CN104016915B - 一种啶酰菌胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物制备领域，特别涉及一种新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法。该方法在极性非质子溶剂或高沸点溶剂中，在碱与季铵盐存在下，钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的Suzuki反应得到中间产物4’-氯-2-乙酰氨基联苯；所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与2-氯烟酰氯缩合，即得。本发明使用Pd(OH)2/C为催化剂，进行Suzuki偶联反应，并多次回收重复使用，相比较现有的技术，大大节省了催化剂成本，方便催化剂回收利用，且避免了使用高成本原料邻碘苯胺。

Description

一种啶酰菌胺的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及一种新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法。
背景技术
啶酰菌胺(通用名：Boscalid)的全称是N-(4′-氯-2-联苯基)-2-氯-3-吡啶甲酰胺，最先由德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类内吸性杀菌剂，已取得欧洲、美国等50多个国家用于100种作物防治80种病害的登记，是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，其主要防治白粉病、灰霉病、菌核病、褐腐病和根腐病等众多病害。可用于包括油菜、葡萄、果树、番茄、蔬菜和大田作物等作物相关病害的防治。其作用机理剂独特，与其它药物无交互抗性，对作物安全与有利的生态效果和毒理数据表明啶酰菌胺是一种重要的新型杀菌剂。
目前，啶酰菌胺主要以邻碘苯胺和对氯苯硼酸为起始原料，四(三苯基磷)钯(或、钯炭)为催化剂、无机碱与其它辅助试剂溶液回流反应，一步制得2-(4-氯苯基)苯胺，然后溶于二氯甲烷中，在室温下滴加2-氯烟酰氯搅拌得到目标产物。虽然减少了一步反应，但存在2个问题，其一是使用均相钯催化剂如四(三苯基膦)钯，不仅回收困难，而且还会增加产物中残留重金属钯；其二，即使使用可回收的钯碳，但邻碘苯胺价格高，也都会使得啶酰菌胺的生产成本高于其市场价格而不适于工业化。
因此，提供一种催化剂能够重复使用、避免使用高成本原料邻碘苯胺的啶酰菌胺的制备方法，具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法。该方法使用Pd(OH)2/C为催化剂，进行Suzuki偶联反应，并多次回收重复使用，相比较现有的技术，大大节省了催化剂成本，方便催化剂回收利用，且避免了使用高成本原料邻碘苯胺。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种啶酰菌胺的制备方法，在极性非质子溶剂或高沸点溶剂中，在碱与季铵盐存在下，钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的Suzuki反应得到中间产物4’-氯-2-乙酰氨基联苯；所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与2-氯烟酰氯缩合，即得。
所述Suzuki反应是以Pd(OH)2/C为催化剂，在碱与季铵盐存在下在，在在N，N-二甲基甲酰胺中进行。反应式如下：
在浓盐酸存在下，脱除4’-氯-2-乙酰氨基联苯中的乙酰基得到4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐，其反应式如下：
在二异丙基乙基胺(DIEA)存在下，干燥的二氯甲烷中完成4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐与2-氯烟酰氯的缩合，其反应式如下：
在本发明的一些实施例中，所述钯催化剂Pd(OH)2/C。
在本发明的一些实施例中，所述缩合具体为在二异丙基乙基胺(DIEA)存在下，干燥的二氯甲烷中，4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐与2-氯烟酰氯缩合。
在本发明的一些实施例中，所述钯催化剂与邻乙酰氨基溴苯的摩尔比为0.5～1：100。
在本发明的一些实施例中，所述碱选自碳酸钾或七水磷酸钾。
在本发明的一些实施例中，所述季铵盐选自四丁基溴化铵(TBAB)或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)。
在本发明的一些实施例中，所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一些实施例中，所述脱保护为脱除乙酰基，具体为在36％的盐酸存在下，在四氢呋喃溶液中脱除乙酰基。
本发明还提供了上述的制备方法制得的啶酰菌胺。
本发明提供了一种啶酰菌胺的制备方法，在极性非质子溶剂或高沸点溶剂中，在碱与季铵盐存在下，钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的Suzuki反应得到中间产物4’-氯-2-乙酰氨基联苯；所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与2-氯烟酰氯缩合，即得。
