JP2024505177A - ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製するための方法 - Google Patents
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を調製するための方法に、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体に、並びに２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における中間体としてのその使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を調製するための方法に、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体に、並びに２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における中間体としてのその使用に関する。この方法は又、２－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェニル－２－スルファニル－ピリミジノンに、チオレート塩に、及びそれらの互変異性体に、並びに２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における中間体としてのそれらの使用に関する。
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（又はその互変異性体）、及びその前駆体である、そのチオール又はチオレートの形態（又はその互変異性体）での２－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェニル－２－スルファニル－ピリミジノンは、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、より具体的には３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における貴重な中間体であることが判明した。これらのピリミニジウム化合物は、殺虫特性を有し、例えば、国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット又は国際公開第２０１４／１６７０８４号パンフレットより知られている。
これらのピリミジウム化合物の調製に関してこれまで知られている方法は、煩雑であり、まだ満足のいくものではない。
国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレット、及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットでは、非ラセミ体２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物は、２－置換マロン酸誘導体との非ラセミ体４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンの反応によって調製される。国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットでは、次いで、非ラセミ体４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンは、２位に脱離基を有する１－ヘテロアリール置換エタンイミンの接触不斉水素化によって調製される。次いで、得られたアミンをイソチオシアネートと反応させてチアゾリジン－２－イミンを生成する。反応順序は、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットに次の通り記載されている：
ＲＡは、スルファニル基又はスルフィニル基、ホスホロキシ基、アルコキシ基又はベンジル基であり、Ｈｅｔは、任意選択的に置換されたピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは、脱離基であり、Ｒ１は、（環状）脂肪族基であり、Ｒ２は、５員又は６員の炭素環又は複素環である。国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレットでは、アミンＶＩＩは、対応するスルフィニルイミンから別の反応経路を介して得られる。
国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットには、非ラセミ体４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンへの更なる経路が記載されている。これは、ここでは、メチル基が脱離基を有するヘテロアリールメチルケトンから出発し、この脱離基をアルキルカルボニルオキシ基に変換し、後者をヒドロキシル基に加水分解し、得られたヘテロアリールヒドロキシメチルケトンとハロゲン化スルファモイルとの反応により４－ヘテロアリール－５Ｈ－オキサチアゾール２，２－ジオキシドを生成し、後者を接触不斉水素化にかけて非ラセミ体４－ヘテロアリールオキサチアゾリジン２，２－ジオキシドを生成し、それをイソチオシアネートと反応させてチアゾリジン－２－イミンを生成することにより調製される。反応順序は、国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットに次の通り記載されている：
Ｈｅｔは、任意選択的に置換されたピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは、脱離基であり、Ｍ２は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ａｌ、Ｂａ、Ｃｓ、Ｃａ又はＭｇであり、ＲＡＣは、アルキルカルボニルであり、Ｘ１は、ハロゲンであり、Ｒ１は、（環状）脂肪族基であり、Ｒ２は、５員又は６員の炭素環又は複素環である。
しかしながら、これらの方法は、あまり経済的でない。一部の試薬は、高価であり、消費されない又は完全に消費されない一部の試薬の再利用は、困難であり、全体の収率は、満足のいくものではなく、伴われる反応工程が多すぎる。
国際公開第２０１５／２００６１９号パンフレットには、Ｎ－メチルチオ尿素とジメチル２－フェニルマロネートを反応させて、６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－２－スルファニル－ピリミジン－４－オンを生成することによる２－［２－フェニル－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製が記載されており、単離後、後者と２－ブロモ－１－フェニル－エタノンを反応させる。同様の反応順序が、フェニル環に置換基を有する２－［２－フェニル－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの合成に適用される。しかしながら、この参考文献は、これらの化合物の複素芳香族類似体を調製することも、エタノン反応物におけるハロゲン原子を変更することも教示も示唆もしていない。更に、収量は、かなり中程度である。
本発明の目的は、従来技術の方法の欠点を回避する２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製のためのより経済的なプロセスを提供することである。
この問題は、式（Ｉ）：
の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を調製するための方法によって解決され、
この方法は、
（ａ）塩基の存在下で式１のＮ－メチルチオ尿素を式２の２－フェニルマロネートと反応させて
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである）、
式３のピリミジノン化合物又はその互変異性体を含む反応混合物を得る工程
（式中、Ｍ＋は、カチオン同等物（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）である）と、
（ｂ）任意選択的に、式３のピリミジノン化合物（又はその互変異性体）を、工程（ａ）で得られた反応混合物から、その塩の形態（即ち、上記に示される化合物３として）で又はチオールの形態（即ち、下記に示される化合物３－ＳＨとして）で単離する工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた反応混合物（３又はその互変異性体の単離なし）又は工程（ｂ）で得られた化合物のいずれかを式４の１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンと反応させて
（式中、Ｘは、脱離基である）、
式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体を得る工程と、を含む。
この方法は、
（ａ）塩基の存在下で式１のＮ－メチルチオ尿素を式２の２－フェニルマロネートと反応させて
式３のピリミジノン化合物又はその互変異性体を含む反応混合物を得る工程
（ｂ）任意選択的に、式３のピリミジノン化合物（又はその互変異性体）を、工程（ａ）で得られた反応混合物から、その塩の形態（即ち、上記に示される化合物３として）で又はチオールの形態（即ち、下記に示される化合物３－ＳＨとして）で単離する工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた反応混合物（３又はその互変異性体の単離なし）又は工程（ｂ）で得られた化合物のいずれかを式４の１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンと反応させて
式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体を得る工程と、を含む。
本発明は更に、上記の式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体に関する。前述したように、この化合物は、殺虫性２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、より具体的には３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における有用な中間体である。従って、本発明は又、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における中間体としての前述の化合物（又はその互変異性体）の使用に関する。
本発明は又、２－ヒドロキシ－４－メチル－５－フェニル－２－スルファニル－ピリミジノン及びそのチオレート塩と互変異性体に関する。チオレート塩は、上記で式３として示される。これらのチオール及びチオレート化合物は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ）の調製における貴重な中間体であり、従って又、下流の殺虫性２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、より具体的には３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における貴重な中間体である。従って又、本発明は、式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製における中間体としての前述のチオール又はチオレート化合物（又はその互変異性体）の使用、並びに、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における中間体としてのそれらの使用に関する。
定義
本発明に関して使用されるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
本発明に関して使用されるハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
用語Ｃ１～Ｃ４－アルキルは、１～４の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分岐状の脂肪族ラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｃ１～Ｃ４－アルカノールは、飽和脂肪族モノアルコール、即ち、上記で定義された、Ｃ１～Ｃ４－アルキル基であり、この場合、水素原子の１つがヒドロキシル基で置換されている。例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールである。
Ｃ１～Ｃ４－アルカノレートは、Ｃ１～Ｃ４－アルカノールの塩である、即ち、この場合、ヒドロキシル基の水素原子は、カチオン同等物、例えば、金属カチオンで置き換えられる。例としては、メタノレート、エタノレート、ｎ－プロパノレート、イソプロパノレート、ｎ－ブタノレート、ｓｅｃ－ブタノレート、イソブタノレート及びｔｅｒｔ－ブタノレートである。
