CN109970668B - 一种制备3-硫代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备式I所示3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的方法，包括以下步骤：式II所示化合物与式III所示化合物反应，一步得到式I所示化合物，
Description
技术领域
本发明涉及精细化工领域，具体涉及医药中间体的制备，更具体涉及一种制备3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的方法。
背景技术
1,2,4‐三氮唑类化合物具有广谱的生物活性，已在农药和医药方面得到了广泛应用和不断深入的研究。例如，国际专利申请WO2006026356报道了一系列的1,2,4‐三氮唑类化合物，可用于治疗HIV感染；国际专利申请WO2009070740公开了一种用于调节血液尿酸水平的3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物，其中化合物2‐((5‐溴‐4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸，通用名为Lesinurad，目前已被FDA批准用于治疗高尿酸血症和痛风，效果颇佳；文献Letters in Drug Design&Discovery,2013,10,543‐549也报道了一系列3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物在抗惊厥治疗方面的潜在可能性。
目前，合成3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的主要策略是先合成3‐巯基‐1,2,4‐三氮唑这一关键中间体，再通过对中间体上的巯基进行烷基化反应来合成目标物或关键中间体。例如国际专利申请WO2012092395公开的一条Lesinurad合成路线，如下所示：
该路线以化合物1为原料，先合成含有巯基的关键中间体化合物2，然后和氯乙酸发生巯基的烷基化反应得到化合物3，接着将化合物3中的羟基进行官能团间的转化，最终得到目标物。
再如，文献Letters in Drug Design&Discovery,2013,10,543‐549中报道了一系列3‐硫代‐1，2，4‐三氮唑类化合物的合成方法，如下所示：
该路线以化合物4为原料，先合成关键中间体5，再利用卤代烃作为烷基化试剂，将中间体5的巯基进行烷基化得到化合物6。
从上述合成路线上可以看出，该合成方法无论是利用中间体2还是5，在对巯基进行烷基化反应时，产生羟基取代杂质和羟基巯基双取代杂质都是不可避免的，这必定给产物的分离提纯带来困难，并进一步影响产品质量，降低工艺收率。同时，工艺路线也较长，需要更多的处理步骤。因此开发反应选择性好，合成路线短的工艺是工业化生产所期望的。
发明内容
为解决现有技术中合成3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物方法中反应选择性差、工艺路线长的问题，本发明提供了一种制备3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的方法，该方法能够提高反应选择性、缩短反应路线。
具体地，本发明提供了一种制备式I所示3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的方法，包括以下步骤：式II所示化合物与式III所示化合物反应，一步得到式I所示化合物，
其中：
P为C6～C16芳香基；
LG为离去基团，所述离去基团为卤素或‐OSO2R4，其中R4为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、苯基、C1～C6烷基取代的苯基、硝基取代的苯基或卤素取代的苯基，优选为氯和溴；
R1为氢、C1～C6烷基或羟基；
R2为取代或未取代的C1～C10烷基，其中C1～C10烷基上的取代基可以是羧基、酯基、酰胺基、N‐取代酰胺基、苯基、卤素、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、五元环或六元环氮杂芳香基、烯基、氰基中的一种或多种；或者，取代或未取代的含N、O、S中任一种或一种以上杂原子五元环或六元环杂芳香基，其中所述五元环或六元环杂芳香基上的取代基可以是C1～C6烷基、硝基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基中的一种或多种；
R3为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苄氧基或9‐芴基甲氧基；
且当R3为氢或C1～C6烷基时，R1为R3；当R3为C1～C6烷氧基、苄氧基或9‐芴基甲氧基时，R1为羟基。
进一步地，P选自取代或未取代的苯基或萘基，其中苯基和萘基上的取代基可以是C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、卤素、硝基取代的苯基、C1～C6烷氧基、氰基、硝基中的一种或多种。
进一步地，在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中使用碱，所述碱为无机碱或有机碱，其中无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠等，有机碱可以是三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂等。在优选的实施例中，所述碱为碳酸钾或三乙胺。
进一步地，在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺及DMSO中的一种或几种的混合溶剂。在优选的实施例中，所述溶剂为N,N‐二甲基甲酰胺。
进一步地，在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中，式II化合物、式 III化合物、碱三者间投料摩尔比为1:0.5～2:1～5。
进一步地，在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中，反应温度为0～100℃，优选20～70℃，更优选20～40℃。在优选的实施例中，反应温度为20℃。在另一优选的实施例中，反应温度为40℃。
本发明的上述制备3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的方法可以用于制备治疗痛风类药物 Lesinurad的中间体Ia，包括以下步骤：式IIa所示化合物和式IIIa所示化合物反应，一步得到式Ia所示化合物，
其中：
LG为离去基团，所述离去基团为卤素或‐OSO2R4，其中R4为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、苯基、C1～C6烷基取代的苯基、硝基取代的苯基或卤素取代的苯基，优选为氯和溴；
R1为氢、甲基或羟基；
