CN102105433B - 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法，其中取代基如说明书中所定义，及其用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的用途，及式I化合物的中间体。

Description

6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及可用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法和用途，以及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下文式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法和其用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A所示化合物)和3-取代-4-氯代喹啉类化合物(式A’所示化合物)的用途。
背景技术
3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A)以及3-取代-4-氯代喹啉类化合物(式A’)是重要的医药中间体，是制备3，4-二取代喹啉类化合物的重要中间体。例如，3，4-二取代喹啉类化合物是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂(Journal of Medicinal Chemistry，46(1)：49-63)，具有抗癌活性，其中的部分化合物如EKB-569和HKI-272(Journal of Medicinal Chemistry，48(4)：1107-1131)等对治疗大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌有效，已经进入临床研究阶段，很有可能会成为具有较好市场前景的抗肿瘤新药。还有Bosutinib(SKI-606)(Journal of Medicinal Chemistry，2001，44(23)，3965-3977)，也是临床上很有希望的抗肿瘤新药。
当式A中的X为酯基时，不同的3，4-二取代喹啉类化合物在抗疟、抗球虫病(US3542781)或治疗II型糖尿病(WO2005073229)方面也具有广泛应用。因此，优化3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的合成工艺，就具有重要的实用价值。
该类化合物的关键合成步骤在于喹啉母环的形成，而喹啉母环的合成多需用到高温条件。例如当X为氰基时，式A化合物的制备方法为，将式C化合物于高沸点溶剂中加热到240℃-260℃反应10-20小时(反应式I)(WO03093241，WO2005065181，CN101012225)。所用反应条件较为苛刻，且收率低，仅为40～50％，而且高沸点溶剂如道生油(Dowtherm)在高温下不可避免的挥发对工作环境与操作人员的健康有不利影响，对环境有污染，不适合用于大规模工业生产。因此，寻找条件温和、收率高、成本低、对环境污染小的、适于工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。
反应式I
发明内容
本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保、适合大规模商业化生产的3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的制备方法。由此发明了结构式如下文式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物，并采用式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物简便、高收率地合成了3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物。
本发明的一个目的是提供6-硝基苯乙酮类化合物。
本发明的另一个目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法。
本发明的还一目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的用途。
本发明的又一目的是提供上述制备方法涉及的中间体。
本发明提供如下式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物：
式I中，
X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3’、-N＝CHR3或-CO2R3，其中R3和R3’彼此相同或不同地为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；
Z为-NH-、-O-或
R1及R1’彼此相同或不同地为甲酰基、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；
R2为C1～C10烷基、C1～C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含1～2个O或N的杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基)取代，其中所述杂环基不必须地被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；
且当Z为-O-、R1为甲基时，R2不为甲基。
在本发明优选的实施方案中，式I中，
X为氰基、三氟甲基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-N＝CHR3、C1～C10烷氧羰基或羧基；
Z为-NH-或-O-；
R1为C1～C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基或三苯甲基；
R2为甲基、乙基、丙基、苄基、-(CH2)n-Cl、-(CH2)n-Br、或其中n＝1～5的整数，Alkyl为C1～C5烷基。
在本发明进一步优选的实施方案中，式I中，
X为氰基(-CN)、乙氧羰基(-COOC2H5)、甲氧羰基(-COOCH3)；
Z为-NH-或-O-；
R1为乙酰基、苯甲酰基、苄基或甲基；
R2为乙基、-(CH2)3-Cl、-(CH2)3-Br、或
在本发明更进一步优选的实施方案中，式I为：
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮；
3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮；
3’-苄胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮；
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮；
3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮。
本发明涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
(1)当X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3’、-N＝CHR3或-CO2R3，其中R3和R3’彼此相同或不同地为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基时，由化合物V经脱羧反应得到化合物I；其反应式为：
其中，
Z为-NH-、-O-或
R1及R1’彼此相同或不同地为甲酰基、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；
R2为C1～C10烷基、C1～C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含1～2个O或N杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基)取代，其中所述杂环基不必须地被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；
R4为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；
且当Z为-O-、R1为甲基时，R2不为甲基。
其中，化合物V可由市场购买；或以3，4-二取代-6-硝基苯甲酸为原料参照实施例十五或实施例二十三的方法制备得到。3，4-二取代-6-硝基苯甲酸可由市场购买或由3，4-二取代苯甲酸甲酯经硝化、水解酯基后制备得到，也可用3-氨基-4-取代-6-硝基苯甲酸经氨基化得到，或以3-取代-4-羟基-6-硝基-苯甲酸甲酯经醚化得到。
或者
(2)当X＝氰基时，由化合物B硝化得到化合物D，化合物D溴代得到化合物II，化合物II经氰基取代反应得到化合物I；其反应式为：
其中Z、R1和R2的定义同上；
或者
(3)当X＝氰基时，由化合物B溴化得到化合物III，化合物III硝化得到化合物II，化合物II经氰基取代反应得到化合物I；其反应式为：
其中Z、R1和R2的定义同上；
或者
(4)当X＝氰基时，由化合物B溴代得到化合物III，化合物III经氰基取代反应得到化合物IV，化合物IV硝化得到化合物I；其反应式为：
其中Z、R1和R2的定义同上；
在上述反应中，式I化合物的制备中，所述脱羧、溴代、硝化、氰基取代等反应都是本技术领域内的常规反应。化合物B可由市场购买，或以对羟基苯乙酮为原料参照实施例一的方法合成，或者以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为原料参照实施例三十五的方法合成。
