CN102775345A - 制备罗氟司特的方法及中间体 - Google Patents

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陈�基
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Abstract

本发明涉及制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法，并公开了上述制备过程中涉及的中间体。本发明的制备方法工艺简便、收率高、成本低，适于工业化生产。

Description

制备罗氟司特的方法及中间体
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物或可药用酸加成盐的制备方法及其上述制备方法中涉及的中间体。
背景技术
罗氟司特(roflumilast)是Altana Pharma公司研发的首个获得许可用于慢性阻塞性肺病(COPD)临床治疗的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，先后于2010年7月和2011年3月获得欧盟和美国食品药品管理局批准。其化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如式I所示：
Figure BDA0000061141510000011
国际专利申请WO95/01338中描述了3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与氯化亚砜在甲苯中回流得到酰氯，再与4-氨基-3，5-二氯吡啶在钠氢/四氢呋喃中缩合得到式I化合物，如反应式1所示：
反应式1：
Figure BDA0000061141510000012
上述公开的制备方法中，由于3，5-二氯-4-氨基吡啶中的氨基的活性较差，需要用强碱诸如钠氢拔氢以后再与酰氯反应，使反应条件相对剧烈，因此在生产过程中易产生副产物3-环丙基甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺，该副产物的量甚至在多次重结晶后都不能减少，不仅降低了路线的总收率，还间接增加了生产成本。
因此，寻找一条工艺简便、收率高、成本低的工业化生产路线来制备罗氟司特，即，3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺就显得尤为迫切。
发明内容
本发明的一个目的是提供制备3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法。
本发明的另一个目的是提供上述制备过程中涉及的中间体。
为实现上述目的，本发明提供了制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法，所述方法包括：如反应式2所示，式II化合物与式III化合物反应得到式IV中间体，再与二氟甲基化试剂(V)反应得到式I化合物；或者，如反应式3所示，式II化合物与二氟甲基化试剂(V)反应得到式VI中间体化合物，再与式III化合物反应得到式I化合物。
反应式2：
Figure BDA0000061141510000021
反应式3：
Figure BDA0000061141510000022
在反应式2或3中，LG代表羟基或离去基团，所述离去基团选自卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和甲基苯磺酰氧基中，其中，LG优选为卤素或羟基；
所述二氟甲基化试剂选自二氟一氯甲烷、二氟一溴甲烷、二氟溴乙酸乙酯、二氟氯乙酸酯和2-氯-2-二氟苯乙酮中，其中，所述二氟氯乙酸酯优选为二氟氯乙酸甲酯或二氟氯乙酸乙酯。
更具体地，式II化合物与式III化合物在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在合适的溶剂、合适的温度下反应得到式IV中间体；式IV中间体与二氟甲基化试剂同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在合适的溶剂、合适的温度下反应得到式I化合物；或者，式II化合物与二氟甲基化试剂在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在合适的溶剂、合适的温度下反应得到式VI中间体；式VI中间体与式III化合物同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在合适的溶剂、合适的温度下反应得到式I化合物；
所述碱包括有机碱和无机碱，所述有机碱为钠氢、醇钠、醇钾、三乙胺、三甲胺、三丁基胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺、DBU(1,8-二氮杂双环(5，4，0)-7-十一烯)、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)、二甲胺基吡啶或其混合物；所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或其混合物；所述碱金属碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
所述相转移催化剂为季铵盐或季膦盐，所述季铵盐选自四甲基碘化铵、四丁基碘化铵、1-甲基吡啶鎓碘化物、苄基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四乙基溴化铵、十六烷基三丁基溴化铵、叔丁基乙基二甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基-2-丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、三甲基环丙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中；所述季膦盐选自三丁基甲基碘化膦、三乙基甲基碘化膦、四丁基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、四苯基氯化膦和四丁基氯化膦中。
所述合适的溶剂包括：醚类，如二氧六环、四氢呋喃、***、丙醚、异丙基醚或乙二醇二甲醚；腈类，如乙腈或苯甲腈；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；酮类，如丙酮、甲基异丁基酮或二甲亚砜；酯类，如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；烃类溶剂，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、环己烷或正己烷；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；以及上述溶剂的混合物。
