CN110903240A - 一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法 - Google Patents

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CN110903240A CN201911274743.7A CN201911274743A CN110903240A CN 110903240 A CN110903240 A CN 110903240A CN 201911274743 A CN201911274743 A CN 201911274743A CN 110903240 A CN110903240 A CN 110903240A
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李�杰
冯璐
杨永泰
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Abstract

本发明属于有机化合物的合成方法技术领域，更具体地，本发明涉及一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法。一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法，步骤包括：步骤包括：将式Ⅱ化合物的酯基水解得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物与取代喹啉进行缩合得到卡博替尼。该制备方法简单，操作便捷，反应条件温和，中间体稳定性好，不易发生副反应，产品分离纯化简单，并且制备得到的卡博替尼产率高、纯度好，非常适合工业化生产。

Description

一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物的合成方法技术领域，更具体地，本发明涉及一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)，化学名N-[4-[6,7-二甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，其苹果酸卡博替尼是由美国Exelixis制药公司研发的酪氨酸激酶抑制剂，于2012年在美国上市，临床主要用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌。同时该药也是一款多靶点抑制剂，相比其他靶向药物，它针对的靶点更多，主要包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。因此，卡博替尼除了获批的适应症(甲状腺髓样癌和晚期肾癌)外，在多种实体瘤中都有应用，比如肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。
由于卡博替尼抗癌药对多种实体瘤都展现出显著的临床疗效及较好的安全性，关于卡博替尼制备方法的研究也逐渐增多。其制备路线主要可以归纳为三类：
1)以1,1-环丙基二羧酸和6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉为起始原料，其中1,1-环丙基二羧酸的两个羧基先后与4-氟苯胺和4-羟基苯胺的进行缩合反应得到酰胺产物，6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯得到酯化产物，最后，将酯化产物和酰胺产物在165℃的高温条件下反应制得卡博替尼(WO2005030140)。
Figure BDA0002315239480000011
2)1,1-环丙基二羧酸作为起始原料酰氯化后与4-氟苯胺缩合得1-(4-氟苯胺羰基)环丙基-1-羧酸，接着经草酰氯酰化制得酰氯中间体与4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺通过缩合反应制得卡博替尼(CN201080012656.5)。
Figure BDA0002315239480000012
3)该方法同样以1,1-环丙基二羧酸为起始原料，但缩合顺序和方法相比与文献CN201080012656.5报道的方法略有不同，是原料二羧酸经酰氯化后先与4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺反应，然后再与4-氟苯胺缩合反应制得卡博替尼(CN107353246A)。
Figure BDA0002315239480000021
尽管上述三类方法均可以制备得到卡博替尼目标产物，但是其合成技术均存在一些不足：(1)三种方法均直接以1,1-环丙基二羧酸为起始原料进行缩合反应，副反应多。(2)均需要使用到二氯亚砜，草酰氯等腐蚀性氯化试剂，环境污染大，设备要求高。(3)专利WO2005030140报道的方法涉及到高温反应，不仅副反应增多，而且增加了能耗。以上这些不足均不满足目前国家要求的环境友好型生产的标准，不利于产品的大规模制备。
发明内容
为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法，步骤包括：将式Ⅱ化合物的酯基水解得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物与取代喹啉进行缩合得到卡博替尼；
式Ⅱ：
Figure BDA0002315239480000022
其中R为C1-C10的烷基；
式Ⅲ：
Figure BDA0002315239480000023
作为一种优选的技术方案，所述取代喹啉为4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉。
作为一种优选的技术方案，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉在缩合剂和缚酸剂的存在下进行缩合。
作为一种优选的技术方案，所述式Ⅱ化合物由式Ⅰ化合物和对氟苯胺缩合生成；
式Ⅰ：
Figure BDA0002315239480000031
其中R为C1-C10的烷基。
作为一种优选的技术方案，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺在缩合剂和缚酸剂的存在下进行缩合。
作为一种优选的技术方案，所述缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC、EDCI中的任一种。
作为一种优选的技术方案，所述缚酸剂为无机碱和/或有机碱。
作为一种优选的技术方案，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉进行缩合的反应温度为-10℃～50℃。
作为一种优选的技术方案，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的摩尔比为1:(1-5)。
作为一种优选的技术方案，所述式Ⅲ化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1-3)；所述式Ⅲ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(1-3)。
有益效果：本发明所提供了一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法，该制备方法简单，操作便捷，反应条件温和，中间体稳定性好，不易发生副反应，产品分离纯化简单，并且制备得到的卡博替尼产率高、纯度好，非常适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1：卡博替尼的氢谱图；
图2：卡博替尼的液相图谱；
图3：卡博替尼的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，并非对其保护范围的限制。
本发明中的词语“优选的”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
当本文中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。例如，从“1至10”的指定范围应视为包括最小值1与最大值10之间的任何及所有的子范围。范围1至10的示例性子范围包括但不限于1至6.1、3.5至7.8、5.5至10等。