R2为CH2COOR5、CH(COOR5)2、CH2CONR6R7或CH2CN，其中R5为H、C1～C6烷基、取代或未取代的苯基或苄基，其中苯基和苄基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、卤素中的一种或多种，R6和R7各自独立地为C1～C6烷基、取代或未取代的苯基或苄基，其中苯基和苄基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、卤素中的一种或多种；
R3为氢、甲基、C1～C6烷氧基、苄氧基或9‐芴基甲氧基；优选氢、甲基、甲氧基；
且当R3为氢或甲基时，R1为R3；当R3为C1～C6烷氧基、苄氧基或9‐芴基甲氧基时，R1为羟基。
进一步地，在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中使用碱，所述碱为无机碱和有机碱，其中无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠等，有机碱可以是三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂等。在优选的实施例中，所述碱为碳酸钾或三乙胺。
进一步地，在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺及DMSO中的一种或几种的混合溶剂。在优选的实施例中，所述溶剂为N,N‐二甲基甲酰胺。
进一步地，在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中，式II化合物、式III化合物、碱三者间投料摩尔比为1:0.5～2:1～5。
进一步地，在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中，反应温度为 0～100℃，优选20～70℃，更优选20～40℃。在优选的实施例中，反应温度为20℃。在另一优选的实施例中，反应温度为40℃。
相较于现有技术中合成3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的方法，本发明公开的制备3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物的方法在一步反应中实现了成环及硫原子的烷基化反应，从而直接得到3‐硫代‐1,2,4‐三氮唑类化合物，有效避免了现有技术中产生羟基取代杂质和羟基巯基双取代杂质的缺点。因此，和现有技术方法相比，本发明的方法具有合成步骤缩短、反应选择性好、工艺收率高、产物纯度高、操作简单易行等优点，是一条适合工业化生产的工艺路线。
具体实施方式
式II化合物的制备可参考文献Letters in Drug Design&Discovery,2013,10,543‐549、专利申请CN106866560A和CN106632108A中描述的相关方法。
其他原料均为市售商品级，由阿拉丁、安耐吉、国药集团购得；所用溶剂为国产分析纯试剂，使用前均未经任何处理。
实施例中的测试分析仪器及检测条件：
液相色谱：Agilent 1206，
色谱柱:Phenomenex LUNA C18(2)250*4.6mm 5um，
流动相:甲醇和水，按体积比65:35配比等度运行30min。
核磁共振仪：Bruker DRX‐400FT(Germany)，1HNMR在CDCl3、(CD3)2SO和(CD3)2CO中测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS)为基准，单位ppm。
实施例1
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸乙酯的合成
50ml三口烧瓶加入3.15g2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、1.47g 氯乙酸乙酯、2.1g碳酸钾、20mlN,N‐二甲基甲酰胺，30℃反应9h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入到水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为5:95的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得3.36g固体，收率91％。HPLC纯度99％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(m,2H),1.02(m,3H),1.16(m,2H),2.49(m, 1H),3.99(s,2H),4.13(m,2H),7.43‐7.68(m,5H),8.57(d,1H),11.03(s,1H)。
实施例2
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸的合成
50ml三口烧瓶加入3.15g 2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、1.1g 氯乙酸、2.5g三乙胺、20ml N,N‐二甲基乙酰胺，40℃反应8h，TLC确认反应终点。反应结束后，向反应液加入1N盐酸调体系pH至3.5,大量固体析出，过滤、滤饼经水洗、正庚烷洗后 55℃烘干8h，得3.3g固体，收率96.7％。HPLC纯度99％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2CO,400MHz):δ0.82(m,2H),1.15(m,2H),2.49(m,1H),3.99(s, 2H),7.41‐7.70(m,5H),8.56(d,1H),11.13(s,1H)。
实施例3
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)丙二酸二甲酯的合成
50ml三口烧瓶加入3.15g 2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、2g 氯丙二酸二甲酯、2g碳酸钠、20ml丙酮，35℃反应10.5h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品55℃烘干8h，得3.8g固体，收率92％。HPLC纯度99％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(m,2H),1.15(m,2H),2.46(m,1H),3.78(s,6H), 4.43(s,1H),7.31‐7.76(m,5H),8.65(d,1H),10.89(s,1H)。
实施例4
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)‐1‐(哌啶‐1‐基)乙酮的合成