所述合适的反应温度为10℃～150℃；优选20℃～120℃。
所述制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法，进一步包括如下步骤：如反应式4所示，对3，4-二羟基苯甲酸(VII)的羟基进行保护得到化合物VIII，式VIII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到的活性衍生物再与3，5-二氯-4-氨基吡啶(IX)或其酸加成盐在碱存在下、在合适的有机溶剂、合适的温度下反应生成化合物X，化合物X再脱羟基保护基得到化合物II；或者，式VIII化合物先酯化得到式XI化合物，或，对化合物VII的酯(3，4-二羟基苯甲酸酯)的羟基进行保护得到式XI化合物；式XI化合物与3，5-二氯-4-氨基吡啶(IX)或其酸加成盐进行酰胺化反应得到化合物X，化合物X再脱羟基保护基得到化合物II；
反应式4
Figure BDA0000061141510000041
其中，PG为酚羟基保护基，PG可与酚羟基形成醚基或酯基；
PG可选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、甲基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基和叔丁氧基甲基中；
R为C1-8直链或支链烷基，优选为C1-4直链或支链烷基，最优选为甲基或乙基；
更具体地，所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、特戊酰氯、氯甲酸酯、混合酸酐、如二环己基碳二亚胺(DCC)的碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳酰二咪唑(CDI)中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、氢化钾、烷基锂(正丁基锂或叔丁基锂)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和三甲胺中的任意一种；
所述的有机溶剂包括：烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、***、丙醚或1，4-二氧六环；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；腈类，如乙腈；二甲亚砜；以及上述溶剂的混合物，其中，优选的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
反应温度为0℃～150℃。
所述的酯化反应为羟基保护的3，4-二羟基苯甲酸(VIII)与醇在氯化亚砜或少量酸催化下反应；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇以及适合本发明的其它醇中；所述酸可选自硫酸、盐酸和其混合物中；
对于羟基的保护和脱保护的方法为本领域技术人员所熟知的，保护以及脱保护的方法参见《有机合成中的保护基》，2007，第4版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons。
本发明还提供了另外一种制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法，如反应式5所示，所述方法包括式XII化合物与式XIII化合物反应得到式XIV中间体，再经氯代反应得到式I：
反应式5：
Figure BDA0000061141510000051
更具体地，式XII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的活性衍生物，再与式XIII化合物在碱存在下、在合适的有机溶剂、合适的温度下反应生成化合物XIV，再经氯代反应得到式I化合物；
所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、特戊酰氯、氯甲酸酯、混合酸酐、如二环己基碳二亚胺(DCC)的碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和碳酰二咪唑(CDI)中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、氢化钾、烷基锂(正丁基锂或叔丁基锂)、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和三甲胺中的任意一种；
所述的有机溶剂包括：烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、***、丙醚或1，4-二氧六环；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；腈类，如乙腈；二甲亚砜；以及上述溶剂的混合物，其中，优选的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
反应温度为0℃～150℃。
所述的氯代反应试剂为三氯氧磷、五氯化磷或三氯化磷；
3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的活性衍生物是通过本领域技术人员熟知的方法制备的。例如，3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸与氯化亚砜在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在惰性溶剂中反应制备相应的酰氯。
本发明还提供了以下中间体化合物：
3，4-二羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000061141510000061
3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000061141510000062
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二羟基吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000061141510000063
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。
下述实施例中，核磁共振由Bruker AMX-300型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱由MAT-711型和MAT-95型质谱仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。实施例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在60℃将制备化合物烘干。
制备例 3，4-二乙酰氧基苯甲酸的制备