为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法，步骤包括：将式Ⅱ化合物的酯基水解得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物与取代喹啉进行缩合得到卡博替尼；
式Ⅱ：
Figure BDA0002315239480000041
其中R为C1-C10的烷基；
式Ⅲ：
Figure BDA0002315239480000042
优选的，所述取代喹啉为4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉。
所述R为C1-C10的烷基的实例包括C1-C10线型、支链或环状的未取代烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等。
更优选的，R为甲基。
在具体的实施方式中，申请人发现，R不同时，产物收率和纯度不同，因此，根据本发明的制备方法，制备高收率、高纯度的卡博替尼的化合物是可行的，其可以使制备的步骤更加方便，从而，当R为甲基时，该方法可以使生产卡博替尼的化合物的达到非常高的收率(91％)和非常高的纯度(99.2％)。
优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉在缩合剂和缚酸剂的存在下进行缩合。
反应方程式为：
Figure BDA0002315239480000051
优选的，所述缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC、EDCI中的任一种；更优选的，所述缩合剂为EDC。
优选的，所述缚酸剂为无机碱和/或有机碱。
可作为缚酸剂的无机碱的实例，包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸银；碱金属钠和钾；及其它们的混合物。
可作为缚酸剂的有机碱的实例，包括但不限于：三甲基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等叔胺、N，N-二甲基苯胺，以及可以被氢、甲基、乙基等低级烷基取代的吡啶，如2-甲基-5乙基吡啶和吡啶。
更优选的，所述缚酸剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
通过选择合适的缩合剂和缚酸剂以及控制其与反应物质的量，能够确保反应过程中产生的副产物较少，从而使得产物纯度高。
优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉进行缩合的反应温度为-10℃-50℃；更优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉进行缩合的反应温度为0℃-30℃。
优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的摩尔比为1:(1-5)；更优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的摩尔比为1:(1-2)；最优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的摩尔比为1:(1-1.5)。
优选的，所述式Ⅲ化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1-3)；所述式Ⅱ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(1-3)；更优选的，所述式Ⅲ化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1.2-2)；所述式Ⅱ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(1.3-2.5)。
优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、碳酸甲乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、四氯苯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、丙酮、***、异丙醚，丁醚、苯甲醚、二苯醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1，1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烯、γ-丁内酯中的一种或多种。
更优选的，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所用的溶剂的量没有特别限制。
优选的，所述式Ⅱ化合物的酯基水解得到式Ⅲ化合物。
所述式Ⅲ化合物又称1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸。
反应方程式为：
Figure BDA0002315239480000061
优选的，所述式Ⅱ化合物在碱存在的条件下水解得到式Ⅲ化合物。
优选的，所述式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1:(2-10)。
所述碱可以为无机碱或有机碱，优选质量百分数为30％的无机碱；所述无机碱的实例包括碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种；所述反应溶剂的实例包括芳香烃溶剂如甲苯、二甲苯和均三甲苯；脂肪烃溶剂如癸烷；卤化芳香烃溶剂如一氯苯；以及卤化脂肪烃溶剂如四氯乙烷。所用的溶剂的量没有特别限制。
优选的，所述式Ⅱ化合物由式Ⅰ化合物和对氟苯胺缩合生成；
式Ⅰ：
Figure BDA0002315239480000062
其中R为C1-C10的烷基。
更优选的，R为甲基。
优选的，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺在缩合剂和缚酸剂的存在下进行缩合。
反应方程式为：
Figure BDA0002315239480000071
优选的，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺缩合反应中所采用的缩合剂和缚酸剂同式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉缩合反应中所采用的缩合剂和缚酸剂。
申请人发现，式Ⅰ化合物和对氟苯胺缩合反应中所采用的缩合剂和缚酸剂不同于式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉缩合反应中所采用的缩合剂和缚酸剂时，反应过程中产生的副产物较多，影响产物纯度。
优选的，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺进行缩合的反应温度为-10℃～50℃；更优选的，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺进行缩合的反应温度为0℃-30℃。
优选的，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺的摩尔比为1:(1-5)；更优选的，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺的摩尔比为1:(1-2)；最优选的，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺的摩尔比为1:(1-1.5)。
优选的，所述式Ⅰ化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1-3)；所述式Ⅰ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(1-3)；更优选的，所述式Ⅰ化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1.2-2)；所述式Ⅰ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(1.3-2.5)。