50ml三口烧瓶加入3.15g 2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、2.1g 2‐氯‐1‐(哌啶‐1‐基)乙酮、4.1g碳酸氢钠、20ml DMSO，40℃反应7h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入到水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品60℃烘干7h，得3.7g固体，收率91％。HPLC纯度99.3％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(m,2H),1.02(m,2H),1.10‐1.18(m,6H),2.43 (m,1H),2.56(m,4H),4.21(s,2H),7.43‐7.68(m,5H),8.56(d,1H),11.12(s,1H)。
实施例5
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙腈的合成
50ml三口烧瓶加入3.15g 2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、1g 氯乙腈、1.1g氢氧化钾、10ml甲醇、10ml水，20℃反应8h，TLC确认反应终点。反应结束后，向反应液加入1N盐酸调体系pH至4,大量固体析出，过滤、滤饼经水洗、正庚烷洗后55℃烘干8h，得3g固体，收率93％。HPLC纯度99.4％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2CO,400MHz):δ0.81(m,2H),1.16(m,2H),2.48(m,1H),4.12(s, 2H),7.40‐7.73(m,5H),8.66(d,1H),11.07(s,1H)。
实施例6
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸乙酯的合成
50ml三口烧瓶加入3.9g 2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸苄酯、1.47g 氯乙酸乙酯、2.1g碳酸钾、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，30℃反应9h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入到水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为5:95的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得3.33g固体，收率91％。HPLC纯度99％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(m,2H),1.02(m,3H),1.16(m,2H),2.49(m, 1H),3.99(s,2H),4.13(m,2H),7.43‐7.68(m,5H),8.57(d,1H),11.03(s,1H)。
实施例7
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸乙酯的合成
50ml三口烧瓶加入4.8g 2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸9-芴甲酯、 1.47g氯乙酸乙酯、2.1g碳酸钾、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，30℃反应9h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入到水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为5:95的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得3.35g固体，收率91％。HPLC纯度99％。核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.84(m,2H),1.02(m,3H),1.16(m,2H),2.49(m,1H), 3.99(s,2H),4.13(m,2H),7.43‐7.68(m,5H),8.57(d,1H),11.03(s,1H)。
实施例8
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸乙酯的合成
50ml三口烧瓶加入3.15g2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、 3.54g2‐三氟甲磺酸酯基乙酸乙酯、2.1g碳酸钾、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，20℃反应6h，TLC 确认反应终点。反应结束后，向反应液加入1N盐酸调体系pH至4,大量固体析出，过滤、滤饼经水洗、正庚烷洗后55℃烘干8h，得3g固体，收率93％。HPLC纯度99.4％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2CO,400MHz):δ0.81(m,2H),1.16(m,2H),2.48(m,1H),4.12(s, 2H),7.40‐7.73(m,5H),8.66(d,1H),11.07(s,1H)。
实施例9
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐甲基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸甲酯的合成
50ml三口烧瓶加入3gN-(4-环丙基萘基-1-基)-2-乙酰肼基-1-硫甲酰胺、1.4g氯乙酸甲酯、1.8g碳酸锂、20ml四氢呋喃，40℃反应8h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为5:95的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干7h，得3.4g固体，收率96％。HPLC纯度99.6％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(m,2H),1.13(m,2H),2.35(s,3H),2.48(m,1H), 3.78(s,3H),3.93(s,2H),7.33‐7.80(m,5H),8.54(d,1H)。
实施例10
2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸苯酯的合成
50ml三口烧瓶加入2.85gN-(4-环丙基萘基-1-基)-2-甲酰肼基-1-硫甲酰胺、2.05g氯乙酸苯酯、2.1g碳酸钾、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，35℃反应6h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品65℃烘干5h，得3.73g固体，收率93％。HPLC纯度98.9％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.83(m,2H),1.18(m,2H),2.49(m,1H),4.12(s,2H), 7.35‐7.80(m,10H),8.46(d,1H),9.43(s,1H)。