グリコールは、飽和脂肪族ジオールである。例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールである。
Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテートは、酢酸のＣ１～Ｃ４－アルキルエステルである。例としては、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ－プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｓｅｃ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート及びｔｅｒｔ－ブチルアセテートである。
Ｍ＋は、カチオン同等物である。これは、金属カチオン又はアンモニウムカチオンを表す（この場合のアンモニウムは、正しい意味でのアンモニウムカチオンＮＨ４
＋だけでなく、置換アンモニウムカチオンもともに表す）。二重又は三重電荷を持つカチオンの場合、カチオン同等物は、（Ｍｎ＋）１／ｎとして表すことができ、この場合、ｎは電荷数である。化合物３では、Ｍ＋は、一般的に、工程（ａ）で使用される塩基に由来する。従って、例えば、アルカリ金属アルカノレート、アルカリ金属カーボネート、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属ホスフェートが工程（ａ）で塩基として使用される場合、化合物３におけるＭ＋は、一般的に、アルカリ金属カチオンであり、アルカリ土類金属カーボネート又はアルカリ土類金属水酸化物が塩基として使用される場合、化合物３におけるＭ＋は、一般的に、アルカリ土類金属カチオン［（Ｍ２＋）１／２］であり、非求核性有機塩基が工程（ａ）で使用される場合、化合物３におけるＭ＋は、一般的に、この塩基のプロトン化形態である。しかしながら、Ｍ＋は、単離工程（ｂ）における工程（ａ）の反応混合物の後処理で使用される塩基に由来することもできる。
化合物（Ｉ）は、その互変異性体として、又は異なる互変異性形態の混合物として存在することができる。上記の式（Ｉ）の化合物の互変異性形態の例は、以下の式である：
異なる互変異性形態の混合物は、例えば、この互変異性体、式（Ｉ）として上に示された互変異性体の混合物である。
又、式３の化合物及びその中性チオール形態３－Ｈは、それらの互変異性体として、又は異なる互変異性形態の混合物として存在することができる。上に示された式３の化合物の互変異性形態の例は、以下の式である：
チオレートでは、以下に示されるように、酸素原子に負の電荷が存在することもできる：
しかし一般的に、それは主に硫黄原子に存在する。
チオール形態３－Ｈの互変異性形態の例は、以下の通りである：
簡易にするために、以下では、化合物（Ｉ）、３及び３－Ｈのみについて言及する。それにもかかわらず、全ての実施形態は又、それらの互変異性体及びそれらの異なる互変異性形態の混合物に関する。
本発明の実施形態（Ｅ．ｘ）
一般的で好ましい実施形態Ｅ．ｘは、以下の非網羅的なリストに要約されている。更に好ましい実施形態は、このリストに従う段落から明らかになる。
一般的で好ましい実施形態Ｅ．ｘは、以下の非網羅的なリストに要約されている。更に好ましい実施形態は、このリストに従う段落から明らかになる。
Ｅ．１．式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製するための方法：
この方法は、
（ａ）塩基の存在下で式１のＮ－メチルチオ尿素を式２の２－フェニルマロネートと反応させて
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである）、
式３のピリミジノン化合物を含む反応混合物を得る工程
（式中、Ｍ＋はカチオン同等物である）と、
（ｂ）任意選択的に、工程（ａ）で得られた反応混合物から式３のピリミジノン化合物をその塩の形態で又はチオールの形態で単離する工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた反応混合物（３の単離なし）又は工程（ｂ）で得られた化合物のいずれかを式４の１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンと反応させて
（式中、Ｘは脱離基である）、
式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む。
（ａ）塩基の存在下で式１のＮ－メチルチオ尿素を式２の２－フェニルマロネートと反応させて
式３のピリミジノン化合物を含む反応混合物を得る工程
（ｂ）任意選択的に、工程（ａ）で得られた反応混合物から式３のピリミジノン化合物をその塩の形態で又はチオールの形態で単離する工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた反応混合物（３の単離なし）又は工程（ｂ）で得られた化合物のいずれかを式４の１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンと反応させて
式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む。
Ｅ．２．Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチル又はエチルである、実施形態Ｅ．１に記載の方法。
Ｅ．３．Ｒ１及びＲ２は、両方ともメチルである、又は両方ともエチルである、実施形態Ｅ．２に記載の方法。
Ｅ．４．工程（ａ）で使用される塩基は、アルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレート、アルカリ金属カーボネート、アルカリ土類金属カーボネート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属ホスフェート、非求核性有機塩基及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．５．工程（ａ）で使用される塩基は、アルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレート、アルカリ金属カーボネート及びそれらの混合物からなる群から、特にアルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレートから選択される、実施形態Ｅ．４に記載の方法。
Ｅ．６．工程（ａ）で使用される塩基は、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、ナトリウムイソプロパノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブタノレート、カリウムメタノレート、カリウムエタノレート、カリウムｔｅｒｔ－ブタノレート、リチウムメタノレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．５に記載の方法。
Ｅ．７．工程（ａ）で使用される塩基は、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート及びそれらの混合物からなる群から選択される、具体的には、ナトリウムメタノレート又はカリウムメタノレートである実施形態Ｅ．６に記載の方法。
Ｅ．８．工程（ａ）において、２－フェニルマロネート２は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～２．０モルの量で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９．工程（ａ）において、２－フェニルマロネート２は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．３モルの量で使用される、実施形態Ｅ．８に記載の方法。
Ｅ．１０．工程（ａ）において、塩基は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～１．５モルの量で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１１．工程（ａ）において、塩基は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．５モルの量で使用される、実施形態Ｅ．１０に記載の方法。
Ｅ．１２．工程（ａ）及び（ｃ）における反応は、溶媒中で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１１のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１３．溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテート、ジアルキルエーテル、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１２に記載の方法。
Ｅ．１４．溶媒は、Ｃ１～Ｃ４－アルカノール、グリコール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテート、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１３に記載の方法。
Ｅ．１５．溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群、好ましくは、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物からなる群から選択される実施形態Ｅ．１４に記載の方法。
Ｅ．１６．工程（ａ）は、メタノール、エタノール、メタノールとエタノールの混合物、並びにメタノール及び／又はエタノールの、ジメチルアセトアミド、トルエン及びクロロベンゼンからなる群から選択される少なくとも１つの更なる溶媒との混合物からなる群から選択される溶媒中で行われ、工程（ｃ）は、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、及び前述の溶媒のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、実施形態Ｅ．１５に記載の方法。
Ｅ．１７．工程（ａ）は、１０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１８．工程（ａ）は、２０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われる、実施形態Ｅ．１７に記載の方法。
Ｅ．１９．工程（ａ）は、４５～７５℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１８に記載の方法。
Ｅ．２０．工程（ａ）の反応時間は、１時間～６０時間である、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２１．工程（ａ）の反応時間は、４時間～１８時間である、実施形態Ｅ．２０に記載の方法。
Ｅ．２２．実施形態Ｅ．１～Ｅ．２１のいずれかに記載の方法であって、工程（ａ）において、
（ａ．１）２－フェニルマロネート２が、溶媒におけるメチルチオ尿素１及び塩基の任意選択的に加熱された溶液に添加され、又は
（ａ．２）任意選択的に溶媒中で、塩基が、メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加され、又は
（ａ．３）メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の混合物が、任意選択的に加熱下で、調製され反応させられ、又は
（ａ．４）任意選択的に溶媒中で、メチルチオ尿素１が、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加され、
（ａ．１）又は（ａ．２）による手順が好ましい方法。
（ａ．１）２－フェニルマロネート２が、溶媒におけるメチルチオ尿素１及び塩基の任意選択的に加熱された溶液に添加され、又は
（ａ．２）任意選択的に溶媒中で、塩基が、メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加され、又は
（ａ．３）メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の混合物が、任意選択的に加熱下で、調製され反応させられ、又は
（ａ．４）任意選択的に溶媒中で、メチルチオ尿素１が、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加され、
（ａ．１）又は（ａ．２）による手順が好ましい方法。