本发明还涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的用途，其特征在于，
式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物可按如下方法制备式A所示化合物，
其中，
X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3’、-N＝CHR3、或CO2R3，其中R3和R3’彼此相同或不同地为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；
Z为-NH-、-O-或
R1及R1’彼此相同或不同地为甲酰基、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；
R2为C1～C10烷基、C1～C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含1～2个O或N的杂环基取代，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪，其中所述杂环可不必须地被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；
(1)化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，
其中，Y为-N(R5)2或-OR5，R5、R6和R7相同或不同地选自C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基和芳基取代的C1～C10烷基中。
化合物VI在还原条件下得到式VII所示化合物，式VII所示化合物环合得到式A所示化合物；或者化合物VII可以不经分离直接进行环合反应得到式A所示化合物；其反应式为：
或者
(2)化合物I在还原条件下得到化合物VIII或化合物VIII的酸加成盐，化合物VIII(或其酸加成盐)与化合物E进行缩合反应得到化合物VII和/或化合物IX，化合物VII和/或化合物IX环合得到式A所示化合物；或者化合物VII和化合物IX可以不经分离直接进行环合反应得到式A所示化合物；其反应式为：
或
；或者
(3)化合物I在还原条件下得到化合物VIII，化合物VIII的芳氨基与酸酐((R8)2O)或卤代物(例如R8Cl、R8Br)反应，得到化合物X，化合物X与化合物E进行缩合反应得到化合物XI，化合物XI经环合得到化合物XII，化合物XII脱R8保护基得到化合物A；其反应式为：
其中R8可以为一般的氨基保护基，即甲酰基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基。由化合物X制备化合物A的反应可以用一锅法完成，中间体XI和XII可以不经分离。
上述制备化合物A的方法中，所述的与E进行缩合反应的条件可以是在不加催化剂的情况下直接将底物与E混合，在常温或加热条件下进行反应。所述的还原条件可以是：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂可以为钯碳、活性镍或PtO2；也可以是：加入还原剂，例如加入铁粉、锌粉或氯化亚锡。由化合物VI制备化合物A可以是在还原剂存在的条件下还原和环合反应一步完成，无需分离中间体VII；由化合物VIII制备化合物A可以是将化合物VIII与E混合，在常温或加热条件下缩合和环合反应一步完成，无需分离中间体VII和/或IX。化合物X是由化合物VIII与含R8取代基的酸酐或卤代物进行常规的酰化或卤代反应得到。化合物E优选N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
上述制备化合物A的方法中，优选的还原条件为：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂为钯碳，所用溶剂为醋酸；或者还原条件为：加入还原剂，还原剂是铁粉或锌粉，进一步加入氯化钙或冰乙酸，所用溶剂为醇或醇-水混合溶剂。
本发明还涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的另一用途，其特征在于，式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物可按如下方法制备式A’所示化合物，
其中，R1、R2、X和Z的定义同式A化合物。
(1)化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，
其中，Y为-N(R5)2或-OR5，R5、R6和R7相同或不同地选自C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基和芳基取代的C1～C10烷基中。
化合物VI经还原、环合、氯代得到式A’化合物；或者其中中间体化合物VII、化合物A可不经分离直接反应得到式A’化合物；其反应式为：
或者
(2)化合物I在还原条件下得到化合物VIII，化合物VIII与化合物E进行缩合反应得到化合物VII和/或化合物IX，化合物VII和/或化合物IX经环合、氯代得到式A’所示化合物；或者中间体化合物VII/化合物IX和化合物A不经分离直接制备式A’所示化合物；其反应式为：
或
上述制备化合物A’的方法中，所述还原、环合、与E进行缩合反应的条件同上述式A的制备方法。所述氯代反应可采用氯代试剂进行反应，例如采用三氯氧磷、五氯化磷等氯代试剂进行反应。
本发明还提供下式II～XI的化合物：
其中，X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3’、-N＝CHR3或-CO2R3，其中R3和R3’彼此相同或不同地为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；Z为-NH-、-O-或R1及R1’彼此相同或不同地为甲酰基、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；R2为C1～C10烷基、C1～C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含1～2个O或N的杂环基取代，例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基，其中所述杂环基可不必须地被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；且当Z为-O-、R1为甲基时，R2不为甲基；Y为-N(R5)2或-OR5，R5选自C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基和芳基取代的C1～C10烷基中；R8可以为一般的氨基保护基，即甲酰基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基。
以上化合物中，R1优选为C1～C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基或三苯甲基；R2优选为甲基、乙基、丙基、苄基、-(CH2)n-Cl、-(CH2)n-Br、或其中n＝1～5，Alkyl为C1～C5烷基；X优选为氰基、三氟甲基、-NHCOOR3、-NHCOOR3、-N＝CHR3、C1～C10烷氧羰基或羧基；Z优选为-NH-或-O-；Y优选-N(CH3)2、-OCH3、OC2H5；R8优选乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
以上化合物进一步优选为：
式II化合物优选：
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮；
3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮；
3’-苄胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮；
3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮；
式III化合物优选：
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-2-溴苯乙酮；
3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-2-溴苯乙酮；
3’-苄胺基-4’-乙氧基-2-溴苯乙酮；
3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-2-溴苯乙酮；
式IV化合物优选：
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3’-苄胺基-4’-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-2-氰基苯乙酮；
式V化合物优选：
3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰基-丙酸乙酯；
2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯；
式VI化合物优选：
N-(5-(2-氰基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺；
N-(5-(2-氰基-3-(甲氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺；
N-(5-(2-乙氧基羰基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺；
式VIII化合物优选：
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-氨基-2-氰基苯乙酮；
3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-6’-氨基-2-氰基苯乙酮；
