CN104496995A - 制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法 - Google Patents

制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物2)的方法，所述的方法，其包括，在溶剂中，4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物3)与碱混合进行反应，

Description

制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法
技术领域
本发明涉及药物化学中间体领域，具体涉及一种制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法。
背景技术
PCT申请WO 2007075869公开了一类新颖的炔类杂芳基化合物及其制备方法和它们在治疗癌症、骨疾病、代谢疾病、炎性疾病和其它疾病中的用途，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物Ia)或其药学上可接受的盐，为口服有效的多靶点激酶抑制剂，其为至今公开的最强效的BCR-ABL抑制剂以及能够抑制靶点的所有已知突变形式(包括目前无法治疗的对其它药物耐药的T315I突变株)的第一个pan-BCR-ABL抑制剂，
PCT申请WO 2007075869报道以4-硝基-2-三氟甲基甲苯(1)等试剂为原料，经8个步骤反应制得3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物1)，其中，最后一步的反应如下所示：
化合物8与化合物2进行Sonogashira偶联反应制得化合物1。
发明内容
一种制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物2)的方法，
其包括，在溶剂中，4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物3)与碱混合进行反应，
所述的碱为碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、或其组合。在一些实施例中，所述的碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、或其组合；在一些实施例中，相对于1.0摩尔的化合物3，所述的碱的用量为大约2.0摩尔至大约6.0摩尔，在某些实施例中为大约4.0摩尔。
所使用的溶剂没有特别限制，只要在一定程度上能溶解原料并且不抑制反应的溶剂都可以在这里使用，在一些实施例中，所述的溶剂为芳烃类溶剂如苯、甲苯或二甲苯、或其组合。在一些实施例中，所述反应的反应温度为大约40摄氏度至反应体系的回流温度。
一种新的化合物，4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇，其结构如式(3)所示：
所述化合物3通过以下方法制备，其包括：由化合物4与2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物5)经Sonogashira偶联反应制得，
其中，L为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或卤素基团(如Cl,Br或I)，在一些实施例中L为Br,在另一些实施例中，L为Cl，在某些实施例中，L为I。
在一些实施例中，所述Sonogashira偶联反应在醚类溶剂、芳烃类溶剂、或醚类溶剂与水的混合溶剂、或芳烃类溶剂与水的混合溶剂中进行，在一些实施例中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、或其组合。在另一些实施例中，所述芳烃类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、或其组合。在另一些实施例中，Sonogashira偶联反应在甲苯与水的混合溶剂中进行，在某些实施例中，Sonogashira偶联反应在四氢呋喃与水的混合溶剂中进行，在某一实施例中，Sonogashira偶联反应在2-甲基四氢呋喃与水的混合溶剂中进行，在某些实施例中，Sonogashira偶联反应的溶剂为二甲苯与水的混合溶剂。
在一些实施例中，所述Sonogashira偶联反应可以在碱催化下进行，所述的碱为碳酸钾K2CO3、碳酸钠Na2CO3、碳酸铯Cs2CO3、碳酸氢钾KHCO3、碳酸氢钠NaHCO3、磷酸钾K3PO4、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、或二乙胺、或其组合，在一些实施例中，所述的碱为碳酸钾或碳酸钠、或其组合，在一些实施例中，相对于1摩尔的化合物4，所述碱的用量为大约2摩尔至大约4.0摩尔，在某些实施例中为大约3.0摩尔。
在一些实施例中，所述Sonogashira偶联反应是在钯催化剂存在下进行，所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、Pd/C-三苯基膦、PdCl2-三苯基膦、或其组合，在某些实施例中，所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯；所述钯催化剂的用量，在一些实施例中，相对于1摩尔的化合物3，所述钯催化剂的用量为大约3％摩尔至大约10％摩尔，在某些实施例中，催化剂的用量为大约5％摩尔。
在一些实施例中，所述Sonogashira偶联反应是在铜催化剂存在下进行，所述铜催化剂为氯化亚酮CuCl、溴化亚酮CuBr、碘化亚酮CuI、或其组合，在一些实施例中，所述的铜催化剂为CuI；所述铜催化剂的用量，在一些实施例中，相对于1摩尔的化合物4，所述铜催化剂的用量为大约6％摩尔至大约20％摩尔，在某些实施例中，铜催化剂的用量为10％摩尔。
在一些实施例中，所述Sonogashira偶联反应的反应温度为大约40摄氏度至大约100摄氏度，在另一些实施例中的反应温度为大约70摄氏度至大约90摄氏度。
本发明所提供用化合物3来制备化合物2的方法，化合物3为固体状态且性质稳定，适合作为医药中间体使用，制备化合物3所需的原料2-甲基-3-丁炔-2-醇或其他试剂均廉价易得，因而，成本低；所述的反应条件温和，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，Min表示分钟。