Ｅ．２３．工程（ｃ）において、工程（ａ）で得られた反応混合物が、式４の化合物と反応させられる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２４．式４の化合物のＸは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート及びノナフレートからなる群から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２５．式４の化合物のＸは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される、実施形態２４に記載の方法。
Ｅ．２６．式４の化合物のＸは、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選択される、実施形態２５に記載の方法。
Ｅ．２７．式４の化合物のＸは、Ｃｌである、実施形態２６に記載の方法。
Ｅ．２８．工程（ｃ）において、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４は、工程（ａ）で使用されるＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～１．５モルの量で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２９．工程（ｃ）において、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４は、工程（ａ）で使用されるＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．５モルの量で使用される、実施形態Ｅ．２８に記載の方法。
Ｅ．３０．工程（ｃ）は、－２０～１２０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．３１．工程（ｃ）は、２５～８０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．３０に記載の方法。
Ｅ．３２．工程（ｃ）は、４０～８０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．３１に記載の方法。
Ｅ．３３．工程（ｃ）は、臭化アルカリ金属、ヨウ化アルカリ金属、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム及びそれらの混合物からなる群から選択される添加剤の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．３２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．３４．添加剤は、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＮａＩ、ＫＩ、臭化テトラブチルアンモニウム及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３３に記載の方法。
Ｅ．３５．添加剤と１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４のモル比が、好ましくは１：１００～１０：１、より好ましくは１：２０～２：１、特に１：２～２：１の範囲である量で添加剤が使用される、実施形態Ｅ．３３又はＥ．３４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．３６．実施形態Ｅ．１～Ｅ．３５のいずれかに記載の方法であって、工程（ｃ）において、
（ｃ．１）工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物が、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液に添加される、又は
（ｃ．２）１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物が、工程（ａ）で得られた反応混合物に又は工程（ｂ）で得られた生成物の溶液に添加される方法。
（ｃ．１）工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物が、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液に添加される、又は
（ｃ．２）１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物が、工程（ａ）で得られた反応混合物に又は工程（ｂ）で得られた生成物の溶液に添加される方法。
Ｅ．３７．工程（ｃ）は、手順（ｃ．２）に従って行われる、実施形態Ｅ．３６に記載の方法。
Ｅ．３８．（ｃ．２）による手順の場合、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物が、工程（ａ）で得られた反応混合物に又は工程（ｂ）で得られた生成物の溶液に、１５分～１２時間以内に添加される、実施形態Ｅ．３６又はＥ．３７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．３９．１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物が、工程（ａ）で得られた反応混合物に、又は工程（ｂ）で得られた生成物の溶液に０．５時間～６時間以内に添加される、実施形態Ｅ．３８に記載の方法。
Ｅ．４０．工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物及び１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の全量を混合した後、反応混合物が、０～６０時間反応させられる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．３９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．４１．反応混合物が、１時間～４０時間反応させられる、実施形態Ｅ．４０に記載の方法。
Ｅ．４２．反応混合物が、１～１８時間反応させられる、実施形態Ｅ．４１に記載の方法。
Ｅ．４３．式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン：
Ｅ．４４．式３のピリミジノン化合物
（式中、Ｍ＋は、カチオン同等物、好ましくはアルカリ金属カチオン、特にＮａ＋又はＫ＋である、
或いはその対応するチオール（即ち、－Ｓ－Ｍ＋の代わりに－ＳＨ）である）。
或いはその対応するチオール（即ち、－Ｓ－Ｍ＋の代わりに－ＳＨ）である）。
本発明の方法の反応順序は、以下の通り表すことができる：
化合物３を囲む括弧は、化合物３を単離してもしなくても反応が行われることができることを示す。
式２の２－フェニルマロネートにおいて、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、好ましくはメチル又はエチルである。特に、Ｒ１及びＲ２は、両方ともメチルである、又は両方ともエチルである。
工程（ａ）で使用される塩基は、好ましくは、アルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレート、アルカリ金属カーボネート、アルカリ土類金属カーボネート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属ホスフェート、非求核性有機塩基及びそれらの混合物からなる群から選択される。
アルカノレート、カーボネート、水酸化物及びホスフェートにおける対カチオンとして適したアルカリ金属カチオンは、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、及びＣｓ＋である。これらの中でも、Ｎａ＋及びＫ＋が好ましい。アルカノレート、カーボネート及び水酸化物における対カチオンとして適したアルカリ土類金属は、例えば、Ｍｇ２＋及びＣａ２＋である。
適切なアルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレートの例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムメタノレート、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムエタノレート、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムｎ－プロパノレート、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムイソプロパノレート、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムｎ－ブタノレート、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムｓｅｃ－ブタノレート、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムイソブタノレート、及びリチウム、ナトリウム、カリウム又はセシウムｔｅｒｔ－ブタノレートである。
適切なアルカリ金属カーボネートの例は、リチウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、又はセシウムカーボネートである。
適切なアルカリ土類金属カーボネートの例は、マグネシウムカーボネート及びカルシウムカーボネートである。
適切なアルカリ金属ホスフェートの例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はセシウムホスフェートである。
非求核性有機塩基は、一般的に、プロトンが塩基の中心（ｂａｓｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）に結合できるが、アルキル化及び錯体形成は阻害されるように、立体障害のある有機塩基である。例としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）及び１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）である。
工程（ａ）で使用される塩基は、好ましくは、アルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレート、例えば上に挙げたものなど、アルカリ金属カーボネート、例えば、上に挙げたものなど、及びそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、塩基は、アルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレートから選択される。
特に、工程（ａ）で使用される塩基は、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、ナトリウムイソプロパノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブタノレート、カリウムメタノレート、カリウムエタノレート、カリウムｔｅｒｔ－ブタノレート、リチウムメタノレート、及びそれらの混合物からなる群から選択され、より具体的には、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート及びそれらの混合物からなる群から選択され、特に、ナトリウムメタノレート又はカリウムメタノレートである。
２－フェニルマロネート２は、工程（ａ）において、好ましくはＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～２．０モルの量、特にＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．３モルの量で使用される。
塩基は、工程（ａ）において、好ましくはＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～１．５モルの量、特にＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．５モルの量で使用される。
工程（ａ）及び（ｃ）の反応は、好ましくは溶媒中で行われる。
