CN109912512B - 一种新的替米沙坦杂质化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式I所示化合物，同时公开了该化合物制备方法及其在替米沙坦成品质量检查时作为杂质对照品的用途，本发明的实施有效的控制了替米沙坦的质量，从而保证替米沙坦临床使用的安全性和有效性。
Figure DDA0001505716340000011

Description

一种新的替米沙坦杂质化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种新的替米沙坦杂质化合物及其制备方法和用途。
背景技术
替米沙坦由勃林格殷格翰公司研制开发，1999年被批准上市，商品名为美卡素，用于治疗原发性高血压，结构式如下所示：
Figure BDA0001505716320000011
杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，杂质的存在直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。
发明内容
发明人在研究式Ⅱ所示的腈基替米沙坦化合物硫酸水解生成替米沙坦的工艺过程中会产生一种新的杂质，该杂质化合物随着反应时间的延长，呈增长趋势，且杂质产生量与硫酸水溶液的浓度和温度相关，硫酸浓度或温度越高，杂质产生量越大。因此，迫切需要确定该杂质的具体结构且开发一种快速经济制备该杂质化合物的方法。这对替米沙坦的工艺开发、稳定性研究及分析方法开发具有非常大的实际意义。式II所示化合物结构如下：
Figure BDA0001505716320000012
上述新的替米沙坦杂质，其结构式如下式(I)所示：
Figure BDA0001505716320000021
式I所示化合物通过核磁共振(1H NMR和13C NMR)、红外光谱(IR)和质谱(ESI-MS)进行结构表征，检测结果分别如图1，图2，图3和图4所示。对核磁共振氢谱和碳谱进行解析，归属如下：
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ0.96(t,J＝10.8Hz,3H,CH3),1.78(m,2H,CH2),2.63(s,3H,CH3),2.89(t,J＝10.8Hz,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3),5.64(s,2H,CH2),7.18-7.26(m,2H,Ar),7.32-7.36(m,3H,Ar),7.49(s,1H,Ar),7.55-7.63(m,4H,Ar),7.74(t,J＝11.4Hz,2H,Ar),7.80(s,1H,Ar)；
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ13.8,16.5,20.7,28.7,31.7,45.8,109.1,110.4,118.7,121.2,121.5,121.8,121.9,122.0,123.4,123.5,124.0,128.3,128.7,129.5,133.3,133.7,134.7,135.5,136.6,138.9,142.5,142.6,143.1,143.5,154.0,156.1,192.8；
下面对此杂质化合物的特征参数进行描述：
质谱(ESI-MS)给出[M+H]+＝497.30的分子离子峰，与替米沙坦(分子量：514.62)相差17，与杂质结构理论分子量496.23几乎完全一致。
杂质I化合物的1HNMR与替米沙坦的1HNMR相比，芳香区少1个氢。
杂质I化合物的13CNMR与替米沙坦的13CNMR相比，少一个特征的羧基碳(约165-175ppm)，多一个特征的羰基碳(192.8ppm)。
杂质I化合物的IR谱图与替米沙坦的IR谱图相比，少了钝的1693cm-1的吸收峰以及2000-3100cm-1的宽的吸收峰(羧基的特征峰)，多了一个尖锐的1717cm-1的强吸收峰(羰基特征峰)。
根据以上数据，发明人确定该化合物结构如式I所示：
Figure BDA0001505716320000031
通过结构分析，发明人认为此杂质为替米沙坦自身傅克酰基化而成，具体杂质生成机理如下：
Figure BDA0001505716320000032
本发明的第二个方面，还涉及式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
将4'-((1,4'-二甲基-2'-正丙基-(2,6'-联-1H-苯并咪唑)-1'-基)甲基)-(1,1'-联苯)-2-氰基与硫酸水溶液在120-150℃下反应，分离得到式I所示的化合物。
步骤中硫酸水溶液的浓度为50％-70％，优选为60％-70％，进一步优选为70％。
步骤中加热温度优选为140-150℃，进一步优选为145-150℃。
步骤中反应时间为12-72小时，优选为18-48小时，进一步优选为24-36小时。
根据本发明的制备方法得到的杂质I化合物纯度在90％以上，优选在95％以上，进一步优选为99％以上。
根据本发明的杂质I化合物在替米沙坦成品质量检测时作为杂质对照品的用途。