3’-苄胺基-4’-乙氧基-6’-氨基-2-氰基苯乙酮；
3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-6’-氨基-2-氰基苯乙酮。
本发明实现的技术效果如下：
(1)在本发明中，用化合物I制备化合物A及A’的方法，相对于已有的喹啉环的制备的文献方法，可以避免使用高温条件，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全。特别的，X＝氰基或酯基时收率达到80％以上，明显优于现有的方法。
(2)化合物I可由工业原料很方便、高产率地得到。
(3)反应的转化率高，操作简便，且反应条件温和。多步中间体不需分离纯化，可直接用于下步反应，极大地提高了收率，简化了操作。可以实现工业化生产。
(4)在用化合物I制备化合物A或A’的方法中，优选方法(2)，其反应条件温和，中间体稳定，更易纯化，收率较高，且成本大大降低。制备目标物A或A’的反应产生的杂质少，产物容易纯化，操作简便，总收率较高，更易实现工业化生产。
总之，通过本发明，实现了3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯喹啉类化合物的全新的合成路线，条件温和，操作简易，安全有效。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的的技术方案。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。
下述制备例中，核磁共振由Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱由MAT-711型和MAT-95型质谱仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。制备例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在60℃将制备化合物烘干。
实施例一3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮(化合物B，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)的合成
(1)3-硝基-4-羟基苯乙酮的制备
冰浴中，将对羟基苯乙酮(136.2g，1.0mol)加入到浓硫酸(1000ml)中，搅拌10min，加入硝酸钾(103.0g，1.02mol)，搅拌2h，反应结束。将反应液倒入3000ml碎冰中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的3-硝基-4-羟基苯乙酮171.2g，收率94.5％。
(2)3-氨基-4-羟基苯乙酮的制备
常温下，将3-硝基-4-羟基苯乙酮(171.2g，0.945mol)溶于THF(1500ml)中，加入Raney Ni 20g，常压氢化反应24h，反应结束。过滤，浓缩，干燥，得黄褐色固体的3-氨基-4-羟基苯乙酮132.8g，收率93.0％。
(3)3-乙酰胺基-4-羟基苯乙酮的制备
将3-氨基-4-羟基苯乙酮(121.0g，0.8mol)溶于冰乙酸(1000ml)中，60℃搅拌，滴加乙酸酐(115.0ml，1.2mol)，1h加完，再搅拌30min，反应结束。将反应液倒入2000ml冰水中，析出大量固体，搅拌放置2h，抽滤，水洗，干燥，得黄褐色粉末的3-乙酰胺基-4-羟基苯乙酮134.8g，收率87.2％。
(4)3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮的制备
将3-乙酰胺基-4-羟基苯乙酮(96.6g，0.5mol)和碳酸钾(138.2g，1.0mol)溶于DMF(500ml)中，60℃搅拌10min，滴加溴乙烷(60ml，0.75mol)，1h加完，再搅拌30min，反应结束。将反应液倒入2000ml冰水中，用乙酸乙酯提取(600ml×4)，水洗有机层，干燥，浓缩得灰褐色粉末的3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮(化合物B，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)100.9g，收率91.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(t，3H)，2.22(s，3H)，2.56(s，3H)，4.19(q，2H)，6.90(d，1H)，7.74(m，2H)，8.96(s，1H)。ESI-MS(m/z)222(M+1)，244(M+23)，260(M+39)。
实施例二3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯乙酮(化合物D，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)的合成
将化合物B(R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)(88.5g，0.4mol)溶于硝基甲烷(1000ml)中，加入发烟硝酸(17.7ml，0.4mol)，于40℃搅拌12h，补加发烟硝酸(15.5ml，0.35mol)，搅拌10h，反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(1000ml)中，搅拌，分液，水洗有机层，干燥，过滤，滤液中加入10g活性炭，回流20min，热滤，浓缩得红色油状物，40℃常压干燥得淡红色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯乙酮(化合物D，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)86.5g，收率81.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(t，3H)，2.24(s，3H)，2.52(s，3H)，4.22(q，2H)，7.53(s，1H)，7.98(s，1H)，8.52(s，1H)。ESI-MS(m/z)265(M-1)。
实施例三3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)的合成
将化合物D(R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)(79.9g，0.3mol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，加入液溴(15.7ml，0.306mol)，常温搅拌12h，反应液由淡红色变为淡黄色，反应结束。浓缩得淡红色油状物的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)110.0g，可直接用于下一步反应。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(t，3H)，2.24(s，3H)，4.27(q，2H)，4.30(s，2H)，7.64(s，1H)，8.01(s，1H)，8.58(s，1H)。ESI-MS(m/z)346(M+1)，368(M+23)。
实施例四3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物II(R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)(110.0g，0.3mol)溶于乙醇(600ml)和DMSO(200ml)中，冰浴冷却，滴加***(29.4g，0.6mol)的水(300ml)溶液，1h加完，反应液呈黑褐色，常温反应6h，反应结束。将反应液倒入2000ml水中，用1M盐酸调溶液pH值为5，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得灰黄色粉末的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)68.3g，收率78.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(t，3H)，2.28(s，3H)，3.85(s，2H)，4.28(q，2H)，7.64(s，1H)，8.02(s，1H)，8.58(s，1H)。ESI-MS(m/z)290(M-1)。
实施例五 N-(5-(2-氰基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)的合成
将化合物I(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(58.3g，0.2mol)溶于乙二醇二甲醚(600ml)中，加入N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(29.2ml，0.22mol)，室温搅拌，反应液中逐渐析出淡黄色粉末，1h后反应结束。抽滤，洗涤，干燥，得淡黄色粉末的N-(5-(2-氰基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)93.0g，收率91.0％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.43(t，3H)，2.17(s，3H)，3.27(s，3H)，3.31(s，3H)，4.28(q，2H)，7.73(s，1H)，8.26(s，1H)，9.52(s，1H)。ESI-MS(m/z)345(M-1)。
实施例六 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)(34.6g，0.1mol)溶于DMF(300ml)，加入Raney Ni 6g，常压氢化反应3h，反应结束。过滤，滤液浓缩至一半体积，再用水(600ml)稀释，析出固体，室温放置过夜，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)16.6g，收率61％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