优选的，所述式Ⅰ化合物与对氟苯胺的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯、碳酸甲乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、四氯苯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、二乙二醇二甲醚、丙酮、***、异丙醚，丁醚、苯甲醚、二苯醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1，1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烯、γ-丁内酯中的一种或多种。
更优选的，所述式Ⅰ化合物与对氟苯胺的反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所用的溶剂的量没有特别限制。
下面通过实施例对本发明进行具体描述，另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。
实施例
实施例1
(1)在2000L反应釜中，加入二氯甲烷350kg，1,1-环丙基二甲酸单甲酯42kg(MW：144.13，291.4mol，1eq)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐，MW：191.7，386.0mol，1.3eq)74kg，三乙胺45kg(MW：101.19，444.7mol，1.5eq)，室温搅拌2h后滴加4-氟苯胺(MW：111.12，297.0mol，1.02eq)的二氯甲烷溶液(33kg溶于100kg二氯甲烷)，加完后，室温反应4小时，2N盐酸50kg洗涤，有机相转移至1000L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入400kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液70kg(NaOH,875.0mol,3eq)，回流2h，冷却，缓慢滴加浓盐酸45kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)56.0kg，收率86％，纯度98.5％，1HNMR(400MHz，DMSO):1.38(2H，m)，1.45(2H，m)，7.06(2H，m)，7.58(2H，m)，10.50(1H，s)，13.08(1H，s)。
(3)在1000L的反应釜中，加入二氯甲烷250kg和DMF13kg，加入中间体28kg(MW:223.2,125.4mol,1eq)，EDC盐酸盐26kg(0.135.6mol,1.08eq)，三乙胺16kg(158.1mol,1.2eq)，室温搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(简称取代喹啉,MW:296.33,128.2mol,1.02eq)的二氯甲烷溶液(38kg溶于250kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸46kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱57kg，收率91％，纯度98.8％。1HNMR(400MHz，DMSO):1.70(4H，d)，4.05(6H，d)，6.46(1H，s)，7.05(2H，m)，7.16(2H，m)，7.43(3H，m)，7.55(1H，m)，7.63(2H，m)，8.48(1H，m)，8.82(1H，s)，9.43(1H，s)。
实施例2
(1)在100L反应釜中，加入二氯甲烷35kg，1,1-环丙基二甲酸单甲酯4.2kg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐7.4kg，N,N-二异丙基乙胺5.6kg，室温搅拌2h-4h后滴加4-氟苯胺的二氯甲烷溶液(3.4kg溶于10kg二氯甲烷)，加完后，室温反应4-6小时，2N盐酸5kg洗涤，有机相转移至100L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入40kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液7.5kg，回流2h-4h，冷却，缓慢滴加浓盐酸5kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)5.4kg，收率83％，纯度98.9％。
(3)100L的反应釜中，加入二氯甲烷25kg和DMF1.3kg，加入中间体2.8kg，EDC盐酸盐2.65kg，N,N-二异丙基乙胺2.5kg，室温搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的二氯甲烷溶液(3.9kg溶于25kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸4.7kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱5.5kg，收率88％，纯度99.2％。
实施例3
(1)在100L反应釜中，加入二氯甲烷35kg，1,1-环丙基二甲酸单甲酯4.2kg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐7.4kg，N,N-二异丙基乙胺5.6kg，10℃搅拌2h-4h后滴加4-氟苯胺的二氯甲烷溶液(3.4kg溶于10kg二氯甲烷)，加完后，10℃反应4-6小时，2N盐酸5kg洗涤，有机相转移至100L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入40kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液7.5kg，回流2h-4h，冷却，缓慢滴加浓盐酸5kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)4.3kg，收率71％，纯度97.5％。
(3)100L的反应釜中，加入二氯甲烷25kg和DMF1.3kg，加入中间体2.8kg，EDC盐酸盐2.65kg，N,N-二异丙基乙胺2.5kg，10℃搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的二氯甲烷溶液(3.9kg溶于25kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸4.7kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱4.1kg，收率68％，纯度98.2％。
实施例4
(1)在2000L反应釜中，加入二氯甲烷350kg，1,1-环丙基二甲酸单甲酯42kg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)85kg，三乙胺55kg，室温搅拌2h后滴加4-氟苯胺的二氯甲烷溶液(34kg溶于100kg二氯甲烷)，加完后，室温反应4小时，2N盐酸50kg洗涤，有机相转移至1000L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入400kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液70kg，回流2h，冷却，缓慢滴加浓盐酸45kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)48.9kg，收率75％，纯度98.3％。
(3)在1000L的反应釜中，加入二氯甲烷250kg和DMF13kg，加入中间体28kg(MW:223.2,125.4mol,1eq)，EDC盐酸盐35kg，三乙胺21kg，室温搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的二氯甲烷溶液(38kg溶于250kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸46kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱50kg，收率80％，纯度98.7％。
实施例5
