CN109134430B - 一种hplc法制备雷贝拉唑杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，属于有机化学及药物合成领域，本发明提供的制备方法，简单便捷，反应时间短，目标物质纯度高，有利于对雷贝拉唑杂质的研究。本发明以雷贝拉唑原料药为原料，采用HPLC法制备目标杂质，并对该杂质的化学性质进行分析，为评估雷贝拉唑原料药的质量性、安全性及效能提供依据。

Description

一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法
技术领域
本发明属于有机化学及药物合成领域，尤其涉及一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法。
背景技术
消化性溃疡是常见、多发的消化***疾病，主要发生于胃和十二指肠，是一种慢性溃疡。其发病与黏膜损伤和保护机制间的平衡失调有关。雷贝拉唑是一种新型抗溃疡药物，属于质子泵抑制剂，该类型药物是目前临床使用的最新一代抑酸药，其抑酸作用强大而持久。质子泵作用于胃酸分泌过程中的最后一个环节，在体内被吸收入血之后达到胃壁细胞的分泌小管，在酸性环境下转变为活性物质，作用于H+-K+-ATP酶并使其失活，导致壁细胞内的氢离子不能转移到胃腔而使胃酸分泌减少，进而使得胃液内pH值升高，从而达到抑酸作用。与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑的生物利用度更高、活性较快、起效时间更快、作用更持久，自问世以来便饱受关注。雷贝拉唑杂质是在雷贝拉唑合成过程中产生的一类杂质，其种类复杂，对药品的质量、安全性造成了一定影响，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平、对雷贝拉唑杂质进行相关的物理、化学、生物性质等研究，可以为原料药雷贝拉唑的质量控制提供对照样品，从而推进雷贝拉唑的研究。目前已知的雷贝拉唑杂质有十几种，但在文献中很少涉及制备雷贝拉唑杂质的方法，欠缺了对其物化性质的研究。
专利文献CN 107663192 A中仅公开了一种以2 ,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物和2-氯苯并咪唑为原料合成雷贝拉唑杂质(X)的方法，其合成路线如下所示：
Figure 631954DEST_PATH_IMAGE001
该方法中所述的反应路线太长，反应时间久，不利于工业生产。
发明内容
本发明提供了一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，该方法工艺简单，反应时间短，目标物质纯度高，有利于对雷贝拉唑杂质的研究。
为实现以上目的，本发明采用如下方案：
一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，包括以下步骤：
（1）取雷贝拉唑原料药置于容量瓶中，并加入酸性溶液，酸化完成后加入碱性溶液进行中和，随后加入稀释液定容，得到反应液；
（2）配制流动相，采用高效液相色谱(HPLC)分离的方式，对反应液进行分析；
（3）采用制备型液相色谱仪制备目标杂质，并在分离纯化后获得目标杂质纯物质Ⅰ，结构式如下：
Figure 814674DEST_PATH_IMAGE002
。
以上步骤中是以雷贝拉唑原料药为原料。
进一步，步骤(1)中所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、硝酸中的任意一种，优选盐酸；碱性溶液为氢氧化钠、硼氢化钠、碳酸钠中的任意一种，优选氢氧化钠。
进一步，步骤(1)中所述稀释液由A和B构成，A为水、0.1mol/L氢氧化钠溶液、0.1mol/L四硼酸钠溶液组成的混合液，3种组分的体积比为：625:255:120；B为乙腈；A和B的体积比为：80:20。
进一步，步骤(1)中所述的稀释液用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L四硼酸钠溶液调节PH至11.3。
进一步，步骤(2)中所述的流动相由C和D两相组成，C相为0.065mol/L乙酸铵的水溶液与乙腈的混合液，其体积比为95:5；D相为0.065mol/L乙酸铵的水溶液与甲醇的混合液，其体积比为15:85。
进一步，步骤(2)中反应液分析条件为：流动相为C、D两相的混合相，C18色谱柱(柱规格：5 µm，250*4.6mm 或5 µm，150*4.6mm)，检测波长为290nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。
进一步，步骤(2)中反应液分析采取梯度洗脱方式：时间为30min，在0~20min内，C相含量在100%~0%均匀变化，D相含量在0%~100%均匀变化，之后保持两分钟不变，在22~30min内C相含量为100%，D相含量为0%。
更进一步的，所述梯度洗脱过程如下：
Figure 859990DEST_PATH_IMAGE003
。
进一步，步骤(3)中采用C18色谱柱(柱规格：5 µm，20*250 mm)，制备方法如同步骤(2)中分析检测方法，采用梯度洗脱方式进行目标峰的分离及收集。
进一步，目标杂质需采用低温旋蒸去除有机相的方式提高稳定性，得到高纯度高稳定性的雷贝拉唑目标杂质I，所述旋蒸温度为15-35℃，优选20℃。
本发明的有益效果是：提供了一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，该方法工艺简单，反应条件温和，反应时间短，产率高，目标物质纯度高，且便于工业化生产。
附图说明
图1为反应液的液相色谱图；
图2为目标物的纯度检测液相色谱图；
图3为目标物的纯度1H-NMR谱图；
图4为目标物的13C-NMR谱图。
具体实施方式
实施例1
步骤一：配制反应液
稀释液的配置：称取氢氧化钠0.84g, 十水合四硼酸钠3.66g，加水至800ml，用0.1mol/L氢氧化钠或0.1mol/L四硼酸钠溶液调节PH至11.3，加乙腈200ml，搅匀，即得稀释液。
反应液的配制：取雷贝拉唑原料药约20mg，置于100mL容量瓶中，加入0.2mol/L盐酸溶液2mL，静置十分钟后加入0.2mol/L氢氧化钠溶液2mL中和，再加入稀释液至刻度，即得反应液。
步骤二：分析反应液
流动相的配制:称取0.501g乙酸铵置于100ml的容量瓶中，并加水至刻度线，得到0.065mol/L乙酸铵的水溶液，并量取该溶液95ml与5ml乙腈混合得到C相；同理配制0.065mol/L乙酸铵的水溶液，并量取该溶液15ml与85ml甲醇混合得到D相。
反应液分析条件：
选择C、D两相的混合相作为流动相，采用C18色谱柱(柱规格：5 µm，250*4.6mm)在分析型液相色谱仪上对反应液进行分析，检测波长为290nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，梯度洗脱过程如下表1所示：
表1
Figure 271511DEST_PATH_IMAGE004
梯度洗脱结果数据如下表2所示。
表2
Figure 351463DEST_PATH_IMAGE005
结论：确定目标峰在11.342min处出现，并与其他物质分离。
步骤三：制备目标杂质
依据实施例1中步骤一所述方法，再次配制反应液，并采用步骤二所述的分析条件及梯度洗脱方式，使用C18色谱柱(柱规格：5 µm，20*250 mm)在制备型液相色谱仪上对目标峰进行分离及收集，得到目标杂质(Ⅰ)，并在低温(20ºC)下旋蒸去除有机相后进行冷冻干燥处理，得到稳定且高纯度的目标杂质，HPLC检测目标杂质纯度为92.25%。
1H NMR (500MHz, D2O-d6) δ: 8.79~8.78(s, 1H), 7.78~7.60 (s, 2H, Ar-H),7.58~7.57 (s, 1H, Py-H), 7.37 (s, 2H, Ar-H),4.62~4.60(m, 3H, -CH2O-Py and -NH ),3.82~3.80(m, 2H, -CH2O-), 3.49 (s, 3H, -OCH3), 2.42 (s, 3H, Py-CH3), 2.33~2.30(m, 2H, -CH2-).
13C NMR (D2O-d6)δ: 171.1, 165.7, 152.5, 151.2, 143.5, 142.7, 122.2,122.0, 121.7, 117.0, 110.0, 108.2, 68.8, 68.4, 57.9, 27.9, 23.3, 11.4。