实施例七 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)(5.0g，0.0144mol)溶于DMF(60ml)和乙醇(10ml)，加入氯化钙(7.2g，0.0648mol)的水(10ml)溶液，加入还原铁粉(3.6g，0.0648mol)，75℃反应，6h后反应结束，加入活性炭(0.5g)，于75℃脱色20min。抽滤，滤液浓缩至一半体积，滤液倒入碎冰(100g)中，放置1h，析出土黄色固体，抽滤，水洗，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)3.1g，收率79％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
实施例八 N-(5-(2-氰基-3-(甲氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-OCH3，Z＝-NH-)的合成
将化合物I(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(58.3g，0.2mol)悬浮于乙二醇二甲醚(600ml)中，加入原甲酸三甲酯(化合物E，Y＝OCH3)(63.6g，0.6mol)，通氮气保护，加热回流，5-6h反应结束。蒸出溶剂得棕黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得淡黄色粉末的N-(5-(2-氰基-3-(甲氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-OCH3，Z＝-NH-)50.2g，收率81％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.46(t，3H)，2.18(s，3H)，4.12(s，3H)，4.31(q，2H)，7.81(s，1H)，8.13(s，1H)，8.30(s，1H)，9.64(s，1H)。ESI-MS(m/z)334(M+1)。
实施例九 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-OCH3，Z＝-NH-)(30.5g，0.1mol)溶于DMF(300ml)，加入Raney Ni 6g，常压氢化反应4h，反应结束。过滤，滤液浓缩至一半体积，再用水(600ml)稀释，析出白色固体，室温放置过夜，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)20.5g，收率76％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
实施例十 3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-2-溴苯乙酮(化合物III，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)的合成
将化合物B(R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)(66.4g，0.3mol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，加入液溴(15.7ml，0.306mol)，常温搅拌2h，反应液中析出灰色固体，反应结束。浓缩反应液至300mL，抽滤、洗涤、干燥，得灰色固体的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-2-溴苯乙酮(化合物III，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)98.0g，产率80％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(t，3H)，2.28(s，3H)，3.85(s，2H)，4.28(q，2H)，7.64(s，1H)，8.02(s，1H)，8.58(s，1H)。EI-MS(m/z)300(M+)，299(M-1)。
实施例十一 3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)的合成
将化合物III(R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)(98.0g，0.3mol)溶于硝基甲烷(1000ml)中，加入发烟硝酸(15.1ml，0.36mol)，于40℃搅拌5h，补加发烟硝酸(13.3ml，0.3mol)，搅拌2h，反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(1000ml)中，搅拌，水洗有机层，干燥，过滤，滤液中加入10g活性炭，回流20min，热滤，浓缩得褐色油状物，40℃常压干燥得褐色固体的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II，R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)86.1g，收率83.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(t，3H)，2.24(s，3H)，4.27(q，2H)，4.30(s，2H)，7.64(s，1H)，8.01(s，1H)，8.58(s，1H)。ESI-MS(m/z)346(M+1)，368(M+23)。
实施例十二 3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物II(R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)(110.0g，0.3mol)溶于乙醇(600ml)和DMSO(200ml)中，固体未全溶，冰浴冷却，滴加***(29.4g，0.6mol)的水(300ml)溶液，1h加完，常温反应6h，反应结束。将反应液倒入2000ml水中，用1M盐酸调溶液pH值为5，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)68.3g，收率80％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(t，3H)，2.28(s，3H)，3.85(s，2H)，4.28(q，2H)，7.64(s，1H)，8.02(s，1H)，8.58(s，1H)。
实施例十三 3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-2-氰基苯乙酮(化合物IV，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物III(R1＝乙酰基，R2＝乙基，Z＝-NH-)(98.0g，0.3mol)溶于乙醇(500ml)和DMSO(300ml)中，固体未全溶，冰浴冷却，滴加***(29.4g，0.6mol)的水(300ml)溶液，1h加完，反应液中的固体逐渐溶解，常温反应2h，反应结束。将反应液倒入2000ml水中，用1M盐酸调溶液pH值为5，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-2-氰基苯乙酮(化合物IV，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)57.0g，收率77.2％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.38(t，3H)，2.11(s，3H)，4.22(q，2H)，4.67(s，2H)，7.18(d，1H)，7.70(m，1H)，8.54(s，1H)，9.17(s，1H)。EI-MS(m/z)246(M+)。
实施例十四3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物IV(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(73.8g，0.3mol)溶于硝基甲烷(l000ml)中，加入发烟硝酸(15.1ml，0.36mol)，搅拌2h，补加发烟硝酸(13.3ml，0.3mol)，搅拌5h，反应结束。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(1000ml)中，搅拌，水洗有机层，干燥，过滤，滤液中加入10g活性炭，回流20min，热滤，浓缩，干燥，得到褐色固体的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)71g，产率81％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(t，3H)，2.28(s，3H)，3.85(s，2H)，4.28(q，2H)，7.64(s，1H)，8.02(s，1H)，8.58(s，1H)。
实施例十五 3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰基-丙酸乙酯(化合物V，R1＝乙酰基，R2＝乙基，R4＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将3-胺基-4-羟基苯甲酸甲酯(133.7g，0.8mol)溶于冰乙酸(1000mL)中，60℃搅拌，未全溶，滴加乙酸酐(115.0mL，1.2mol)，1h加完，反应结束，析出大量固体。将反应液倒入2000mL冰水中，析出大量固体，搅拌放置1h，抽滤，水洗，干燥，得乳白色固体的3-乙酰胺基-4-羟基苯甲酸甲酯154.3g，收率92.2％。