实施例11
5‐(((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)甲基)‐1H‐四氮唑的合成
50ml三口烧瓶加入2.85gN-(4-环丙基萘基-1-基)-2-甲酰肼基-1-硫甲酰胺、1.4g5‐(氯甲基)‐1H‐四氮唑、2.5g三乙胺、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，40℃反应8h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入到水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为25:75的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得3.1g固体，收率88％。HPLC纯度98.5％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2SO,400MHz):δ0.83(m,2H),1.13(m,2H),2.49(m,1H),4.62(s, 2H),7.10‐7.75(m,5H),8.56(d,1H),9.52(s,1H)。
实施例12
2‐((4‐(4‐(3‐溴代苯基)萘基‐1‐基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)丙二酸二甲酯的合成
50ml三口烧瓶加入4gN-(4-(3-溴苯基)萘基-1-基)-2-甲酰肼基-1-硫甲酰胺、2g氯丙二酸二甲酯、1.1g甲醇钠、20ml甲醇，30℃反应9.5h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为20:80的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干7h，得4.3g固体，收率83％。HPLC纯度99.6％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.68(s,6H),4.47(s,1H),7.51‐7.76(m,9H),8.53(d, 1H),9.41(s,1H)。
实施例13
2‐((4‐(4‐氰基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)丙二酸二甲酯的合成
50ml三口烧瓶加入3g2-((4-氰基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、2g氯丙二酸二甲酯、1.5g氢氧化钾、20ml乙醇，30℃反应10h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干7h，得3.6g固体，收率91％。HPLC纯度99.1％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.69(s,6H),4.45(s,1H),7.31‐7.73(m,5H),8.55(d, 1H),11.12(s,1H)。
实施例14
2‐((4‐(4‐溴代萘基‐1‐基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸甲酯的合成
50ml三口烧瓶加入3.2gN-(4-溴萘基-1-基)-2-甲酰肼基-1-硫甲酰胺、1.4g氯乙酸甲酯、 1.9g碳酸钠、20ml乙腈，25℃反应8h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为5:95的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得3.6g固体，收率95％。HPLC纯度99.3％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.58(s,3H),4.32(s,2H),7.20‐7.68(m,5H),8.53(d, 1H),9.50(s,1H)。
实施例15
2‐((4‐(4‐萘基‐1‐基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)‐5‐硝基噻唑的合成
50ml三口烧瓶加入2.45gN-(萘基-1-基)-2-甲酰肼基-1-硫甲酰胺、2.5g2‐溴‐5‐硝基噻唑、 4.5g叔丁醇钾、20ml异丙醇，40℃反应9h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为25:75的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得3g固体，收率84％。HPLC纯度99.4％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2SO,400MHz):δ7.38‐7.76(m,5H),8.01‐8.10(m,2H),8.53(s,1 H)。
实施例16
5‐甲硫基‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇的合成
50ml三口烧瓶加入2.25g2-(苯氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、1.1g溴甲烷、2.1g碳酸钾、 20mlN,N‐二甲基甲酰胺，20℃反应5h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干7h，得2.05g固体，收率98.9％。HPLC纯度99.1％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.52(s,3H),7.43‐7.55(m,5H),10.20(s,1H)。
实施例17
5‐((2‐氟苄基)硫基)‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇的合成
50ml三口烧瓶加入2.25g2-(苯氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、2.3g邻氟苄溴、2.5ml吡啶、20ml异丙醇，35℃反应8h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得2.86g固体，收率95％。HPLC纯度98.9％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.23(s,2H),7.05‐7.50(m,9H),10.28(s,1H)。
实施例18
5‐((4‐硝基苄基)硫基)‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇的合成