在该方法中，以Pd(OH)2/C为催化剂，在N，N-二甲基甲酰胺中，在碱与季铵盐存在下，催化对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的Suzuki反应得到关键中间产物4’-氯-2-乙酰氨基联苯。催化剂Pd(OH)2/C重复使用6次，依然保持催化活性。4’-氯-2-乙酰氨基联苯在浓盐酸存在下脱掉乙酰基后与2-氯烟酰氯反应以88％的收率得到啶酰菌胺。该方法因为将贵金属催化剂回收利用，同时又不使用含碘原料，大大降低了生产成本，完全可以工业化。
本发明使用Pd(OH)2/C为催化剂，进行Suzuki偶联反应，并多次回收重复使用，相比较现有的技术，大大节省了催化剂成本，方便催化剂回收利用，且避免了使用高成本原料邻碘苯胺。
附图说明
图1示实施例1中4’-氯-2-乙酰氨基联苯的氢谱图；
图2实施例3制备的产品4’-氯-2-乙酰氨基联苯盐酸盐的氢谱；
图3示实施例4制备的产品啶酰菌胺的氢谱。
具体实施方式
本发明公开了一种新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的新型杀菌剂啶酰菌胺的制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。
反应进程由薄层层析监控，斑点用紫外灯或含有Ce(NH4)2(NO3)6(0.5g)和(NH4)6Mo7O24·4H2O(24.0g)在6％H2SO4(500mL)的黄色溶液显色。反应产物的核磁共振氢谱由Varianmercuryplus400MHz核磁共振仪(TMS为内标)测定，ESI质谱由ESQUIREIonTrapLC/MS液相色谱/质谱联用仪分析确定，反应结束的混合物和目标产物的纯度用Agilent1260型高效液相色谱仪分析(KromasilC18不锈钢柱，250mm×4.6mm,methanol-watermixturesolvent,65:35V/V为流动相，流速1.0mL/min,光电二极管阵列检测器，波长236nm,柱温，35℃)。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例14’-氯-2-乙酰氨基联苯的制备
2-乙酰氨基溴苯(21.4g,0.1mol)、对氯苯硼酸(18.7g,0.12mol)、10％的Pd(OH)2/C(0.14g,1mmol的Pd(OH)2)、四丁基溴化铵(6g)(或其他相同当量的季铵盐)、7水磷酸钾(64g)(或者其他相同当量的无机碱)与DMF(或其他溶剂)(100mL)在设定的温度下搅拌，待TLC监测反应完成后，停止反应，过滤，将滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释，用1M的NaOH溶液(300mL)洗涤、饱和食盐水(3×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，得产物24.2g,收率99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),6.90(s,br,1H,NH),2.04(s,3H)。ESI-MS,m/z,[M+H]+：246.2。滤饼用少量水洗涤后再循环使用。
按上述方法，以对氯苯硼酸和邻乙酰氨基溴苯为原料，在不同条件下的反应结果列于表1中，其中邻乙酰氨基溴苯与Pd(OH)2的摩尔比为100:1。
表1不同条件下4’-氯-2-乙酰氨基联苯的收率
注:a:HPLC的分析结果,TBAB—四丁基溴化铵；TBAI—四丁基碘化铵；CTAB—十六烷基三甲基溴化铵；DMB—二甲苯。
表1的结果显示，当反应温度为80℃，没有季铵盐存在时，反应48小时，都只检测到痕量得产物，升温至120℃，反应48小时，也只检测到5％的邻乙酰氨基溴苯转化为产物，这说明，季铵盐在反应中也有相当重要的作用。当反应温度为80℃时，用K2CO3为碱，四丁基溴化铵(TBAB)为助剂的反应速度较慢，需要48小时，反应才基本完成，但当反应温度提高到125℃时，在其他反应条件相同的情况下，13小时就反应完毕。我们也考察了其他碱和季铵盐对反应的影响，发现当其他条件不变时，以K3PO4·7H2O为碱的反应最快，11小时就能反应完毕，而以Na2CO3为碱的反应最慢。需要21小时才能完成反应。当其他条件不变时，以四丁基碘化铵为助剂的反应最好，用碳酸钾作碱时，9小时完成反应，用K3PO4·7H2O作碱时，8小时就能反应完全，这可能是因为I-能与溴苯中的溴发生部分置换，从而加速反应的缘故。十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)虽然比四丁基溴化铵(TBAB)好一点，但没有明显差别，但考虑到含碘试剂昂贵，工业化时会增加成本，工业上一般尽量避免使用。
对于溶剂对反应的影响，除了DMF外，我们还考察了在二甲苯、甲苯以及乙二醇中的Suzuki反应，其效果都不如DMF的好。根据以上的实验结果，在选择合成啶酰菌胺中间体的反应条件时，我们确定K3PO4·7H2O为碱，四丁基溴化铵(TBAB)为助剂，在DMF中催化对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的反应。
实施例2Pd(OH)2/C的循环利用
2-乙酰氨基溴苯(21.4g,0.1mol)、含对氯苯硼酸(21.4g,0.1mol)、实施例1过滤出的Pd(OH)2/C，四丁基溴化铵(6g)，K3PO4·7H2O(64g)与DMF(100mL)，在125℃下反应到TLC监测2-乙酰氨基溴苯的点消失，后处理同上，结果见表2。
表2Pd(OH)2/C的循环利用的结果
