丙基。
2.根据权利要求1所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自t-BuONa、t-BuOK、LHMDS、NaHMDS、KHMDS或格氏试剂。
3.根据权利要求1所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式III化合物与式V化合物投料摩尔比为1：0.5～5，优选1:0.5～2，更优选1:1.2～2。
4.根据权利要求1所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，碱的用量与式III化合物投料摩尔比为1～20：1，优选5～10：1，更优选5～8：1。
5.根据权利要求1所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式IV化合物与对氟苯胺在碱或缩合剂的作用下制备式V化合物，
其中，R2选自C1～C10的烷基或者H，优选H、甲基、乙基、丙基和异丙基。
6.根据权利要求5所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，缩合剂可选EDC·HCl或DCC；碱可选t-BuONa、t-BuOK、LHMDS、NaHMDS、KHMDS或格氏试剂，优选NaHMDS、KHMDS或格氏试剂。
7.根据权利要求5所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为-20～80℃，优选-10℃～30℃，更优选20℃～30℃。
8.根据权利要求5所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，缩合剂用量与式IV化合物的摩尔比为1～10：1，优选1.2～5：1。
9.根据权利要求5所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，碱用量与式IV化合物的摩尔比为1～20:1，优选5～10:1。
10.根据权利要求1所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，式II化合物与4-氨基苯酚在碱的作用下反应制备式III化合物，
其中，X选自F、Cl、Br或I。
11.根据权利要求10所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。
12.根据权利要求10所述的卡博替尼化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为90～120℃。
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