Claims (8)

1.一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取雷贝拉唑原料药置于容量瓶中，并加入0.2mol/L盐酸溶液，酸化后加入碱性溶液进行中和，随后加入稀释液定容，得到反应液；(2)配制流动相，采用高效液相色谱(HPLC)分离的方式，对反应液进行分析；(3)采用制备型液相色谱仪制备目标杂质，并在分离纯化后获得纯度高稳定性高的目标杂质I，结构式如下:
Figure FDA0002172909780000011
其中所述的碱性溶液为氢氧化钠、硼氢化钠、碳酸钠中的任意一种；
其中所述的流动相由C和D两相组成，C相为0.065mol/L乙酸铵的水溶液与乙腈的混合液，其体积比为95:5；D相为0.065mol/L乙酸铵的水溶液与甲醇的混合液，其体积比为15:85。
2.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(1)中所述稀释液由A和B构成，A为水、0.1mol/L氢氧化钠溶液、0.1mol/L四硼酸钠溶液组成的混合液，3种组分的体积比为625:255:120；B为乙腈；A和B的体积比为80:20。
3.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的稀释液需用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L四硼酸钠溶液调节pH至11.3。
4.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(2)中反应液分析条件为：流动相为C、D两相的混合相，C18色谱柱，检测波长为290nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。
5.根据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(2)中反应液分析采取梯度洗脱方式：时间为30min，在0～20min内，C相含量在100％～0％均匀变化，D相含量在0％～100％均匀变化，之后保持两分钟不变，在22～30min内C相含量为100％，D相含量为0％。
6.根据权利要求5所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，所述梯度洗脱过程如下：
时间(min) 流动相C(％) 流动相D(％) 0 100 0 20 0 100 22 0 100 22.1 100 0 30 100 0
。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，步骤(3)中采用C18色谱柱，制备方法如同步骤(2)中分析检测方法，采用梯度洗脱方式进行目标峰的分离及收集。
8.据权利要求1所述的一种HPLC法制备雷贝拉唑杂质的方法，其特征在于，目标杂质需采用低温旋蒸去除有机相的方式以提高稳定性，得到高纯度高稳定性的雷贝拉唑目标杂质I，所述旋蒸温度为15-35℃。
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