溶媒は、好ましくは、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテート、ジアルキルエーテル、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される。極性プロトン性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルカノール、並びにエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールなどのグリコールである。極性非プロトン性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びジオキサン（即ち、１，３－及び１，４－ジオキサン）などの環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルである。Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテートは、例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、ｎ－プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、ｓｅｃ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート及びｔｅｒｔ－ブチルアセテートである。ジアルキルエーテルは、例えば、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル又はメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。芳香族溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンである。適切な複素環式溶媒は、例えば、メチルピロリドンである。
より好ましくは、溶媒は、Ｃ１～Ｃ４－アルカノール、グリコール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテート、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群、特に、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物からなる群から選択される。
特定の実施形態では、工程（ａ）は、メタノール、エタノール、メタノールとエタノールの混合物、並びにメタノール及び／又はエタノールの、ジメチルアセトアミド、トルエン及びクロロベンゼンからなる群から選択される少なくとも１つの更なる溶媒との混合物からなる群から選択される溶媒中で行われ、工程（ｃ）は、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン及び前述の溶媒の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる。より具体的には、工程（ａ）は、メタノール、エタノール、及びメタノールとエタノールの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われ、工程（ｃ）は、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、及び前述の溶媒の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる。
工程（ａ）は、好ましくは１０℃から反応混合物の還流温度、より好ましくは２０℃から反応混合物の還流温度、特に４５～７５℃の温度で行われる。
工程（ａ）の反応時間は、反応温度、反応混合物中の反応物の濃度などの様々な要因に依存する。典型的には、それは、約１時間～６０時間、好ましくは４時間～１８時間の範囲である。
工程（ａ）における反応物、溶媒、存在する場合、及び塩基の添加順序は、重要ではない。例えば、
（ａ．１）２－フェニルマロネート２が、溶媒におけるメチルチオ尿素１及び塩基の任意選択的に加熱された溶液に添加されることができる、又は
（ａ．２）任意選択的に溶媒中で、塩基が、メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加されることができる、又は
（ａ．３）全ての成分の混合物、即ち、メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の混合物が、任意選択的に加熱下で、調製され反応させられる、又は
（ａ．４）任意選択的に溶媒中で、メチルチオ尿素１が、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加されることができる。
（ａ．１）２－フェニルマロネート２が、溶媒におけるメチルチオ尿素１及び塩基の任意選択的に加熱された溶液に添加されることができる、又は
（ａ．２）任意選択的に溶媒中で、塩基が、メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加されることができる、又は
（ａ．３）全ての成分の混合物、即ち、メチルチオ尿素１、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の混合物が、任意選択的に加熱下で、調製され反応させられる、又は
（ａ．４）任意選択的に溶媒中で、メチルチオ尿素１が、２－フェニルマロネート２、塩基及び任意選択的に溶媒の任意選択的に加熱された混合物に添加されることができる。
しかしながら、（ａ．１）又は（ａ．２）による手順が好ましい。
任意選択の工程（ｂ）において、式３のピリミジノン化合物は、工程（ａ）で得られた反応混合物から、通常の方法によって、例えば、任意選択的に減圧下で、溶媒を部分的又は完全に除去することによって、或いは任意選択的に反応混合物を濃縮した後に、３の溶解度がない又は溶解度が低い反応混合物に溶媒を添加することによって単離されることができる。適切な溶媒は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族及び脂環式炭化水素、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの非環式エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンなどの芳香族溶媒、並びにジクロロメタン、トリクロロメタン及びジクロロエタンなどのハロゲン化アルカンである。工程（ａ）の反応条件、特に、使用される反応温度及び溶媒に応じて、反応混合物を冷却するだけで化合物３が沈殿する場合もある。次いで、沈殿物は、濾過などの通常の手段によって単離されることができる。単離された生成物の更なる精製は、必要に応じて、粉砕又は再結晶などの通常の方法によって行われることができる。しかしながら一般的に、生成物は、更に精製することなく工程（ｃ）で使用されることができる。
式３－ＳＨ
の化合物である対応するチオールを得るために、化合物３は、酸性化されることができ、これは一般的に溶液中で行われる。又、酸性化は、原則として、工程（ａ）で得られた反応混合物から化合物３を単離する前に行われることができる。適切な酸は、無機（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４など）又は有機（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸など）であり得る。
工程（ｃ）において、工程（ａ）で得られた反応混合物（３の単離なし）又は工程（ｂ）で得られた化合物３又は対応するチオール３－ＳＨが、式４の化合物と反応させられる。チオール３－ＳＨが出発材料として使用される場合、最初にそれをチオレート３に変換する、又は塩基の存在下で工程（ｃ）を行うことが好都合である。適切な塩基は、工程（ａ）に関連して上に挙げたものである。
しかしながら、工程（ａ）で得られた反応混合物を４と反応させる、即ち単離工程（ｂ）を省略することが好ましい。
１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４では、Ｘは脱離基である。適切な脱離基は、例えば、ハロゲン原子、特に、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、及びトリフレート、メシレート、トシレート又はノナフレートなどのスルホネートである。Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩ、より好ましくはＣｌ又はＢｒ、特にＣｌであることが好ましい。
工程（ｃ）において、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり、好ましくは０．８～１．５モルの量、特に、工程（ａ）で使用されるＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．５モルの量で使用される。
工程（ｃ）において、工程（ｂ）で得られた化合物３又は対応するチオール３－ＳＨが、式４の化合物と反応する場合、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり、好ましくは０．８～１．５モル、特に、化合物３又は３－ＳＨのモル当たり１．０～１．５モルの量で使用される。
工程（ｃ）は、好ましくは－２０～１２０℃、より好ましくは２５～８０℃、特に４０～８０℃の温度で行われる。
特定の実施形態では、工程（ｃ）は、添加剤の存在下で行われる（特にＸがＣｌである場合、以下の説明を参照されたい）。このような添加剤は、４におけるＸ置換脂肪族炭素原子において、３におけるチオール又はチオレート基の求核攻撃を緩和するためのものである。このような添加剤の効果は、ＸがＣｌである場合に特に関連する。適切な添加剤は、臭化アルカリ金属、ヨウ化アルカリ金属、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム及びそれらの混合物からなる群から選択され、添加剤は、好ましくは、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＮａＩ、ＫＩ、臭化テトラブチルアンモニウム及びそれらの混合物からなる群から選択される。理論に束縛されるつもりはないが、ＸがＣｌである場合、臭化物又はヨウ化物が、４におけるＣＨ２結合Ｃｌの一部を置換すると考えられる。１つの態様は、臭化物とヨウ化物は、一般的に塩化物よりも反応性が高く、これにより反応が促進されるということである。別の態様は、Ｃ－ＢｒとＣ－Ｉは、Ｃ－Ｃｌに比べより柔らかい（ｓｏｆｔｅｒ）反応中心であることである。ＨＳＡＢの概念によれば、こうして柔らかい（ｓｏｆｔ）チオール又はチオレート求核試薬３との反応が促進される。
添加剤は、添加剤と１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４とのモル比が、好ましくは１：１００～１０：１、より好ましくは１：２０～２：１、特に１：２～２：１の範囲である量で使用される。
工程（ｃ）における反応物の添加順序は重要ではない。例えば、
（ｃ．１）工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物が、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液に添加されることができる、又は
（ｃ．２）１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物が、工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物に添加されることができる。
（ｃ．１）工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物が、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液に添加されることができる、又は
（ｃ．２）１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物が、工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物に添加されることができる。
（ｃ．１）において、工程（ｂ）で得られた生成物が、そのままで（一般的に固体として得られる）、或いは溶液又は分散液において添加されることができる。生成物が溶解又は分散した形態で添加される場合、この目的に使用される溶媒は、工程（ｃ）が行われる溶媒であることが適切である。
（ｃ．２）において、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物が、工程（ｂ）で得られた生成物に添加される場合、生成物は、便宜上、溶解又は分散した形態で存在し、この目的に使用される溶媒は、再度、工程（ｃ）が行われる溶媒であることが適切である。
（ｃ．２）に従った手順が好ましい。
工程（ｃ）が（ｃ．２）の手順に従って行われる場合、１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の溶液又は溶融物は、好ましくは１５分～１２時間以内に添加され、特に０．５時間～６時間以内に、工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物に、適切にはその溶液又は分散液に添加される。
工程（ａ）で得られた反応混合物又は工程（ｂ）で得られた生成物と１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４の全量を混合した後、反応混合物は、好ましくは０～６０時間、より好ましくは１時間～４０時間、特に１時間～１８時間反応させられる。この文脈における「０時間」の反応は、反応物の添加が完了した後、反応が十分に完了して所望の化合物（Ｉ）の単離を続行できることを意味する。これは、例えば、反応物の添加がかなり長時間続いた場合、又は未反応の出発材料を再利用することを目的としている場合に当てはまり得る。