3，4-二羟基苯甲酸(7.81g)溶于2N KOH水溶液(76ml)中，冰水浴冷却，慢慢滴加醋酐(13ml)，加毕，继续搅拌反应30分钟，反应液用浓盐酸酸化至pH1～2，过滤析出的固体，烘干，得3，4-二乙酰氧基苯甲酸9.3g。
实施例1 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3，4-二乙酰氧基苯甲酰胺的制备
3，4-二乙酰氧基苯甲酸(4.8g，0.02mol)溶于二氯甲烷(25ml)中，冰水浴冷却，慢慢滴加草酰氯(4ml)和催化量的DMF，加毕，室温反应2小时，减压去除过量的草酰氯和溶剂，残留物溶于氯仿(25ml)中，加入三乙胺(2.3ml)，用冰水浴冷却至4℃，分批加入4-氨基-3，5-二氯吡啶(3.4g，0.021mol)，加毕，室温搅拌过夜。反应液中加入水(50ml)，用氯仿(25ml×3)萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物6.8g，收率：89％。
实施例2 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3，4-二羟基苯甲酰胺(II)的制备
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3，4-二乙酰氧基苯甲酰胺(5.7g，0.015mol)溶于二氯甲烷(25ml)中，加入2NHCl(5ml)，室温搅拌反应1小时，加入水(50ml)，分离有机相，水相用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物4.4g。
实施例3 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3，4-二乙酰氧基苯甲酰胺的制备
3，4-二乙酰氧基苯甲酸(2.38g，0.01mol)溶于无水甲醇(20ml)中，低温下加入氯化亚砜(1.5ml)催化，70～80℃回流3小时，自然冷却至室温，反应液中加入4-氨基-3，5-二氯吡啶(1.63g，0.01mol)，35℃～40℃反应3小时，蒸除甲醇，加入水(50ml)，用氯仿(25ml×3)萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物3.8g。
实施例4 3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(VI)的制备
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3，4-二羟基苯甲酰胺(4.4g，0.015mol)，二氟一氯甲烷(1.3g，0.015mol)，30％氢氧化钠水溶液(25ml)，四丁基溴化铵(3g)和甲苯(50ml)混合，在20℃～35℃反应，反应毕，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标物3.2g。
实施例53-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(I)的制备
3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(3.2g，9mmol)，环丙基甲基溴(1.24g，9mmol)，碳酸钾(1.25g，9mmol)和丙酮(50ml)混合，40℃反应18小时，过滤固体，浓缩滤液得目标物3.4g。
实施例6 3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺(IV)的制备
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3，4-二羟基苯甲酰胺(4.4g，0.015mol)，环丙基甲基溴(2.0g，0.016mol)，碳酸钾(2.03g，0.016mol)和丙酮(50ml)混合，40℃反应12小时，滤除固体，浓缩滤液得目标物4.1g。
实施例73-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(I)的制备
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺(4.1g，0.012mol)，二氟一氯甲烷(1.1g，0.013mol)，30％氢氧化钠水溶液(30ml)，四丁基溴化铵(2.5g)和甲苯(50ml)混合，在20℃～35℃反应，反应毕，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标物3.8g。

Claims (10)

1.一种制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法：
所述方法包括：如反应式2所示，式II化合物与式III化合物反应得到式IV中间体，再与二氟甲基化试剂V反应得到式I化合物；或者，如反应式3所示，式II化合物与二氟甲基化试剂V反应得到式VI中间体，再与式III化合物反应得到式I化合物；
反应式2：
反应式3：
在反应式2或3中，LG代表羟基或离去基团，所述离去基团选自卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和甲基苯磺酰氧基中；
所述二氟甲基化试剂选自二氟一氯甲烷、二氟一溴甲烷、二氟溴乙酸乙酯、二氟氯乙酸酯和2-氯-2-二氟苯乙酮中。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，LG为卤素或羟基；所述二氟氯乙酸酯为二氟氯乙酸甲酯或二氟氯乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，式II化合物与式III化合物在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10℃～150℃的温度下反应得到式IV中间体；式IV中间体与二氟甲基化试剂同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10℃～150℃的温度下反应得到式I化合物；或者，式II化合物与二氟甲基化试剂在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10℃～150℃的温度下反应得到式VI中间体；式VI中间体与式III化合物同样在碱存在下、有或没有相转移催化剂存在下，在溶剂中、10℃～150℃的温度下反应得到式I化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为钠氢、醇钠、醇钾、三乙胺、三甲胺、三丁基胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环(5，4，0)-7-十一烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、二甲胺基吡啶或其混合物；所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或其混合物；所述碱金属碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；