(1)在100L反应釜中，加入二氯甲烷35kg，1,1-环丙基二甲酸单乙酯4.6kg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐7.5kg，N,N-二异丙基乙胺5.6kg，室温搅拌2h-4h后滴加4-氟苯胺的二氯甲烷溶液(3.3kg溶于10kg二氯甲烷)，加完后，室温反应4-6小时，2N盐酸5kg洗涤，有机相转移至100L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入40kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液7.6kg，回流2h-4h，冷却，缓慢滴加浓盐酸5kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)5.1kg，收率78％，纯度98.3％。
(3)100L的反应釜中，加入二氯甲烷25kg和DMF1.3kg，加入中间体2.8kg，EDC盐酸盐2.7kg，N,N-二异丙基乙胺2.4kg，室温搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的二氯甲烷溶液(3.9kg溶于25kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸5kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱5.0kg，收率80％，纯度98.7％。
实施例6
(1)在100L反应釜中，加入二氯甲烷35kg，1,1-环丙基二甲酸3.8kg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐7.4kg，N,N-二异丙基乙胺5.6kg，室温搅拌2h-4h后滴加4-氟苯胺的二氯甲烷溶液(3.4kg溶于10kg二氯甲烷)，加完后，室温反应4-6小时，2N盐酸5kg洗涤，有机相转移至100L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入40kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液7.5kg，回流2h-4h，冷却，缓慢滴加浓盐酸5kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)3.7kg，收率57％，纯度96.5％。
(2)100L的反应釜中，加入二氯甲烷25kg和DMF1.3kg，加入中间体2.8kg，EDC盐酸盐2.63kg，N,N-二异丙基乙胺2.5kg，室温搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的二氯甲烷溶液(3.9kg溶于25kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸4.8kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱5.4kg，收率86％，纯度97.6％。
实施例7
(1)在100L反应釜中，加入二氯甲烷35kg，1,1-环丙基二甲酸单甲酯4.2kg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐7.4kg，N,N-二异丙基乙胺5.6kg，室温搅拌2h-4h后滴加4-氟苯胺的二氯甲烷溶液(3.4kg溶于10kg二氯甲烷)，加完后，室温反应4-6小时，2N盐酸5kg洗涤，有机相转移至100L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入40kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液7.5kg，回流2h-4h，冷却，缓慢滴加浓盐酸5kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)5.4kg，收率83％，纯度98.9％。
(2)100L的反应釜中，加入二氯甲烷25kg和DMF1.3kg，加入中间体2.8kg，DCC3.36kg，DMAP0.16kg，N,N-二异丙基乙胺2.6kg，室温搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的二氯甲烷溶液(3.9kg溶于25kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸4.7kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱4.4kg，收率70％，纯度95.2％。
实施例8
(1)在100L反应釜中，加入二氯甲烷35kg，1,1-环丙基二甲酸单甲酯4.2kg和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐22.7kg，N,N-二异丙基乙胺15kg，室温搅拌2h-4h后滴加4-氟苯胺的二氯甲烷溶液(3.4kg溶于10kg二氯甲烷)，加完后，室温反应4-6小时，2N盐酸5kg洗涤，有机相转移至100L反应釜，蒸馏回收二氯甲烷得剩余物(待用)。
(2)将剩余物加入40kg甲醇溶解，滴加30％氢氧化钠溶液7.5kg，回流2h-4h，冷却，缓慢滴加浓盐酸5kg，固体析出，离心过滤，得到中间体1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(简称中间体)4.0kg，收率61％，纯度96.2％。
(3)100L的反应釜中，加入二氯甲烷25kg和DMF1.3kg，加入中间体2.8kg，EDC盐酸盐2.65kg，N,N-二异丙基乙胺2.5kg，室温搅拌下，滴加4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的二氯甲烷溶液(3.9kg溶于25kg二氯甲烷)，反应结束，2N盐酸4.7kg洗涤，有机层浓缩回收二氯甲烷，残余物乙醇和水重结晶，离心过滤，得到卡博替尼游离碱5.1kg，收率81.6％，纯度97.3％。

Claims (10)

1.一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法，其特征在于，步骤包括：将式Ⅱ化合物的酯基水解得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物与取代喹啉进行缩合得到卡博替尼；
式Ⅱ：
Figure FDA0002315239470000011
其中R为C1-C10的烷基；
式Ⅲ：
Figure FDA0002315239470000012
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代喹啉为4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉在缩合剂和缚酸剂的存在下进行缩合。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物由式Ⅰ化合物和对氟苯胺缩合生成；
式Ⅰ：
Figure FDA0002315239470000013
其中R为C1-C10的烷基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物和对氟苯胺在缩合剂和缚酸剂的存在下进行缩合。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC、EDCI中的任一种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为无机碱和/或有机碱。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉进行缩合的反应温度为-10℃～50℃。
9.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与4-(4-氨基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉的摩尔比为1:(1-5)。
10.根据权利要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与缩合剂的摩尔比为1:(1-3)；所述式Ⅱ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(1-3)。
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