将3-乙酰胺基-4-羟基苯甲酸甲酯(104.6g，0.5mol)和碳酸钾(138.2g，1.0mol)溶于DMF(500mL)中，60℃搅拌10min，未全溶，滴加溴乙烷(60.0mL，0.75mol)，1h加完，反应结束，析出大量固体。将反应液倒入2000mL冰水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡粉色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸甲酯112.0g，收率94.5％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(t，3H)，2.21(s，3H)，3.87(s，3H)，4.15(q，2H)，6.87(d，1H)，7.70(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.97(d，1H)。ESI-MS(m/z)238(M+1)，260(M+23)。
常温下将3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(95.0g，0.4mol)溶于硝基甲烷(1500mL)中，加入发烟硝酸(50.0mL，1.2mol)，于30℃搅拌3h，反应结束。将反应液倒入碳酸钠(80.0g，0.75mol)水溶液(1200mL)中，搅拌，分液，水洗有机层，干燥，蒸出溶剂得淡红棕色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸甲酯104.0g，收率92.0％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(t，3H)，2.25(s，3H)，3.88(s，3H)，4.22(q，2H)，7.44(s，1H)，7.90(s，1H)，8.74(s，1H)。ESI-MS(m/z)283(M+1)，305(M+23)。
将3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(85.0g，0.3mol)溶于THF(500mL)和10％氢氧化钠水溶液(500mL，1.3mol)，回流反应4h，反应结束。冷却至室温，反应液分层，上层为淡黄色，下层为黑褐色，分液，下层用冰乙酸调pH值为4-5，乙酸乙酯提取(200mL×5次)，水洗有机层，干燥，蒸出溶剂得褐色块状固体的3-胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸甲酯63.8g，收率94％。直接用于下一步反应。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.37(t，3H)，4.13(q，2H)，6.40(s，1H)，6.68(s，1H)，7.44(s，1H)，13.20(bs，1H)。ESI-MS(m/z)227(M+1)。
将3-胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(63.8g，0.282mol)溶于冰乙酸(600mL)中，60℃搅拌，滴加乙酸酐(29.0mL，0.3mol)，1h加完，反应结束。将反应液倒入冰水(1000mL)中，析出大量灰色粉末，放置1h，抽滤，水洗，干燥，得灰黄色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸63.0g，，收率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.40(t，3H)，2.17(s，3H)，4.26(q，2H)，7.60(s，1H)，8.56(s，1H)，9.46(s，1H)，13.50(bs，1H)。。ESI-MS(m/z)267(M-1)。
将3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸(54.0g，0.2mol)溶于二氯甲烷(300ml)中，未全溶，加入氯化亚砜(58.0ml，0.8mol)，回流反应，冷凝管上端放置无水氯化钙干燥管，2h后反应结束，反应液澄清。浓缩得到褐色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯。
将金属钠(9.2g，0.4mol)溶于乙醇(150ml)，待钠全溶后再回流反应10min，待反应液冷却至50℃-60℃，滴加氰基乙酸乙酯(47.0ml，0.44mol)，10min加完，反应液中生成大量白色粉末，再回流反应30min，而后冰盐浴冷却至-8℃。向反应液中滴加3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯的无水THF溶液(150ml)，1h加完，保持反应温度0℃以下，滴加完毕反应即结束。向反应液中滴加冰水(100ml)，保持反应液温度在10℃以下，再向反应液中加入浓硫酸(10ml，0.15mol)的冰水(1000ml)溶液，调反应液pH值为1-2，析出大量固体，搅拌放置1h，抽滤，洗涤，干燥得黄褐色固体的3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰基-丙酸乙酯(化合物V，R1＝乙酰基，R2＝乙基，R4＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)68.0g，收率93.5％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ0.96(t，3H)，1.43(t，3H)，2.20(s，3H)，3.86(q，2H)，4.28(q，2H)，7.79(s，1H)，8.14(s，1H)，9.51(s，1H)。ESI-Ms(m/z)362(M-1)。
实施例十六3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物V(R1＝乙酰基，R2＝乙基，R4＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(36.3g，0.1mol)溶于96％ DMSO/水(160ml)，于110℃反应30min。反应液冷却后用水(800ml)稀释，析出黄色粉末，用1N硫酸调溶液pH为1-2，抽滤，水洗，干燥，得到淡黄色固体的3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)25.8g，收率88.6％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(t，3H)，2.28(s，3H)，3.85(s，2H)，4.28(q，2H)，7.64(s，1H)，8.02(s，1H)，8.58(s，1H)。
实施例十七 3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝苯甲酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
以3-氨基-4-羟基苯乙酮为原料，按照实施例一的步骤3、4以及实施例二至四的操作，经苯甲酰化、乙基化、硝化、溴代、氰基化制备标题化合物，得黄色粉末的标题化合物3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝苯甲酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)，总收率56％。ESI-MS(m/z)352(M-1)。
实施例十八 3’-苄胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝苄基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
以3-苄胺基-4-乙氧基苯乙酮为原料，按照实施例二至四的操作，同法制备标题化合物，得黄色粉末的标题化合物3’-苄胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝苄基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)。ESI-MS(m/z)338(M-1)。
实施例十九3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-氨基-2-氰基苯乙酮(化合物VIII，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
化合物I(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(29.1g，0.1mol)、铁粉(28g，0.5mol)与400ml四氢呋喃、50ml乙醇、20ml水混合，加稀盐酸调pH＝4-5，回流2h，反应结束。过滤，蒸干溶剂得褐色固体，用四氢呋喃/乙酸乙酯(1∶1，200ml)打浆得灰黄色固体的化合物VIII(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)21.5g，收率81％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.36(t，3H)，1.99(s，3H)，3.27(s，2H)，4.00(q，2H)，6.33(s，1H)，7.28(s，1H)，7.76(s，1H)，8.88(s，1H)。EI-MS(m/z)261(M+)。
实施例二十 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