化合物（Ｉ）は、公知の手段により反応混合物から単離されることができる。工程（ｃ）で好ましく使用されるほとんどの溶媒において、特により極性の溶媒において、室温で溶解度が低いことを考慮すると、例えば、沈殿によって単離されることができる。特に反応がかなり低い温度で、例えば３０℃未満で行われる場合、及び、反応混合物が希釈されすぎていない場合、部分的には、反応中に生成物が沈殿する。温度を下げること、溶媒の一部を除去すること、及び／又は水を反応混合物に添加することによって、沈殿を更に促進することができる。
沈殿物は、濾過、遠心分離、沈降及び上清の除去などの通常の方法によって単離されることができるが、濾過が好ましい。濾過ケーキは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ジメチルアセトアミド、水、塩基性水溶液、例えば、水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＮＨ３溶液、或いはそれらの混合物などの適切な溶媒で洗浄することによって更に精製されることができる。水又は水溶液による洗浄は、０～１００℃、好ましくは２５～８０℃などの広い温度範囲に渡って行われることができる。有機溶媒による洗浄も、０～１００℃などの広い温度範囲に渡って行われることができるが、好ましくは０～３５℃、特に１０～２５℃の温度を有する溶媒を用いて行われる。
化合物１及び２は、市販されている、又は標準的な方法によって調製されることができる。
化合物４は、例えば、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレット又は国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットに記載されているように、２－クロロチアゾールとグリニャール試薬との反応により対応するクロロ－（２－クロロチアゾール－５－イル）マグネシウム種を生成し、２－ハロゲノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミドを用いたこれとの反応により調製することができる。或いは、化合物４は、Ｔ．Ｃｈａｌｏｐｉｎ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，１４，３９１３－３９２５によって記載された方法に従ってチオ尿素から調製することができる。
本方法は、高収率及び高純度で化合物（Ｉ）をもたらし、容易に入手可能な出発材料から出発してほんの数工程のみを必要とする。国際公開第２０１５／２００６１９号パンフレットに記載の方法とは対照的に、出発材料としてかなり高価な有機臭素化合物の使用を必要としない。それにもかかわらず、臭素又は更にヨウ素化合物、即ちＸがＢｒ又はＩである化合物４を使用することももちろん可能であるが、Ｘが別の脱離基、特にＣｌである化合物４が優れた収率をもたらすことを考えると、ＸがＢｒ又はＩである化合物４の使用は、必須ではなく、代替オプションにすぎない。
本発明は更に、式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン、又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物に関し、これは、殺虫性２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、より具体的には３－（２－クロロチアゾール－５）－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における貴重な中間体である。本発明は又、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、具体的には３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における中間体としての、化合物（Ｉ）、又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物の使用に関する。
化合物（Ｉ）（又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物）は、更にわずか２工程で３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート、特にその鏡像異性体が豊富な形態に変換されることができる。鏡像異性体が豊富な形態を得るために、化合物（Ｉ）（又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物）は、鏡像異性体が豊富な形態におけるそれぞれのアルコールへのケト基の不斉水素化に供され、前述のアルコールは、脂肪族ＯＨ基を有する炭素原子におけるピリミジン環の非置換窒素原子の求核攻撃による内部環化に供される。当然のことながら、３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートのラセミ体形態を得るために、（Ｉ）（又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物）の水素化は、非キラル条件下で行われることができる。反応順序は次の通り表すことができる：
これらの反応は、欧州特許出願公開第２１１５３０３４．０号明細書、欧州特許出願公開第２１１５３０３６．５号明細書、及び欧州特許出願公開第２１１５３０３８．１号明細書に更に詳細に記載されている。
本発明は又、上記で定義された式３のピリミジノン化合物又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物に、及び対応するチオール３－ＳＨ又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物に、及び式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン、又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物の調製における中間体としてのその使用に、並びに２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びその鏡像異性体が豊富な形態の調製における中間体としてのその使用に関する。
３のチオールは、以下の式３－ＳＨを有する：
上記から理解されるように、化合物３又は３－ＳＨ（又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物）は、更に３つの工程で３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート、特にその鏡像異性体が豊富な形態に変換されることができ、第１の工程は、３又は３－ＳＨと４との反応で化合物（Ｉ）（又はその互変異性体又はその互変異性の形態の混合物）を生成することである。
本発明を以下の実施例によって更に例示する。
方法
化合物は、双層（ｃｏｕｐｌｅｄ）高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）、ＮＭＲ、又は融点によって特性評価できる。
化合物は、双層（ｃｏｕｐｌｅｄ）高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ）、ＮＭＲ、又は融点によって特性評価できる。
ＨＰＬＣ法：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤ×５μｍ
グラジエントＡ＝０．５％Ｈ２ＳＯ４水溶液、Ｂ＝アセトニトリル。
流量＝１．１ｍＬ／分
カラムオーブン温度＝３０℃
グラジエントプログラム＝２０％Ｂ－１００％Ｂ－１５分
実行時間＝１５分
ＬＣＭＳ法１：Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
グラジエントＡ＝０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
流量＝１．５分で０．８ｍＬ／分から１．０ｍＬ／分
カラムオーブン温度＝６０℃
グラジエントプログラム＝１５分間で１０％Ｂから１００％Ｂ、１００％Ｂで１分間保持、１分間－１０％Ｂ
実行時間：１．７５分
グラジエントＡ＝０．５％Ｈ２ＳＯ４水溶液、Ｂ＝アセトニトリル。
流量＝１．１ｍＬ／分
カラムオーブン温度＝３０℃
グラジエントプログラム＝２０％Ｂ－１００％Ｂ－１５分
実行時間＝１５分
ＬＣＭＳ法１：Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
グラジエントＡ＝０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
流量＝１．５分で０．８ｍＬ／分から１．０ｍＬ／分
カラムオーブン温度＝６０℃
グラジエントプログラム＝１５分間で１０％Ｂから１００％Ｂ、１００％Ｂで１分間保持、１分間－１０％Ｂ
実行時間：１．７５分
１Ｈ－ＮＭＲ：シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト（ｐｐｍ）、その多重度、及びその積分（与えられた水素原子の相対数）によって特性化される。次の略語は、シグナルの多重度を特性化するために使用される：ｍ＝マルチプレット、ｑ＝カルテット、ｔ＝トリプレット、ｄ＝ダブレット、及びｓ＝シングレット。
使用される略語は次の通りである：ｈは時間、ｍｉｎは分、ｒｔは保持時間、ｒ．ｔ．は室温（２０～２５℃）、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
実施例１：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
２０Ｌのジャケット付き反応器において、Ｎ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８モル）及びＮａＯＣＨ３（１５８４ｇ、８．７９モル、３０重量％メタノール溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２モル）の溶液をＮ２下にて内部温度６５℃まで温めた。次いで、ジエチル２－フェニルマロネート（２１２１ｇ、８．７９モル）を３０分かけて添加し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２モル）で洗浄した。次いで、反応を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この間に懸濁液が形成した。次いで、エタノール（８．０５０ｇ、１７５モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００モル）の溶液を３０分かけて添加した。反応を５０℃で７５分間撹拌し、固体が大量に沈殿した。この時点で、エタノール（２．３００ｇ、５０モル）を添加し、撹拌速度を上げた。反応を５０℃で更に３６時間撹拌し、次いで反応を１６時間かけて２０℃に冷却した。次いで、形成した固体を、３つの４Ｌフリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）にて濾過することによって単離した。各濾過ケーキを５００ｍＬのエタノールで洗浄した。次いで、濾過ケーキを２０Ｌの反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃にて１時間スラリー化した。次いでスラリーを２つの４Ｌフリット漏斗にて濾過し、各濾過ケーキを５００ｍＬの室温の水で３回洗浄し、次いで、真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させた。乾燥後、純度９９重量％の茶色の固体の形態の３０４０ｇ（９１％）の表題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４５（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