实施例1  4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇的合成
3-溴代咪唑并[1,2,b]哒嗪(20.00g)，CuI(1.92g)，Pd(PPh3)4(5.83g)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(18.45g)与2-甲基-3-丁炔-2-醇(12.74g)分别加入到甲苯(500mL)中。反应混合物氮气保护下加热至70℃，反应混合物在70℃下搅拌反应4h后降至室温，通过硅藻土抽滤，硅藻土层用甲苯(3×50mL)洗涤，减压浓缩，得到的浓缩物用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为：CH2Cl2/MeOH(V/V为50/1)，得到4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇，黄色固体(12.35g,收率：58.96％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.64(dd,J1＝1.5Hz,J2＝4.5,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.32(dd,J1＝4.2Hz,J2＝9.0,1H),5.64(s,1H),1.52(s,6H)。
实施例2  3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
向4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(9.37g)的甲苯溶液(450mL)中加入NaOH(7.45g)，反应混合物经真空脱气氮气置换三次后，反应混合物氮气保护加热回流反应22h后，反应混合物冷却至室温，通过硅藻土抽滤滤，硅藻土层用甲苯(3×50mL)洗涤，减压浓缩滤液得到的浓缩物用硅胶柱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/环己烷为1:10至1:5，得到3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(4.58g)白色针状纯固体，收率：58.5％，HPLC纯度99.96％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.64(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.2Hz,1H),8.20(dd,J1＝1.5Hz,J2＝9.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.34(dd,J1＝4.5Hz,J2＝9.3Hz,1H),4.95(s,1H)。
实施例3  3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的制备
向DMF(315ml)中依次加入3-碘-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-((三氟甲基)苯基)苯甲酰(15.74g)，Pd(PPh3)4(1.75g),CuI(0.41g)，3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(9.58g)和DIPEA(7.87g)，密封，混合物真空氮气置换脱气3次，氮气保护下室温搅拌反应。反应24h后，将反应体系通过滤纸过滤，滤液冷却至约5℃下，向其中缓慢滴加自来水(约315g)，有大量固体析出，体系移至室温下搅拌2h后，抽滤，得到标题化合物，土黄色固体，烘干后重20.48g。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物2)的方法，
其包括，在溶剂中，4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物3)与碱混合进行反应，
2.如权利要求1所述的方法，所述的碱为碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、或其组合。
3.如权利要求2所述的方法，所述的碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，相对于1.0摩尔的化合物3，所述的碱的用量为大约2.0摩尔至大约6.0摩尔，或者为大约4.0摩尔。
5.如权利要求1所述的方法，所述的溶剂为苯、甲苯或二甲苯、或其组合，所述反应的反应温度为大约40摄氏度至反应体系的回流温度。
6.一种用于制备权利要求1所示的化合物2的化合物，4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇，其结构如式(3)所示：
7.一种制备权利要求1所述化合物3的方法，其包括：由化合物4与2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物5)经Sonogashira偶联反应制得，
其中，L为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或Cl,Br或I。
8.如权利要求7所述的方法，所述Sonogashira偶联反应在醚类溶剂、芳烃类溶剂、或醚类溶剂与水的混合溶剂、或芳烃类溶剂与水的混合溶剂中进行，或者所述的Sonogashira偶联反应在四氢呋喃与水的混合溶剂中进行，或者所述的Sonogashira偶联反应在2-甲基四氢呋喃与水的混合溶剂中进行，或 者所述的Sonogashira偶联反应的溶剂为二甲苯与水的混合溶剂。
9.如权利要求7所述的方法，所述Sonogashira偶联反应可以在碱催化下进行，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、或二乙胺、或其组合，相对于1摩尔的化合物4，所述碱的用量为大约2摩尔至大约4.0摩尔，或者为大约3.0摩尔。
10.如权利要求7所述的方法，所述Sonogashira偶联反应的反应温度为大约40摄氏度至大约100摄氏度，或者为大约70摄氏度至大约90摄氏度。
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