室温，化合物VIII(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(26.1g，0.1mol)溶于乙二醇二甲醚(250mL)，加入N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(16.0ml，0.12mol)，反应4h，反应液中析出灰黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得灰黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)22.5g，收率83.0％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
实施例二十一 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
冰浴下，化合物VIII·HCl(即VIII的盐酸盐，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X ＝氰基，Z＝-NH-)(29.7g，0.1mol)与乙二醇二甲醚混合，冰浴，滴加N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(13.3ml，0.1mol)，反应4h，反应结束。将反应液浓缩至一半体积，滤液倒入碎冰(100g)中，放置1h，析出土黄色固体，抽滤，水洗，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)23.5g，收率80％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
实施例二十二 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
化合物VIII(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(26.1g，0.1mol)悬浮于乙二醇二甲醚(250ml)，加入原甲酸三乙酯(20.0ml，0.12mol)，回流反应3h，反应结束。反应液中析出土黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)20.5g，收率76％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
实施例二十三2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯(化合物V，R1＝乙基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，R4＝乙基，Z＝-NH-)的合成
常温下，将3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸(5.3g，0.02mol)悬浮于二氯甲烷(60ml)中，加入氯化亚砜(7.2ml，0.1mol)，回流反应，1h后反应结束，反应液澄清。蒸干溶剂得褐色固体，加入无水THF溶液(30ml)，蒸干，得3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯，可直接用于下一步反应。
常温下，将金属钠(1.0g，0.043mol)溶于乙醇(30ml)，待钠全溶后再回流反应10min，待反应液冷却至50℃-60℃，滴加丙二酸二乙酯(7.0ml，0.046mol)，3min加完，再回流反应30min，溶液澄清，而后冷却至-10℃。向反应液中滴加3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯的无水THF溶液(30ml)，20min加完，保持反应温度0℃以下，滴加完毕反应即结束。向反应液中滴加冰水(20ml)，保持反应液温度在0℃以下，再用稀硫酸调反应液pH值为1-2，搅拌放置，析出固体，抽滤，洗涤，干燥得黄褐色固体的2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯(化合物V，R1＝乙基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，R4＝乙基，Z＝-NH-)6.4g，收率78.0％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，3H)，1.36(t，3H)，1.53(t，3H)，2.23(s，3H)，3.94(q，2H)，4.24(q，2H)，4.37(q，2H)，7.67(s，1H)，7.91(s，1H)，8.53(s，1H)，14.1(s，1H)。EI-MS(m/z)410(M+)。
实施例二十四 3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮(化合物I，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物V(R1＝乙基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，R4＝乙基，Z＝-NH-)(3.1g，0.0076mol)溶于90％ DMSO/水(20ml)，于110℃反应30min。反应液冷却后用水(150ml)稀释，析出黄色粉末，用稀硫酸调反应液pH值为2-3，搅拌放置，析出固体，抽滤，洗涤，干燥得淡黄色固体的化合物I(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)2.3g，收率91.0％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H)，1.53(t，3H)，2.25(s，3H)，3.83(s，2H)，4.17(q，2H)，4.24(q，2H)，7.59(s，1H)，7.95(s，1H)，8.59(s，1H)。EI-MS(m/z)338(M+)。
实施例二十五 N-(5-(2-乙氧基羰基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)的合成
将化合物I(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)(0.8g，0.00236mol)溶于乙二醇二甲醚(20ml)，加入N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(0.93ml，0.007mol)，回流反应6-8h，反应结束。蒸干溶剂得淡黄色固体化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)0.95g，可直接用于下一步反应。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.45(t，3H)，2.17(s，3H)，3.04(s，3H)，3.32(s，3H)，3.87(q，2H)，4.16(q，2H)，7.53(s，1H)，7.92(s，1H)，7.98(s，1H)，9.39(s，1H)。EI-MS(m/z)393(M+)。
实施例二十六 化合物VIII(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物I(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)(0.8g，0.00236mol)溶于THF(20ml)，加入Raney Ni(0.2g)，室温氢化反应12h，反应结束。过滤，蒸干滤液得黄褐色固体的化合物VIII(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧羰基，Z＝-NH-)0.67g，收率91.5％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.48(t，3H)，2.20(s，3H)，3.95(s，2H)，4.18(q，2H)，4.24(q，2H)，6.05(s，1H)，6.31(s，1H)，7.45(s，1H)，8.63(s，1H)。ESI-MS(m/z)331(M+23)。
实施例二十七 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氨基羰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)(0.4g，1mmol)溶于DMF(3mL)，加入RaneyNi 0.1g，常压氢化反应4h，反应结束。过滤，滤液浓缩至一半体积，再用水(4mL)稀释，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氨基羰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)0.20g，收率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.26(t，3H)，1.47(t，3H)，2.18(s，3H)，4.20(q，4H)，7.07(s，1H)，7.36(s，1H)，8.68(s，1H)，9.13(s，1H)，12.04(s，1H)。EI-MS(m/z)318(M+)。
实施例二十八 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氨基羰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)的合成
常温，化合物VIII(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)(0.31g，1mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(4mL)，加入N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(0.16mL，1.2mol)，反应2h，反应液中析出土黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)0.22g，收率69％。