２０Ｌのジャケット付き反応器において、Ｎ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８モル）及びＮａＯＣＨ３（１５８４ｇ、８．７９モル、３０重量％メタノール溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２モル）の溶液をＮ２下にて内部温度６５℃まで温めた。次いで、ジエチル２－フェニルマロネート（２１２１ｇ、８．７９モル）を３０分かけて添加し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２モル）で洗浄した。次いで、反応を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この間に懸濁液が形成した。次いで、エタノール（８．０５０ｇ、１７５モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００モル）の溶液を３０分かけて添加した。反応を５０℃で７５分間撹拌し、固体が大量に沈殿した。この時点で、エタノール（２．３００ｇ、５０モル）を添加し、撹拌速度を上げた。反応を５０℃で更に３６時間撹拌し、次いで反応を１６時間かけて２０℃に冷却した。次いで、形成した固体を、３つの４Ｌフリット漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）にて濾過することによって単離した。各濾過ケーキを５００ｍＬのエタノールで洗浄した。次いで、濾過ケーキを２０Ｌの反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃にて１時間スラリー化した。次いでスラリーを２つの４Ｌフリット漏斗にて濾過し、各濾過ケーキを５００ｍＬの室温の水で３回洗浄し、次いで、真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させた。乾燥後、純度９９重量％の茶色の固体の形態の３０４０ｇ（９１％）の表題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４５（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
２０Ｌのジャケット付き反応器において、Ｎ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８モル）及びＮａＯＣＨ３（１５８４ｇ、８．７９モル、３０重量％メタノール溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２モル）の溶液をＮ２下にて内部温度６５℃まで温めた。次いで、ジエチル２－フェニルマロネート（２１２１ｇ、８．７９モル）を３０分かけて添加し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２モル）で洗浄した。次いで、反応を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この間に懸濁液が形成した。次いで、エタノール（１０，０００ｇ、２１７モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００モル）の溶液を６時間かけて添加した。ポンプをエタノール（３５０ｇ、７．６１モル）で洗浄した。添加の完了後、反応を５０℃で３６時間撹拌し、次いで、反応を１６時間かけて２０℃に冷却した。２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンの添加を開始してから２時間後、反応器にてベージュ色の懸濁液が形成した。形成した固体を、３つの４Ｌフリット漏斗にて濾過することによって単離した。各濾過ケーキを５００ｍＬのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを２０Ｌの反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃にて１時間スラリー化した。次いで、スラリーを２つの４Ｌフリット漏斗にて濾過し、各濾過ケーキを５００ｍＬの室温の水で３回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させた。乾燥後、純度９９重量％の薄茶色の固体の形態の３０５５ｇ（９１％）の表題化合物を単離した。
２０Ｌのジャケット付き反応器において、Ｎ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８モル）及びＮａＯＣＨ３（１５８４ｇ、８．７９モル、３０重量％メタノール溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２モル）の溶液をＮ２下にて内部温度６５℃まで温めた。次いで、ジエチル２－フェニルマロネート（２１２１ｇ、８．７９モル）を３０分かけて添加し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２モル）で洗浄した。次いで、反応を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この間に懸濁液が形成した。次いで、エタノール（１０，０００ｇ、２１７モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００モル）の溶液を６時間かけて添加した。ポンプをエタノール（３５０ｇ、７．６１モル）で洗浄した。添加の完了後、反応を５０℃で３６時間撹拌し、次いで、反応を１６時間かけて２０℃に冷却した。２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンの添加を開始してから２時間後、反応器にてベージュ色の懸濁液が形成した。形成した固体を、３つの４Ｌフリット漏斗にて濾過することによって単離した。各濾過ケーキを５００ｍＬのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを２０Ｌの反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃にて１時間スラリー化した。次いで、スラリーを２つの４Ｌフリット漏斗にて濾過し、各濾過ケーキを５００ｍＬの室温の水で３回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させた。乾燥後、純度９９重量％の薄茶色の固体の形態の３０５５ｇ（９１％）の表題化合物を単離した。
実施例３：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、３５℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（１５．５６ｇ、１６７．４ミリモル）及びジエチル２－フェニルマロネート（４２．３８ｇ、１７５．８ミリモル）の溶液を調製した。次いで、この溶液に、ＮａＯＣＨ３（３１．５６ｇ、１７５．８モル、３０重量％メタノール溶液）を２時間かけて添加し、その間に懸濁液が形成した。反応を３５℃で更に２４時間撹拌し、次いでエタノール（２０４ｇ、４４４モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（３５．８ｇ、１８０．０ミリモル）の溶液を、２時間かけて添加した。添加の完了後、反応を５０℃で３６時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾過ケーキを、濾液が無色になるまで、１００ｍＬのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを反応器に戻し、４００ｇの水で７０℃にて１時間スラリー化した。スラリーをフリット漏斗で濾過し、濾過ケーキを室温の水４０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の５９．１ｇ（９０％収率）の表題化合物を得た。
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、３５℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（１５．５６ｇ、１６７．４ミリモル）及びジエチル２－フェニルマロネート（４２．３８ｇ、１７５．８ミリモル）の溶液を調製した。次いで、この溶液に、ＮａＯＣＨ３（３１．５６ｇ、１７５．８モル、３０重量％メタノール溶液）を２時間かけて添加し、その間に懸濁液が形成した。反応を３５℃で更に２４時間撹拌し、次いでエタノール（２０４ｇ、４４４モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（３５．８ｇ、１８０．０ミリモル）の溶液を、２時間かけて添加した。添加の完了後、反応を５０℃で３６時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾過ケーキを、濾液が無色になるまで、１００ｍＬのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを反応器に戻し、４００ｇの水で７０℃にて１時間スラリー化した。スラリーをフリット漏斗で濾過し、濾過ケーキを室温の水４０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の５９．１ｇ（９０％収率）の表題化合物を得た。
実施例４：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２０℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（１５．５６ｇ、１６７．４ミリモル）及びジエチル２－フェニルマロネート（４２．３８ｇ、１７５．８ミリモル）の溶液を調製した。次いで、この溶液に、ＮａＯＣＨ３（３１．５６ｇ、１７５．８モル、３０重量％メタノール溶液）を２時間かけて添加し、その間に懸濁液が形成した。反応を２０℃で更に４８時間撹拌し、次いでエタノール（２０４ｇ、４４４モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（３５．８ｇ、１８０．０ミリモル）の溶液を２時間かけて添加した。添加の完了後、反応を２０℃で４８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾過ケーキを、濾液が無色になるまで、１００ｍＬのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを反応器に戻し、４００ｇの水で７０℃にて１時間スラリー化した。次いで、スラリーをフリット漏斗で濾過し、濾過ケーキを室温の水４０ｍＬで３回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の４３．３ｇ（６５％収率）の表題化合物を得た。
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２０℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（１５．５６ｇ、１６７．４ミリモル）及びジエチル２－フェニルマロネート（４２．３８ｇ、１７５．８ミリモル）の溶液を調製した。次いで、この溶液に、ＮａＯＣＨ３（３１．５６ｇ、１７５．８モル、３０重量％メタノール溶液）を２時間かけて添加し、その間に懸濁液が形成した。反応を２０℃で更に４８時間撹拌し、次いでエタノール（２０４ｇ、４４４モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（３５．８ｇ、１８０．０ミリモル）の溶液を２時間かけて添加した。添加の完了後、反応を２０℃で４８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾過ケーキを、濾液が無色になるまで、１００ｍＬのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを反応器に戻し、４００ｇの水で７０℃にて１時間スラリー化した。次いで、スラリーをフリット漏斗で濾過し、濾過ケーキを室温の水４０ｍＬで３回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の４３．３ｇ（６５％収率）の表題化合物を得た。
実施例５：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
１０ｇのＮ－メチルチオ尿素（９７％、１．０当量）及び２８．５ｇのジエチル２－フェニルマロネート（９８％、１．１当量）を混合し、５０℃に加熱した。２１．３ｇのナトリウムメチレート（メタノールにおける３０％、１．１当量）を添加し、反応混合物を還流しながら１２時間撹拌した。９０ｇのトルエンに溶解した２６．４ｇの２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンを１時間で添加し、反応混合物を還流しながら１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水１５０ｇを添加し、混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをトルエン（２×５０ｇ）で洗浄した。固体を水（１２０ｇ）に懸濁させ、３時間撹拌し、濾過し、水（１００ｇ）で洗浄した。生成物を真空中で一晩乾燥させて、４０．０ｇ（９８％、９２％収率）の表題化合物を得た。