表2的结果表明，在前2次的循环中催化剂的活性基本没变，即反应11小时，就能使Suzuki反应进行完全，从第3次开始，活性有所降低，需要增加反应时间才能完成反应。循环到第6次时，需要14小时才能基本完成反应。但总体说来，Pd(OH)2/C在合成4′-氯-2-乙酰氨基联苯时，可以多次重复使用，这将会大大降低催化剂的使用成本，便于工业化。
实施例34’-氯-2-乙酰氨基联苯脱乙酰基
实施例1制得的4’-氯-2-乙酰氨基联苯(9.2g,3.7mmol)，浓盐酸(20mL)和四氢呋喃(20mL)形成的混合物回流搅拌24h，当TLC监测反应完成后，蒸掉四氢呋喃和一半的水。冷却后加入异丙基醚(10mL)，搅匀后在4-6℃放置过夜。过滤，滤饼用冷的异丙醚洗涤一次，真空烘干的产物4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐(6.4g,72％)，滤液浓缩一半后，再在4-6℃条件下放置过夜，又有结晶析出，过滤得产品1.5g(16.9％)，合计收率为88.9％。核磁检测结果：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.50(dd,J＝10.4Hz,J＝12.4,8.8Hz),7.51-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,2H)。经检测，所得产品为4’-氯-2-乙酰氨基联苯盐酸盐。
实施例4啶酰菌胺的制备
实施例3制得的4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐(24g,0.1mol)、干燥的二氯甲烷(200mL)与二异丙基乙基胺(30mL)形成的混合物在0-5℃搅拌下，滴加步骤2-氯烟酰氯(18.5g,0.105mol)与二氯甲烷(50mL)形成的溶液。升到室温后再搅拌3h。当TLC监测所有的2-(4-氯苯基)苯胺盐酸盐的点消失后，停止反应。向反应体系中再加入二氯甲烷(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸掉二氯甲烷得粗产品(收率100％)。初产品用甲醇重结晶得产品25g，收率72.9％。滤液回收蒸干后，再重结晶得产品6g(17.5％)，总计收率90.4％。熔点141-143℃。纯度(HPLC)99％，核磁检测结果：1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:8.45(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz),8.20-8.10(m,2H,containing1NH),7.50-7.42(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.28-7.26(m,2H),。ESI-MS,m/z,[M+H]+:343.1。经检测，所得产品为啶酰菌胺。
实施例5啶酰菌胺的制备
邻乙酰氨基溴苯(21.4g,0.1mol)、对氯苯硼酸(18.7g,0.12mol)、10％的Pd(OH)2/C(0.14g,0.5mmol的Pd(OH)2)、四丁基溴化铵(6g)(或其他相同当量的季铵盐)、7水磷酸钾(64g)(或者其他相同当量的无机碱)与DMF(或其他溶剂)(100mL)在设定的温度下搅拌，待TLC监测反应完成后，停止反应，过滤，将滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释，用1M的NaOH溶液(300mL)洗涤、饱和食盐水(3×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，得产物24.5g,收率～100％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),6.90(s,br,1H,NH),2.04(s,3H)。ESI-MS,m/z,[M+H]+：246.2。滤饼用少量水洗涤后再循环使用。
4’-氯-2-乙酰氨基联苯(9.2g,3.7mmol)，浓盐酸(20mL)和四氢呋喃(20mL)形成的混合物回流搅拌24h，当TLC监测反应完成后，蒸掉四氢呋喃和一半的水。冷却后加入异丙基醚(10mL)，搅匀后在4-6℃放置过夜。过滤，滤饼用冷的异丙醚洗涤一次，真空烘干的产物4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐(6.5g,73.2％)，滤液浓缩一半后，再在4-6℃条件下放置过夜，又有结晶析出，过滤得产品1.45g(16.3％)，合计收率为89.5％。核磁检测结果：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.50(dd,J＝10.4Hz,J＝12.4,8.8Hz),7.51-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,2H)。经检测，所得产品为4’-氯-2-乙酰氨基联苯盐酸盐。