所述相转移催化剂为季铵盐或季膦盐，所述季铵盐选自四甲基碘化铵、四丁基碘化铵、1-甲基吡啶鎓碘化物、苄基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、十六烷基三丁基溴化铵、叔丁基乙基二甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基-2-丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、三甲基环丙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中；所述季膦盐选自三丁基甲基碘化膦、三乙基甲基碘化膦、四丁基溴化膦、苄基三苯基溴化膦、四苯基氯化膦和四丁基氯化膦中；
所述溶剂选自：为二氧六环、四氢呋喃、***、丙醚、异丙基醚或乙二醇二甲醚的醚类；为乙腈或苯甲腈的腈类；为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的醇类；为丙酮、甲基异丁基酮或二甲亚砜的酮类；为乙酸乙酯或乙酸异丙酯的酯类；为苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、环己烷或正己烷的烃类溶剂；为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的酰胺类溶剂；以及上述溶剂的混合物中；
所述温度为20℃～120℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括式II化合物的制备，如反应式4所示，对3，4-二羟基苯甲酸VII的羟基进行保护得到化合物VIII，式VIII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到的活性衍生物再与3，5-二氯-4-氨基吡啶IX或其酸加成盐在碱存在下、在有机溶剂中、0℃～150℃的温度下反应生成化合物X，化合物X再脱羟基保护基得到化合物II；或者，式VIII化合物先酯化得到式XI化合物，或对化合物VII的酯3，4-二羟基苯甲酸酯的羟基进行保护得到式XI化合物，式XI化合物与3，5-二氯-4-氨基吡啶IX或其酸加成盐进行酰胺化反应得到化合物X，化合物X再脱羟基保护基得到化合物II；
反应式4：
Figure FDA0000061141500000021
在反应式4中，PG为酚羟基保护基，PG与酚羟基形成醚基或酯基；
R为C1-8直链或支链烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，PG选自乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、甲基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基和叔丁氧基甲基中；
R为C1-4直链或支链烷基；
所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、特戊酰氯、氯甲酸酯、混合酸酐、为二环己基碳二亚胺的碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和三甲胺中的任意一种；
所述有机溶剂选自：为苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿的烃类；为四氢呋喃、***、丙醚或1，4-二氧六环的醚类；为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的酰胺类；为乙腈的腈类；二甲亚砜；以及上述溶剂的混合物中；
所述的酯化反应为羟基保护的3，4-二羟基苯甲酸VIII与醇在氯化亚砜或酸催化下反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
R为甲基或乙基；
所述有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；
所述的酯化反应中的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中，所述的酯化反应中的酸选自硫酸、盐酸和其混合物中。
8.一种制备式I所示3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺、其N-氧化物、可药用酸加成盐的方法，如反应式5所示，该方法包括：式XII化合物在羧酸活化剂存在下先活化得到3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的活性衍生物，再与式XIII化合物在碱存在下、在有机溶剂中、0℃～150℃的温度下反应生成化合物XIV，再经氯代反应得到式I化合物：
反应式5：
Figure FDA0000061141500000041
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，
所述的羧酸活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、特戊酰氯、氯甲酸酯、混合酸酐、为二环己基碳二亚胺的碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和碳酰二咪唑中的任意一种；
所述碱选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和三甲胺中的任意一种；
所述的有机溶剂选自：为苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿的烃类；为四氢呋喃、***、丙醚或1，4-二氧六环的醚类；为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺的酰胺类；为乙腈的腈类；二甲亚砜；以及上述溶剂的混合物中；
所述氯代反应使用的试剂为三氯氧磷、五氯化磷或三氯化磷。
10.具有如下结构的中间体化合物：
Figure FDA0000061141500000042
3，4-二羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺、
Figure FDA0000061141500000043
3-羟基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺和
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二羟基吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。
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