１０ｇのＮ－メチルチオ尿素（９７％、１．０当量）及び２８．５ｇのジエチル２－フェニルマロネート（９８％、１．１当量）を混合し、５０℃に加熱した。２１．３ｇのナトリウムメチレート（メタノールにおける３０％、１．１当量）を添加し、反応混合物を還流しながら１２時間撹拌した。９０ｇのトルエンに溶解した２６．４ｇの２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンを１時間で添加し、反応混合物を還流しながら１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水１５０ｇを添加し、混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをトルエン（２×５０ｇ）で洗浄した。固体を水（１２０ｇ）に懸濁させ、３時間撹拌し、濾過し、水（１００ｇ）で洗浄した。生成物を真空中で一晩乾燥させて、４０．０ｇ（９８％、９２％収率）の表題化合物を得た。
実施例６：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
１０ｇのＮ－メチルチオ尿素（９７％、１．０当量）及び２８．５ｇのジエチル２－フェニルマロネート（９８％、１．１当量）を２５ｇのメタノールに溶解し、５０℃に加熱した。２１．３ｇのナトリウムメチレート（メタノールにおける３０％、１．１当量）を添加し、反応混合物を還流しながら１２時間撹拌した。７５ｇのジメチルアセトアミドに溶解した２６．４ｇの２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンを添加し、反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。２００ｇの水を添加し、混合物を２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを水（４００ｇ）で洗浄した。生成物を真空中で一晩乾燥させて、４４．０ｇ（９３％、９６％収率）の表題化合物を得た。
１０ｇのＮ－メチルチオ尿素（９７％、１．０当量）及び２８．５ｇのジエチル２－フェニルマロネート（９８％、１．１当量）を２５ｇのメタノールに溶解し、５０℃に加熱した。２１．３ｇのナトリウムメチレート（メタノールにおける３０％、１．１当量）を添加し、反応混合物を還流しながら１２時間撹拌した。７５ｇのジメチルアセトアミドに溶解した２６．４ｇの２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンを添加し、反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。２００ｇの水を添加し、混合物を２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを水（４００ｇ）で洗浄した。生成物を真空中で一晩乾燥させて、４４．０ｇ（９３％、９６％収率）の表題化合物を得た。
実施例７：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
１０ｇのＮ－メチルチオ尿素（９７％、１．０当量）及び２３．７ｇのジメチル２－フェニルマロネート（９９％、１．０５当量）を２５℃で１００ｇのメタノールに溶解した。２１．３ｇのナトリウムメチレート（メタノールにおける３０％、１．１当量）を添加し、反応混合物を経時に渡り加熱し還流した。７０ｇのメタノールに溶解した２８．９ｇの２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（９５％、１．３当量）を５０℃で添加し、反応混合物を１５０ｇのメタノールで更に希釈し、１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾別し、２×５０ｇの水で洗浄した。濾過ケーキをフラスコに移し、４００ｇの水を添加した。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｇ）で洗浄した。生成物を真空中で一晩乾燥させて、３６．５ｇ（９８％、８５％収率）の表題化合物を得た。
１０ｇのＮ－メチルチオ尿素（９７％、１．０当量）及び２３．７ｇのジメチル２－フェニルマロネート（９９％、１．０５当量）を２５℃で１００ｇのメタノールに溶解した。２１．３ｇのナトリウムメチレート（メタノールにおける３０％、１．１当量）を添加し、反応混合物を経時に渡り加熱し還流した。７０ｇのメタノールに溶解した２８．９ｇの２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（９５％、１．３当量）を５０℃で添加し、反応混合物を１５０ｇのメタノールで更に希釈し、１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾別し、２×５０ｇの水で洗浄した。濾過ケーキをフラスコに移し、４００ｇの水を添加した。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｇ）で洗浄した。生成物を真空中で一晩乾燥させて、３６．５ｇ（９８％、８５％収率）の表題化合物を得た。
実施例８：中間体化合物３の単離を伴う２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
８．１ 中間体３（Ｍ＋はＮａ＋である）の調製
メチルチオ尿素（２０．０ｇ、２１８．７ミリモル）及びナトリウムメチレート（４２．６ｇ、２３６．７ミリモル、３０％メタノール溶液を使用）及びメタノール（２０ｇ）の溶液に、２５℃で、ジエチル－２－フェニルプロパンジオエート（５７．１ｇ、２３６．７ミリモル）を添加した。次いで、反応を７０℃で６時間加熱した。次いで、反応を２５℃に冷却すると、沈殿が形成した。沈殿物を濾過により単離し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｇ）を用いて粉砕し、濾過し、次いで１００℃で４８時間乾燥して、薄茶色の固体として表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３３，８．３７Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１，８．３５Ｈｚ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ）
８．１ 中間体３（Ｍ＋はＮａ＋である）の調製
メチルチオ尿素（２０．０ｇ、２１８．７ミリモル）及びナトリウムメチレート（４２．６ｇ、２３６．７ミリモル、３０％メタノール溶液を使用）及びメタノール（２０ｇ）の溶液に、２５℃で、ジエチル－２－フェニルプロパンジオエート（５７．１ｇ、２３６．７ミリモル）を添加した。次いで、反応を７０℃で６時間加熱した。次いで、反応を２５℃に冷却すると、沈殿が形成した。沈殿物を濾過により単離し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｇ）を用いて粉砕し、濾過し、次いで１００℃で４８時間乾燥して、薄茶色の固体として表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３３，８．３７Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１，８．３５Ｈｚ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ）
８．２ ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
メタノール（５０ｇ）における工程８．１で得られた中間体３（Ｍ＋はＮａ＋である）（２０．０ｇ、６９．４５ミリモル）の懸濁液に、７５℃でメタノール（５０ｇ）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エテノン（１６．２ｇ、８１．９７ミリモル）の溶液を３０分間かけて添加した。反応を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応を５０℃に冷却し、水（５０ｇ）を１５分間かけて添加した。次いで、反応を５０℃で２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、３０分間撹拌し、懸濁液が形成した。水（１００ｇ）を添加し、形成した固体を濾過により単離した。濾過ケーキを水（１００ｇ）で洗浄し、８０℃にて１８時間真空中で乾燥させて、茶色の固体として表題化合物を得た（２７．４ｇ、９５％収率）。
メタノール（５０ｇ）における工程８．１で得られた中間体３（Ｍ＋はＮａ＋である）（２０．０ｇ、６９．４５ミリモル）の懸濁液に、７５℃でメタノール（５０ｇ）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エテノン（１６．２ｇ、８１．９７ミリモル）の溶液を３０分間かけて添加した。反応を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応を５０℃に冷却し、水（５０ｇ）を１５分間かけて添加した。次いで、反応を５０℃で２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、３０分間撹拌し、懸濁液が形成した。水（１００ｇ）を添加し、形成した固体を濾過により単離した。濾過ケーキを水（１００ｇ）で洗浄し、８０℃にて１８時間真空中で乾燥させて、茶色の固体として表題化合物を得た（２７．４ｇ、９５％収率）。
実施例９：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６０℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（４７．５ｇ、５００ミリモル）及びジエチル２－フェニルマロネート（１２５．９ｇ、５２５ミリモル）及びクロロベンゼン（６０ｇ）の溶液を調製した。この溶液に、ＮａＯＣＨ３（９９．１ｇ、５５０ミリモル、３０重量％メタノール溶液）を３０分かけて添加した。反応を６０℃で更に１６時間撹拌し、その間に懸濁液が形成した。次いで、温度を７０℃に上昇させ、クロロベンゼン（２３０ｇ）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１１５．６ｇ、５６０ミリモル）の溶液を２時間かけて添加した。添加の完了後、反応を７０℃で２時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。水（４６０ｇ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌すると、懸濁液が形成した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾液が無色になるまで、濾過ケーキを３５ｇのクロロベンゼンで３回洗浄した。濾過ケーキを２２５ｇの水で２回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで４８時間乾燥させて、薄茶色の固体の形態の１６４ｇ（８３％収率）の表題化合物を得た。
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６０℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（４７．５ｇ、５００ミリモル）及びジエチル２－フェニルマロネート（１２５．９ｇ、５２５ミリモル）及びクロロベンゼン（６０ｇ）の溶液を調製した。この溶液に、ＮａＯＣＨ３（９９．１ｇ、５５０ミリモル、３０重量％メタノール溶液）を３０分かけて添加した。反応を６０℃で更に１６時間撹拌し、その間に懸濁液が形成した。次いで、温度を７０℃に上昇させ、クロロベンゼン（２３０ｇ）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１１５．６ｇ、５６０ミリモル）の溶液を２時間かけて添加した。添加の完了後、反応を７０℃で２時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。水（４６０ｇ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌すると、懸濁液が形成した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾液が無色になるまで、濾過ケーキを３５ｇのクロロベンゼンで３回洗浄した。濾過ケーキを２２５ｇの水で２回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、８０℃、５ミリバールで４８時間乾燥させて、薄茶色の固体の形態の１６４ｇ（８３％収率）の表題化合物を得た。