4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐(24g,0.1mol)、干燥的二氯甲烷(200mL)与二异丙基乙基胺(30mL)形成的混合物在0-5℃搅拌下，滴加步骤2-氯烟酰氯(18.5g,0.105mol)与二氯甲烷(50mL)形成的溶液。升到室温后再搅拌3h。当TLC监测所有的2-(4-氯苯基)苯胺盐酸盐的点消失后，停止反应。向反应体系中再加入二氯甲烷(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸掉二氯甲烷得粗产品(收率100％)。初产品用甲醇重结晶得产品25.8g，收率75.2％。滤液回收蒸干后，再重结晶得产品5.8g(16.9％)，总计收率92.1％。熔点141-143℃。纯度(HPLC)98.4％，核磁检测结果：1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:8.45(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz),8.20-8.10(m,2H,containing1NH),7.50-7.42(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.28-7.26(m,2H)。ESI-MS,m/z,[M+H]+:343.1。经检测，所得产品为啶酰菌胺。
实施例6啶酰菌胺的制备
邻乙酰氨基溴苯(21.4g,0.1mol)、对氯苯硼酸(18.7g,0.12mol)、10％的Pd(OH)2/C(0.14g,0.8mmol的Pd(OH)2)、四丁基溴化铵(6g)(或其他相同当量的季铵盐)、7水磷酸钾(64g)(或者其他相同当量的无机碱)与DMF(或其他溶剂)(100mL)在设定的温度下搅拌，待TLC监测反应完成后，停止反应，过滤，将滤液用乙酸乙酯(500mL)稀释，用1M的NaOH溶液(300mL)洗涤、饱和食盐水(3×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，得产物24.4g,收率99.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.4Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),6.90(s,br,1H,NH),2.04(s,3H)。ESI-MS,m/z,[M+H]+：246.2。滤饼用少量水洗涤后再循环使用。
4’-氯-2-乙酰氨基联苯(9.2g,3.7mmol)，浓盐酸(20mL)和四氢呋喃(20mL)形成的混合物回流搅拌24h，当TLC监测反应完成后，蒸掉四氢呋喃和一半的水。冷却后加入异丙基醚(10mL)，搅匀后在4-6℃放置过夜。过滤，滤饼用冷的异丙醚洗涤一次，真空烘干的产物4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐(6.42g,72.3％)，滤液浓缩一半后，再在4-6℃条件下放置过夜，又有结晶析出，过滤得产品1.5g(16.9％)，合计收率为89.2％。核磁检测结果：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.50(dd,J＝10.4Hz,J＝12.4,8.8Hz),7.51-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,2H)。经检测，所得产品为4’-氯-2-乙酰氨基联苯盐酸盐。
4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐(24g,0.1mol)、干燥的二氯甲烷(200mL)与二异丙基乙基胺(30mL)形成的混合物在0-5℃搅拌下，滴加步骤2-氯烟酰氯(18.5g,0.105mol)与二氯甲烷(50mL)形成的溶液。升到室温后再搅拌3h。当TLC监测所有的2-(4-氯苯基)苯胺盐酸盐的点消失后，停止反应。向反应体系中再加入二氯甲烷(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥后，蒸掉二氯甲烷得粗产品(收率100％)。初产品用甲醇重结晶得产品25.3g，收率73.8％。滤液回收蒸干后，再重结晶得产品6.1g(17.7％)，总计收率91.5％。熔点141-143℃。纯度(HPLC)98.7％，核磁检测结果：1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:δ:δ:8.45(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz),8.20-8.10(m,2H,containing1NH),7.50-7.42(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.28-7.26(m,2H)。ESI-MS,m/z,[M+H]+:343.1。经检测，所得产品为啶酰菌胺。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，在极性非质子溶剂中，在碱与季铵盐存在下，钯催化剂对氯苯硼酸与邻乙酰氨基溴苯的Suzuki反应得到中间产物4’-氯-2-乙酰氨基联苯；所述中间产物在浓盐酸存在下脱保护后与2-氯烟酰氯缩合，即得；
所述钯催化剂是Pd(OH)2/C，所述缩合具体为在二异丙基乙基胺存在下，干燥的二氯甲烷中，4’-氯-2-氨基联苯盐酸盐与2-氯烟酰氯缩合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂与邻乙酰氨基溴苯的摩尔比为0.5～1：100。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钾或七水磷酸钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述季铵盐选自四丁基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护为脱除乙酰基，具体为在36％的盐酸存在下，在四氢呋喃溶液中脱除乙酰基。
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