实施例二十九 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-氯喹啉(化合物A’，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝N(CH3)2，Z＝-NH-)(15.5g，0.045mol)溶于DMF(130ml)，加入Raney Ni 6g，常压氢化反应5～6h，TLC检测反应结束。过滤，滤液浓缩至干，所得产物再用二乙二醇二甲醚(120ml)溶解，加入三氯氧磷(9.3ml，0.099mol)，于80℃(外温)下反应。4hr至4.5hr反应完毕，将反应液缓慢倒入2体积冰水中并搅拌1h，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量乙二醇二甲醚洗涤，40℃下干燥，得黄色粉末的化合物A’(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)9.12g，收率70.6％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.49(t，3H)，2.25(s，3H)，4.38(q，2H)，7.58(s，1H)，8.98(s，1H)，9.09(s，1H)，9.51(s，1H)。ESI-Ms(m/z)289(M-1)。
实施例三十 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-氯喹啉(化合物A’，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
化合物VIII(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)(11.75g，0.045mol)悬浮于乙二醇二甲醚(250ml)，加入原甲酸三乙酯(20.0ml，0.12mol)，回流反应3h，反应结束。冷至室温，再加入三氯氧磷(11ml)，于80℃(外温)下反应。4hr至4.5hr反应完毕，将反应液缓慢倒入2体积冰水中并搅拌1h，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量乙二醇二甲醚洗涤，40℃下干燥，得黄色粉末的化合物A’(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝乙氧基羰基，Z＝-NH-)8.9g，收率68.5％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.49(t，3H)，2.25(s，3H)，4.38(q，2H)，7.58(s，1H)，8.98(s，1H)，9.09(s，1H)，9.51(s，1H)。ESI-Ms(m/z)289(M-1)。
实施例三十一 3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-氨基-2-氰基苯乙酮(化合物X，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，R8＝叔丁氧羰基，Z＝-NH-)的合成
将实施例十九的标题化合物(1g，0.0038mol)溶于12mL吡啶，室温下加入(BOC)2O(0.83mL，0.0046mol，)。室温反应12hr，反应液加20mL水，用二氯甲烷萃取3次(10mL/次)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，后蒸干溶剂，得淡黄色固体1.10g，收率80％。
实施例三十二 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
冰浴下，化合物X(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，R8＝叔丁氧羰基，Z＝-NH-)(0.1mol)溶于乙二醇二甲醚(250mL)，加入N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(16.0ml，0.12mol)，反应5h，加入对甲苯磺酸(0.1mol)，反应液中析出土黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)22.5g，收率83.0％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
实施例三十三 6-苯甲酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝苯甲酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
以实施例十七的标题化合物为原料，按照实施例19～20的操作，同法制备实施例三十三的标题化合物，总收率71％。ESI-MS(m/z)332(M-1)。
实施例三十四 6-苄胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝苄基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
以实施例十八的标题化合物为原料，按照实施例19～20的操作，同法制备实施例三十四的标题化合物，得黄色固体，总收率69％。ESI-MS(m/z)318(M-1)。
实施例三十五 3-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基苯乙酮(化合物B，R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，Z＝-O-)的合成
将3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮(化合物B，R1＝甲基，R2＝3-氯丙基，Z＝-O-)(以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为原料按照文献制备(Journal ofMedicinal Chemistry，1989，32(1)：105-118))与DMF、碳酸钾混合，60℃反应5小时，后处理同实施例一的步骤4，得实施例三十五的标题化合物。EI-MS(m/z)306(M+)。
实施例三十六 3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I，R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-嫩)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)的合成
参照实施例2到实施例4的合成操作，以实施例三十六的标题化合物为原料，同法制备实施例三十六的标题化合物，三步总收率69％。EI-MS(m/z)376(M+)。
实施例三十七 3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-6’-氨基-2-氰基苯乙酮(化合物VIII，R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-嫩)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)的合成
化合物I(R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)采用铁粉还原，参照实施例十九的制备方法，得黄色固体的化合物VIII(R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)，收率85％。EI-MS(m/z)346(M+)。
实施例三十八 6-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)的合成
冰浴下，化合物VIII(R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)(34.6g，0.1mol)悬浮于乙二醇二甲醚(250mL)，加入N，N-二甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)(16.0ml，0.12mol)，反应4h，反应液中析出土黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体6-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)29.5g，收率82.8％。ESI-MS(m/z)357(M+1)。
实施例三十九 6-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-3-氰基-4-氯喹啉(化合物A’，R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)的合成
化合物VIII(R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)(15.6g，0.045mol)悬浮于乙二醇二甲醚(250ml)，加入原甲酸三乙酯(20.0ml，0.12mol)，回流反应3h，反应结束。冷至室温，再加入三氯氧磷(11ml)，于80℃(外温)下反应。4hr至4.5hr反应完毕，将反应液缓慢倒入2体积冰水中并搅拌1h，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量乙二醇二甲醚洗涤，40℃下干燥，得黄色粉末的化合物A’(R1＝甲基，R2＝(4-甲基-1-哌嗪基)丙基，X＝氰基，Z＝-O-)11.5g，收率68％。EI-MS(m/z)376(M+)。
实施例四十 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)(15g，0.0433mol)悬浮于乙醇(200mL)、水(200mL)和冰乙酸(4mL，0.065mol)，加入锌粉(22g，0.35mol)，100℃回流反应约12h，TLC检测反应完全后，略冷却，直接向反应液中加NaOH(0.13mol)，反应液混浊。接着进行抽滤，而后进行如下步骤：