本发明还提供一种用于对替米沙坦成品的质量进行控制的方法，其特征在于：利用杂质I化合物作为杂质对照品。优选的质量控制方法，包括以下步骤：称取适量的杂质I化合物，溶于稀释液制备成合适浓度的杂质对照品溶液；接着用反相液相色谱方法对替米沙坦样品中所含的杂质I化合物进行定性或定量研究。
根据本发明发现的杂质I化合物在替米沙坦的工艺开发、稳定性研究及分析方法开发具有重要的应用意义。另外，本发明发现的杂质I化合物使得能够更容易地、更直观地对替米沙坦成品进行质量控制。另外，根据本发明的杂质I化合物的制备方法工艺成本低，容易控制，原料易得；且所得到的产品质量稳定，收率高。
本发明的有益效果在于：本发明发现了新的杂质化合物I，并提供了该杂质化合物的制备方法和作为检测替米沙坦成品质量时作为对照品的用途，可有效的控制了替米沙坦的质量，从而保证替米沙坦临床使用的安全性和有效性。
附图说明
图1：式I所示化合物的1HNMR谱图。
图2：式I所示化合物的13CNMR谱图。
图3：式I所示化合物的IR谱图。
图4：式I所示化合物的ESI-MS谱图。
具体实施方式
实施例1
式I所示化合物的制备：
Figure BDA0001505716320000041
将式II所示的腈基替米沙坦10g，加入30mL的70％硫酸水溶液中，145℃搅拌36小时，通过HPLC分析监控反应进程，反应完毕，冷却至室温；反应液加入80mL二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷相用30％氢氧化钠水溶液(30mL)洗涤三次，有机相浓缩蒸干，得7.2g黄绿色粉末，为目标杂质化合物I纯品(纯度97.0％)，收率为72％。
实施例2
式I所示化合物的制备：
Figure BDA0001505716320000051
将式II所示的腈基替米沙坦10g，加入50mL的70％硫酸水溶液中,150℃搅拌28小时，通过HPLC分析监控反应进程，反应完毕，冷却至室温；反应液加入100mL二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷相用30％氢氧化钠水溶液(50mL)洗涤三次，有机相浓缩蒸干，得6.2g黄绿色粉末，为目标杂质化合物纯品(纯度95.3％)，收率为62％。
实施例3
式I所示化合物的制备：
Figure BDA0001505716320000052
将式II所示的腈基替米沙坦10g，加入40mL的70％硫酸水溶液中,150℃搅拌24小时，通过HPLC分析监控反应进程，反应完毕，冷却至室温；反应液加入100mL二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷相用30％氢氧化钠水溶液(30mL)洗涤三次，有机相浓缩蒸干，得6.5g黄绿色粉末，为目标杂质化合物纯品(纯度96.2％)，收率为65％。
实施例4
本实施例举例说明对式I所示化合物在替米沙坦成品质量检测时作为杂质对照品的用途。
色谱条件：
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Kromasil C18 125*4.0mm 5μm
流动相A：2.0g磷酸二氢钾和3.8g戊烷磺酸钠溶于1000mL水中，用磷酸调pH3.0
流动相B：甲醇：乙腈＝200：800(V/V)
柱温：40℃ 检测波长：230nm
流速：1.0mL/min 进样量：2μL
流动相梯度：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
2 70 30
27 20 80
32 20 80
32.1 70 30
37 70 30
替米沙坦储备溶液的配制：准确称取替米沙坦标准品50mg，加入10mL容量瓶中，加100μL的1M浓度的氢氧化钠溶液，用甲醇溶解后稀释至刻度，混匀。(5mg/mL)
杂质对照品储备溶液的配制：准确称取式I所示化合物50mg，加入10ml容量瓶中，用甲醇溶解后稀释至刻度，混匀后再移取5.0mL到100mL容量瓶中，用甲醇稀释到刻度，混匀。
对照品溶液的配制：准确移取替米沙坦杂质对照品储备溶液1.0mL到10mL容量瓶中用甲醇稀释到刻度，混匀，再移取该溶液1.0mL和替米沙坦储备溶液5.0mL到10mL容量瓶中，用甲醇稀释到刻度，混匀。
供试品溶液的配制：准确称取替米沙坦样品50mg到10mL容量瓶中，加100μL的1mol/L的氢氧化钠溶液，用甲醇溶解并稀释到刻度，混匀后再移取5.0mL到10mL容量瓶中，用甲醇稀释到刻度，混匀。(0.5mg/mL)
杂质I化合物作为杂质对照品测定替米沙坦成品的质量检查结果如下：
Figure BDA0001505716320000071
/>

Claims (1)

1.一种式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
将4'-((1,4'-二甲基-2'-正丙基-(2,6'-联-1H-苯并咪唑)-1'-基)甲基)-(1,1'-联苯)-2-氰基与浓度为70％的硫酸水溶液在145-150℃下反应，反应时间为24-36小时，分离得到式I所示的化合物
Figure FDA0004201264570000011
/>
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