50ml三口烧瓶加入2.25g2-(苯氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、2.6g对硝基苄溴、2.1g碳酸钾、20mlN,N‐二甲基甲酰胺，35℃反应7.5h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干6h，得2.96g白色固体，收率90％。HPLC纯度98.9％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.27(s,2H),7.32‐8.16(m,9H),10.71(s,1H)。
实施例19
2‐((5‐羟基‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸的合成
50ml三口烧瓶加入2.25g2-(苯氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、1.1g氯乙酸、2.5g三乙胺、 20mlN,N‐二甲基甲酰胺，20℃反应10h，TLC确认反应终点。反应结束后，向反应液加入1N 盐酸调体系pH至4,大量固体析出，过滤、滤饼经水洗、正庚烷洗后50℃烘干7h，得2.39g白色固体，收率95％。HPLC纯度99.5％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2SO,400MHz):δ3.85(s,2H),7.39‐7.57(m,5H),12.07(s,1H), 12.96(s,1H)。
实施例20
4‐(2,3‐二氢苯并[b][1,4]二噁英‐5‐基)‐5‐((5‐硝基噻吩‐2‐基)硫基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇的合成
50ml三口烧瓶加入2.8g2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨硫甲酰基)肼基-1- 甲酸甲酯、2.7g2‐溴‐5‐硝基噻吩、2.5g三乙胺、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，35℃反应7h，TLC 确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为20:80的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干6h，得3.2g固体，收率84％。 HPLC纯度99％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2SO,400MHz):δ4.28(s,4H),6.83(d,1H),6.98‐6.91(m,2H),7.18 (d,1H),8.00(d,1H)。
实施例21
4‐(4‐氟苯基)‐5‐甲硫基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇的合成
50ml三口烧瓶加入2.4g2-(4-氟苯氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、1.1g溴甲烷、2.1g碳酸钾、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，20℃反应5h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品60℃烘干6h，得2.1g固体，收率93％。HPLC纯度99.5％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.46(s,3H),7.43‐7.55(m,4H),10.13(s,1H)。
实施例22
5‐(烯丙基硫基)‐4‐(对甲基苯基)‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇的合成
50ml三口烧瓶加入2.4g2-(4-甲基苯氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯、1.6g3‐溴丙‐1‐烯、 3.4g二异丙基乙胺、20ml N,N‐二甲基甲酰胺，25℃反应7h，TLC确认反应终点。反应结束后，将反应液加入水中析出固体，过滤、滤饼水洗后再用体积比为10:90的乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液重结晶，湿品50℃烘干8h，得2.3g固体，收率93％。HPLC纯度99.4％。
核磁数据：1H NMR((CD3)2SO,400MHz):δ2.5(s,3H),3.52(d,2H),5.12(d,1H),5.22(d,1H), 6.03(m,1H),7.43‐7.55(m,4H),10.13(s,1H)。
对比实施例1
参照专利申请CN106866560A中实施例1描述的工艺合成2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸乙酯，具体如下：
在室温下将2g 2-((4-环丙基萘基-1-基)氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯加入到30ml 1M 氢氧化钠水溶液中，加热至80‐90℃反应1h，TLC监控反应情况。反应结束后，降温至室温，滴加5％盐酸析出固体，过滤、湿品55℃烘干，得到4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐巯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇，收率90％，HPLC纯度98.5％。
在室温下，将3mmol 4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐巯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇、2.0eq碳酸钾、 15ml DMF混合于50ml反应瓶中，降温至0～5℃，滴加1.1eq溴乙酸乙酯，滴毕，反应温度加热至室温反应1h，TLC监控反应情况。反应结束后，加入100ml水，乙酸乙酯萃取3次，有机层再用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸乙酯粗品，收率93％。
粗品中目标物HPLC纯度只有50.5％，羟基取代杂质含量高达41.6％，羟基巯基双取代杂质为0.5％。
粗品经乙酸乙酯打浆，除杂效果不佳。经硅胶柱层析可得到2‐((4‐(4‐环丙基萘基‐1‐基)‐5‐羟基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐基)硫基)乙酸乙酯纯品。
对比实施例2
参照文献Letters in Drug Design&Discovery,2013,10,543‐549中报道的合成方法合成5‐甲硫基‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇，具体如下：