将上述滤液在50-60℃调pH至3以下，析出产物。过滤，水洗，干燥，得标题化合物(酮式结构)10.1g，收率86％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.20(q，2H)，7.05(s，1H)，8.60(d，1H)，8.70(s，1H)，9.21(s，1H)，12.58(d，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
或者，将上述滤液在50-60℃调pH至5-6，析出产物。过滤，水洗，干燥，得标题化合物(酚式结构)10.0g，收率85％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.45(t，3H)，2.14(s，3H)，4.19(q，2H)，7.15(s，1H)，8.56(s，1H)，8.69(s，1H)，9.19(s，1H)。ESI-Ms(m/z)270(M-1)。
酮式结构          酚式结构
实施例四十一 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)(15g，0.0433mol)悬浮于乙醇(300mL)，再加入Fe粉(11g，0.18mol)、CaCl2(10g，0.0866mol)，回流15h反应结束。略冷却，直接向反应液中加NaOH(0.13mol)，反应液混浊，抽滤，上述滤液在50-60℃调pH至3以下，析出产物。过滤，水洗，干燥，得标题化合物6.7g，收率57％。
实施例四十二 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A，R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Z＝-NH-)的合成
将化合物VI(R1＝乙酰基，R2＝乙基，X＝氰基，Y＝-N(CH3)2，Z＝-NH-)(15g，0.0433mol)悬浮于冰乙酸(300mL)，再加入1g5％钯碳、室温常压通氢气反应，15h反应结束。反应液中逐渐析出固体。抽滤，水洗，干燥，得标题化合物7.1g，收率61％。

Claims (14)

1.如下式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物：
其中，
X为氰基、三氟甲基、C1～C10烷氧羰基或羧基；
Z为-NH-或-O-；
R1为C1～C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基或三苯甲基；
R2为甲基、乙基、丙基、苄基、-(CH2)n-Cl、-(CH2)n-Br、或其中n为1～5的整数，Alkyl为C1～C5烷基。
2.根据权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物，其中，
X为氰基、乙氧羰基或甲氧羰基；
Z为-NH-或-O-；
R1为乙酰基、苯甲酰基、苄基或甲基；
R2为乙基、-(CH2)3-Cl、-(CH2)3-Br、或
3.根据权利要求2所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物，其中，所述化合物为：
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮、
3’-苯甲酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮、
3’-苄胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮、
3’-乙酰胺基-4’-乙氧基-6’-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮、或
3’-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基-6’-硝基-2-氰基苯乙酮。
4.权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法，其特征在于，X为氰基、三氟甲基、C1～C10烷氧羰基或羧基时，由化合物V经脱羧反应得到化合物I；其反应式为：
其中R1、R2和Z的定义同权利要求1；R4为氢、C1～C10烷基或C1～C10链烯基。
5.权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法，其特征在于，当X为氰基时，其制备方法为：
（1）化合物B硝化得到化合物D，化合物D溴代得到化合物II，化合物II经氰基取代反应得到化合物I；其反应式为：
其中R1、R2和Z的定义同权利要求1；或者
（2）化合物B溴化得到化合物III，化合物III硝化得到化合物II，化合物II经氰基取代反应得到化合物I；其反应式为：
其中R1、R2和Z的定义同权利要求1；或者
（3）化合物B溴代得到化合物III，化合物III经氰基取代反应得到化合物IV，化合物IV硝化得到化合物I；其反应式为：
其中R1、R2和Z的定义同权利要求1。
6.权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物在制备式A所示化合物中的用途，其中，按如下方法制备式A所示化合物，
其中R1、R2、Z和X的定义与权利要求1相同；
（1）化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，
其中，Y为-N(R5)2或-OR5，R5、R6和R7相同或不同地选自为C1～C10烷基或C1～C10链烯基中；
化合物VI在还原条件下得到式VII所示化合物，式VII所示化合物环合得到式A所示化合物；或者化合物VII不经分离直接进行环合反应得到式A所示化合物；其反应式为：
或者
（2）化合物I在还原条件下得到化合物VIII或化合物VIII的酸加成盐，化合物VIII或其酸的加成盐与化合物E进行缩合反应得到化合物VII和/或化合物IX，化合物VII和/或化合物IX环合得到式A所示化合物；或者化合物VII和化合物IX不经分离直接进行环合反应得到式A所示化合物；其反应式为：
或
；或者
（3）化合物I在还原条件下得到化合物VIII，化合物VIII的苯氨基与酸酐(R8)2O或卤代物R8Cl、R8Br反应，得到化合物X，化合物X与化合物E进行缩合反应得到化合物XI，化合物XI经环合得到化合物XII，化合物XII脱R8保护基得到化合物A，其反应式为：
其中R8为甲酰基、C1～C10烷酰基或C1～C10烷氧基羰基；或者由化合物X制备化合物A的反应一锅完成，中间体XI和XII不经分离。
7.权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物在制备式A’所示化合物中的用途，其中，按如下方法制备式A’所示化合物，
其中R1、R2、Z和X的定义与权利要求1相同；
（1）化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，
其中，Y为-N(R5)2或-OR5，R5、R6和R7相同或不同地选自为C1～C10烷基或C1～C10链烯基中；
化合物VI经还原、环合、氯代得到式A’化合物；或者其中中间体化合物VII、化合物A不经分离直接反应得到式A’化合物；其反应式为：
或者
（2）化合物I在还原条件下得到化合物VIII，化合物VIII与化合物E进行缩合反应得到化合物VII和/或化合物IX，化合物VII和/或化合物IX经环合、氯代得到式A’所示化合物；或者中间体化合物VII/化合物IX和化合物A不经分离直接制备式A’所示化合物；其反应式为：
或
8.根据权利要求6或7所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的用途，其特征在于，还原条件为：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂为钯碳、活性镍或PtO2；或者还原条件为：加入还原剂，还原剂是铁粉、锌粉或氯化亚锡。
9.根据权利要求8所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的用途，其特征在于，还原条件为：在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂为钯碳，所用溶剂为醋酸；或者还原条件为：加入还原剂，还原剂是铁粉或锌粉，进一步加入氯化钙或冰乙酸，所用溶剂为醇或醇-水混合溶剂。
10.根据权利要求6所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物在制备式A所示化合物中的用途，其特征在于，X为氰基的式A所示化合物，按如下方法制备：
（1）
或者
（2）
或
其中，其中R1、R2和Z的定义与权利要求1相同；Y的定义与权利要求6相同。
11.根据权利要求6或7或10所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的用途，其特征在于，其制备方法中所述的化合物E为N,N-二甲酰胺二甲缩醛、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，与E的反应条件是在常温或加热条件下直接将底物与E混合进行反应。
12.如下式II所示化合物：
其中，R1、R2和Z的定义与权利要求1-2中任意一项权利要求中的R1、R2和Z定义相同。
13.如下式IV所示化合物：
其中，R1、R2和Z的定义与权利要求1-2中任意一项权利要求中的R1、R2和Z定义相同。
14.如下式V所示化合物：
其中R1、R2、X和Z的定义与权利要求1-2中任意一项权利要求中的R1、R2、X和Z定义相同；R4的定义与权利要求4中定义相同。
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