実施例１０：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６０～６５℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（７．７８ｇ、８３．７ミリモル）及びＫＯＣＨ３（２４．７ｇ、８７．９ミリモル、２５重量％メタノール溶液）及びメタノール（４ｇ）の溶液を調製した。次いで、ジエチル２－フェニルマロネート（２１．２１ｇ、８７．９ミリモル）を３０分間かけて添加した。反応を６５℃で更に１６時間撹拌し、その間に懸濁液が形成し、次いで、エタノール（１００ｇ）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８．６ｇ、９０．０ミリモル）の溶液を１時間かけて添加した。添加が完了した後、反応を５０℃に冷却し、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応を２０℃に冷却し、形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾液が無色になるまで、濾過ケーキを５０ｇのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを反応器に戻し、１５０ｇの水で７５℃にて１時間スラリー化した。次いでスラリーをフリット漏斗で濾過し、濾過ケーキを室温の水４０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥オーブン中で、９０℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の２９．４ｇ（８９％収率）の表題化合物を得た。
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６０～６５℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（７．７８ｇ、８３．７ミリモル）及びＫＯＣＨ３（２４．７ｇ、８７．９ミリモル、２５重量％メタノール溶液）及びメタノール（４ｇ）の溶液を調製した。次いで、ジエチル２－フェニルマロネート（２１．２１ｇ、８７．９ミリモル）を３０分間かけて添加した。反応を６５℃で更に１６時間撹拌し、その間に懸濁液が形成し、次いで、エタノール（１００ｇ）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８．６ｇ、９０．０ミリモル）の溶液を１時間かけて添加した。添加が完了した後、反応を５０℃に冷却し、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応を２０℃に冷却し、形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾液が無色になるまで、濾過ケーキを５０ｇのエタノールで３回洗浄した。次いで、濾過ケーキを反応器に戻し、１５０ｇの水で７５℃にて１時間スラリー化した。次いでスラリーをフリット漏斗で濾過し、濾過ケーキを室温の水４０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥オーブン中で、９０℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の２９．４ｇ（８９％収率）の表題化合物を得た。
実施例１１：２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６０℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（１５．５６ｇ、１６７．４ミリモル）とＮａＯＣＨ３（３１．５６ｇ、１７５．８モル、３０重量％メタノール溶液）の溶液を調製した。次いで、この溶液にジエチル２－フェニルマロネート（４２．３８ｇ、１７５．８ミリモル）を３０分間かけて添加し、その間に懸濁液が形成した。反応を６０℃で更に１０時間撹拌し、次いでエタノール（２０４ｇ、４４４モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（３５．８ｇ、１８０．０ミリモル）の溶液を６時間かけて添加した。添加の完了後、反応を６０℃で８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾過ケーキを１００ｍＬのエタノールで１回洗浄し、続いて４００ｇの水で７０℃にて１時間２回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、１００℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の６０．４ｇ（９２％収率）の表題化合物を純度９９重量％にて得た。
オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６０℃でＮ２下にてＮ－メチルチオ尿素（１５．５６ｇ、１６７．４ミリモル）とＮａＯＣＨ３（３１．５６ｇ、１７５．８モル、３０重量％メタノール溶液）の溶液を調製した。次いで、この溶液にジエチル２－フェニルマロネート（４２．３８ｇ、１７５．８ミリモル）を３０分間かけて添加し、その間に懸濁液が形成した。反応を６０℃で更に１０時間撹拌し、次いでエタノール（２０４ｇ、４４４モル）における２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（３５．８ｇ、１８０．０ミリモル）の溶液を６時間かけて添加した。添加の完了後、反応を６０℃で８時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。形成した固体をフリット漏斗にて濾過により単離した。濾過ケーキを１００ｍＬのエタノールで１回洗浄し、続いて４００ｇの水で７０℃にて１時間２回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で、１００℃、５ミリバールで乾燥させて、クリーム色の固体の形態の６０．４ｇ（９２％収率）の表題化合物を純度９９重量％にて得た。
Claims (15)
- 式（Ｉ）：
（ａ）塩基の存在下で前記式１のＮ－メチルチオ尿素を式２の２－フェニルマロネートと反応させて
式３のピリミジノン化合物及び／又はその互変異性体を含む反応混合物を得る工程
（ｂ）任意選択的に、前記式３の前記ピリミジノン化合物又はその互変異性体を、工程（ａ）で得られた前記反応混合物から、その塩の形態で又はチオールの形態で単離する工程と、
（ｃ）工程（ａ）で得られた前記反応混合物（３又はその互変異性体の単離なし）又は工程（ｂ）で得られた前記化合物のいずれかを式４の１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンと反応させて
前記式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体を得る工程と、を含む方法。 - Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、メチル又はエチルであり、特に、Ｒ１及びＲ２は、両方ともメチルである、又は両方ともエチルである、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）で使用される前記塩基は、アルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレート、アルカリ金属カーボネート、アルカリ土類金属カーボネート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属ホスフェート、非求核性有機塩基及びそれらの混合物からなる群、好ましくは、アルカリ金属Ｃ１～Ｃ４－アルカノレート、アルカリ金属カーボネート及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
- 工程（ａ）で使用される前記塩基は、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、ナトリウムイソプロパノレート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブタノレート、カリウムメタノレート、カリウムエタノレート、カリウムｔｅｒｔ－ブタノレート、リチウムメタノレート、及びそれらの混合物からなる群、好ましくは、ナトリウムメタノレート、カリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウムエタノレート及びそれらの混合物からなる群から選択され、特に、ナトリウムメタノレート又はカリウムメタノレートである、請求項３に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記２－フェニルマロネート２は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～２．０モルの量、好ましくはＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．３モルの量で使用される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）において、前記塩基は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～１．５モルの量、好ましくはＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．５モルの量で使用される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ａ）及び（ｃ）における前記反応は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、好ましくは、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテート、ジアルキルエーテル、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群、特に、Ｃ１～Ｃ４－アルカノール、グリコール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセテート、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの混合物からなる群、好ましくは、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
- 工程（ａ）は、メタノール、エタノール、メタノールとエタノールの混合物、並びにメタノール及び／又はエタノールの、ジメチルアセトアミド、トルエン及びクロロベンゼンからなる群から選択される少なくとも１つの更なる溶媒との混合物からなる群から選択される溶媒中で行われ、工程（ｃ）は、メタノール、エタノール、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼン及び前述の溶媒の少なくとも２つの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項８に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、工程（ａ）で得られた前記反応混合物が、式４の前記化合物と反応させられる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 式４の前記化合物のＸは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート及びノナフレートからなる群、好ましくはＣｌ及びＢｒから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 式４の前記化合物のＸは、Ｃｌである、請求項１１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において、前記１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４は、Ｎ－メチルチオ尿素１のモル当たり０．８～１．５モルの量、好ましくは、工程（ａ）で使用されるＮ－メチルチオ尿素１のモル当たり１．０～１．５モルの量で使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 工程（ｃ）は、臭化アルカリ金属、ヨウ化アルカリ金属、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム及びそれらの混合物からなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、前記添加剤は、好ましくは、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＮａＩ、ＫＩ、臭化テトラブチルアンモニウム及びそれらの混合物からなる群から選択され、添加剤と２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン４のモル比が、好ましくは１：１００～１０：１、より好ましくは１：２０～２：１、特に１：２～２：１の範囲である量で前記添加剤が使用される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式（Ｉ）：
又はその互変異性体。
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