50ml三口烧瓶加入0.8g 2-(苯氨硫甲酰基)肼基-1-甲酸甲酯和10ml 5％氢氧化钠水溶液，加热至100℃反应0.5h，降温至室温，滴加0.5M盐酸析出固体，过滤、滤饼依次用水洗 (20ml*3)、正己烷洗(20ml*2)、20ml正己烷和***体积比为1:1混合液洗，洗后真空干燥得到5‐巯基‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇，收率70％，HPLC纯度99％。
50ml三口烧瓶加入0.42g 5‐巯基‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇、6ml 8％氢氧化钠水溶液，搅拌5min后加入30ml甲醇和1.5当量的溴甲烷，室温反应，TLC监控反应情况。反应结束后，滴加0.5M盐酸析出固体，过滤、滤饼依次用水洗(30ml*2)、正己烷洗(30ml*2)、10％乙酸乙酯和正己烷混合液洗(30ml*2)，得到5‐甲硫基‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇粗品，收率 95％。
粗品中目标物HPLC纯度只有75％，羟基甲基化杂质含量为23％，羟基巯基双取代杂质为 2％。
粗品经硅胶柱层析得到5‐甲硫基‐4‐苯基‐4H‐1,2,4‐三氮唑‐3‐醇纯品。
需要指出的是，本发明保护的方法已经通过较佳实施例进行了描述，本领域技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的情况下对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。也就是说，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明保护的范围内。
Claims (14)
1.一种制备式I所示3-硫代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法，包括以下步骤：式II所示化合物与式III所示化合物反应，一步得到式I所示化合物，
其中：
P为取代或未取代的萘基，其中萘基上的取代基是C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、卤素、硝基取代的苯基、C1～C6烷氧基、氰基、硝基中的一种或多种；
LG为离去基团，所述离去基团为卤素或-OSO2R4，其中R4为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、苯基、C1～C6烷基取代的苯基、硝基取代的苯基或卤素取代的苯基；
R1为羟基；
R2为取代或未取代的C1～C10烷基，其中C1～C10烷基上的取代基是N-取代酰胺基、苯基、卤素、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、五元环或六元环氮杂芳香基、烯基中的一种或多种；
R3为C1～C6烷氧基、苄氧基或9-芴基甲氧基；
其中：
在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中使用碱，所述碱为无机碱或有机碱，其中无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠；
在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及DMSO中的一种或几种的混合溶剂；
在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中，反应温度为20～70℃。
2.根据权利要求1所述的方法，所述反应温度为20～40℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述离去基团为氯或溴。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为碳酸钾或三乙胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1或3所述的方法，在由式II化合物和式III化合物制备式I化合物的反应中，式II化合物、式III化合物、碱三者间投料摩尔比为1:0.5～2:1～5。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R3为甲氧基。
8.一种制备式Ia所示3-硫代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法，包括以下步骤：式IIa所示化合物与式IIIa所示化合物反应，一步得到式Ia所示化合物，
其中：
LG为离去基团，所述离去基团为卤素或-OSO2R4，其中R4为C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、苯基、C1～C6烷基取代的苯基、硝基取代的苯基或卤素取代的苯基；
R1为羟基；
R2为CH2COOR5、CH(COOR5)2、CH2CONR6R7或CH2CN，其中R5为H、C1～C6烷基、取代或未取代的苯基或苄基，其中苯基和苄基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、卤素中的一种或多种，R6和R7各自独立地为C1～C6烷基、取代或未取代的苯基或苄基，其中苯基和苄基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、卤素中的一种或多种；
R3为C1～C6烷氧基、苄氧基或9-芴基甲氧基；
其中：
在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中使用碱，所述碱为无机碱或有机碱，其中无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠；
在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及DMSO中的一种或几种的混合溶剂；
在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中，反应温度为20～70℃。
9.根据权利要求8所述的方法，所述反应温度为20～40℃。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述离去基团为氯或溴。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱为碳酸钾或三乙胺。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求8或10所述的方法，在由式IIa化合物和式IIIa化合物制备式Ia化合物的反应中，式IIa化合物、式IIIa化合物、碱三者间投料摩尔比为1:0.5～2:1～5。
14.根据权利要求8所述的方法，其中R3为甲氧基。
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